‘’UNIVERSIDAD PERUANA LOS ANDES’’

‘’AÑO DEL
BUEN SERVICIO
AL

MONOGRAFIA
CIUDADANO’’

TEMA: DAÑO MITOCONDRIAL

CURSO: PATOLOGIA GENERAL
DECANO:
INTEGRANTES:

HUANCAYO-
2017
ABSTRA
C/
RESUME
N
 INTROD
UCCION
INTRODUCCIÓN
Las mitocondrias son orgánulos citoplasmáticos de doble membrana que se
encuentran en la mayoría de las células eucariotas y que tienen entre 0,5- 10
micras (m) de diámetro y 7 de longitud. Además de proporcionar energía en la
célula, las mitocondrias están implicadas en otros procesos, como la
señalización celular, diferenciación celular, muerte celular programada, así
como el control del ciclo y el crecimiento celular.
Algunas células sólo poseen una mitocondria, mientras que otras pueden
contener varios miles éstas. La mitocondria se compone de compartimentos
que llevan a cabo funciones especializadas. Entre éstos se encuentran la
membrana mitocondrial externa, el espacio intermembranoso, la membrana
mitocondrial interna, las crestas y la matriz mitocondrial. Las proteínas
mitocondriales varían dependiendo del tejido y de las especies: en humanos se
han identificado 615 tipos de proteínas distintas en mitocondrias de músculo
cardíaco, mientras que en ratas se han publicado 940 proteínas codificadas por
distintos genes. La mitocondria tiene su propio genoma, que muestra muchas
semejanzas con los genomas bacterianos.
En 1980, Lynn Margulis reformuló la teoría endosimbiotica. Según ésta, hace
unos 1.500 millones de años, una célula procariota capaz de obtener energía
de los nutrientes orgánicos, usando el oxígeno molecular como oxidante, se
fusionó con otra célula procariota o eucariota primitiva al ser fagocitada, sin ser
inmediatamente digerida, un fenómeno frecuentemente observado. De esta
manera, se produjo una simbiosis permanente entre ambos tipos de seres: la
procariota fagocitada proporcionaba energía, especialmente en forma de ATP y
la célula hospedadora ofrecía un medio estable y rico en nutrientes. Este mutuo
beneficio hizo que la célula invasora llegara a formar parte del organismo
mayor, acabando por convertirse en parte de ella: la mitocondria.
A favor de esta hipótesis esta la evidencia de que las mitocondrias poseen su
propio ADN y están recubiertas por su propia membrana. Además, el código
genético del ADN mitocondrial no suele ser el mismo que el código genético del
ADN nuclear. Por último, a lo largo de la historia común la mayor parte de los
genes mitocondriales han sido transferidos al núcleo, de tal manera que la
mitocondria no es viable fuera de la célula huésped y ésta no suele serlo sin
mitocondrias. . (1)  
Hasta hace poco tiempo se consideraba que la principal función de la
mitocondria estaba limitada a la producción de energía en forma de ATP. Sin
embargo, se ha descrito un nuevo papel para este organelo dentro del proceso
de la muerte celular programada (Apoptosis), actuando de reservorio de
proteínas apoptóticas como el citocromo C, Smac / Diablo, el factor inductor de
apoptosis, (AIF), endonucleasa G y las procaspasas 2,3,8 y 9 . La liberación de
estas proteínas conduce a una secuencia de cambios morfológicos que van
desde la condensación nuclear hasta la exposición de la fosfatidilserina y de
moléculas de adhesión en la superficie de las células que han entrado en
apoptosis. Por tanto, parece que la mitocondria actúa como el escenario
integrador de una cadena de estímulos inductores para la apoptosis y
desencadena una serie de cascadas de señalización que terminan con la
muerte de la célula.
Los avances en este campo han generado nuevas preguntas acerca de las
funciones y mecanismos regulatorios de este proceso, entre las que se
incluyen, ¿cómo controla la familia Bcl-2 la liberación de proteínas de la
mitocondria?, ¿qué papel juega el poro de permeabilidad transicional
mitocondrial? (2)  
 OBJETIV
OBJETIVOS GENERALES
OS
Analizar la información científica disponible y actualizar al lector respecto al efecto de la
altura sobre los indicadores de la eritropoyesis y el metabolismo del hierro.

 Describir e identificar los mecanismos de Adaptación y aclimatación del aparato

hematopoyético a las grandes alturas.

OBJETIVOS ESPECIFICOS

1. Explicar y describir la eritropoyesis, el efecto de la testosterona, hierro, como medio

de adaptación y aclimatación en grandes alturas
2. Identificar las causas del incremento de la eritropoyesis en habitantes de las
grandes alturas.
3. Describir las causas del incremento de testosterona en habitantes de las grandes
alturas.
4. Reconocer la función de la hepcidina en el metabolismo del hierro en las
grandes alturas.

OBJETIVO GENERAL

 Describir e identificar los mecanismos de Adaptación y aclimatación del aparato

hematopoyético a las grandes alturas.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

5. Identificar las causas del incremento de la eritropoyesis en habitantes de las

grandes alturas.
6. Reconocer la función del HIF-1 en el incremento de la producción de los
eritrocitos.
 INDICE
PORTADA

