TOXICIDAD DE LOS TRATAMIENTOS ONCOLOGICOS

Introducción

Hoy en día disponemos de un amplio arsenal de fármacos con actividad antineoplásica. En las páginas
siguientes se exponen los efectos secundarios principales de los quimioterápicos clásicos así como de
los nuevos fármacos, dirigidos contra las dianas moleculares.
 
Los quimioterápicos ejercen su acción actuando sobre las células cancerígenas, derivadas de células
sanas y que comparten con éstas procesos metabólicos y funcionales, por lo que cualquier fármaco
que actué sobre ellas también lo hará en mayor o menor grado sobre todas las demás células del
organismo. De ahí que los tratamientos quimioterápicos asocian una serie de efectos más o menos
graves, sobre el resto del organismo denominándose efectos tóxicos o secundarios. Las células más
afectadas por el efecto citotóxico de la quimioterapia son aquellas que comparten características con
las células tumorales, especialmente la multiplicación celular a gran velocidad, como son las de los
folículos pilosos, de la médula ósea, el tubo digestivo y el sistema reproductor.
 
En los últimos años se han incorporado a los tratamientos disponibles nuevos fármacos denominados
de forma general  agentes biológicos diana-específicos, fármacos antidiana   o terapias dirigidas. Se
trata de fármacos que reconocen las características específicas de las células tumorales, actuando
directamente sobre proteínas o mecanismos implicados en la proliferación y crecimiento de las células
tumorales y que constituyen parte fundamental para el desarrollo de la célula tumoral. Entre estos se
incluyen: imatinib (Gleevec), trastuzumab (Herceptin), rituximab (Rituxan), erlotinib (Tarceva),
bevacizumab (Avastin), cetuximab (Erbitux) y sorafenib (Nexavar).
 
El objetivo de estos nuevos fármacos  es bloquear moléculas específicas de las células cancerosas
para retardar o detener el crecimiento del cáncer. En comparación con la quimioterapia convencional,
estos fármacos son más específicos y generan menos efectos secundarios asociados con la
quimioterapia. Aún así, su espectro de toxicidad, el rango de gravedad de ésta y los posibles efectos
adversos derivados de un uso prolongado de los mismos aún permanece en estudio, presentado la
mayoría de los pacientes problemas en la piel, el cabello, las uñas o los ojos.
 
La toxicidad asociada al tratamiento quimioterápico es un aspecto muy importante, principalmente por
la influencia negativa que ejerce sobre la calidad de vida de los pacientes, así como el riesgo vital que
puede suponer en algunas circunstancias.
 
Los efectos secundarios producen gran temor en los pacientes, aunque en la mayoría de los casos son
más soportables de lo esperado.

 
¿CÓMO SE EVALUA LA TOXICIDAD?
Muchos de los efectos tóxicos podrían ser evitados o minimizados mediante una exhaustiva evaluación
tras cada ciclo de quimioterapia.
 
La toxicidad debe ser evaluada en cuanto a severidad, frecuencia y duración, teniendo en cuenta que
tiene dos dimensiones una subjetiva y otra objetiva. Es preciso informar a su doctor de la severidad y
de la duración de la toxicidad. Las toxicidades objetivas se evalúan mediante el examen físico o los
análisis de laboratorio.
 
La toxicidad debe evaluarse a corto y a largo plazo, siendo está muy importante en aquellas
situaciones en que existe una elevada probabilidad de curación (aparición de segundas neoplasias o
leucemias en pacientes jóvenes tratados de cáncer de testículo o linfomas).
 
Los criterios comunes de toxicidad (CTC) son un sistema ordenado según la severidad y la afectación
de los diferentes órganos o sistemas. Cada centro puede emplear un sistema de gradación de la
toxicidad, siendo los más empleados: los del NCI, ECOG u OMS. En los informes médicos puede ver
reflejado un número del 0-4 asociado a un efectos indeseable (ej Nauseas G2).
 
Es importante conocer los efectos secundarios asociados a cada tipo de fármaco quimioterápico, para
de esta manera prevenir la aparición de toxicidad lo que permita tener un buen control sintomático y
una mayor calidad de vida. 

Tabla 1.- Clasificación de la toxicidad en función del momento de aparición.

TOXICIDAD TOXICIDAD TOXICIDAD TOXICIDAD TARDIA
INMEDIATA PRECOZ RETARDADA Meses-años tras QT
(Horas-días tras Días-semanas tras Semanas-meses tras  
QT) QT QT
Vómitos Alopecia Ototoxicidad Hipogonadismo/esterilidad
Fiebre Aplasia medular: Anemia Leucemias agudas
Hiper/Hipotensión leucopenia, anemia, Aspermia Linfomas
Flebitis trombopenia Pigmentación cutánea Encefalopatía
Insuficiencia renal Fibrosis pulmonar Cataratas
Mucositis
aguda Neuropatía periférica Carcinogénesis
Reacciones Diarrea Cardiotoxicidad Menopausia precoz
alérgicas Íleo paralítico Fibrosis del conducto Fibrosis hepática/cirrosis
Rash cutáneo Hiperglucemia lagrimal Osteoporosis
Cistitis hemorrágica Psicosis Ataxia cerebelosa
Necrosis tisular Retención hídrica Daño hepatocelular
local Síndrome Fenómeno de Raynaud
pseudogripal Síndrome hemolítico-
urémico
Hiperpigmentación
cutánea
 
TOXICIDADES MÁS COMUNES
 
Es importante señalas que no todas las personas experimentan todos los efectos secundarios, ni en el
mismo grado, incluso en un porcentaje importante de pacientes éstos son leves o incluso inexistentes.
 
La prevención de los efectos secundarios, por medio de la información y de los tratamientos de soporte
logra minimizar su gravedad.
 
La mayoría de los efectos secundarios desaparecen gradualmente después de que termina el
tratamiento, aunque en ocasiones  pueden producir daños permanentes.
 
Los efectos secundarios más comunes son los que aparecen de manera inmediata  o precoz:

-   Caída del cabello (Alopecia)

-   Náuseas y vómitos.
-   Cansancio.
-   Anemia.
-   Infección.
-   Dermatitis, Acné
-   Aparición de moraduras
-   Disminución del apetito y pérdida de peso
-   Llagas en la boca (Mucositis)
-   Sequedad de piel
-   Cansancio (Astenia)
 
TOXIDAD DE LOS NUEVOS FARMACOS ANTIDIANA

A pesar de la gran selectividad de estas terapias dirigidas emergen una serie de efectos
colaterales, a veces impredecibles.
Las toxicidades más comunes son:

-          Cutánea
-          Cardiovascular:
  o   Hipertensión arterial
  o   Insuficiencia Cardiaca
  o   Cambios en el electrocardiograma
-          Gastrointestinal: Diarrea
-          Pulmonar: Enfermedad pulmonar intersticial
-          Hepática
-     Alteraciones hidroelectrolítica

A continuación se enumeran los principales fármacos antidiana, con sus toxicidades más
frecuentes, que se explican en las páginas siguientes: 
 

 
Trastuzumab Cardiotoxicidad.
Reacciones en sitio de
infusión.
Neutropenia.
 
  
Imatinib Cardiotoxicidad.
Edemas.
Nauseas.
Mielosupresión.
 
 
Desatinib Cardiotoxicidad.
Mielosupresión.
Edemas.
Derrame pleural/pericárdico.
Prolongación QT.
Sangrado.
 
 
Nilotinib Cardiotoxicidad.
Hiperbilirrubinemia.
Rash.
Prolongsción QT.
 
 
Sunitinib Cardiotoxicidad.
Hemorragias.
Hipertensión arterial.
Disfunción adrenal.
Alteraciones del color de piel y
cabello.
Hipotiroidismo.
 
 
Sorafenib Cardiotoxicidad.
Diarrea.
Nauseas y vómitos.
Dispepsia.
Hipertensión arterial.
Rash.
Mucositis y estomatitis.
Hemorragia.
Síndromes coronarios.

 
Bevacizumab Cardiotoxicidad.
Hemorragia.
Perforación intestinal.
Hipertensión Arterial.
 Neutropenia.
Complicaciones de
cicatrización.
Tromboembolismo arterial.
 
 
Lapatinib Rash.
Diarrea.
 
 
Gefitinib Rash.
Diarrea.
Nauseas.
Patología pulmonar
intersticial.
 
 
Erlotinib Rash.
Patología pulmonar
intersticial.
Diarrea.
 
 
Cetuximab Rash.
Reacción en punto de infusión
Patología pulmonar
intersticial.
Hipomagnesemia.
 
Panitumumab  
Rash.
 
 
Temsirolimus Astenia
Estomatitis
Neumonitis
Infecciones
Toxicidad cutánea
 
 
Pazopanib Toxicidad hepática
Hipertensión Arterial
Toxicidadcardiaca
Diarrea
 Nauseas-Vómitos
Astenia y Anorexia
Cambios en la coloración del
cabello
 

Everolimus Neumonitis intersiticial

Estomatitis
Astenia
Infecciones

Cansancio (Astenia)

El cansancio asociado al cáncer o astenia se define como la sensación de agotamiento físico,

emocional y mental persistente, pudiendo estar producido por la propia enfermedad o por sus
tratamientos. Se describe como una falta de energía que impide realizar incluso pequeños
esfuerzos cotidianos o una falta de fuerzas generalizada que no encuentra alivio con el descanso.
Puede afectar seriamente las actividades cotidianas de una persona, incluida su capacidad para
trabajar, compartir actividades con su familia o socializar.
 
Es común que la fatiga aparezca después del tratamiento, en los momentos siguientes:
 Unos pocos días después de la quimioterapia
 Unas pocas semanas después de comenzar la radioterapia
 Después de la inmunoterapia por ejemplo con interferón alfa (Roferon-A, Intron A) o las
interleuquinas (Proleukin)
Es una de las complicaciones más frecuentes, apareciendo hasta en el 90% de los pacientes con
cáncer que reciben tratamiento. Puede persistir durante meses o años tras finalizar el tratamiento
en más del 50% de los pacientes.
 
El cansancio también aparece en los nuevos tratamientos con agentes antidiana. En ocasiones la
astenia está relacionada con la aparición de un  hipotiroidismo, siendo una causa tratable de
astenia (ocurre en más del 50 % de pacientes tratados con Sunitinib). Por ello, en pacientes que
presenten astenia y que además asocien cambios en la piel, cambios en la voz o estreñimiento es
obligatorio realizar un adecuado estudio tiroideo.
 
¿Cómo evaluar el cansancio?
 
 Pese a la alta frecuencia de cansancio en los pacientes, se trata de un síntoma al que en ocasiones
no se da demasiada importancia, de ahí la necesidad de informa a su oncólogo de su presencia.
 
Para evaluar el cansancio la mejor manera es describir el grado de cansancio, para ello se puede
utilizar una escala de 0 a 10, de manera, que cero sería ausencia de cansancio y 10 el peor
cansancio imaginable (4-6 cansancio moderado, 7-10 cansancio intenso).
 
Los principales signos del cansancio asociado al cáncer son:

1. Cansancio que no disminuye pese a descanso.

2. Presenta cansancio muy intenso tras la actividad física cotidiana
3. Presenta cansancio sin realizar actividades físicas
4. El descaso no lo alivia
5. Presenta dificultad para concentrarse
6. El cansancio interfiere la vida cotidiana, dificultando las relaciones sociales, el trabajo…
7. Necesita permanecer en la cama durante más tiempo del necesario.

Es importante recoger el máximo de datos sobre el cansancio, para ello puede ser de ayuda
contestar estas preguntas:

1. ¿Desde cuando presenta cansancio?

2. ¿Ha aumentado desde el diagnóstico o con los tratamientos?
3. ¿Mejora o empeora con el descanso? ¿Qué es lo que le alivia?
4. ¿Cómo afecta a su vida cotidiana?

En ocasiones su doctor le solicitará una analítica para descartar que la  fatiga esté causada por
una anemia (baja cantidad de glóbulos rojos) o por algún otro problema.
 
Tratamiento
 
Si conocemos la causa del cansancio el tratamiento debe ir enfocado a corregirla. Se recomienda
la corrección de los desequilibrios de líquidos y minerales, así como la realización regular de
ejerció físico adecuado a la situación de cada paciente. Su médico decidirá si precisa algún
tratamiento farmacológico que mejore el síntoma. Otras medidas que pueden ayudarle:
 
1) Ejercicio:  Aunque la realización de un esfuerzo físico puede suponer un esfuerzo considerable,
el aumento de la actividad física puede reducir realmente el cansancio. Los estudios realizados
demuestran que los pacientes con cáncer que realizan ejercicio constante (30 minutos diarios o 3-
4 horas semanales) presentan menos astenia y duermen mejor que los que no realizan ejercicio.
Se recomienda la realización de ejercicios suaves, diarios, siendo los más adecuados los ejercicios
aeróbicos ligeros: caminar (paseos al aire libre), bicicleta estática o natación. En función de la
situación general, de la edad y de la presencia de otras patologías concomitantes se valorará el
ejercicio más apropiado.
 
 2) Control Nutricional adecuado: Muchos pacientes pierden peso, La ingesta de las calorías
necesarias, así como los líquidos, proteínas y otros alimentos ayudan a prevenir la fatiga y a
aumentar la energía.
 
3) Medidas psicosociales: La carga emocional asociada al cáncer puede agotar. Hay evidencia de
que reduciendo la tensión, la ansiedad y la depresión se obtiene un efecto beneficioso sobre la
fatiga. La consulta con el equipo de psico-oncólogos puede ayudar a disminuir la tensión
acumulada y consecuentemente mejorar el cansancio.
 
Consejos para pacientes:
 
La realización de los siguientes consejos pueden ser útiles para disminuir el cansancio:

1. Es muy importante conservar la energía, emprendiendo solamente las actividades más

importantes en los momentos en los que se encuentre con más energía. Hacer una lista de las
actividades que desea realizar, estableciendo prioridades.
2. Sea realista sobre sus limitaciones y no sea duro consigo mismo. No sea demasiado tímido o
demasiado orgulloso para solicitar y aceptar ayuda de los demás. Solicite ayuda y comparta o
delegue tareas en familiares y amigos
3. Es muy importante mantener una rutina diaria estructurada. Se recomienda llevar un diario de las
actividades cotidianas.
4. Utilice métodos para reducir el estrés: técnicas de relajación, meditación, oír música, oración,
hablar con otras personas….
5. Mejore la calidad del sueño: reduciendo el consumo de estimulantes (cafeína)
6. Mantener un equilibrio diario entre actividad física y descanso, limite el tiempo en la cama al del
sueño.
7. Consultar si aparece dolor, depresión, insomnio.
8. Lleve una dieta equilibrada, con un consumo diario de 2 litros de agua. 
9. Intente llevar una vida lo más normal posible. 

TOXICIDAD DDIGESTIVA

1.     NAUSEAS Y VOMITOS

Los avances realizados en el tratamiento quimioterápico y en el tratamiento de soporte han
mejorado de forma importante la supervivencia y sobre todo la calidad de vida de los pacientes
con cáncer.
A pesar del uso generalizado de pautas de tratamiento altamente eficaces en la prevención de las
nauseas y vómitos inducidos por quimioterapia, este efecto adverso continúa presentándose en
un porcentaje importante de pacientes (alrededor del 50%), dependiendo del régimen
quimioterápico utilizado y de las características del paciente.
 Las nauseas y vómitos continúan estando entre los efectos adversos de la quimioterapia que más
ansiedad provocan en los pacientes, teniendo una gran repercusión sobre la calidad de vida y
obligando, en algunos casos, a posponer, cambiar o suspender los tratamientos, debido a la
aparición de complicaciones, como deshidratación, desequilibrio electrolítico, etc.
Los agentes antidiana producen escasas nauseas, perteneciendo todos los fármacos al grupo de
mínimo riesgo emetógeno
Conceptos:

Es importante diferenciar entre las siguientes situaciones:

1. Nauseas: sensación desagradable, subjetiva que se localiza en la parte posterior de la garganta  y

en el estómago, seguida o no del vómito.
2. Vómitos: contracciones potentes de los músculos abdominales que hacen que el contenido del
estómago sea expulsado de forma violenta por la boca.
3. Arcadas: movimientos esofágicos y gástricos producidos para vomitar pero sin que haya expulsión
del contenido.