DEDICATORIA

ABSTRAC/RESUMEN

INTRODUCCION

OBJETIVOS

CAPITULO I

MATERIAL Y METODOS

RESULTADOS

CONCLUSIONES

BIBLIOGRAFIA

ANEXOS/APENDICE
 CAPITUL
OI
MITOCONDRIA

1. CONCEPTO

2. ESTRUCTURA
3. FUNCION
 CAPITUL
O II
CICLO DE
KREBS
1. EL CICLO DE KREBS
1.1 CONCEPTO:
Las mitocondrias en animales, incluidos los humanos, poseen dos sintetasas de
succinil-CoA: una que produce GTP de PIB y otro que produce ATP de ADP (Johnson,
Mehus, Tews, Milavetz y Lambeth, 1998). NAD + y NADH son los componentes que
pertenecen a el fondo común dentro de la mitocondria y compartido por varias
reacciones en la célula, mientras que FAD-FADH2 pareja está estrechamente ligada a la
enzima, succinato deshidrogenasa, y se canalizan directamente hacia el ETC (Stryer,
Berg y Tymoczko, 2002), lo que conduce a Síntesis de ATP. Esta enzima (succinato
deshidrogenasa) es una proteína transmembrana y es común tanto para el Ciclo de
Krebs y el ETC.
1.2. FUNCIÓN:
La principal función de una célula es mantener activos todos los procesos metabólicos
que le son propios. Para lograr esto, cada célula debe ser capaz de producir energía
(adenosintrifosfato [ATP]) que permita llevar a cabo todas aquellas reacciones
bioquímicas anabólicas necesarias para el crecimiento, la reproducción y la síntesis. El
ATP puede generarse tanto en forma anaeróbica como aeróbica. La generación
anaeróbica de ATP ocurre principalmente en el citoplasma y se lo conoce como
glucólisis. La producción aeróbica de ATP tiene lugar exclusivamente en el interior de la
mitocondria y es, por lejos, el principal mecanismo de producción de ATP. Las
mitocondrias usan aproximadamente el 95% del consumo de oxígeno celular para
generar ATP.
La producción de ATP por parte de la célula depende de procesos metabólicos
interconectados. Entre éstos figuran la glucólisis en el citoplasma, el ciclo de Krebs, la
betaoxidación de ácidos grasos y la FO en la mitocondria.
1.3. CARACTERISTICAS 
El ciclo de Krebs es una vía metabólica clave casi universal que forma el segundo paso
de la respiración celular después de la glucólisis Acetyl-CoA (Ac-CoA) formado por la
oxidación de piruvato (también de ácidos grasos y amino) metabolismo ácido) entra en
el ciclo de Krebs para combinar con oxaloacetato para formar citrato en una reacción
catalizada por citrato sintasa Pyruvate también puede ingresar al ciclo de Krebs a
través de un lado reacción catalizada por piruvato carboxilasa (Kornberg,1966) para
dar oxaloacetato, un intermediario en el ciclo . La formación de citrato es seguida por
siete reacciones secuenciales para regenerar oxaloacetato con el liberación de dos
moléculas de CO2. En un ciclo completo, uno molécula de Ac-CoA se oxida y la energía
queda atrapada por la reducción de tres moléculas de NAD + a NADH, una molécula de
FAD a FADH2 y formación de una molécula de nucleósido trifosfato (ATP o GTP).
1.4. DAÑO MITOCONDRIAL ASOCIADO CON EL CILO DE KREBS
La disfunción mitocondrial puede ocurrir a cualquiera de los niveles descritos, ya sea
por un bloqueo de la enzima PDH, de cualquiera de los pasos del ciclo de Krebs, por
inhibición de los complejos de la FO o por pérdida de la integridad de la membrana
interna o externa mitocondrial. Cualquiera que sea la causa, el riesgo para la célula es
la disminución en el aporte de ATP para los diferentes procesos celulares, el aumento
en la producción de radicales libres y el comienzo de procesos de activación de vías
conducentes a la apoptosis celular (vía intrínseca).
 
 CAPITUL
ODE
CAUSAS III
DAÑO
1. MITOCONDRIA
AUMENTO DE CALCIO CITOSOLICO
2. DISMINUCIÓN DE OXIGENO
L
3. Complejo mitocondrial en la señalización de hipoxia

4. La energía necesaria para las funciones vitales se obtiene, principalmente,

mediante fosforilación oxidativa, proceso que requiere O2 como aceptor final
de electrones. Su carencia puede dañar gravemente los tejidos de los
animales.
5. Las respuestas adaptativas a la hipoxia aguda dependen de un conjunto de
órganos quimiorreceptores que forman el sistema homeostático sensor de O2 ,
de los cuales el principal es el cuerpo carotídeo.
6. Cuando se produce un descenso en la presión de O2 (PO2 ), el cuerpo
carotídeo lo detecta, se activa y señaliza a los centros respiratorios del tronco
del encéfalo para desencadenar los reflejos respiratorios y cardiovasculares y
asegurar el suministro de O2 a los tejidos. Lo que no está tan claro es cómo se
 detectan las variaciones en la PO2 y qué mecanismos transmiten estos
cambios a los canales iónicos de las membranas responsables de la respuesta.
7. Esta parte no se si esta bien para colocarlo habla de una investigación
que hicieron (((((((El mismo equipo había demostrado que el bloqueo del sitio
de unión de ubiquinona del complejo mitocondrial I (CMI) elimina la respuesta a
hipoxia, por ello se centraron en investigar la función de este complejo con
ratones knockout de la subunidad Ndufs2 (de unión de la ubiquinona), en los
que desaparece la respuesta ventilatoria a la hipoxia y muestran hipertrofia del
cuerpo carotídeo. Investigadores del Instituto de Biomedicina de Sevilla, el
Hospital Universitario Virgen del Rocío, el CSIC-Universidad de Sevilla y el
CIBERNED demuestran que las células quimiorreceptoras poseen un
metabolismo especializado dependiente del succinato. El estudio tiene
implicaciones muy directas en posibles terapias para disminuir el daño
producido por el infarto cardíaco o el ictus cerebral y en la prevención de
lesiones producidas en enfermos con patología pulmonar crónica o con apnea
del sueño.)))))))

8.
9. Posible papel regulador del factor inducible por hipoxia-1a

10. El HIF-1a es un factor de trascripción que actúa como un regulador clave en la

homeostasis del oxígeno celular. Cientos de genes están regulados por HIF-1a.

11. El HIF-1a es un heterodímero que consiste en 2 subunidades (a y ß). Ambas

subunidades se expresan constitutivamente, pero la subunidad a es
constantemente degradada en presencia de oxígeno.