Los criterios de toxicidad del NCI (National Cancer Institute) valoran la gravedad de las nauseas y
de los vómitos inducidos.
 
Nauseas:
 
GRADO 1 Pérdida del apetito sin alteración en los hábitos alimentarios  
GRADO 2 Disminución de la ingesta oral sin pérdida significativa de peso,  
deshidratación o desnutrición; e indica la administración de  
líquidos vía IV <24 hrs  
GRADO 3 Consumo calórico oral o líquido inadecuado; líquidos  
  administrados vía IV, alimentación por sonda, o indicada vía TPN  
≥24 hrs  
GRADO 4 Consecuencias potencialmente mortales  
 
 
Vómitos:
 
GRADO 1 1 episodio en 24 hrs
GRADO 2 2-5 episodios en 24 hrs; se indica la administración de líquidos administrados vía IV
<24 hrs
GRADO 3 ≥6 episodios en 24 hrs; se indica la administración de líquidos vía IV, o TPN ≥24 hrs
GRADO 4 Consecuencias potencialmente mortales
 
Causas
 
La causas principal de las nauseas y los vómitos está relacionada con la toxicidad producida por
los tratamientos quimioterápicos o la radioterapia aplicada sobre la región gastrointestinal,
 hepática o cerebral. No solo influyen los tratamientos administrados, determinadas características
de los pacientes determinan una mayor predisposición a presentar nauseas o vómitos:

1. Incidencia y severidad de nauseas o vómitos en quimioterapias previas

2. Alcoholismo (menor frecuencia)
3. Edad (más frecuentes en jóvenes)
4. Sexo (más frecuentes en mujeres)
5. Desequilibrios hidroelectrolíticos (hipercalcemia, deshidratación...)
6. Invasión o crecimiento tumoral en región gástrica, hígado o cerebro
7. Estreñimiento
8. Fármacos asociados (opioides)
9. Infecciones concomitantes
10. Alteraciones del estado de ánimo: depresión, ansiedad, miedo

 
Tipos de nauseas y vómitos
1.      Náuseas y vómitos agudos: Aparecen desde los primeros minutos de la quimioterapia hasta las
24 horas después del tratamiento. El pico de máxima incidencia y severidad es en las primeras 4-8
horas.
2.      Nauseas y vómitos diferidos o retardados: Ocurren a partir de las 24 horas de administración de
la quimioterapia. Su incidencia es aún mayor que los agudos y, por lo general, aparecen después
de que el paciente ha abandonado el hospital y se encuentra en su domicilio. Incluso con un
tratamiento correcto en la fase aguda, aparece en cerca de  un 40% de los pacientes. En esta fase
diferida el personal sanitario no siempre conocen bien el alcance real del problema, ya que los
pacientes no suelen comunicar los acontecimientos adversos producidos cuando han salido del
hospital. Su incidencia y severidad máxima aparece entre las 48 y 72 horas, pudiendo durar hasta
6-7 días.
3.      Nauseas y vómitos anticipatorios: Aparecen en pacientes que han presentando nauseas y/o
vómitos severos durante ciclos previos de quimioterapia. Se cree que los mecanismos de
producción  encajan en un modelo de aprendizaje, en donde estímulos como los visuales, sonoros
e incluso los olores de la clínica, o la propia ansiedad, pueden servir como factor desencadenante.
Casi un 30% de pacientes en tratamiento quimioterápico los presenta. Una vez establecidas, son
difíciles de controlar, por ello es imprescindible controlar adecuadamente las nauseas y vómitos
agudos y diferidos desde el primer ciclo.
 
NAUSEAS Y VÓMITOS SEGÚN LOS DIFERENTES TRATAMIENTOS
 
La quimioterapia y la radioterapia son las causas más comunes de náuseas y vómitos (emesis) en
pacientes en tratamiento de cáncer.
No todos los fármacos quimioterápicos producen nauseas o vómitos. Los fármacos
quimioterápicos se agrupan en 4 niveles de intensidad, en función de la probabilidad que tienen
de producir nauseas o vómitos si no reciben un tratamiento adecuado para evitarlos o
 prevenirlos. Estos niveles nos orientaran sobre el tratamiento antiemético que se debe
administrar.

 Riesgo alto: más de 90% de incidencia de nauseas y vómitos si no administramos un tratamiento

antiemético (contra los vómitos). Por ejemplo en los esquemas con cisplatino.

 Riesgo moderado:  nauseas  y vómitos en el 30-90% de los pacientes. Carboplatino, Oxaliplatino …

 Riesgo bajo: Nauseas y vómitos en el 10-30% de los pacientes. Paclitaxel, Docetaxel, Etoposido,
Topotecan, Pemetrexed, Gemcitabina…

 Riesgo mínimo: Menos del 10% de los pacientes presentarán nauseas y/o vómitos si no reciben un
tratamiento adecuado. Bevacizumab, Erlotinib, Gefitinib, Cetuximab, Vinorelbina…

Además, hay que tener en cuenta que la mayoría de los tratamientos oncológicos son esquemas
que combinan varios fármacos quimioterápicos, por lo que el riesgo de emésis (posibilidad de
presentar vómitos) se ve incrementado. Ya hemos comentado que, no solo influyen los
tratamientos administrados, determinadas características de los pacientes determinan una mayor
predisposición a presentar nauseas o vómitos (sexo femenino, emesis postquimioterapia
previamente , edad joven, emesis en el embarazo).
 
Entre los diferentes esquemas quimioterápicos empleados en el tratamiento del cáncer de
pulmón, aquellos que contienen  cisplatino, se caracterizan por ser altamente emetógenos, por lo
que su oncólogo le informará de ello y le pautará el tratamiento adecuado para su prevención.
 
La RADIOTERAPIA también puede causar náuseas y vómitos, especialmente en los pacientes que
reciben radioterapia dirigida al tracto gastrointestinal, el hígado o el cerebro. El riesgo de sufrir de
náuseas y vómitos aumenta a medida que aumenta la dosis de radiación y el tamaño del área que
se trata. Las náuseas y los vómitos causados por la radioterapia habitualmente se presentan entre
media hora o varias horas después del tratamiento. Los días que no recibe radiación  puede tener
menos síntomas.

 
MANEJO DE LAS NAUSEAS Y LOS VOMITOS
 
Las nauseas y vómitos leves pueden ser bastante molestos, pero en general no provocan
problemas graves. Los vómitos graves (abundantes y frecuentes) pueden causar deshidratación,
desequilibrio electrolítico (pérdida de los minerales que hay en el cuerpo, como el sodio y el
potasio), pérdida de peso y depresión. Además, los vómitos graves, pueden provocar que algunos
pacientes abandonen el tratamiento quimioterápico.
 
La mejor manera de controlar las nauseas y los vómitos inducidos por los tratamientos, es
prevenir su aparición. Disponemos de fármacos eficaces en la prevención de los vómitos, también
 útiles para prevenir las nauseas, aunque algunos pacientes pueden presentar nauseas resistentes
a los tratamientos, sin llegar a presentar vómitos, siendo estos más difíciles de eliminar.
 
Para poder adecuar el tratamiento a sus necesidades reales en muy importante conocer el grado
y la gravedad de las nauseas y vómitos que ha padecido, como mínimo necesitamos conocer , al
menos durante los 5 días posteriores a la quimioterapia, cuantos episodios de nauseas y vómitos
ha tenido, es recomendable recoger estos datos en un diario de síntomas, que le entregará a su
oncólogo en la siguiente visita. También es importante, saber si ha precisado medicación “extra” ,
por no ser suficiente con la medicación pautada. Estas dosis extras, se denominan “fármacos
antieméticos de rescate”, y su función es aliviar las nauseas/vómitos si no se ha conseguido con
los tratamientos pautados inicialmente.
 
Hoy en día disponemos de tres grandes grupos de fármacos antieméticos, que combinados entre
ellos, son muy efectivos:

1. Antagonistas de la serotonina: conocidos también como “setrones”. Los efectos secundarios más
frecuentes son el dolor de cabeza y el estreñimiento.
2. Inhibidores del receptor NK-1: Se administran conjuntamente con corticoides e inhibidores de la
serotonina. Producen  astenia, hipo y el malestar gástrico.
3. Corticoides: Entre sus efectos secundarios destaca la excitación, el insomnio o el aumento del
apetito.

Para el control óptimo, se instaurarán combinaciones de fármacos antieméticos que controlen  los
diferentes tipos de vómitos.  Estas combinaciones variaran en función del poder emetógeno del
tratamiento quimioterápico:
 
A.  Quimioterapia altamente emetógena: Se combinará un antagonista de la serotonina, inhibidor
del receptor  NK-1 y corticoides para prevenirla fase aguda. En la retardada, la combinación del
inhibidor del receptor  NK-1 y corticoides es de elección.
B. Quimioterapia moderadamente emetógena: Combinar un inhibidor de la 5-HT3 y corticoides,
con o sin inhibidor del receptor  NK-1. En la fase retardada, los corticoides o un antiserotorinérgico
pueden ser utilizados.
C. Quimioterapia poco emetógena: Un corticoide solo puede ser suficiente, así como un
antiserotorinérgico.
 
El tratamiento antiemético (fármacos para prevenir y tratar las nauseas y vómitos) se pautará
antes de iniciar el tratamiento quimioterápico y se mantendrá durante todo el tiempo que exista
riesgo de emesis.
 
Además de los tratamientos farmacológicos, se recomienda en casos resistentes, consultar con el
equipo de psico-oncólogos para el aprendizaje de técnicas de relajación y conductuales que junto
con la medicación puede ayudarle a controlar las nauseas y los vómitos.
Existen “terapias alternativas” que aunque no tengan el apoyo de la evidencia científica pueden
ser de utilidad en algunas pacientes: acupuntura, acupresión, musicoterapia, técnicas de
relajación… Entre ellas, la acupuntura y la acupresión, actuando ambas sobre el punto P6 (un poco
 más debajo de la muñeca) parecen de utilidad en el control de los vómitos agudos, no mejorando
las nauseas.
 CONSEJOS UTILES
Si tiene nauseas o incluso vómitos pese al tto pautado, comuníqueselo a su oncólogo, que puede
recomendarle otra medicación para reducir las nauseas y los vómitos y ayudar a prevenir la
aparición en los ciclos próximos. Es muy importante contactar con su equipo de oncólogos si no
puede ingerir alimentos o agua debido a las nauseas intensas o los vómitos, también si los
síntomas empeoran a lo largo del tratamiento.
 
A continuación le ofrecemos algunos consejos útiles para controlar las nauseas y los vómitos
producidos por el tratamiento:

1. Es conveniente relajarse antes del tratamiento, puede ayudarle a sentir menos nauseas. Pruebe
con: ejercicios de respiración profunda, escuchar música, imaginar escenas que le hagan sentir
bien…
2. Se recomienda comer antes del tratamiento de quimioterapia, no tiene que administrarse el
tratamiento en ayunas. Tome un desayuno ligero si la sesión es por la mañana, o bien una comida
ligera (no alimentos pesados, ni ricos en grasa), si la sesión de quimioterapia es por la tarde.
3. No es necesario beber ni comer en exceso antes de cada ciclo.
4. Los tratamientos quimioterápicos se administran en el hospital de día de oncología, y en
ocasiones duran varias horas. Se recomienda llevar comidas ligeras o refrigerios.
5. Coma en un lugar agradable y ventilado. Mantenga un ambiente tranquilo a la hora de la comida
6. Coma despacio
7. Mastique bien los alimentos
8. Haga comidas ligeras y evite las abundantes. Es preferible repartir la comida en varias tomas de
pequeña cantidad.
9. No se fuerce a comer. Elija alimentos que le resulten agradables.
10. Aproveche para comer los momentos en que tenga hambre (habitualmente el desayuno): la
pérdida de apetito es frecuente los días posteriores al tratamiento. Tranquila, en unos días
recuperará el apetito.
11. Tome líquidos antes de las comidas, disminuya la ingesta de líquidos durante las comidas para
tener menor sensación de plenitud.
12. Evite los alimentos grasos, fritos o muy dulces. Tolerará mejor los alimentos a temperatura
ambiente
13. Si nota sabor metálico a los alimentos, puede disminuirlo con especias, que mejorarán el sabor.
14. No se tumbe después de comer, es mejor permanecer sentada en un sillón unas dos horas.
15. Use ropa suelta, evite apreturas (cinturones,…)
16. Si tiene nauseas por la mañana, coma antes de levantarse, le vendrá bien tener en la mesilla de
noche algún alimento seco como galletas, tostadas o pan.
17. Chupar caramelos blandos sin azúcar, chicle sin azúcar con xilitol puede ayudar a estimular la
producción de saliva haciendo más agradable la comida posterior. Se pueden sustituir por trozos
de piña natural
18. Mantenga una correcta higiene bucal, limpie los dientes trascada vómitos.
19. No consuma bebidas alcohólicas, ni tabaco y  limite las bebidas gaseosa,  durante el tratamiento
pues favorecen las nauseas.
20. Pida ayuda a familiares y amigos para realizar las compras de alimentos y preparar las comidas.
21. Además de los tratamientos farmacológicos, se recomienda en casos resistentes, consultar con el
equipo de psico-oncólogos para el aprendizaje de técnicas de relajación y conductuales que junto
con la medicación ayude a controlar las nauseas y los vómitos. 

2.     MUCOSITIS
La mucositis se trata de la inflamación de la mucosa del tracto digestivo, extendiéndose desde la
boca hasta el ano. Es un efecto secundario muy frecuente, apareciendo hasta en un 35-40% de los
pacientes que reciben quimioterapia.  Tiene una gran incidencia en pacientes transplantados de
médula ósea (76%), y en los que reciben radioterapia, siendo su incidencia cercana al 100%
cuando reciben radioterapia sobre la cavidad oral. 
 
Además del empleo de quimioterápicos, son factores de riesgo para su desarrollo: boca mal
cuidada, la existencia de patología dental (caries, patología periapical o enfermedad periodontal),
el tratamiento de radioterapia concomitante y la presencia de neutropenia.
 
Se manifiesta principalmente con enrojecimiento y/o úlceras de mucosas. Inicialmente suele
aparecer sequedad bucal y sensación quemante, y pueden evolucionar a dolor severo (si aparecen
grandes úlceras).
  
La mucositis puede aparecer en cualquier mucosa del cuerpo: boca (estomatitis), esófago
(esofagitis), intestino (enteritis), recto (proctitis) y mucosa genital. Predispone a la aparición de 
infecciones secundarias (sobretodo en pacientes con neutropenia) así como dificultad para la
alimentación.
 
Dependiendo del momento de la aparición, las mucositis tienen dos mecanismos diferentes de
producción:

1. Mucositis por toxicidad directa  de los quimioterápicos sobre las células de la capa basal epitelial
de las mucosas. Aparece entre la segunda y tercera semana del tratamiento.
2. Mucositis por toxicidad indirecta, producida por el efecto citotóxico de la quimioterapia sobre la
médula ósea. Coincide con el nadir de la quimioterapia (7-14 días postquimio), se asocia a
neutropenia y su recuperación va asociada al aumento de las cifras de leucocitos.