12. Para ser funcionales, las 2 subunidades de HIF-1 deben translocarse dentro
del núcleo, dimerizarse y unirse a las secuencias de ADN conocidas como
HRE (hypoxia response elements "elementos de respuesta a hipoxia"),
ubicadas dentro del promotor de genes diana. En condiciones de oxigenación
normal, el HIF-1a es continuamente sintetizado y degradado por hidroxilación
de 2 residuos de prolina mediante las enzimas prolyl hydroxylases.Estas
enzimas utilizan oxígeno, Fe y a-ketoglutarato (del ciclo de Krebs) como
sustratos.

13. Luego de que el HIF-1a se hidroxila, las proteínas de von Hippel Lindau lo
reconocen y es marcado para degradación29. También la acción del factor
inhibiting HIF puede degradar al HIF-1a. Este factor hidroxila un residuo de
asparagina en una reacción que también requiere oxígeno como sustrato. Esta
hidroxilación bloquea la unión del HIF a sus coactivadores de transcripción
p300 y cyclic AMP responsive element-binding protein30. Durante períodos de
hipoxia, la baja concentración de oxígeno impide ambas reacciones y el HIF-
1a no se degrada y se acumula rápidamente.

14. El HIF-1a activa la transcripción de genes que participan en la homeostasis del

oxígeno. Algunos genes bajo el control del HIF se relacionan con un aumento
en la entrega de oxígeno a los tejidos, como por ejemplo el factor de
crecimiento vascular endotelial (VEGF) y la eritropoyetina, mientras que otros
genes entregan a la célula elementos para protegerse de la grave deprivación
de oxígeno.
 El HIF-1a participa también en la regulación del metabolismo energético. Activa
la transcripción de genes que codifican para transportadores de membrana de
glucosa y virtualmente todas las enzimas de la vía glucolítica de oxidación de la
glucosa, una manera de compensar la pérdida de eficiencia en la producción
de ATP. De hecho, los macrófagos que deben funcionar en un microambiente
de bajas concentraciones de oxígeno asociado a la presencia de inflamación
dependen mayormente de la vía glucolítica para producir el ATP necesario
para sus funciones metabólicas. En ausencia de HIF-1a, no producen
suficientes reservas de ATP y se vuelven no funcionales.

15.

Figura . Factor inducible por hipoxia es un potente factor de transcripción

celular. Bajo su control 
se encuentran cientos de genes que regulan la disponibilidad de oxígeno
celular, el transporte de glucosa 
al intracelular y su metabolismo energético y la eficiencia de la fosforilación
oxidativa. 

Bajo condiciones de hipoxia tisular existe un aumento mediado por HIF en los
niveles de ARN mensajero (ARNm) que codifican para enzimas glucolíticas,
pero también un descenso coordinado en los niveles de mARN de la cadena de
FO que prioriza la síntesis de ATP anaeróbica sobre la aeróbica. Normalmente,
el piruvato es el compuesto final de la vía glucolítica; la enzima LDH puede
transformarlo en lactato, o bien puede entrar en la mitocondria y ahí, mediante
la acción de la enzima PDH, convertirse en acetyl-CoA que luego se emplea en
el ciclo de Krebs. Durante períodos de hipoxia, el HIF-1a induce la expresión
de PDH cinasas, que regulan negativamente la unidad catalítica de la PDH
mediante fosforilación. De esta manera, el piruvato es derivado fuera de la
mitocondria debido a la inhibición de la PDH, lo que disminuye la respiración
 mitocondrial, mientras que la enzima LDH es inducida y la producción de
lactato se encuentra aumentada28.

Las células que no poseen HIF-1a y que están expuestas a un ambiente

hipóxico, rápidamente aumentan su contenido de especies reactivas de
oxígeno, lo que conduce a la muerte celular.

Inflamación y factor inducible por hipoxia-1a

El HIF-1a puede estabilizarse y translocarse efectivamente al núcleo no sólo en

condiciones de hipoxia tisular, sino también en condiciones de inflamación. Se
ha demostrado que el HIF-1a se encuentra en concentraciones aumentadas en
macrófagos y monocitos estimulados con lipopolisacáridos (LPS) bajo
condiciones de normoxia37.

Observaciones recientes muestran que en la expresión del HIF-1a en

respuesta a LPS media la inducción del TNF-a 39 y el aumento en los niveles de
IL-1, IL-6 e IL-12, lo que implicaría que el HIF-1a participaría activamente no
sólo en la regulación del metabolismo energético, sino también en aumentar la
respuesta proinflamatoria de la sepsis. En efecto, al comparar ratas normales
versus ratas con macrófagos deficientes en HIF-1a, se observó que los ratones
normales, es decir con HIF-1a activo, tenían niveles más altos de IL-6, TNF-a,
IL-1a e IL-12 y presentaban más hipotensión y menor sobrevida en
comparación con aquellas ratas sin HIF-1a en sus macrófagos40.

El HIF-1a regula también en forma negativa la función de linfocitos CD4+ y

CD8+41. La inhibición de HIF-1a se asocia a un mayor reclutamiento de
linfocitos T a zonas inflamadas que presentan baja concentración de oxígeno 42.
De esta manera se ha propuesto la inhibición selectiva de HIF-1a en
macrófagos y linfocitos T como una posible alternativa terapéutica en sepsis.