Suele autolimitarse en el tiempo, siendo la duración media de  14 días.  El principal problema es la
dificultad que puede aparecer a la hora de alimentarse, puede notar que los alimentos le raspen
detrás del pecho, haciendo en ocasiones muy dolorosa la ingesta de alimentos, siendo necesaria
la administración de sueros que aseguren la correcta hidratación y nutrición.
 
La gravedad de la mucositis viene dada por los criterios de toxicidad de NCI (National Cancer
Institute):
  

Grado 0 No mucositis

Grado 1 Eritema, dolor moderado, úlceras no dolorosas

Grado 2 Eritema con edema y úlceras dolorosas pero que permiten la ingesta oral

Grado 3 No es posible la ingesta oral

Grado 4 Requiere nutrición enteral o parenteral

Tratamiento:

El tratamiento recomendado es:

1. Higiene bucal adecuada.

2. Enjuagues con anestésicos tópicos (Lidocaína viscosa, Benzocaína, solución de Difenhidramina).
3. Fármacos que recubren la mucosas (enjuagues con soluciones antiácidas)
4. Vitamina E: 200-400mg /día
5. Analgésicos orales, siendo en ocasiones necesario el empleo de mórficos
6. En paciente con candidiasis oral, enjuagues con nistatina tópica o Antifúngicos orales. No utilizar
bicarbonato ni clorhexidina por interaccionar con los Antifúngicos.

Consejos para pacientes:

1. Higiene bucal adecuada: Utilización de cepillo suave y realizar enjuagues orales con colutorios
(solución salina 0.9%, bicarbonato sódico, evitar colutorios con alcohol).
2. Previo al inicio del primer ciclo de quimioterapia se debería realizar una revisión de la cavidad oral
y de las piezas dentales, para detectar posibles alteraciones y disminuir sus complicaciones
durante el tratamiento.
3. Hidratación de los labios (aceite de oliva, cremas labiales). En caso de sangrado, utilizar
bastoncillos de algodón.
4. Evitar alimentos ácidos, fritos, amargos, picantes, muy salados o muy condimentados. Evitar los
alimentos calientes
5. Evitar verduras crudas, frutas verdes, bebidas gaseosas
6. Consuma una dieta líquida o semilíquida y aumente el consumo de líquidos.
7. Tomar preferentemente alimentos blandos o triturados
8. Si el paciente tiene una ingesta escasa, valorar añadir alimentos proteicos (queso, clara de huevo,
pollo) grasos (mantequilla, aceite, nata) e hidratos de carbono (miel, zumos).
9. Los suplementos de glutamina parece disminuir la mucositis secundaria a radioterapia.
10. La crioterapia podría ser beneficiosa: masticar hielo unos minutos antes de la quimioterapia
11. Si utiliza prótesis dentaria, es aconsejable usarla solo durante las comidas.
12. Comentar con su Oncólogo en caso de dolor intenso que impide ingesta.

 
3.     DIARREA
 
 Se trata de una complicación frecuente en pacientes que reciben quimioterapia. Puede producir
tanto disminución de la  calidad de vida del paciente como complicaciones médicas importantes
por depleción de volumen y alteraciones electrolíticas. Su severidad se evalúa en función del
número de deposiciones/ día, la presencia de deposiciones nocturnas, la necesidad de
tratamiento intravenoso y la presencia de de moco y/o sangre en las heces.
 
Los criterios de toxicidad del NCI (National Cancer Institute), valoran la gravedad de la diarrea:
 
GRADO O No diarrea  
GRADO 1 Aumento del número de deposiciones sin exceder 4  
episodios/día  
GRADO 2 Aumento del número de deposiciones entre 4-6  
  episodios/día, presentación nocturna  
GRADO 3 Más de 7 deposiciones/día, incontinencia, signos de  
deshidratación, necesidad de hidratación intravenosa  
GRADO 4 Signos de deshidratación severa con repercusión  
hemodinámica  
 
 
La diarrea producida por los agentes antidiana, especialmente inhibidores de la tirosin-kinasa
(Cetuximab, Lapatinib, Gefitinib y Erlotinib) es consecuencia del daño producido a nivel de la mucosa
del intestino delgado y del colon, produciendo un exceso de fluidos secretados en la luz intestinal.
Se trata de una toxicidad limitante de dosis, y se potencia con la asociación de otros fármacos
quimioterápicos, como es el caso de la combinación de cetuximab con Irinotecan para el cáncer
colorrectal.
Tratamiento
 
El tratamiento a realizar va a depender del grado de severidad de la diarrea así como de la
presencia de factores de riesgo: fiebre, vómitos, neutropenia, sangrado franco en la deposición,
dolor abdominal moderado/severo, deshidratación.
 
Los pacientes con diarrea leve y sin factores de riesgo pueden ser tratados ambulatoriamente con
medidas farmacológicas y antidiarreicos orales  mientras que los que presentan diarrea grave y/o
factores de riesgo necesitarán tratamiento hospitalario.
 
Medidas farmacológicas:

1. Loperamida: El régimen habitual consiste en  una dosis inicial de 2 cápsulas juntas  y
posteriormente 1 cápsula cada 2-4 horas ó después de cada deposición hasta un máximo de 8
cápsulas/día, manteniendo el tratamiento hasta que cedan las diarreas durante 12 horas. Algunos
autores recomiendan añadir tratamiento con una Fluorquinolona oral durante siete días cuando
la diarrea persiste más de 24 horas a pesar del tratamiento con Loperamida
2. Octreotide: Se trata de un análogo sintético de la somatostatina. Su mecanismo de acción es a
través de la disminución de  la secreción intestinal y prolongando el tránsito intestinal. Se utiliza a
dosis de 100-150 mcg por vía subcutánea tres veces al día
 Consejos para los pacientes:

1. Evitar alimentos con lactosa, cafeína, bebidas con gas, alimentos grasos,  alimentos ricos en fibra.
2. Ingerir abundantes líquidos (agua con azúcar y sal, Sueroral®).
3. Dieta astringente, con manzana, plátano, arroz.  

4.     ESTREÑIMIENTO
 
Es la complicación intestinal más frecuente de los pacientes con cáncer y tratamiento
quimioterápico.  Consiste en la disminución del número de deposiciones (menos de dos veces a la
semana), asociado a mayor dureza de las heces.
 
Se da con mayor frecuencia en mujeres, con una mayor incidencia en los pacientes con
tratamiento analgésico con opiáceos y con los fármacos habitualmente empleados para prevenir
o tratar las nauseas y vómitos. La disminución del ejercicio físico y las deficiencias nutricionales
también favorecen a la aparición de estreñimiento.
 
Tratamiento

Es necesario establecer unas correctas medidas higiénico-dietéticas (dietas ricas en fibras y frutas,
ingesta abundante de líquidos, ejercicio físico ligero), y si esto no lo soluciona consultar con el
oncólogo médico que pautará medidas terapéuticas con laxantes.
Medidas farmacológicas:

1. Agentes formadores de masa: Salvado de trigo, metilcelulosa, Plantago Ovata. Primer tratamiento
asociado a abundante agua.
2. Laxantes vía rectal: Glicerol, Enema Casen, Micralax Ablandan las heces y las lubrifican.
Tratamiento a corto plazo del estreñimiento. No adecuado como tratamiento único.
3. Laxantes emolientes: Parafina. Hidratan y ablandan las deposiciones. Latencia de 6-12 horas
4. Laxantes Osmóticos: retienen agua en la luz intestinal. Período de latencia de uno a dos días.
Lactulosa y Lactitol.
5. Laxantes estimulantes: Aumentan el peristaltismo intestinal. Período de latencia de 6-12 horas.
Están contraindicados si se sospecha obstrucción intestinal. Ej. Senósidos. Bisacodilo.

En estreñimientos pertinaces es necesario combinar laxantes de mecanismo de acción diferente

(Ej. Parafina + senósidos + osmóticos)
Consejos para los pacientes:

1. Tomar alimentos ricos en fibras y abundante agua.

2. Realizar ejercicio físico moderado diariamente (caminar), así aumenta el movimiento intestinal.
3. Intentar ir a una hora fija al baño, con el fin de educar el intestino.  

5.     ESOFAGITIS
 Producida por el efecto tóxico de la quimioterapia sobre la mucosa del esófago (ver mucositis).
Aparece a la semana del tratamiento como dolor centrotorácico (retroesternal) y odinofagia (dolor
al tragar los alimentos o la saliva), en ocasiones su severidad impide la nutrición adecuada,
precisando los pacientes ingreso hospitalario para nutrición parenteral.
 
Frecuentemente aparece asociada a la neutropenia (ver neutropenia), siendo más intensa y
presentando un mayor riesgo de infección por hongos (cándidas). 
 
6.     PERFORACION INTESTINAL
 
Los inhibidores de la angiogénesis (Bevacizumab), aumentan el riesgo de perforación intestinal
(gástrica, intestino delgado o colon).
 
Se manifiesta por dolor abdominal agudo, por lo que es imprescindible la exploración meticulosa
y repetida del paciente con dolor abdominal que está siendo tratado con antiangiogénicos para
descartar la presencia de un abdomen agudo.
 
Existen una serie de factores de riesgo, que aumentan la probabilidad de que se produzca una
perforación intestinal:

1. Uso de antiinflamatorios
2. Enfermedad inflamatoria crónica
3. Presencia de úlcera gastroduodenal
4. Cirugía abdominal reciente
5. Radioterapia abdominal previa
6. Cuadro oclusivo secundario a crecimiento tumoral. 

Tratamiento
Ante la sospecha se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento, realizando una exploración
física meticulosa, manteniendo al paciente en dieta absoluta con una correcta hidratación y
analgesia. Valorar si hay indicación quirúrgica.
 
7.   HIPERTRANSAMINASEMIA

Los antiangiogénicos (tanto los inhibidores de la Tirosin-Kinasa del VEGFR  como los anticuerpos
monoclonales anti-VEGF), pueden producir elevación de cifras de transaminasas, y a veces,
hepatotoxicidad limitante de dosis.
 
El mecanismo fisiopatológico no está totalmente estudiado, pero ante cualquier grado 3 o 4 de
hipertransaminasemia es obligatorio interrumpir el tratamiento, casi siempre son
hipertransaminasemias reversibles, y en caso de proseguir el tratamiento se requerirá reducción
de dosis del fármaco causante. 
 

FIEBRE Y REACCIONES ALÉRGICAS

1.   FIEBRE

La fiebre puede aparecer como efecto secundario directo de los fármacos administrados, o asociada a
una infección producida por el descenso de la cifra de neutrófilos secundaria a la quimioterapia, siendo
esta la causa más frecuente de fiebre en los pacientes en tratamiento con quimioterapia (ver
neutropenia).

Habitualmente, la fiebre secundaria a  fármacos ocurre en las primeras horas tras la administración y
desaparece rápidamente. En otras ocasiones, sin embargo, la fiebre ocurre a partir de las 48 horas tras
la administración del fármaco y dura varios días, lo que dificulta la distinción de otras causas, y
conlleva la administración empírica de antibióticos, la realización de pruebas diagnósticas innecesarias
y aumenta el riesgo de repetidas administraciones del medicamento en el caso de no haberlo
identificado

En la mayoría de los casos la fiebre inducida por quimioterapia aparece por un mecanismo de
hipersensibilidad mediado por inmunoglobulinas E (IgE), aunque a veces la droga induce directamente
la degranulación del mastocito con la subsiguiente liberación de mediadores.

Las manifestaciones clínicas pueden ser similares a las de las reacciones alérgicas, con aparición
posterior de manifestaciones cutáneas (exantema generalizado o exantema fijo).

La fiebre secundaria a fármacos, no responde al tratamiento con antibióticos, desapareciendo con la

suspensión del tratamiento y con corticoides (lo que sugiere su origen inmunológico/alérgico).  

2.   REACCIONES ALERGICAS O DE HIPERSENSIBILIDAD 

Conocidas también como Reacciones infusionales, aparecen durante la infusión del tratamiento y
consisten en la aparición de fiebre y escalofríos, asociándose en ocasiones a nauseas, vómitos,
cefalea, dolor en la zona tumoral, rigidez, disnea, rash y astenia.

Frecuentes durante la infusión de Anticuerpos monoclonales, Rituximab Trastuzumab y Cetuximab.

Suelen aparecer entre los 30 y los 120 minutos del  inicio de la infusión y se resuelven
disminuyendo la velocidad de la perfusión o interrumpiéndola, precisando en casos excepcionales
(reacciones anafilácticas) medidas de soporte farmacológico.

Se producen por la sensibilización inmunológica frente al fármaco recibido previamente. Aunque son
muy frecuentes, sólo una pequeña proporción de individuos presenta manifestaciones clínicas. 
Generalmente existe un periodo de latencia, tras la exposición previa, aparecen los síntomas  con la
reexposición del fármaco inmediatamente (incluso con dosis mínimas), en forma de urticaria.

Las formas clínicas más frecuentes de presentación por orden de frecuencia son:

- Exantema: Aparición de pequeñas pápulas que van confluyendo hasta formar placas
generalizadas. El estado general es bueno y la resolución rápida. 
- Eritema fijo pigmentario: Placa eritematosa redondeada, que a las pocas horas evoluciona a
una ampolla central que se rompe. Cura en 2-3 semanas, dejando una pigmentación violácea
persistente. 
- Urticaria: Pápulas eritematosas y edematizadas o habones, asociadas a prurito intenso. En
ocasiones se asocia a angioedema,  asociando el paciente dificultad respiratoria aguda.  
- Otras: Hiperpigmentaciones, erupciones acneiformes o eczematosas, psoriasis, vasculitis,
reacciones de hipersensibilidad, fotosensibilidad. 
- Anafilaxia: Aparición de disnea (sensación de ahogo), flushing (enrojecimiento facial) y dolor
torácico.  

Tratamiento

Inicialmente se procederá a la retirada del fármaco responsable, lo que produce mejoría del proceso.
La supresión definitiva del fármaco dependerá de la gravedad y la evolución de la reacción. En caso de
que sea necesario mantener el fármaco responsable, y siempre que la reacción no haya sido grave, se
puede mantener, observando la evolución clínica durante 24-48 horas.
Tratamiento farmacológico:

Los casos leves se resuelven con tratamiento sintomático, antihistamínicos y corticoides

tópicos. Controlar al paciente en las siguientes 24-48 horas, para descartar la progresión hacia formas
de mayor gravedad.

Los casos graves, precisan hospitalización y en algunos casos ingreso en unidades de cuidados
intensivos, con medidas de soporte vital, cuidado de mucosas y tratamiento con corticoides
intravenosos.  

TOXICIDAD CUTÁNEA

Pueden aparecer manifestaciones locales o generalizadas en piel y anejos cutáneos (uñas,

folículos pilosos) que aunque no amenazan la vida de los pacientes tienen un gran impacto en su
calidad de vida, al alterar la percepción de la imagen corporal.
 
Los nuevos fármacos antidiana se asocian a un amplio abanico de toxicidades cutáneas,
especialmente los inhibidores de la tirosin-kinasa. Los efectos secundarios dermatológicos
generalmente corresponden a erupciones acneiformes (aproximadamente 85%), aunque también
xerosis (12%-16%), paroniquia, eccema, fisuras, telangiectasias, hiperpigmentación, cambios en el
cabello, y granuloma piógeno. La inhibición del EGFR podría aumentar la sensibilidad de la piel
frente a la radiación ultravioleta, lo que explica la frecuente localización del exantema en zonas
fotoexpuestas o fotodañadas, como cara (82%) y tórax en zona del escote (64%).
 
Se ha observado que la toxicidad cutánea derivada del uso de los inhibidores de la tirosin-
kinasa parece estar relacionada con la respuesta tumoral y la supervivencia del paciente, por lo
tanto la aparición de rash y su severidad podría ser un marcador predictivo de la eficacia de estos
fármacos.

1.     TOXICIDAD LOCAL:

 
Flebitis: Consiste en la inflamación de la pared interna de una vena. Puede acompañarse o no de
la trombosis de la misma. Algunos agentes quimioterápicos predisponen a su aparición.
Rápidamente se siente sobre la vena un dolor localizado, hinchazón y eritema, y la zona se nota
caliente. Debido a que la sangre de la vena está coagulada, ésta se siente como una cuerda dura
debajo de la piel. Esta sensación puede abarcar toda la longitud de la vena.
Por lo general, la flebitis desaparece por sí sola. La administración de un analgésico, como la
aspirina o el ibuprofeno, alivia el dolor. Aunque la flebitis mejora en cuestión de días, pueden
pasar varias semanas antes de que las irregularidades de la vena y la sensación de dolor
desaparezcan por completo. Se puede, (en los casos más dolorosos) inyectar un anestésico local.
En función de los fármacos administrados las medidas locales, como el calor o el frío pueden
aliviar las molestias.
Extravasación: ocurre cuando los fármacos quimioterápicos entran en contacto directo con los
tejidos circulantes durante su infusión intravenosa. La gravedad el cuadro depende del fármaco y
de su concentración. Así hay quimioterápicos que producen una reacción inflamatoria local o
flebitis dolorosa, y otros pueden llegar a causar destrucción de los tejidos (necrosis tisular), con
acúmulo del fármaco, lo que puede dar lugar a una lesión crónica que en ocasiones se ulcera
llegando a dañar músculos y nervios.

En los casos de extravasación hay que avisar al personal de enfermería inmediatamente que
interrumpirá la administración de quimioterapia, aspirará la medicación que quede en el catéter y
procederá a su retirada y a la elevación de la extremidad afectada. En la mayoría de los casos se
aplicará frío local (excepto los alcaloides de la vinca que mejoran con el calor local) y los antídotos
recomendados en función del fármaco extravasado. Ante lesiones persistentes o con necrosis o
ulceración se recomienda consultar con los servicios de dermatología y cirugía plástica. 

2.     DERMATITIS
 
En ocasiones aparecen fenómenos de fotosensibilización, descamación, hiperpigmentación
(puede aparecer en el trayecto de las venas en las que se administra la quimioterapia) y dermatitis
palmo-plantar o síndrome mano-pie.
 
3.     ERITRODISESTESIA PALMOPLANTAR
 
Se presenta inicialmente como disestesias en palmas y plantas (alteraciones sensitivas,
hormigueos) seguido de edema y un eritema simétrico, intenso y bien delimitado. Progresa a
descamación, ulceración, infección y pérdida de función. Afecta inicialmente a  palmas de manos y
pies. Puede llegar a superficie dorsal de extremidades, región inguinal y axilar, labios, incluso
genitales. Aparece normalmente tras 2-3 ciclos de tratamiento. Se trata interrumpiendo o
disminuyendo el fármaco implicado. También se pueden usar corticoides y piridoxina con
resultados variables. Suele curar en 2-4 semanas tras finalizar el tratamiento.
  
Recomendaciones para pacientes: 

1. Mantenerse en lugares frescos.

2. Remojar pies y manos con agua fría.
3. No usar agua muy caliente para ducharse o lavarse las manos, o lavar platos.
4. Utilizar ropa ancha y calzado cómodo.
5. No hacer ejercicios intensos, especialmente los días siguientes a la infusión.
6. Evitar el sol directo

4.     TOXICIDAD UNGUEAL

 
Las uñas se ven afectadas con mucha frecuencia, pareciendo onicodistrofia (alteración del color y
del crecimiento de las uñas) y onicolisis (destrucción de la uña), generalmente se relacionan con la
dosis acumuladas de los fármacos así como con el tiempo de tratamiento. Pueden aparecer
también áreas de pigmentación en líneas o bandas.
 
Perionixis y Paroniquia:  Inflamación dolorosa del tejido periungueal. Aparece eritema con
descamación alrededor de los dedos, acompañado de dolor y formación de pequeñas fisuras.
Aunque su etiología no es infecciosa, de forma secundaria puede ocurrir una impetiginización. Se
afectan sobre todo los dedos de las manos y con menor frecuencia los dedos de los pies. Suele
ocurrir después de la primera quincena de tratamiento. Se tratará a estos pacientes con crema de
corticoides para el eritema.

5.     ALTERACIONES DEL CABELLO

 
Alopecia
 Se produce en toda la superficie corporal y sobre el 90% del vello en fase de crecimiento.
Comienza a las 2-3  semanas del tratamiento, siendo máxima a los dos meses y recuperándose a 
partir de los 3-6 meses del cese de la quimioterapia. En ocasiones el nuevo cabello es de
características diferentes.
 
El grado de alopecia dependerá del esquema quimioterápico empleado, las dosis de los fármacos
y la vía de administración.
 
No existen fármacos que prevengan su aparición, el empleo de medios físicos como los gorros
hipotérmicos que producen vasoconstricción superficial del cuero cabelludo han demostrado
alguna eficacia.
 
La información previa, el apoyo psicológico, la no utilización de tintes ni secadores, y evitar la
exposición solar son algunas de las medidas recomendadas a los pacientes.
 
Otras alteraciones
 
Los Inhibidores de la Tirosin-Kinasa,  producen alteraciones en la cantidad y calidad del cabello. Las
alteraciones del pelo se ven a los dos-cinco meses. Las anormalidades en el crecimiento del
cabello dependen del tipo de pelo y de su ubicación, observándose alopecia, fragilidad y
disminución del crecimiento en cuero cabelludo y piernas; en cambio, hipertricosis y aumento del
grosor del pelo en cara.
 
Existen adelgazamiento, ondulación y fragilidad del pelo de la barba y cuero cabelludo. Crecen las
pestañas y también se ondulan (tricomegalia). Las cejas se vuelven gruesas y más rígidas.
 
No hay tratamiento adecuado. Para el aumento de vello facial puede
realizarse depilación y, en el caso de tricomegalia, pueden cortarse las
pestañas. La tricomegalia se puede resolver al mes de terminada la terapia.  
 
Puede aparecer decoloración del cabello en pacientes tratados con Imatinib,
Sorafeniby Pazopanib.
 
6.     FOTOSENSIBILIZACIÓN
 
Algunos fármacos quimioterápicos producen reacciones de fototoxicidad y fotoalergia (reacciones
de hipersensibilidad que surgen con la exposición solar). Se recomienda a los pacientes no
exponerse a las radiaciones solares en las horas de máxima incidencia (mediodía) y emplear de
forma generalizada la fotoprotección solar con filtros físicos (protectores pantalla) conteniendo
óxido de titanio o zinc, talco o caolín.
 

7.     ERUPCIONES CUTÁNEAS ACNEIFORMES o RASH

 Incidencia aumentada desde la introducción de nuevos tratamientos, principalmente los
anticuerpos monoclonales como el Cetuximab y los inhibidores de la
tirosinkinasa Gefitinib y Erlotinib. El espectro de toxicidad cutánea es variado, la forma más común
de presentación es la llamada reacción papulopustular o rash acneiforme, definida como una
erupción dermatológica confinada fundamentalmente a zonas ricas en glándulas sebáceas como
son: cara, cuello, zona retroauricular, espalda, parte superior de tórax y cuero cabelludo,
pudiendo afectar a otras zonas pero siempre respetando las palmas de las manos y las plantas de
los pies.Puede haber lesiones hemorrágicas y costrosas, predominantemente en nariz.
 
La erupción es de características similares independientemente del mecanismo de acción del
fármaco y es dosis dependiente, si bien es cierto que tiende a ser más severa, más frecuente y
extensa con los anticuerpos monoclonales.
 
La cronología de esta toxicidad pasa por distintas fases:

1. Alteración sensitiva con eritema y edema (semana 0-1) en las zonas afectas.
2. Erupción papulopustular (semanas 1-3)                 
3. Fase de costra (semanas 3-5) y,
4. Zona de eritemato-telangiectasia.

Normalmente el rash se resuelve en unas 4-6 semanas desde la aparición, quedando en la zona
afecta una evidente sequedad cutánea
Se ha establecido una correlación significativa entre la aparición de acné y la eficacia del
tratamiento, con una mayor probabilidad de respuesta en los pacientes que lo presentan.
La escala empleada para categorizar esta toxicidad es la del NCI-CTC V3. Se ha graduado su
severidad en:

‒        Grado 0: no existe toxicidad.

‒        Grado 1: cuando afecta la cara y no se acompaña de síntomas          

 

‒        Grado 2: igual que en 1 pero asociado a prurito y afectando un área inferior al 50% de la
superficie corporal.                          

   

‒        Grado 3: cuando la erupción se extiende además de la cara, al tórax y la espalda o a más del
50% de la superficie corporal, o el desarrollo de lesiones confluentes, dolorosas, maculares,
papulares, vesiculares descamativas     

‒        Grado 4: en forma de una dermatitis exfoliativa generalizada y/o con presencia de úlceras.

 
 
Tratamiento:
 
Los tratamientos de las complicaciones dermatológicas deberían cumplir los siguientes requisitos:
no interferir con el efecto antitumoral de los EGFRI, pocos efectos secundarios, fácil
administración y alcanzar un rápido efecto para asegurar que el paciente continúe su tratamiento
quimioterapéutico.
 
Medidas farmacológicas
Se aplicarán en función del grado de afectación cutánea:
Reacción acneiforme grado 1-2:  lesiones locales, sin asociación con otros síntomas
Puede incluso no requerir tratamiento
Se recomienda lavado de las zonas afectadas con jabón antiséptico 2 veces al día (Sato detergente
líquido®; Germisdin gel®, Bactopour®, Effaclar®).
Se pueden asociar Corticoides tópicos (Peitel crema®, Batmen crema®) por la mañana y
eritromicina tópica (Loderm gel®* (2%), Eridosis®* (toallitas 2%))  por la noche.
Continuar el tratamiento a dosis habitual
Reacción acneiforme grado 2:
Además de los tratamientos anteriores se añadirá:
1.      Antihistamínico tipo hidroxicina (Atarax®) 25 mg /8 horas (si el picor es muy intenso 50 mg/8
horas y si es muy leve, 25 mg/noche)
2.      Doxiciclina 100 mg/24 horas o Minociclina 100 mg /24 h
Valorar a las dos semanas.
Reacción acneiforme grado 3:   (generalizado, asociado con alteración de las actividades de la vida
diaria, problemático para el paciente)
1.        Doxiciclina 100 mg/12 horas o Minociclina 100 mg /12 h
Considerar el uso de pulsos cortos de corticoides sistémicos (Metilprednisolona).
También se puede suspender el medicamento por unos siete a 10 días y en ese período usar
corticoides tópicos y Tetraciclinas orales.
Además hay que considerar el uso de Isotretinoína en dosis bajas (10 a 20 mg diarios) en los
pacientes que no responden a las medidas previamente mencionadas. Hay que tener en cuenta
que se puede exacerbar la xerosis y paroniquia
Reacción acneiforme grado 4:
Suspender el fármaco y trasladar a una unidad especializada.
 
Analgesia será útil en pacientes que refieren dolor. Es posible la sobreinfección estafilocócica,
sugiriéndose cultivar y tratar.
 Siempre hay que tener en cuenta que los efectos cutáneos secundarios a la administración de los
inhibidores de la tirosin-kinasa son temporales y disminuyen en intensidad con las exposiciones
posteriores.
 
Recomendaciones para pacientes:

1. Evitar el daño provocado por luz ultravioleta

2. Empleo de maquillaje corrector idealmente hipoalergénico, remover maquillaje con lociones
adecuadas,
3. Protector solar. Es conveniente utilizar el índice de protección máximo
4. Emolientes para xerosis asociada
5. Para la higiene diaria de la piel se recomienda el uso de geles de ducha o baño basados en aceites
o preparados de avena y emplear agua tibia.
6. Se recomienda el uso de cremas hidratantes (sin alcohol) dos veces al día en toda la superficie
corporal.  

 
8.     XEROSIS
 
Aparece a las semanas del inicio del tratamiento y consiste en la  sequedad de la piel o de la
conjuntiva y otras membranas mucosas. Se localiza principalmente en brazos y piernas,
comúnmente en áreas que han sido afectadas por la erupción acneiforme.
 
En manos y pies se puede desarrollar una pulpitis seca con aparición de fisuras y dolor en dedos

 
  
Tratamiento:
El tratamiento es preventivo.
 
Empleo de Urea al 5-10%
 
Consejos para pacientes:

1. Evitar jabones irritantes y duchas largas. Se recomienda utilizar productos de higiene suaves, tipo
aquellos formulados con avena o con aceites, y seguidamente aplicarse una crema corporal
emoliente.
2. Usar agua tibia.
3. Evitar cremas muy oleosas, por el riesgo de foliculitis.  

9.     TELANGIECTASIAS
 
Las telangiectasias o arañas vasculares son dilataciones de capilares pequeños y de los vasos
superficiales, lesiones de color rojo brillante de 1-4 mm de diámetro que palidecen a la
presión. De predominio en la zona facial y en la zona superior del tórax. Se aconseja únicamente
medidas de tipo maquillaje para disimular este tipo de lesión.
 
Puede empeorar con la exposición solar.

10.   ALTERACIONES DEL COLOR DE LA PIEL Y EL CABELLO

La coloración, en ocasiones amarillenta de la piel originada por el color amarillo del fármaco activo
y su metabolito. Se puede observar también coloración amarillenta de la orina.

Puede asociarse con despigmentación del cabello después de 5-6 semanas de tratamiento. Esto
produce sucesiones de bandas despigmentadas y pigmentadas en el cabello coincidiendo con los
periodos de tratamiento y de descanso.

TOXICIDAD RENAL Y DE LAS VIAS URINARIAS

Muchos de los fármacos quimioterápicos o sus metabolitos se eliminan total o parcialmente vía
renal, y pueden producir lesiones en cualquiera de las estructuras que componen esta vía, no solo
al nivel renal sino también en las vías urinarias, especialmente en la vejiga.
 
Para la prevención de esta toxicidad es fundamental asegurar una correcta hidratación durante
los tratamientos, y ajustar las dosis de los quimioterápicos según la función renal (se evalúa con
una analítica previa al tratamiento).
 
1.     TOXICIDAD RENAL POR QUIMIOTERAPIA
 
El fármaco que se asocia principalmente a la insuficiencia renal aguda es el Cisplatino. Cerca del
35% de los pacientes desarrollan una insuficiencia renal leve y reversible tras el primer ciclo de
quimioterapia con cisplatino. La incidencia y severidad puede incrementarse en los ciclos
posteriores. Si no se controla de forma adecuada y sobretodo si no se previene su aparición,
puede desarrollarse una toxicidad severa que desencadene un fracaso renal agudo, requiriendo
diálisis. Aunque suele recuperarse, puede quedar algún grado de disfunción renal.

 
La mejor manera de controlar esta toxicidad es la prevención, para ello es necesaria la realización
de analíticas previas que confirmen una buena función renal previa  a la quimioterapia. Es
recomendable beber al menos 2 litros  de líquidos durante los 2 días siguientes a la quimioterapia
y más de 1 litro la semana posterior.

 
Otros fármacos como el Metrotexate a dosis altas, requieren controles exhaustivos con hidratación
forzada y alcalinización de la orina para impedir que precipiten y provoquen una necrosis tubular
y una insuficiencia renal severa y una vez administrado el fármaco monitorizar sus niveles en
sangre.
 
Entre los  nuevos fármacos, el Trastuzumab   puede producir una glomerulopatía, en forma de
Síndrome nefrótico, que aparece entre los 4 y 18 meses después de haber iniciado el tratamiento,
aunque es poco frecuente.