Se observa que no sólo los LPS inducen al HIF-1a a través de su receptor

TLR-4, sino que también lo hacen los agonistas que estimulan al TLR-2
(receptor de bacterias gram [+]) y al TLR-3 (receptor de agentes intracelulares
[p. ej., virus]). Observamos también que la inducción de HIF-1a por parte del
TNF-a se asocia a una disminución del consumo de oxígeno celular en
hepatocitos y a mayores niveles de VEGF en el sobrenadante. La inhibición del
HIF-1a en su unión al ADN previene la disminución en el consumo de oxígeno
celular.

http://www.sebbm.es/revista/articulo.php?id=60&url=complejo-mitocondrial-i-
en-la-senalizacion-de-la-hipoxia

http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S0210-
56912009000800004&script=sci_arttext&tlng=en

16. RADICALES LIBRES

Dentro de los mecanismos de lesión y muerte celular, aquel que más atención
ha recibido en los últimos años es el mediado por radicales libres, el cual está
emergiendo como una vía final común de lesión celular en diversos procesos
patológicos. (1)(2)

RADICALES LIBRES
1. DEFINICION:
Es una especie química que tiene un único electrón en su orbital externo. Por lo
que su estado es extremadamente inestable y activo reaccionando así con
moléculas que componen las membranas biológicas (lípidos y proteínas), y con
el ADN que compone el material genético. (3)
Por lo tanto, ocasiona lesiones irreversibles a las estructuras celulares e induce
a mutaciones. (3)
Es importante mencionar que los radicales libres existen como derivados de
muchas moléculas químicas, y siendo los más importantes los derivados del
oxígeno y del nitrógeno, aunque también destacan los derivados de hidrogeno
y carbono. (4)
Los radicales libres se generan a nivel intracelular y extracelular. (5)

2. ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO (ERO)

Término que involucra no sólo a radicales libres derivados del oxígeno,

sino también a los no radicales derivados de la reducción molecular del
oxígeno, y que altamente reactivos. (4)

RADICALES NO RADICALES
Superoxido (O2-) Oxigeno singulete (O2)
Hidroxilo (OH) Peroxido de hidrogeno (H2O2)
Peroxilo (RO2) Ozono (O3)
Alcoxilo (RO-) Anion peroxinitrito ( ONOO-)
Hidroperoxilo (HO2-) Acido hipocloroso (HOCl)
Acido hipobromoso ( HOBr)

Tabla N°1 Especies reactivas de Oxigeno

Si existe un incremento de radicales libres, ya sea por el incremento en la

producción de especies reactivas de oxigeno o una disminución en su
eliminación, causaría un estrés oxidativo, lo que conllevaría al envejecimiento,
cáncer.
Así también, existen células relacionadas con la producción de radicales libres
del oxígeno y tenemos los neutrófilos, monocitos, macrófagos, eosinófilos y las
células endoteliales. (5)

2.1. ANION SUPEROXIDO (O2 –):

 La formación, ocurre por la reducción univalente del oxígeno;
reacción que se puede llevar a cabo después de varios eventos. (4)

 Es relativamente inestable y se encuentra en equilibrio con su ácido

conjugado, el radical hidroperoxilo. (4)

 Es muy importante ya que participa en la descarga respiratoria de

las células fagocíticas, que son activadas por contacto con partículas
extrañas en los eventos inmunológicos. (4)

 También puede generarse durante la autoxidación en las

mitocondrias, o enzimáticamente por las enzimas citoplasmáticas
Xantina Oxidasa (B), Citocromo P-450 y otras oxidasas que
participan en el metabolismo de los Xenobióticos. (3)

2.2. RADICAL HIDROXILO (OH-):

 Considerado la especie oxidante más dañina por su alta

reactividad, así también porque suele actuar en lugares cercanos
a donde se produce. (4)

 Los radicales hidroxilos pueden generarse por diversas vías (3):

a) Reacción de Haber-Weiss, se da entre el anión superóxido y

el peróxido de hidrógeno y se encuentra catalizada por un
metal de transición. (4)

b) Hidrólisis del agua producida por radiaciones ionizantes. (3)

H2O --------------OH + H 
 2.3. PEROXIDO DE HIDROGENO (H2O2)

 Presenta una gran lipofilicidad, tiene la capacidad de atravesar las

membranas celulares para así reaccionar con el anión superóxido
en presencia de metales de transición, para originar así al radical
hidroxilo. (4)

 Mediada para su formación por la enzima superoxido dismutasa

(SOD). (4)

Así también, existen diversas circunstancias y factores por las que se producen
radicales libres:

 Dieta hipercalórico. (5) 

 Procesos inflamatorios y traumatismos. (5)
 Fenómenos de isquemia y reperfusión. (5)

3. EFECTOS DE LAS ESPECIES REACTIVAS EN EL

ORGANISMO:

1. LIPIDOS:

 Aquí es, donde las ERO producen un mayor daño, ya que al

entrar en contacto con un lípido causan una peroxidación lipídica,
afectando así a estructuras ricas en ácidos grasos
poliinsaturados, ya que altera la permeabilidad de la membrana
celular causando así un edema y una muerte celular posterior. (4)

 Este daño hístico es desencadenado por el oxígeno singlete,

peróxido de hidrógeno y el radical hidroxilo. (4)

2. PROTEINAS:
  Causan la pérdida de actividad catalítica de las enzimas. (4)

 Oxidación de aminoácidos tales como fenilalanina, tirosina,

metionina. (5)

 Rompimiento de los enlaces peptídicos. (4)

3. ACIDOS NUCLEICOS:

 El daño causado por las ERO es muy importante. (4) , ya que

causan fenómenos de mutaciones y carcinogénesis. (5)

 Estos daños suceden cuando las ERO reaccionan con las bases
nitrogenadas y con la desoxirribosa. (4)

 Sin embargo, existen mecanismos de reparación del ADN que se

activan cuando éste sufre modificaciones oxidativas. (4)

4. SISTEMA ANTIOXIDANTE:

Se define como antioxidante a cualquier sustancia que, a bajas

concentraciones, comparado con el sustrato oxidable, retarda o previene
significativamente la oxidación de ese sustrato. (4)