 
2.     TOXICIDAD VESICAL
 
En ocasiones la quimioterapia puede producir daños en la vejiga urinaria, denominadas Cistitis,
presentado los pacientes hematuria (orina con sangre), disuria (escozor o dolor al orinar). Son
características las cistitis hemorrágicas asociadas a fármacos como la Ciclofosfamida o la Ifosfamida.
Su tratamiento es la suspensión de la quimioterapia, hidratación, analgésicos y antiespasmódicos,
cediendo el cuadro a los pocos días.

 
Lo mejor, es una vez más la prevención, aportando una hidratación suficiente y
asociando Mesna (Uromitexan®), antídoto específico que inactiva los metabolitos tóxicos de los
quimioterápicos impidiendo que se acumulen en la vejiga. Se administran  3dosis, una intravenosa
antes de la quimioterapia seguida de 2 dosis orales a las 2 y a las 6 horas de la quimioterapia.

 
3.     SINDROME HEMOLÍTICO-URÉMICO
 
Consiste en un fallo renal progresivo asociado a anemia hemolítica microangiopática (como
consecuencia de la formación de los microtrombos, los glóbulos rojos ven dificultado su paso por
los vasos sanguíneos y se destruyen) que aparece al menos 6 meses después de haber finalizado
el tratamiento quimioterápico. Se detecta por el aumento progresivo de la cifra de creatinina
sérica y la aparición de anemia. 

 
4.     PROTEINURIA
 
De forma extraordinaria, el uso de inhibidores de angiogénesis puede desembocar en un
síndrome nefrótico o necesitar de hemodiálisis, pero objetivar proteinuria asintomática en los
pacientes tratados con estas nuevas drogas no es infrecuente, sobre todo asociado al uso de
Bevacizumab.
 
Se considera:
 
- Proteinuria grado 3: proteinuria mayor a 3.5 g/24 horas
- Proteinuria grado 4: síndrome nefrótico

En la práctica diaria, los pacientes que estén siendo tratados con Bevacizumab requieren
monitorización mensual de su proteinuria en orina de 24 horas, de manera que ante aumento
progresivo de la proteinuria es necesario la reducción de la dosis de tratamiento y si la proteinuria
en orina es mayor a 2 g/24 horas, la interrupción del mismo.

TOXICIDAD NEUROLÓGICA

La frecuencia de las complicaciones neurológicas en los pacientes con cáncer tratados con
quimioterapia ha aumentado considerablemente en los últimos años, debido principalmente a la
mayor agresividad e intensidad de los tratamientos y al aumento de la supervivencia de los
pacientes, que ha llevado a la aparición de  efectos tóxicos tardíos.
La relación temporal entre la administración de la quimioterapia y la aparición del problema
neurológico, la exclusión de otras causas posible y el conocimiento de los efectos secundarios
específicos de los agentes quimioterápicos permitirán establecerlos como causa de estos
trastornos.
 
No existe actualmente un tratamiento eficaz que prevenga la aparición de neuropatía, y cuando
aparece, no hay tratamiento eficaz que la revierta, salvo el cese del tratamiento quimioterápico
(aunque en ocasiones queda un daño irreversible, que no mejora con la retirada de la
quimioterapia), esto hace que sea imprescindible la correcta valoración neurológica antes del
inicio del tratamiento, para prevenir y tratar aquellas situaciones que pueden agravar este efecto
tóxico.
 
Es muy importante, que los pacientes reconozcan las manifestaciones clínicas que pueden ser
señales de alarma de aparición de una neuropatía:

1. Ampliación de la base de sustentación al caminar.

2. Inestabilidad al caminar (más en oscuridad)

3. Dolor al caminar

4. Debilidad en parte distal de las extremidades

 5. Pérdida de fuerza en dedos de manos, dificultad para realizar tareas que requieran
precisión

6. Debilidad al flexionar tobillos.

7. Pérdida de audición

8. Pérdida de sensibilidad (también pérdida de sensación térmica)

9. Alteraciones sensitivas (percepción dolorosa)

10. Desaparición de los reflejos osteotendinosos

11. Ruidos intestinales, alteración en la motilidad intestinal

Los efectos neurotóxicos pueden aparecer inmediatamente o diferidos (incluso tras largos
periodos desde la finalización del tratamiento) El daño no solo depende del fármaco empleado,
sino que también de la duración del tratamiento y la dosis acumulada del fármaco.

 
El diagnóstico es clínico, y los síntomas o síndromes (asociación e síntomas) que aparecen
dependerán de la zona del sistema nervioso dañada, pudiendo dividirse en seis grandes grupos:

 
1.     ENCEFALOPATIA AGUDA
 
Se inicia durante el tratamiento, y consiste en confusión progresiva asociada a alucinaciones,
afasia (alteración en el habla), letargia, somnolencia y ocasionalmente convulsiones y coma. Se
resuelve habitualmente entre 10-14 días después de cese del tratamiento, aunque
ocasionalmente pueden quedar daños irreversibles.

 
2.     ENCEFALOPATIA CRONICA
 
Consiste en la instauración progresiva de una demencia. Se inicia entre los 2 meses y los dos años
del tratamiento, puede progresar hasta el coma y la muerte del paciente.

 
3.     TOXICIDAD CEREBELOSA
 Aparecen síntomas de daño cerebeloso: ataxia, dismetría, disartria, nistagmo. Su inicio suele ser
agudo (durante el tratamiento) y pueden quedar daños irreversibles.
4.     PARALISIS DE LOS NERVIOS CRANEALES
 
Aparición de parálisis facial, o movimientos oculares rápidos. Se inician durante el tratamiento
siendo su curso variable.

 
5.     MIELOPATIA
 
La aparición de incontinencia urinaria o fecal y alteraciones sensitivas o motoras (alteraciones en
la movilidad de extremidades) a un determinado nivel, nos harán pensar en daño medular. Su
inicio puede ser a las horas  o días del tratamiento, siendo su curso progresivo.

 
6.     NEUROPATIA PERIFERICA
 
Se trata del daño neurológico más frecuente, aparece por alteraciones en las fibras de conducción
nerviosa, lo que lleva a la pérdida de sensibilidad (posicional, vibratoria, dolorosa y/o térmica)
generalmente en las extremidades (característicamente distribución en guante y calcetín). Los
pacientes lo describen como presencia de hormigueos (parestesias) en dedos de manos y pies,
que conforme progresan se tornan dolorosas (disestesias).

 
Aparecen a las semanas del tratamiento, suelen ser dosis dependientes y presentan una mejoría
lenta y progresiva tras el cese de  la quimioterapia (generalmente persiste cierto nivel de daño
irreversible).

 
En cada visita se pregunta a los pacientes por la aparición de síntomas de daño neurológico,
proponiendo reducción de dosis de quimioterapia o suspensión del tratamiento cuando el daño
produce algún grado de incapacidad para realizar ciertas actividades de la vida diaria.

 
El Oxaliplatino, provoca de manera característica una toxicidad aguda muy frecuente (85-95% de
los pacientes) en forma de alteraciones sensitivas en zona perioral (boca) y distal (extremidades).
En un pequeño porcentaje de pacientes (2%), durante la administración del primer ciclo de
quimioterapia aparecen alteraciones sensitivas faringolaríngeas intensas, produciendo dificultad
para tragar o respirar. Es importante informar al paciente que no se trata de una obstrucción de la
vía aérea, ceden espontáneamente en las horas siguientes, se repiten en los siguientes ciclos y se
agravan con la ingesta de bebidas o alimentos fríos.

Tratamiento
 Tratamiento farmacológico:
En  ocasiones se realiza la suspensión o reducción de la dosis del quimioterápico neurotóxico, al
alcanzar una dosis acumulada, para disminuir el riesgo de neurotoxicidad; o cuando aparece
cierto grado de toxicidad, reanudando el tratamiento cuando desaparecen los síntomas.

El objetivo es el control de los síntomas, para ello es preciso en ocasiones asociar varios fármacos:

1. Analgésicos: Se trata de un dolor de difícil control, denominado dolor neuropático, que precisa de
la asociación de antiinflamatorios, opiáceos, antidepresivos y/o anticonvulsionantes.
2. Antidepresivos: Amitriptilina (Tryptizol®)
3. Anticonvulsionantes: Gabapentina(Neurontín®) o Pregabalina (Lyrica®)
4. Neuroprotectores: Aunque no hay datos concluyentes, se valora la eficacia de agentes como la
amifostina, glutamina, infusiones de calcio y magnesio con la quimioterapia, con el objetivo de
minimizar el daño neurológico.

Consejos para los pacientes:

1. Proteger manos y pies de temperaturas extremas (guantes y calcetines).

2. Controlar la temperatura del agua para evitar quemaduras,
3. No usar agua muy caliente o fría para ducharse o lavarse las manos, o lavar platos.
4. Utilizar ropa ancha y calzado cómodo 

7.     LEUCOENCEFALOPATIA POSTERIOR REVERSIBLE (RPLS)

 
Trastorno neurológico que se puede manifestar clínicamente: cefalea, letargia, confusión,
convulsiones, ceguera, HTA aguda y otros trastornos neurológicos consecuencia de edematización
de la sustancia blanca posterior. Frecuentemente se asocia a hipertensión moderada o severa
pero no es preciso para el diagnóstico, el cual se hará mediante técnica de imagen con IRM.
Tratamiento

Ante la aparición de RPLS, se debe interrumpir el tratamiento con el inhibidor de la angiogénesis,

e iniciar el tratamiento antihipertensivo.
Los síntomas suelen mejorar y resolverse en unos días, aunque enalgunos pacientes pueden
quedar secuelas neurológicas.
HIPERTENSIÓN ARTERIAL
Es un efecto de clase de todos los inhibidores de la angiogénesis, tanto de los anticuerpos
monoclonales como de los inhibidores de la Tirosin-Kinasa.

La hipertensión grado 3-4 (según el criterio de toxicidad de la NCICTC), producida por

Bevazucimab, se estima, en un 8-18 %, siendo la incidencia de hipertensión grado 4 secundaria a
Bevacizumab menor al 1 %.
 
Consideramos:
 
- Hipertensión grado 3: aquella en que requiere de más de un fármaco antihipertensivo o
tratamiento más intensificado que el que llevaba el paciente previamente, para la adecuada
regulación de ésta.
- Hipertensión grado 4: se define como aquellas situaciones amenazantes para la vida como la
crisis hipertensiva. 

 
Tratamiento
 
El tratamiento de la hipertensión secundaria al uso de agentes antiangiogénicos, y teniendo en
cuenta el mecanismo fisiopatológico de actuación de los mismos, la vasoconstricción, consiste
fundamentalmente en drogas vasodilatadoras.
 
Se consideran fármacos de elección: los IECAs, ARA-II o los antagonistas del Calcio.
 
En el caso de que con la utilización de dos fármacos antihipertensivos a dosis máximas no sea
suficiente para la normalización de cifras, o que la hipertensión se acompañe de signos y/o
síntomas de daño orgánico, el tratamiento con inhibidores de angiogénesis deberá ser
interrumpido.
 

TOXICIDAD CARDIACA

Definimos cardiotoxicidad como el daño producido sobre el músculo cardíaco por los fármacos
antineoplásicos utilizados en el tratamiento contra el cáncer. La forma de presentarse es
generalmente como una miocardiopatía que evoluciona a una insuficiencia cardiaca, o como
alteraciones en la contractilidad cardiaca que se manifiestan como arritmias.
  
1.     MIOCARDIOPATÍAS QUIMIOINDUCIDAS:
 
Las  antraciclinas son el ejemplo más claro de esta toxicidad. Producen un daño miocárdico que es
dosis dependiente, lo que lleva a un fallo cardiaco (insuficiencia cardiaca congestiva, ICC) con el
incremento de dosis. Aparece insuficiencia cardiaca en el 7,5% de los pacientes que han recibido
una dosis acumulada de doxorrubicina de 550 mg/m2, y dicho porcentaje aumenta de forma lineal
a partir de dicha dosis
Hay tres formas de presentación de la toxicidad cardiaca asociada a antraciclinas:

1. Cardiotoxicidad aguda. Ésta ocurre durante el tratamiento o pocas horas después de su

administración y consiste principalmente en taquicardias. Estos efectos son, por lo general,
transitorios y ocurren en hasta un 40% de los pacientes; no son dependientes de la dosis ni están
relacionados con el desarrollo de miocardiopatía posterior.  En algunos casos pueden evolucionar
desarrollando un  derrame pericárdico, pudiendo llegar al fallo cardiaco. Desaparecen al
interrumpir el tratamiento.
2. Cardiotoxicidad crónica. Puede aparecer  después de la administración de la última dosis hasta 30
meses más tarde, con un pico a los 3 meses de su última administración. Es debida al desarrollo
de una miocardiopatía degenerativa dependiente de la dosis y que puede culminar en un fallo
cardíaco congestivo (ICC). Las manifestaciones clínicas son indistinguibles de otras formas de fallo
cardíaco:

- Taquicardia sinusal (aumento del número de pulsaciones cardiacas)  

-   Taquipnea (aumento del número de respiraciones)  
-   Disnea (sensación de falta de aire o fatiga)
 
-   Cardiomegalia
-   Edema periférico (hinchazón de extremidades)   
-   Edema pulmonar (acumulo de líquido en pulmones)  
-   Hepatomegalia
 
-   Congestión venosa
-   Derrame pleural (presencia de líquido en pleura)  
- Signos de bajo gasto (hipotensión, frialdad de extremidades, mareos)  
 
 
3.  Cardiotoxicidad tardía. descompensaciones tardías de enfermos que se han recuperado de
una cardiotoxicidad subaguda o fallos cardíacos de novo, pueden aparecer 6 a 20 años después
del tratamiento. Pueden aparecer arritmias graves, incluyendo taquicardias y fibrilaciones
ventriculares y bloqueos de segundo y tercer grados. El estado cardíaco, medido con métodos no
invasivos (ECOcardiografía) al término del tratamiento con antraciclinas predice la probabilidad de
desarrollar alteraciones tardías orientándonos así sobre la frecuencia de seguimiento a largo
plazo.
 
Tratamiento
 
El mejor tratamiento, es una vez más la prevención. Es muy importante detectar precozmente
aquellos pacientes con riesgo de toxicidad. Es imprescindible comunicar al oncólogo la existencia
de cualquier grado de disfunción cardiaca, así como la toma de medicación como diuréticos  o
antiarrítmicos.
 
La realización de una ecocardiografía previa al tratamiento y al finalizarlo detecta alteraciones en
la contractilidad cardiaca y en su función. El principal método de prevención es limitar la dosis
total acumulada de los fármacos.
 
El tratamiento farmacológico es el de cualquier insuficiencia cardiaca, con el empleo de fármacos
como IECAS  (inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina: enalapril,
captopril) , betabloqueantes  (carvedilol, metoprolol, bisoprolol)  y  diuréticos  (furosemida, clortalidona,
torasemida)  e incluso trasplante cardíaco en enfermos refractarios al tratamiento y libres de
enfermedad neoplásica.
2.     ARRITMIAS CARDIACAS Y PROCESOS ISQUEMICOS:

Pueden aparecer cuadros de fibrilación auricular, bradicardias y cambios electrocardiográficos.

 
En ocasiones, pueden aparecer cambios en el electrocardiograma hasta en el 60% de los
pacientes, aunque de manera característica produce vasoespasmo de los casos coronarios, con
aparición de dolor torácico, taquicardia, disfunción cardiaca y de forma excepcional infarto de
miocardio y fallo cardiaco. Aparece en las primeras doce horas del fin del ciclo de quimioterapia,
siendo más frecuente en el segundo ciclo. Desaparece espontáneamente y responde a
tratamiento farmacológico (nitritos y antagonistas del calcio).
3.     ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA

La enfermedad tromboembólica venosa es una de las complicaciones más frecuentes en el

paciente con cáncer, y puede tener graves consecuencias como la trombosis venosa profunda y/o
la embolia pulmonar.
 
Para reducir su incidencia es necesario identificar los pacientes con mayor riesgo de desarrollar
una trombosis venosa, por lo que debe informar a su oncólogo de la existencia previa de
trombosis en extremidades, así como de los medicamentos que toma habitualmente, y del tipo de
actividad física que realiza diariamente (mayor riesgo en pacientes con nula o mínima actividad
diaria) para valorar la posibilidad de instaurar tratamiento preventivo con Heparinas de bajo peso
molecular (Hibor®, Clexane®, Fagmin®).
 
Existe un alta incidencia de accidentes isquémicos transitorios (AIT), accidentes cerebrovasculares
(ACV), angina de pecho e infartos de miocardio en pacientes en tratamiento con inhibidores de la
angiogénesis, a menudo asociado a hipertensión y daño microvascular largamente mantenido en
el tiempo.
 
Los factores de riesgo más importantes asociados al desarrollo de estos eventos son: la edad
superior a 65 años, presentar una historia previa de este tipo de patología y desde el punto de
vista fisiopatológico parece ser que el daño endotelial es básico.
 
Los catéteres venosos centrales (reservorios) se utilizan frecuentemente en los pacientes con
cáncer para la administración de quimioterapia, nutrición parenteral, preparados hematológicos o
la extracción de sangre. Su presencia se asocia con mayor riesgo de trombosis venosas,
infecciones o flebitis. Los estudios recientes han demostrado que la  prevención primaria  con
Heparinas de bajo peso molecular solo se debe instaurar en los pacientes con otros factores de
riesgo asociados.

En cuanto a las infecciones, podemos encontrar tres tipos: las del orificio de salida, la bacteriemia
o sepsis y la infección del túnel. Las del orificio de salida están causadas por gérmenes de la piel y
se tratan con antisépticos o antibióticos tópicos. La infección del catéter esta mediada por
gérmenes más agresivos como el S. Aureus o P. Aeruginosa, y para su tratamiento será necesario
la retirada del catéter y en ocasiones el desbridamiento quirúrgico. En cuanto a la bacteriemia
(gérmenes presentes en sangre), será preciso administrar antibióticos a través del catéter y, si no
hay mejoría retirada del mismo.

TOXICIDAD PULMONAR

La quimioterapia puede también producir daño a nivel pulmonar, sobretodo si se administra

conjuntamente con radioterapia sobre la región torácica. La toxicidad puede ser aguda, cuando
aparece en el curso del tratamiento, o tardía,  en relación con aparición de fibrosis pulmonar  a los
años de haber finalizado la quimioterapia.

 
1.     TOXICIDAD AGUDA:
 
Las manifestaciones más frecuentes son la aparición de tos, disnea (sensación de falta de aire) y
febrícula que aparecen inmediatamente a la administración de quimioterapia hasta meses
después de haber finalizado.
 
Este cuadro se engloba dentro de las llamadas Pneumonitis intersticiales  inflamatorias,
presentando alteraciones radiográficas típicas (infiltrados pulmonares algodonosos). Se
caracterizan por su buen pronóstico, resolviéndose con la suspensión del tratamiento y en los
casos más persistentes con corticoides.
 
Este cuadro ha cobrado importancia al relacionarse con el tratamiento con inhibidores de la
Tirosin-Kinasa,  tanto Gefitinibcomo Erlotinib. En este caso, aparece típicamente dentro de los
primeros 90 días de tratamiento, como una neumonía Intersticial de aparición aguda, siendo fatal
en un tercio de los casos y cuya frecuencia aumenta en pacientes con antecedente de fibrosis
pulmonar, historial de tabaquismo y/o radioterapia torácica previa. El tratamiento consiste en la
interrupción del tratamiento y la corticoterapia sistémica. En casos severos, el  paciente puede
precisar del uso de ventilación mecánica.
 
El Trastuzumab,   puede producir una pneumonitis con rápida progresión de los infiltrados
pulmonares y fallo respiratorio tras la primera dosis o tras 6 semanas de tratamiento
 
2.     TOXICIDAD TARDÍA:
Se trata de un proceso denominado Fibrosis Pulmonar, que se caracteriza por la sustitución
progresiva de los alveolos (unidad funcionante de los pulmones) por tejido fribrótico, de forma
que se impide poco a poco la capacidad del pulmón de intercambiar oxígeno con el torrente
circulatorio.
 
Los síntomas característicos son:
 

- Dificultad respiratoria (falta de aire) especialmente al hacer ejercicio.  

-  Tos seca y crónica.  
-  Debilidad y fatiga.
-  Molestias en el pecho.
-  Perdida del apetito.
-  Rápida pérdida de peso.
  
 
   
 
El tratamiento, pasa por una correcta prevención. En las fases agudas los corticoides son eficaces,
siendo necesaria una supresión paulatina para evitar los rebrotes. En los casos con fibrosis
pulmonar  severa instaurada, el único tratamiento eficaz es el trasplante pulmonar, en los
pacientes con  neoplasias curadas.
 

DISFUNCIONES SEXUALES 

La disfunción gonadal y la alteración de la actividad sexual también pueden ser debidas a los
tratamientos quimioterápicos. Las causas más comunes de disfunción sexual tienen
frecuentemente origen físico y psicológico. Los problemas que aparecen más frecuentemente son
la pérdida del deseo sexual en hombre y mujeres, en los hombres pueden aparecer problemas
para alcanzar y mantener una erección, incapacidad para eyacular o, eyaculación retrógrada o
imposibilidad de alcanzar un orgasmo; en las mujeres aparece frecuentemente dolor durante el
coito, cambios en la sensibilidad genital por dolor, falta de sensibilidad, capacidad disminuida para
llegar al orgasmo.
 
Supone un problema muy importante en la población de adultos jóvenes con cáncer, que ven
disminuida su fertilidad como consecuencia de los tratamientos recibidos. Los problemas
sexuales, en ocasiones no se solucionan una vez han finalizado los tratamientos, por lo que
interfieren de una forma muy importante en la vuelta a una vida normal y por lo tanto en la
calidad de vida.
 
1.     DISFUNCION GONADAL EN MUJERES:

1. Amenorrea transitoria: consiste en la ausencia de menstruación durante un periodo igual o

superior a 6 meses; siendo su duración variable (meses-años).
Esta alteración en la función ovárica está relacionada con múltiples factores además del
tratamiento quimioterápico: estrés, malnutrición, pérdida de peso. Es independiente de la edad.
2. Amenorrea permanente o menopausia: ausencia de menstruación durante un periodo de tiempo
superior a 12 meses de manera irreversible. Su incidencia aumenta con la edad de la paciente en
el momento del tratamiento; y puede ir precedida de una oligomenorrea (ciclos menstruales entre
40 días y 6 meses de duración). 

2.     DISFUNCION GONADAL EN VARONES:

 
Los quimioterápicos  producen una disminución de las células madre germinales, lo que hace que
los espermatozoides detengan su maduración, pudiendo presentar alteraciones en su material
genético. Estas alteraciones genéticas y las alteraciones funcionales  pueden ser evidentes desde
las primeras semanas, mientras que la oligospermia (disminución del número de
espermatozoides) no se detecta hasta los 3 meses. Posteriormente aparece atrofia y disminución
del tamaño testicular y secundariamente una disminución de la testosterona.
 
La recuperación de la función gonadal suele ocurrir en los tres primeros años del fin del
tratamiento, aunque en algunos casos suele ser más prolongada e incluso permanente.
 
3.   DISFUNCION SEXUAL
 
Se trata de un problema infravalorado por los oncólogos, siendo su origen multifactorial:
alteraciones hormonales inducidas por los tratamientos, trastornos psicológicos (reacciones de
ansiedad y depresión adaptativas a la enfermedad y su tratamiento, pérdida de autoestima),
trastornos funcionales  relacionados con el deterioro físico.
 
En los varones el problema principal es debido a la disfunción eréctil, secundaria generalmente a
los tratamientos quirúrgicos o radioterápicos. Los agentes quimioterápicos ocasionan disfunción
sexual secundaria a la aparición de una disfunción gonadal, siendo las manifestaciones principales
la reducción de la libido y de la capacidad de  alcanzar el orgasmo, la disfunción eréctil, la
alteración de la eyaculación y la disminución de la actividad sexual. Todas ellas relacionadas con la
disminución de la testosterona.
 
Los tratamientos farmacológicos (Viagra®), pueden mejorar la disfunción eréctil, aunque su
efectividad es limitada.
 
En la mujer, los tratamientos quirúrgicos o radioterápicos sobre la zona genital, conllevan
disfunciones sexuales importantes y persistentes. Los síntomas más frecuentes son la
disminución o ausencia de deseo sexual, sequedad vaginal, dispareunia (dolor  vaginal durante la
relación sexual), estenosis vaginales. En un porcentaje importante de pacientes diagnosticadas de
cáncer de mama, se desarrollan disfunciones sexuales, siendo los factores psicológicos el origen
de la mayoría de ellas (reducción del deseo sexual, frigidez). El apoyo psicológico y de las parejas
supone la ayuda más importante en la adaptación de las mujeres. 
 
Consejos para los pacientes:
 
-   Solicite información sobre las posibilidades de infertilidad secundarias a los tratamientos.
-   Solicite información sobre los efectos físicos y psicológicos que pueden aparecer sobre el deseo
sexual, la función eréctil.
-   Emplee durante le tratamiento métodos anticonceptivos eficaces, por el riesgo asociado de
alteraciones genéticas y teratogénicas. 
-   Los varones que deseen descendencia deben solicitar información sobre la criopreservación de
semen previo al tratamiento quimioterápico. La criopreservación de tejido ovárico es una técnica
experimental.
 

ALTERACIONES EN LOS ÓRGANOS DE LOS SENTIDOS

1.     CONJUNTIVITIS

Aparece por acción directa sobre la conjuntiva ocular, aunque también se ve favorecida por la
caída de las pestañas. Cuando se cronifican pueden producir la estenosis (obstrucción) del
conducto lacrimal. Se tratan con colirios con corticoides  y antiinflamatorios. 

2.     PERDIDA DE VISION

Alteraciones de la agudeza visual, cambios en la percepción de los colores, son las alteraciones
que aparecen más frecuentemente. 

3.     ALTERACIONES AUDITIVAS 

Aparece inicialmente pérdida de audición en las frecuencias altas, como ya se ha comentado está
relacionada con la neurotoxicidad. Es una toxicidad dosis acumulada. 
4.     ALTERACIONES DE GUSTO Y OLFATO
Se desconocen los mecanismos de producción, siendo trastornos muy frecuentes, relacionados
probablemente con la toxicidad sobre las mucosas como por daño nervioso.

TOXICIDAD HEMATOLÓGICA

Los quimioterápicos no actúan exclusivamente sobre la célula tumoral, al actuar sobre los
distintos mecanismos de la división celular, afectan también a  las células sanas, especialmente a
las que tiene una gran capacidad de replicación o renovación. Las células ematopoyéticas  (células
progenitoras de las células sanguíneas) localizadas en la médula ósea, son las más expuestas a
esta destrucción, efecto que se conoce como mielosupresión. La mayoría de quimioterápicos
empleados producen la disminución de las células sanguíneas, al actuar sobre la maduración y
proliferación de sus células precursoras.
 
El tiempo y duración de la mielosupresión depende no sólo del esquema quimioterápico
(fármacos, dosis, duración, vía de administración) sino que también del paciente (edad, estado
nutricional, funcionamiento de la médula, tratamientos previos.
 
Para conocer los efectos que los quimioterápicos ejercen sobre las células sanguíneas es preciso
saber que existen tres tipos de células sanguíneas:
 
−  Los glóbulos rojos o hematíes, encargados de transportar el óxigeno a todas las células del
cuerpo, haciéndolo a través de la hemoglobina que contienen.
−  Los glóbulos blancos o leucocitos, defienden al cuerpo de las infecciones. Existen distintos tipos
de leucocitos, que ejercen diferentes funciones:
1. Los neutrófilos o segmentados, protegen contra la mayoría de las infecciones.
2. Los linfocitos B, producen los anticuerpos que localizan los gérmenes, se adhieren a ellos,
destruyen los gérmenes específicos y señalan a  otros para destruirlos.
3. Los linfocitos T, atacan directamente a los gérmenes, también liberan citocinas que activan a
otras células para participar en la respuesta defensiva.
4. Las plaquetas, detienen el sangrado, al formar coágulos que sellan las perforaciones de los
vasos sanguíneos ocurridas en cortes o magulladuras.
 
Los toxicidad sobre las células hematopoyéticas se presenta de distinta forma clínica y significado
en función de las células sanguíneas que disminuyan, así tendremos: anemia (disminución de la
cifra de glóbulos rojos o hematíes), leucopenia (disminución de la cifra de glóbulos blancos o
leucocitos), neutropenia (disminución de la cifra de neutrófilos, un tipo especial de
leucocitos), trombopenia o plaquetopenia (disminución de la cifra de plaquetas), aplasia
medular (cuando diminuyen todas las células sanguíneas). Aparece entre la primera y la tercera
semana tras el tratamiento,  y en función de su severidad, puede afectar de manera importante la
calidad de vida de los pacientes, precisando en ocasiones retrasar los tratamientos o incluso
modificarlos.
 
En general, los fármacos antidiana,  producen poca toxicidad hematológica. 
 
Grados de toxicidad hematológica NCI

Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4

Hemoglobina
Normal- 10 g/dl 10-8 g/dl 8-6.5 g/dl < 6.5 g/dl
(Anemia)

Leucocitos
Normal-3000/mm 3
3000-2000/mm 3
2000-1000/mm 3
< 1000/mm3
(Leucopenia)

Neutrófilos
Normal-1500/mm 3
1500-1000/mm 3
1000-500/mm 3
< 500/mm 3

(Neutropenia)

Plaquetas Normal-75000/ 75000-50000/ 50000-25000/

< 25000/mm 3

(Trombopenia) mm 3
mm 3
mm 3

 
1.     ANEMIA
 
Se define como una disminución de los niveles de hemoglobina (Hb) por debajo de 12 g/dl.
Aproximadamente un 75% de los pacientes con cáncer en tratamiento quimio o radioterápico
presentan anemia moderada, con cifras de hemoglobina entre 12 y 8 g/dl.
 
La incidencia de anemia en el paciente en tratamiento quimioterápico va a depender de diversos
factores tales como el tipo y dosis de quimioterápico utilizado o el tipo de tumor (más frecuente
en linfomas, pulmón, ovario, genitourinario),  produciendo sintomatología diversa (astenia,
taquicardia, disnea...) según grado de severidad y la velocidad de instauración. No solo influye en
la calidad de vida del paciente sino que también en la efectividad del tratamiento oncológico. La
anemia puede ser un factor pronóstico independiente en la supervivencia del paciente oncológico.
 
La astenia (ver astenia) relacionada con la anemia afecta de forma negativa a la calidad de vida de
los pacientes.
 
Tratamiento
 
En el tratamiento de la anemia del paciente con cáncer, dependiendo del grado de severidad y de
las circunstancias clínicas, se utiliza la transfusión de concentrados de hematíes y la eritropoyetina
(EPO).Las trasfusiones son muy efectivas, al controlar los síntomas de una forma rápida y eficaz,
pero los riesgos asociados a su empleo (infecciones víricas o reacciones inmunes), y la corta
duración de su efecto hace que no sea el tratamiento de elección.
 
La EPO es una hormona sintetizada en el hígado (90%) y en el riñón (10%) y cuya principal función
es la estimulación de células progenitoras. En el paciente con cáncer existe una producción de
EPO endógena insuficiente. Su utilización exógena permite disminuir el número de transfusiones.
Antes de utilizar EPO  es necesario descartar la existencia de otras causas de anemia como la
existencia de sangrado, hemólisis y deficiencias de hierro, ácido fólico o vitamina B12.
 
Habitualmente se recomienda su utilización en pacientes con Hb <10 g/dl y se puede seguir el
siguiente esquema:
 
- Iniciar con una dosis de EPO
- Si a las cuatro semanas de tratamiento no existe respuesta se incrementa la dosis
- La respuesta al tratamiento se mide por el incremento de la hemoglobina.
- Tanto antes del tratamiento con EPO como durante el mismo se debe descartar la existencia de
déficit de hierro (ferrritina sérica <100 ng/ml o saturación <20%). Si existe déficit es necesario
corregirlo mediante la administración de hierro oral o parenteral.
 
La administración de Eritropoyetina puede producir efectos adversos como hipertensión,
trombosis, cefalea.
 
2.     NEUTROPENIA
 
La neutropenia se define como la reducción de la cifra de neutrófilos en sangre periférica, por
debajo de 2000 cels/mm3 (se define la neutropenia severa cuando el recuento es menor de 500
neutrófilos/mm³).
 
Este descenso del número de neutrófilos en sangre periférica conlleva una importante alteración
de los mecanismos de defensa del paciente. La principal complicación que se puede producir en el
paciente neutropénico es la infección, que puede llegar a ser mortal. El riesgo de infección
aumenta con el grado y la duración de la neutropenia.  Siendo el riesgo máximo con cifras de
neutrófilos menores de 100/mm3.
 
Se denomina neutropenia febril a la existencia de temperatura axilar mayor de 38,5º C durante más
de una hora y con un recuento absoluto de neutrófilos menor de 500 mm³. En un 48-60% de los
pacientes que presentan neutropenia febril existe una infección. Se trata de una situación
amenazante para la vida del paciente, por el alto riesgo de infecciones agresivas y la deficiente
respuesta defensiva que puede desarrollar el paciente.
 
Los principales factores de riesgo para el desarrollo de infección cuando el recuento de neutrófilos
es bajo (neutropenia febril) son:

 
-   El tipo de cáncer (más frecuente en los tumores hematológicos).
-   Tipo e intensidad de la quimioterapia.
-   Edad ≥60 años.
-   Enfermedades concomitantes.
-   Sexo femenino.
-   Mal estado nutricional.
-   Pacientes hospitalizados.
-   Cáncer no controlado o en progresión.
-   Neutrófilos < 100/mm3.
-   Neumonía asociada u otras infecciones graves.
-   Transplante de células madre reciente.
-   Alteración hepática o renal.
-   Deshidratación y/o hipotensión.
-   Enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

 
SÍNTOMAS DE ALARMA, que pueden indicar infección cuando hay un descenso de los neutrófilos:

 
-  Fiebre.
-  Cansancio.
-  Dolor de cabeza.
-  Dolores musculares.
-  Sensación de calor o frío.
-  Escalofríos o tiritona.
-  Dolor de garganta.
-  Tos o dificultad para respirar.
-  Congestión nasal.
-  Escozor al orinar.
-  Enrojecimiento, hinchazón o dolor en lesiones o heridas quirúrgicas o catéteres.
-  Dificultad para tragar.
-  Dolor en abdomen.
-  Diarrea.
-  Molestias en recto o ano al defecar.

Para prevenir la incidencia y disminuir la duración de la neutropenia post-quimioterapia se utilizan

factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF), que están indicados en los siguientes
casos:
 
-   Profilaxis Primaria en pacientes con alto riesgo de desarrollar neutropenia febril o en aquellos
que en caso de desarrollarla tienen riesgo de presentar complicaciones severas (edad avanzada,
tratamiento previos, mal estado general).
-   La Profilaxis secundarios a se realiza en pacientes que desarrollaron neutropenia febril en ciclos
previos.
-   En la neutropenia febril se usan junto con el tratamiento antibiótico en pacientes en los que se
prevea una alto riesgo de complicaciones asociadas a la infección y tengan factores de mal
pronóstico (<110 neutrófilos/ mm³, enfermedad primaria no controlada,
hipotensión, bacteriemia, comorbilidad).
 
Los factores estimulantes de granulocitos (G-CSF) se utilizan a dosis de 5 m/ Kg/ día por vía
subcutánea, 24-72 horas después de finalizar el ciclo de quimioterapia. Se suele mantener el
tratamiento hasta que se alcanza un recuento de neutrófilos de 10.000/ mm³.
 Consejos para pacientes con neutropenia:
 
- Evitar el contacto con personas con infecciones activas o refriados, hasta que la cifra de
neutrófilos se recupere
- Lavar la boca y cepillar los dientes con suavidad 3 o 4 veces al día
- Mantener limpia la piel (usar jabones neutros)
- Lavar las manos antes de las comidas y tras ir al baño
- Evitar el contacto con heces de animales
- Acudir a urgencias si presenta fiebre de 38ºC o escalofríos o tiritonas o síntomas de
infección de algún órgano.
 
3.     TROMBOPENIA:
 
Se entiende por trombopenia la disminución del recuento sanguíneo de plaquetas (<100.000-
150.000/l). Su principal complicación clínica es la hemorragia que puede llegar a ser mortal,
aunque normalmente no se producen complicaciones hemorrágicas importantes con recuentos
superiores a 20.000/l .
 
Las hemorragias pueden aparecer en distintas localizaciones: epistaxis (nasal), hemoptisis
(pulmonar, con la tos), hematemesis (gastrointestinal), melenas (en heces, gastrointestinal). Otra
manifestación puede ser la aparición de hematomas (moraduras o cardenales) o petequias
(pequeñas manchitas rojas del tamaño de una cabeza de alfiler, que aparecen en extremidades.
 
Cuando existe trombopenia y dependiendo de su grado de severidad puede ser necesaria la
transfusión profiláctica de plaquetas.
Consejos para pacientes con trombopenia:

1. Evitar el riesgo de traumatismos o heridas.

2. Precaución con las maquinillas de afeitar.
3. Evitar el estreñimiento.
4. Aumentar la ingesta de líquidos para una correcta hidratación.
5. Emplear cepillas de dientes suaves.
6. Evitar el empleo de enemas, supositorios y laxantes potentes.
7. Emplear protectores gástricos (sobretodo si tiene prescritos antiinflamatorios).
8. Evitar los antiagregantes plaquetarios como la Aspirina, sustituyéndolos por Paracetamol.
En caso de hemorragia nasal, presionar con los dedos en la punta de la nariz y permanecer con la
cabeza hacia arriba, hasta que ceda, si persiste acudir a urgencias.

HEMORRAGIAS

Los antiangiogénicos actúan sobre el VEGF (Factor de crecimiento del endotelio vascular) que  tiene
un papel fundamental en mantener la integridad de los tejidos y la reparación de las heridas, de
modo que su inhibición puede interferir en estos procesos fisiológicos, facilitando un retraso en la
cicatrización y favoreciendo complicaciones hemorrágicas, así como permitiendo que la integridad
tisular se vea amenazada (mucositis).
 
Debido al retraso producido por Bevacizumab en el proceso de cicatrización de las heridas, no
debe usarse dentro de los siguientes 28 días de realización de cirugía mayor.
 
El tratamiento con Bevacizumab aumenta el riesgo de hemorragia, habitualmente se trata de
episodios de hemorragia menor (grado 1) como epistaxis, que aparecen en un tercio de los
pacientes tratados. Sin embargo, en determinados pacientes puede aparecer hemoptisis masiva.
 
Por ello, Bevacizumab no debe administrarse nunca en pacientes con historia reciente de
hemoptisis de más de media cucharada de sangre roja.
 
Otros eventos hemorrágicos menos frecuentes son: hemorragia gastrointestinal, subaracnoidea e
ictus hemorrágico.

Evidentemente, en el manejo de estas hemorragias severas, una vez resuelto el proceso agudo, es
obligatoria la interrupción del tratamiento. 

TRASTORNOS COGNITIVOS

 Se caracterizan de forma general por cambios en la conducta asociados a estado de confusión
mental.  Son los síndromes psiquiátricos que aparecen con mayor frecuencia en los pacientes con
cáncer, especialmente en aquellos con enfermedades en fases avanzadas: la tasa de incidencia
oscila entre un 30 y un 45%, siendo mayor en las últimas fases de la enfermedad.
Las alteraciones psicopatológicas que aparecen son muy variadas,  apareciendo desde trastornos
cognitivos (demencia, déficit de memoria o incluso deliro) hasta alteraciones del estado de ánimo,
ansiedad, trastornos del sueño, alteraciones del sentido de la realidad (psicosis, alucinaciones).

Se  trata de una disfunción cerebral general que asocia trastornos del conocimiento, la atención y
la capacidad cognitiva, presentando también alteraciones del comportamiento. Se trata de un
trastorno metal orgánico agudo. Los síntomas de que lo definen son:
 
-      Disminución de la concentración.
-      Pérdida de la memoria: distorsiones de los recuerdos, respuestas confabulatorias y delirantes.
-      Trastornos de la percepción.
-      Desorientación temporal e incluso espacial.
-      Trastornos de la emoción
-      Estos trastornos aparecen de forma aguda, en paciente sin demencia previa.
-      Inicio agudo (horas o días) y variabilidad a lo largo del día
-      Existencia de una causa subyacente: trastornos médicos, medicación…
-      Alteración del ritmo sueño-vigilia (empeoramiento vespertino)
-      Labilidad emocional.
 
Para el diagnóstico es necesario una anamnesis y exploración física completa, realización de
exploraciones complementarais para descartar aquellas causas potencialmente tratables
(hemograma, bioquímica, TAC…). Es además imprescindible la realización de test de valoración
psicopatológica como: Mini-mental Test, test psicomotores, escalas de síntomas.
 
La existencia cada vez mayor de largos supervivientes, ha hecho que cada vez se de mayor
importancia al efecto perjudicial sobre la función cognitiva de los tratamientos quimioterápicos.
Estos efectos son más evidentes en aquellos pacientes que reciben tratamientos adyuvantes, por
lo que es necesario detectarlos en las fases iniciales para poder incluir a los pacientes en
programas de rehabilitación psicológica.
 
Los problemas cognitivos pueden ser secundarios a causas reversibles como anemia, alteraciones
hidroelectrolíticas, medicación. Cuando la causa es debida a los tratamientos administrados
(quimio y/o radioterapia), el daño puede ser irreversible, siendo necesarios terapias específicas.
 
Consejos para pacientes:
-       Use un calendario y organice su tiempo, anotando fechas o actividades importantes
-       Anote la información nueva o importante
-       Utilice notas recordatorias (post-it)
-       Realce ejercicios mentales y de memoria, practique crucigramas, puzzles…

El ejercicio físico puede aumentar la actividad mental: pasee, nade,  haga ejercicio al aire libre…

TRASTORNOS DEL SUEÑO

Hasta un 45% de los pacientes con cáncer padecen trastornos del sueño. El insomnio  es el
trastorno más común en los pacientes con cáncer y suele ser secundario a factores físicos y
psicológicos relacionados con el cáncer y sus tratamientos.
 
Los fármacos empleados en el tratamientos del cáncer pueden ocasionar insomnio, así como
aquellos fármacos empleados en el tratamiento sintomático: estimulantes del SNC (metilfenidato),
sedantes e hipnóticos (benzodiacepinas), antiepilépticos (fenitoina)…
 
Para evaluar las alteraciones del sueño es preciso analizar los factores predisponentes, los
patrones de sueño, el estado emocional del paciente, el grado de ejercicio y actividad diaria, la
dieta, los síntomas acompañantes, los medicamentos concomitantes.
 
Los principales factores predisponentes son:
 
-   Relacionados con la enfermedad: dolor, fiebre, asfixia, prurito…
-   Relacionados con el tratamiento: cirugía (dolor, compresión), quimioterapia
-   Relacionados con los fármacos concomitantes: empleo de opioides, sedantes/hipnóticos,
esteroides, antidepresivos, vitaminas.
-   Trastornos psicológicos
-   Depresión
-   Ansiedad
-   Delirio
 
Tratamiento:
  

Tratamiento psicológico:
Mediante  las intervenciones psicológicas el paciente aprende a controlar el estrés provocado por
la enfermedad,  y el sueño puede mejorar. Se realizan ejercicios de relajación y autohipnosis al
acostarse, facilitando la calma y el sueño. Mediante intervenciones cognoscitivas del
comportamiento se disminuye la tensión asociada al insomnio disminuyendo la ansiedad y
fomentando el sueño.
 
Consejos para pacientes:

1. Crear un ambiente que evite las interrupciones del sueño: disminuir el ruido, apagar las luces,
regular la temperatura de la habitación, usar ropa holgada y suave.
2. Disminuir las interrupciones del sueño (evaucar y orinar antes de acostarse): evitar tomar líquidos
antes de dormir, aumentar el consumo de líquidos y de fibra durante el día.
3. Consumir una merienda alta en proteína dos horas antes de acostarse.
4. Evitar los alimentos pesados, picantes o azucarados de 4 a 6 horas antes de acostarse.
5. Evitar el consumo de bebidas alcohólicas o fumar cigarrillos de 4 a 6 horas antes de acostarse.
6. Evitar las bebidas con cafeína.
7. Hacer ejercicios (y tratar de terminarlos por lo menos dos horas antes de acostarse).
8.  Mantener el mismo horario para ir a dormir.

Tratamiento farmacológico:
Cuando pese a las recomendaciones anteriores los trastornos del sueño persisten, se recomienda
el empleo de fármacos inductores del sueño.
 
-       Benzodiacepinas (Diazepam, Loracepam): agentes seguros y eficaces en la producción de un
sueño natural.
-       Antidepresivos tricíclicos (Amitriptilina): muy útiles en pacientes con dolor neuropático o falta de
apetito
-       Antihistamínicos (Hidroxicina) 
-       Neurolépticos (Haloperidol): muy útiles en le insomnio asociado a delirium.
 

ALTERACIONES HIDROELECTROLÍTICAS Y DEL METABOLISMO

1.           EDEMAS

Aparición de edemas superficiales, generalmente periorbitarios, en hasta el 50% de los pacientes

tratados con Imatinib.

2.           HIPOTIROIDISMO
 
Cuadro clínico caracterizado por astenia, cambios tróficos, estreñimiento y letargia, así como
alteraciones bioquímicas como la elevación de TSH, secundario al tratamiento con Sunitinib. Se
han encontrado niveles anormales de TSH en el 62 % de los pacientes, y un 36 % de
hipotiroidismo primario y persistente.
 
El riesgo de hipotiroidismo aumenta con la duración del tratamiento con Sunitinib; hasta un 90 %
de pacientes tratados durante más de 96 semanas desarrollaron hipotiroidismo.
 
Tratamiento
 
Por lo que respecta al manejo de esta toxicidad, dada la alta frecuencia de hipotiroidismo y los
síntomas inespecíficos acompañantes:
 
−    Todos los pacientes deberían ser monitorizados (TSH y T4) antes del comienzo del tratamiento
con Sunitinib y cada 2 o 3 meses, teniendo en cuenta que bajos niveles de TSH en pacientes con
leves síntomas de tirotoxicosis puede preceder al establecimiento del hipotiroidismo.
−    Cuando la clínica del hipotiroidismo se ha establecido, ha de ser tratado; incluso debe ser
considerado su tratamiento en aquellos casos con hipotiroidismo subclínico.
−    Debido a que esta patología es fácilmente tratable, no es indicación para interrumpir el
tratamiento con Sunitinib, siendo muy recomendable derivar al paciente a la consulta de
Endocrinología.
 
3.           HIPOMAGNESEMIA
 
Efecto secundario frecuente con los anticuerpos frente al receptor Tirosin-Kinasa: aparece en el
22% de los pacientes tratados con Cetuximab y en el 39%b de los tratados con Panitumumab.
 
Se produce una alteración en la absorción de magnesio a nivel renal.
 