Se clasifican

1. SEGÚN EL LUGAR DONDE EJERCEN SU ACCIÓN:

INTRACELULAR MEMBRANA EXTRACELULAR|

Superoxido dismutasa Vitamina E Ceruloplasmina
Catalasa Betacarotenos Transferrinas
Peroxidasa Ubiiqunol-10 Lactoferrinas
DT- deafarasa Albuminas
GSH Haptoglobinas
Proteinas que ligan Vitamina C
metales
Sistemas proteolíticos Ácido Urico
Vitamina C Vitamina E

2. SEGÚN SU ORIGEN:

EXOGENOS ACCION
Vitamina E -Neutraliza el oxígeno singlete
-Captura radicales hidroxilo
-Captura O2
-Neutraliza peróxidos
Vitamina C -Neutraliza el oxígeno singlete
-Captura radicales hidroxilo
-Captura O2
-Regenera la forma oxidada de
Vitam. E
Betacarotenos Neutraliza el oxigeno singlete

ENDOGENOS COFACTOR
1. ENZIMATICOS

Superoxido dismutasa (SOD) Cobre, sodio y manganeso

Catalasa (CAT) Hierro
Glutation peroxidasa (GPX) Selenio
2. NO ENZIMATICOS

Glutation Barreras fisiológicas que

enfrenta el paso de oxigeno
Ácido Tioctico Transferrina y ceruloplasmina
Coenzima Q

5. ELIMINACION:

 Las células han desarrollado diferentes mecanismos enzimáticos y no

enzimáticos con el propósito de minimizar la lesión causa por los
radicales libres o eliminarlos. (6)

Entre ellos se cuentan los siguientes:

1. ANTIOXIDANTES; combinándose con los radicales libres, bloquean
su formación y los inactivan. (6)

2. ENZIMAS; descomponen H2O2 y O2-

2.1. CATALASAS: presentes en los peroxisomas y descomponen

H2O2.

2.2. SUPEROXIDO DISMUTASA (SOD): diversos tipos celulares;

convierten O2- en H2O2

2.3. GLUTATION PEROXIDASA; cataliza la descomposición de

radicales libres. (H2O2 Y OH )
 CAPITUL
O IV
CONSECUENC
1.
IAS FORMACION DE CANALS DE
CONDUCTACIA MITOCONDRIAL LLAMADO PORO DE TRANSMICION
MITOCONDRIAL
1.1.PORO DE PERMEABILIDAD TRANSICIONAL MITOCONDRIAL (PTPm)
Es una vía intrínseca de activación de caspasas (vía de apoptosis) envia señales pro-
apoptóticas (por ejemplo, la familia pro-apoptotica Bcl-2 que cuenta con las proteínas
Bax y Bad,Bid) translocan a la mitocondria, lo que resulta en la permeabilización de la
membrana mitocondrial. A su vez, proporciona una ruta para la liberación de proteínas
del espacio intermembrana (como el citocromo c, el factor inductor de apoptosis,
Endo G y el complejo Smac / DIABLO). Una vez en el citosol, el citocromo c promueve
la formación de la "apoptosoma", una plataforma molecular para la activación de la
caspasa-9. En la membrana mitocondrial se expresan diversas proteínas de la familia
Bcl-2 que tienen, entre otras, funciones, la regulación de la permeabilidad de la
membrana mitocondrial (2).
1.2.VÍA INTRÍNSECA: LA MITOCONDRIA COMO MEDIADOR EN EL PROCESO DE
APOPTOSIS:
Durante décadas se consideró a la mitocondria como un organelo encargado
exclusivamente de oxidar sustratos, produciendo agua en un proceso acoplado a la
fosforilación en la producción de ATP. En la actualidad se sabe que en la mitocondria
existe un proceso latente de transporte, conocido como “permeabilidad transicional
mitocondrial”, cuya activación se presenta bajo ciertas condiciones y se traduce en la
permeabilización de la membrana mitocondrial a iones que incluyen el calcio. Se ha
propuesto que esta permeabilidad mitocondrial, podría ser una de las vías de
conducción de moléculas pro-apoptóticas. Hoy en día, se sabe que el poro se abre
cuando hay un exceso de calcio y fosfato, lo que despolariza la mitocondria y
desacopla la cadena respiratoria. El poro de permeabilidad transicional mitocondrial
(PTPm), favorece la cascada de caspasas y favorece la muerte celular al liberar factores
inductores de apoptosis como el citocromo c, factores de fragmentación del núcleo y
proteínas como SMAC/ DIABLO que neutralizan los inhibidores endógenos de la
apoptosis (AIF, por sus iniciales en inglés Apoptosis Inducing Factor). La proteína de
translocación mitocondrial (TSPO) de 18 KDa, interactúa con VDAC para desempeñar
un papel en la apoptosis. En este contexto, TSPO parece participar en la generación de
especies reactivas de oxígeno (ROS). Esta generación de ROS induce la activación de la
vía mitocondrial de la apoptosis. ROS son conocidos por ser capaces de liberación de
citocromo c. Evidencias recientes indican que la caspasa 2 puede estar directamente
involucrada en la liberación de citocromo c desde la mitocondria en las células
apoptóticas. Esta caspasa es la más conservada entre las especies y fue la primera
clonada en humanos. Se activa tempranamente en respuesta a stress genotóxico y
puede funcionar como modulador del camino apoptótico mitocondrial. Recientes
estudios han demostrado que la activación de la caspasa 2 ocurre dentro de un
complejo multiproteíco, con proteínas inducidas por el gen supresor tumoral p53,
PIDD (del ingels p53-induced protein with death domain), las proteínas adaptadoras de
muerte RAIDD y otras proteínas . La permeabilización de la membrana externa y
consiguiente liberación de citocromo c es considerada un paso clave y de no retorno
en el inicio del proceso apoptótico. Una vez en el citoplasma, el citocromo c, junto a la
molécula adaptadora Apaf-1 participa en la formación del complejo del apoptosoma,
lo que resulta en el reclutamiento y procesamiento de la procaspasa 9 hacia su forma
activa (caspasa 9), en presencia de ATP.
Subsecuentemente la caspasa 9 cliva y activa la procaspasa 3 y 7 (caspasas efectoras)
que son las responsables del clivaje de varias proteínas que llevan a las características
bioquímicas y morfológicas de la apoptosis.
El poro de permeabilidad transicional mitocondrial (PtPm)
El PTPm se ubica en los sitios de unión entre las membranas interna y externa de la
mitocondria. Es un complejo multiproteíco capaz de formar poros no selectivos en la
membrana interna. Los componentes estructurales del poro son:
1. El translocador de nucleótidos de adenín (ANT), ubicado en la membrana interna.
2. La ciclofilina D, ubicada en la matriz
3. El VDAC o porina, localizado en la membrana externa.
Adicionalmente, se han encontrado receptores de benzodiacepinas unidos al poro en
la membrana externa, creatín quinasas en el espacio intermembranal y hexoquinasas II
ligadas al VDAC en la fase citosólica de la membrana externa, así como proteínas
Bax/Bcl-2. El VDAC es normalmente permeable a solutos de 1.5 kDa, lo que permite el
libre intercambio de sustratos de la cadena respiratoria tales como el NADH y el FADH,
el ATP/ADP entre el espacio intermebranal y el citosol. En contraste, la membrana
interna es casi impermeable lo que permite generar el gradiente electroquímico de
protones usado en la fosforilación oxidativa. Sin embargo, la permeabilidad de ambas
membranas puede ser interrumpida, como se ha demostrado in vitro. De esta forma,
la apertura del canal en la membrana interna disipa el gradiente de H+ a través de la
membrana, desacoplando la cadena respiratoria de la producción de ATP. Como
resultado se hincha la matriz, lo que provoca la ruptura de la membrana externa
permitiendo la salida de las moléculas proapoptóticas.
Aunque se ha escrito mucho sobre el papel regulador que podrían tener otras
proteínas y sobre los factores que inducen la probabilidad de que el poro se abra, es
de resaltar que los inductores fisiológicos son importantes en su función. Se conoce
que el poro se cierra cuando existe una baja carga energética, probablemente para
optimizar la fosforilación oxidativa, mientras que en presencia de una alta carga
energética se abre, posiblemente con el fin de liberar, en forma de calor, la energía
producida por la cadena respiratoria. Es así como la entrada de calcio al citoplasma
puede cerrar el poro, lo que obliga a la mitocondria a producir el ATP que necesita la
célula para su funcionamiento. Si se comprende la permeabilidad del poro, es posible
que se pueda llegar a controlar la muerte celular accidental en procesos como la
isquemia, enfermedades neurodegenerativas, entre otras.
la familia bcl-2 y su interacción con el mPtP
La familia de proteínas Bcl-2 (homólogo del protooncogen responsable del linfoma
folicular humano) es determinante en el control de la vida y la muerte de la célula.
Estas proteínas se sintetizan justamente en la membrana de la mitocondria y juegan
un rol pro o antiapoptótico, ya que pueden aumentar la permeabilidad de la
membrana o disminuirla hasta bloquear el escape de citocromo c y de AIF. Las
proteínas sintetizadas en esta familia son: Bcl-2, Bcl-xL, Bcl W y BRAG, que inhiben la
apoptosis. Mediante fosforilación se originan proteínas con acción proapoptótica
como Bax, Bak, Bad, y Bcl x 5, pues producen una caída del potencial transmembranal
con el consecuente aumento en la permeabilidad membranal. Además, actúan como
activadores de las vías proapoptóticas Fas y TNF y de algunas caspasas. Un segundo
mecanismo, a través del cual el citocromo c puede ser liberado al citosol, es a través
de un canal que se forma en la membrana externa mitocondrial, cuando proteínas de
la familia de Bcl-2 como Bax y Bak, que se encuentra normalmente en el citosol, se
translocan a la mitocondria y se oligomerizan para formar una estructura de poro
durante la apoptosis. Estas proteínas forman un canal que permite la salida de
citocromo. Además del efecto directo que se cree tienen las proteínas de la familia Bcl-
2 sobre la permeabilidad mitocondrial, también se ha reportado que Bax podría tener
una función independiente estimulando la salida de calcio del retículo endoplásmico y
dirigiéndolo hacia la mitocondria. El mecanismo que favorece este movimiento no se
ha determinado, pero se ha sugerido que podría involucrar los sitios de contacto entre
estos dos organelos. Otros autores proponen que el calcio mitocondrial puede
promover la incorporación de Bax a la membrana externa, aunque también se ha
reportado la liberación de citocromo c inducida por Bax independiente de calcio. La
subfamilia BH3 parece ser guardiana del daño celular y crítica para desencadenar la
apoptosis. Son proteínas inductoras de muerte que subyacen a varios mecanismos de
control. Algunas proteínas se regulan a nivel transcripcional, como es el caso de noxa
hrk, cuya expresión se induce en respuesta a estímulos proapoptóticos. Otras lo hacen
a través de modificaciones postransduccionales como Bid, que se mantiene inactivo
hasta que es cortadas por una caspasa, lo que genera el fragmento tBid, o Bim, que es
secuestrado por los microtúbulos al interactúar con la dineina LC8. Bad es un ejemplo
de la regulación de la actividad por fosforilación, cuando está desfosforilada se asocia
a Bcl-XL en la mitocondria y promueve la muerte, en cambio, al ser fosforilada se
encuentra en el citoplasma asociada a la proteína chaperona 14-3-3, que se unen a
proteínas fosforiladas en serinas y pierde la capacidad de interactuar con Bcl-XL. La
cinasa Akt es la responsable de la activación e inactivación de Bad.
2. SECUESTRO D PROTEINAS INTRA Y EXTRACELULAR PROVOCANDO
ACTIAVACION DEL CITOCROMO
CAPITUL
OAPOPTOSIS
V Y
NECROSIS
 CAPITUL
O VI
ENFERMEDADES