Hay que sospecharla en pacientes que desarrollan debilidad muscular durante el tratamiento.
 
Se recomiendan mediciones rutinarias del magnesio sérico en los pacientes que reciben estos
fármacos.
 
4.           HIPERGLUCEMIA
 
El uso de Temsirolimus se asocia con un 89%de elevación de la glucosa sérica.
 
Es Importante valorar las cifras de glucemia del paciente antes y durante el tratamiento y avisar al
mismo de la probable necesidad de modificación de antidiabéticos orales o insulina, si se trata de
un diabético conocido. 
 
5.           HIPERLIPEMIA
 
El Temsirolimus se asocia con elevación de las cifras de colesterol y triglicéridos.
 
Es importante valorar las cifras de colesterol y triglicéridos previo al comienzo del tratamiento y
cada 3-4 semanas, durante el mismo.
 
6.           OTRAS
 
−         Hipofosfatemia: Sunitinib, Imatinib, Sorafenib, Dasatinib 
−         Hiperglucemia: Temsirolimus, Everolimus 
 

INFECCIÓN

Algunos fármacos con marcado carácter inmunosupresor debe de ser tenido a la hora de
emplearse, especialmente junto con otros inmunosupresores como los corticoides.

 
Especial atención y cuidado se ha de tener en pacientes hepatitis B positivos, ya que se han
registrado casos de reactivación de virus de hepatitis B, con hepatitis fulminante y fallo hepático,
tras el tratamiento con Rituximab, siendo la mediana de tiempo de diagnóstico de hepatitis de 4
meses tras el inicio de Rituximab. Es por ello que los pacientes portadores de VHB (virus hepatitis
 B) deberían ser seguidos y monitorizados analíticamente durante el tratamiento y varios meses
después de finalizarlo. Ante aparición de reactivación de VHB, el tratamiento con Rituximab
deberá ser interrumpido inmediatamente e iniciarse la terapia antiviral correspondiente.

En pacientes tratados con Bortezomib, destacar la reactivación de la infección por virus herpes
zoster y herpes simple, documentada en un 13 % de los pacientes que recibieron este
tratamiento.

TOXICIDAD TARDÍA 

En las últimas décadas se ha producido un aumento de la supervivencia global de algunas

neoplasias, alcanzando tasas de curación impensables pocos años antes. La existencia de
pacientes largos supervivientes, ha permitido conocer la existencia de efectos tóxicos tardíos
relacionados con los tratamientos antineoplásicos recibidos, fundamentalmente quimioterapia y
radioterapia.
 
Los principales factores de riesgo de los efectos tardíos son:

- Factores relacionados con el paciente:

- Etapa del desarrollo (edad): mayor frecuencia de aparición en niños y jóvenes.
- Predisposición genética
- Sensibilidad del tejido y capacidad de reparación de tejidos dañados.
- Funcionamiento del resto de órganos no afectados por los tratamientos
- Estado general.
- Factores relacionados con el tratamiento:

- Radioterapia: dosis total, volumen irradiado…

- Quimioterapia: Tipo de fármaco, dosis acumulativa..
- Cirugía
- Factores relacionados con el tumor:

- Efectos que ejerce sobre los tejidos.

- Alteraciones orgánicas que induce.
- Efectos mecánicos.
En la siguiente tabla se enumeran los principales efectos tardíos asociados al tratamiento
quimioterápico:
Efecto tardío Agentes causantes Signos y síntomas

Déficit cognitivo Cisplatino, Ifosfamida, 5_FU, Alteraciones del comportamiento. Pérdida de

Metrotexate, Taxanos, memoria, alteraciones de concentración y
Interferón, Interleukina. RT atención. Demencia
Pérdida de visión BCNU, Cisplatino. RT Pérdida progresiva de agudeza visual,
cataratas
Alteraciones en 5-Fluoruracilo. RT Disminución de la producción de lágrimas:
las glándulas ojo seco, irritado.
lacrimales Fibrosis del conducto lacrimal: lagrimeo
Pérdida de Cisplatino, carboplatino. RT Pérdida de audición de frecuencias altas
audición bilateral
Fibrosis o cirrosis Metrotexate Ictericia, alteraciones de coagulación,
hepática varices esofágicas, encefalopatía
Cardiomiopatía Antraciclinas, dosis altas de Fatiga, tos, disnea de esfuerzo, edemas en
ciclofosfamida extremidades
Fibrosis pulmonar Bleomicina, Busulfan, BCNU, Fatiga, tos, disnea de esfuerzo, mala
Mitomicina-C, tolerancia al ejercicio
Ciclofosfamida, Ifosfamida.
Insuficiencia Cisplatino, carboplatino Fatiga, anemia, disminución de orina,
renal edemas
Enteritis Actinomicina D, Dolor abdominal, diarrea, pérdida de peso
Doxorrubicina
Osteonecrosis Esteroides, bifosfonatos Dolor en articulación afectada

Osteopenia Esteroides, antiestrógenos Fracturas, dolor

Oligoespermia, Ciclofosfamida, CCNU, Atrofia testicular (más blandos y pequeños),

azoospermia BCNU, Procarbazina, infertilidad
Busulfan, Ifosfamida
Insuficiencia Melfalán, Clorambucilo, Amenorrea (ausenta de menstruación), acné,
ovárica Busulfán, Mitomicina, sofocos, sequedad vaginal, dispareunia
Cisplatino,  Etopósido, (dolor durante el coito), disminución de la
Procarbacina,  Tamoxifeno, libido, infertilidad
Anastrozol, Letrozol,
Exemestano, Goserelina,
Leuprolina
 
  SEGUNDAS NEOPLASIAS QUIMIOINDUCIDAS

Los factores que influyen en el desarrollo de segundas neoplasias están relacionados no sólo con
el tipo de tratamiento recibido (tanto quicio como radioterápico), sino que se considera que existe
una susceptibilidad en el paciente, principalmente debida a mutaciones genéticas.

 
Las células que se  ven más afectadas son aquellas más sensibles a los efectos de la quimioterapia
(las de recambio rápido), las células de la médula ósea, células epiteliales del tracto digestivo y los
folículos pilosos. Todos agentes quimioterápicos actúan sobre el ciclo de reproducción celular
(interrumpiéndolo   o deteniéndolo). Esto lleva a la producción de defectos en el material genético,
que impiden la replicación y trascripción del ADN, siendo su consecuencia generalmente la
muerte celular. Cuando las células, no pueden recuperarse de los efectos que sobre su ciclo
reproductor producen los quimioterápicos, mediante los mecanismos de reparación del ADN,
pueden aparecer mutaciones, que aumentan el riesgo de desarrollo de segundas neoplasias.

 
Los quimioterápicos con mayor riesgo de inducir segundas neoplasias son:

1.    Alquilantes: Nitrosureas (CCNU, BCNU), clorambucil, ciclofosfamida, melfalan y busulfan.

2.    Inhibidores de la topoisomerasa II: Etopósido, irinotecan

3.    Antraciclinas:  Doxorubicina, epirubicina, daunorubicina, actinomicina D.

En los primeros 10 años, es mayor el riesgo de desarrollar segundas neoplasias hematológicas

(leucemias, linfomas), aumentando posteriormente de forma exponencial el riesgo de aparición
de tumores sólidos.

 
Los tumores con mayor frecuencia de segundas neoplasias son:

Tumor primario Segunda neoplasia

Linfoma de Leucemias agudas no linfocíticas, linfoma no Hodgkin, leucemia mieloide,

Hodgkin cáncer de vejiga.
Linfoma No Cáncer de vejiga, leucemia mieloide aguda
Hodgkin
Cáncer de testículo Leucemia mieloide aguda, melanoma, linfoma no hodgkin, tumores sólidos
Cáncer de ovario Cáncer colorrectal, mama, vejiga, leucemias
Cáncer de mama Cáncer en mama contralateral, endometrio, leucemias (si trasplante de médula)
Mieloma Leucemias
 Tumores Linfomas, leucemias, cáncer de tiroides, tumores cerebrales
pediátricos

 
Los seguimientos y controles de los pacientes largos supervivientes, permiten evaluar el riesgo de
segundas neoplasias y facilita el diagnóstico precoz.

EFECTOS EMOCIONALES

La quimioterapia puede acarrear grandes cambios en su vida. Puede afectar su estado general de
salud, amenazar su sensación de bienestar, interrumpir su rutina diaria e imponer una carga en
sus relaciones con los demás. Es normal y comprensible que usted sienta tristeza, ansiedad,
enojo, y sufra cambios de carácter.

 
Recomendaciones

Tratar de compartir sus preocupaciones con personas de su entorno y pedir ayuda cuando la
necesite puede ser muy importante para vivir esta etapa de la mejor manera.

Además, usted puede obtener apoyo de:

- Personal médico y de enfermería: Si usted tiene preguntas o le preocupa algo acerca de su

tratamiento, hable abiertamente con los miembros del equipo médico-enfermera que atiende su
caso en el hospital. Igualmente, la relación con su equipo de atención primaria en su centro de
salud puede ser de gran ayuda.
- Otros profesionales: Existen profesionales que pueden ayudarle a expresar y/o a entender las
emociones que su enfermedad puede causarle. Dependiendo de sus preferenc
CUÁNDO HAY QUE ACUDIR AL MÉDICO DE FORMA URGENTE

A lo largo del tratamiento con quimioterapia usted se puede encontrar en alguna situación en la
que es necesario tomar una decisión: bien esperar a la próxima visita para comunicar a su médico
un nuevo síntoma o bien acudir sin demora.
 
Debe acudir, sin demora, al hospital si entre ciclo y ciclo aprecia:
- Fiebre por encima de los 38º C, sobre todo si se acompaña de tos con expectoración purulenta,
fatiga, dolor o hemorragia al orinar, inflamación de la zona del catéter o cualquier otro síntoma
asociado con deterioro de su situación general.
- Aparición de hematomas y/o hemorragias sin traumatismo previo o traumatismo mínimo.
- Pérdida de fuerza o sensibilidad en un brazo o pierna de forma súbita
- Pérdida de conocimiento.
- Aparición de fatiga intensa de forma súbita.
- Aparición de taquicardias.
- Vómitos o diarrea importantes y persistentes que no ceden con el tratamiento médico.

Mucositis que le impida ingerir alimentos blandos o incluso líquidos.

TOXICIDAD DE AGENTES BIOLÓGICOS

El concepto agente biológico diana-específico o target, hace referencia a fármacos que actúan

directamente sobre proteínas o mecanismos implicados en la proliferación y crecimiento de las

células tumorales1. Cuando los nuevos agentes diana-específicos se comparan con la

quimioterapia tradicional y se estudia su perfil de seguridad, se objetiva evidencia de menor

toxicidad debido a que presentan una mayor selectividad por el tejido patológico que por el tejido

sano, este hecho unido a los resultados positivos de respuesta obtenidos en el tratamiento de los

distintos tumores, ha propiciado el amplio desarrollo de estos agentes, su inclusión en ensayos

clínicos, y su uso, cada vez más frecuente, en la práctica clínica diaria2.

Aún así, a pesar de la alta selectividad de los nuevos agentes biológicos diana-específicos por las
células tumorales, su espectro de toxicidad, el rango de gravedad de ésta y los posibles efectos
adversos derivados de un uso prolongado de los mismos aún permanece en estudio, y el manejo
de éstos va a precisar, en ocasiones, un abordaje multidisciplinar 2.
 
En los últimos años hemos aprendido que la dosis de tratamiento y la duración del mismo es
fundamental, para lo cual es necesario un adecuado manejo preventivo  y un adecuado
tratamiento de los efectos secundarios una vez han aparecido. Considerándose imprescindible
para evitar reducciones de dosis y retraso del tratamiento una adecuada educación del paciente,
un soporte intensivo durante los primeros 2-3 meses y una prevención y tratamiento adecudado,
en el caso de que estos aparezcan.
 
El objetivo de este capítulo es realizar una breve descripción de las diferentes toxicidades
relacionadas con los nuevos agentes diana-específicos, describir los mecanismos patogénicos más
frecuentemente implicados para, poder prevenirlas y tratarlas en la medida de lo posible.
 TOXICIDAD DE AGENTES ANTI-EGFR

GENERALIDADES
 
Los agentes diana-específicos frente a los receptores de los factores de crecimiento epidérmico
han demostrado ser eficaces en el tratamiento de distintos tumores sólidos.
 
Se han descrito 4 receptores de factores de crecimiento epidérmico: HER-1 (epidermal growth
factor receptor, EGFR o c-erb B1), HER-2 (c-erb B2), HER-3 (c-erb B3) y HER-4 (c-erb B4) 2. De los 4
receptores, los dos que presentan mayor implicación terapéutica van a ser EGFR y HER-2 3.
 
EGFR se expresa de forma habitual en las células de los distintos tejidos del organismo. Las células
normales presentan alrededor de 40.000-100.000 receptores, sin embargo, en muchas células
tumorales la expresión de EGFR se encuentra ampliamente aumentada, presentando algunos
tumores un porcentaje de sobreexpresión de EGFR cercano al 100%, no siendo el porcentaje de
sobreexpresión homogéneo entre los distintos tipos tumorales.
 
Dado el papel del EGFR en contribuir al desarrollo tumoral y la presencia de sobreexpresión del
mismo en numerosos tipos de carcinoma, es una diana clave para tratar tumores que expresen
EGFR, bloqueando los mecanismos patogénicos derivados de su activación; para ello, es
importante conocer el estatus tumoral de EGFR previo al tratamiento con un inhibidor, con el
objetivo de identificar aquellos pacientes que más se van a beneficiar de este tipo de tratamiento.
 
En la actualidad varios mecanismos de inhibición de EGFR han sido investigados, de todos ellos,
los que tienen mayor aplicación clínica son los anticuerpos monoclonales (mAbs) y los inhibidores
tirosin-kinasa (TKIs).
 
Entre los fármacos más importantes inhibidores de EGFR nos encontramos:

 Anticuerpos monoclonales (Cetuximab y Panitumumab)

 Inhibidores Tirosin-kinasa (Erlotinib y Gefitinib) 

Tabla 1: Toxicicidad más frecuente de los ac monoclonales anti-EGFR

FRECUENCIA EFECTOS ADVERSOS
 Hipomagnesemia
Aumento de las transaminasas
> 10%
Reacciones cutáneas
Reacciones infusionales leves o moderadas

Deshidratación
Hipocalcemia
Cefalea
1-10%  
Conjuntivitis
Gastrointestinales
Reacciónes graves de infusión

Blefaritis, Queratitis
< 1%   
TVP y TEP
 
 
TOXICIDAD CUTÁNEA
 
Los efectos adversos más frecuentemente documentados con los IEGFR (tanto anticuerpos
monoclonales como los inhibidores tirosin-kinasa) son los derivados de la toxicidad
dermatológica. Ocurre en un 50-100% de los pacientes sometidos a tratamiento, siendo dicha
toxicidad más florida con Cetuximab y Panitumumab. La forma más común de presentación es la
llamada reacción papulopustular o rash acneiforme, que afecta al 60-80%  de los pacientes. Es
generalmente de leve a moderada y severa únicamente en 5-20% de los mismos. Se define como
una erupción dermatológica confinada fundamentalmente a zonas ricas en glándulas sebáceas
como son: cara, cuello, zona retroauricular, espalda, parte superior de tórax y cuero cabelludo,
pudiendo afectar a otras zonas pero siempre respetando las palmas de las manos y las plantas de
los pies4. La erupción es dosis dependiente y tiende a ser más severa, más frecuente y extensa con
los anticuerpos monoclonales5 que con los ITK. La cronología de esta toxicidad pasa por distintas
fases:

1. Alteración sensitiva con eritema y edema (semana 0-1) en las zonas afectas,
2. Erupción papulopustular (semanas 1-3)
3. Fase de costra (semanas 3-5) y,