1. ENFERMEDAD DE PARKINSON
1.1.CONCEPTO:
La enfermedad de Parkinson es el segundo padecimiento neurodegenerativo
más frecuente en las personas de la tercera edad, superado por el Alzheimer.
Es un desorden neurodegenerativo muy común que se caracteriza por la
pérdida progresiva de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra y la
pérdida de terminales nerviosas dopaminérgicas en el caudo-putamen, que es
la principal área de proyección de las neuronas de la sustancia nigra.
La enfermedad de Parkinson es el segundo padecimiento neurodegenerativo
más frecuente en las personas de la tercera edad, superado únicamente por la
enfermedad de Alzheimer
A nivel histopatológico y molecular se relaciona con un deterioro gradual y
progresivo de las neuronas que se localizan en la sustancia nigra, las cuales
sintetizan dopamina y la liberan en el estriado.
Se ha encontrado en cerebros de pacientes con Enfermedad de Parkinson son
las inclusiones intracelulares de agregados enriquecidos de la proteína alfa-
sinucleina, llamados también cuerpos de Lewy.
La degeneración de las neuronas dopaminérgicas y la consecuente pérdida de
dopamina en las terminales nerviosas en el cuerpo estriado son aparentemente
las responsables de la mayoría de los trastornos del movimiento.
Según su etología la mayoría es desconocida, Inducida por toxinas (Heroína,
Monóxido de Carbono, Manganeso), Inducido por fármacos (Neurolépticos,
antagonistas de dopamina), Causas Raras (Isquemia Cerebral, Encefalitis Vira)
1.2.HERENCIA Y ENFERMEDAD DE PARKINSON:
Las mitocondrias son heredadas de la madre debido a que en el gameto
masculino las mitocondrias se localizan predominantemente en la cola del
espermatozoide no participando en la fertilización, recién se ha propuesto la
ubiquitinación como mecanismo de degradación; aunque existen reportes en
moluscos de trasmisión mitocondrial paterna. Las consecuencia hereditarias de
lo anterior son que las madres afectadas con alguna mitocondropatía
heredarán el carácter a toda su descendencia mientras que los padres
afectados simplemente no la transmitirán.
1.3.DAÑO MITOCONDRIAL EN LAS ENFERMEDAD DE PARKINSON
La Mitocondria
Es un organelo celular cuya función primordial es la de obtener energía tras el
proceso oxidativo que ocurre sobre distintos metabolitos (fosforilación
oxidativa). Estructuralmente posee dos membranas: una externa y otra interna.
La membrana externa está conformada por una bicapa lipídica y está en
contacto con el citoplasma constituyendo un saco cerrado; la membrana
interna se caracteriza por invaginaciones denominadas crestas, mismas que
penetran en la matriz mitocondrial y cuenta con un espacio intermembranas o
espacio intercrestal el cual contiene un líquido denominado hialoplasma. En
esta membrana interna se encuentran mecanismos de la cadena
transportadora de electrones y de la ATP-sintasa, que permiten la
transformación de la energía de oxidación en ATP. Por último, la matriz
mitocondrial contiene DNA mitocondrial, mitoribosomas y RNA mitocondrial. En
su interior se llevan a cabo reacciones de vital importancia como el ciclo de
Krebs y beta-oxidación de ácidos grasos.
Las mitocondrias son los componentes productores de energía de la célula y
son fuentes principales de radicales libres, los cuales dañan las membranas,
las proteínas, el ADN y otras partes de la célula.
La disfunción mitocondrial ha estado implicada en la patogenia de la
enfermedad. La primera evidencia se realizó con el Parkinson inducido por
MPTP (1-methyl-4- phenyl-1, 2, 3,6-tetrahydropyridine) que produce deficiencia
del complejo I y daño oxidativo sólo en la sustancia negra confiriendo toxicidad
y muerte neuronal.
Se ha observado que las mutaciones que los genes PARKIN (ubiquitin ligasa
E3), PINK1 (PTEN-induced kinase 1) y DJ-1 interfieren en la función
mitocondrial y estrés oxidativo.
La proteína PINK1 ha sido descrito en la fracción mitocondrial tanto en modelos
animales como en cerebros humanos; se ha sugerido que la función de PINK1
es promover la fisión mitocondrial, regular la morfología mitocondrial, mediante
la fosforilación de proteínas chaperonas mitocondriales proteger de la
apoptosis mediada por estrés oxidativo por lo que las mutaciones con pérdida
de función promueven la disfunción mitocondrial y también regulación del
control de calidad y el deshecho de las mitocondrias defectuosas, vía macro-
autofagia.
La proteína PARKIN comparte vías con PINK1 por lo que se supone también
se encuentra involucrada en la fisión mitocondrial, aunque la función específica
aún se desconoce, pero su actividad de ligasa es parte de la vía ubiquitin
proteosomal y es responsable del control de las mitocondrias sanas.
El DJ-1 se ha asociado con varios procesos celulares que incluyen respuesta al
estrés oxidativo, anclaje de RNA, y transformación celular; las mutaciones de
DJ-1 se encuentran en diversas alfa-sinucleinopatías y tau-patías. Se han
descrito otras mutaciones proteínas mitocondriales asociadas a Parkinson y
parkinsonismo como la DNA polimerasa mitocondrial gamma (POLG1) y
HtrA2/Omi.
1.4.CARACTERISTICAS DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON:
1.4.1.SINTOMAS
 Temblor de reposo. Se presenta en las extremidades superiores e
inferiores, la quijada o la cara.
 Rigidez o endurecimiento de las extremidades o del tronco.
 Bradiquinesia o aquinesia. Dificultad para iniciar movimientos.
 Inestabilidad postural. Desequilibrio y falta de coordinación.
1.4.2.DIAGNOSTICO
 No existen pruebas sanguíneas o de laboratorio.
 Examen neurológico.
 Ecografías cerebrales normales.
 Test LBCRS de Galvin.
 Exploración con resonancia magnética
 Tomografías
  Signos tempranos (cambio en la expresión facial, cojera, voz suave y
entre otros)
1.4.3.TRATAMIENTO
Actualmente, no existe una cura para la enfermedad de Parkinson, pero a
veces los medicamentos o la cirugía pueden brindar alivio dramático de los
síntomas.
1.4.3.1.Tratamiento farmacológico
Son medicamentos que sirven para tratar los síntomas motores de
laenfermedad de Parkinson.
Medicamentos que aumentan los niveles cerebrales de la dopamina, el único
efectivo y con más uso en la actualidad es la Levodopa. Tiene mucho éxito en
la reducción de temblores y otros síntomas de Parkinson durante las etapas
tempranas de la enfermedad. No sustituye las células nerviosas perdidas y no
detiene la evolución de la enfermedad.
Otros medicamentos que imitan a la dopamina como: Apomorfina,
Bromocriptina, Pramipexol, Ropinirol.
1.4.3.2.Tratamiento no farmacológico
Cirugía, Luego del descubrimiento de la Levodopa, la cirugía fue limitada a
pocos casos. Los estudios en las últimas décadas han llevado a grandes
progresos en las técnicas quirúrgicas y la cirugía vuelve a usarse en las
personas con enfermedad avanzada para quienes la terapia medicamentosa ya
no es suficiente.
Terapias de apoyo y complementarias, Son técnicas fisioterapéuticas estándar,
ocupacionales y del lenguaje, que pueden ayudar con problemas tales como
los trastornos de la marcha y de la voz, temblores y rigidez, y deterioro
cognitivo.
1.4.3.3.Terapia con Marihuana
Algunos compuestos a base de cannabinoide han sido recientemente
propuestos como terapias prometedoras en la Enfermedad de Parkinson. El
bloqueo de los receptores CB1, que son muy abundantes en las estructuras de
los ganglios basales, puede ser eficaz en la reducción de la inhibición típica
motora de los pacientes con Enfermedad de Parkinson. Sin embargo, la
eficacia del bloqueo de los receptores CB1 se restringió a circunstancias
específicas, que es el uso de dosis bajas y daños muy extensos en la sustancia
negra.
Se ha comprobado que algunos cannabinoide actúan como protectores de las
neuronas de la sustancia negra contra la muerte causada por diferentes
estímulos citotóxicos en varios modelos experimentales de Enfermedad de
Parkinson.
Un cannabinoide con propiedades antioxidantes y capacidad de activar los
receptores CB2, pero bloqueando a su vez los receptores CB1, podría servir
para aliviar los síntomas parkinsonianos y para detener/retardar de la
neurodegeneración en la Enfermedad de Parkinson.

2. ENFERMEDAD DE LEIGH
 MATERIAL Y METODOS

8.1.METODO DE INVESTIGACION: Descriptivo

8.2.DISEÑO DE INVESTIGACION: No experimental

8.3.PROCEDIMIENNTO: Según cronograma de actividades

8.4.CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES

ACTIVIDADES MESES
1S 2S 3S 4S 1S 2S 3S 4S
Reparto de los subtemas X
 Elaboracion del plan de trabajo X X
Recojo de información X X
Estudio de la informacion X
Analisis de la informacion X
Elaboracion final del trabajo X X
Presentacion del informe X

8.5.PRESUPUESTO ECONOMICO

MATERIALES COSTO S/
Internet 25.80
Impresión de la información 18.50
Impresión de la monografia 4.50
Anillado 2.50
TOTAL 51.30
FUENTES DE FINANCIAMIENTO.- El proyecto esta autofinanciado

Para la búsqueda de información, la estrategia de búsqueda fue: “aparato hematopoyético a grandes

alturas”
RESULTA
DOS
 CONCLUS
IONES
CONCLUSIONES:

La disfunción mitocondrial presenta una gran heterogeneidad de enfermedades

genéticas y clínicas, cuya sintomatología se produce como consecuencia del déficit de la
mitocondria en el proceso de obtención de energía, pudiendo ofrecer objetivos
terapéuticos comunes pero antes de intentar utilizar la dinámica mitocondrial
terapéuticamente, se requiere una evaluación adicional para identificar los objetivos
moleculares óptimos y definir las dosis seguras y eficaces de moduladores de fisión y
fusión, eligiendo selectivamente las poblaciones celulares involucradas y requiriéndose
moduladores moleculares o farmacológicos adicionales de fisión y fusión, lo cual
impone conocer sus posibles manifestaciones y alteraciones metabólicas que se asocian,
para poderlas diagnosticar tempranamente.

El desarrollo de tratamientos metabólicos y farmacológicos eficaces para enfermedades

mitocondriales definidas es una promesa para futuras terapias que podrían mejorar los
síntomas. No hay un tratamiento curativo. Existen fármacos contraindicados para
pacientes de una amplia gama de alteraciones metabólicas y trastornos degenerativos e
incluso el envejecimiento.

El tratamiento de estas enfermedades está encaminado a paliar los síntomas de la

enfermedad. No hay un tratamiento curativo. Existen fármacos contraindicados para
este tipo de pacientes.
INTRODUCCION BIBLIOGR
AFIA
1. Carmelo Dueñas Castell, Mitocondria y disfunción mitocondrial en el
paciente crítico. Acta Colombiana de Cuidado Intensivo 2011; 11(1): 55-
67.
2. Ruth Sánchez; Gonzalo Arboleda, Mitocondria y muerte celular. NOVA -
Publicación Científica EN CIENCIAS BIOMÉDICAS 2008 Vol.6:101-236
3.
AN
EX
OS
GRAFICO 1:

GRAFICO 2:
GRAFICO 3:

GRAFICO 4:
GRAFICO 5: METABOLISMO DEL HIERRO,
GRAFICO 6:
GRAFICO 7::

GRAFICO 8:
GRAFICO 9:

GRAFICO 10: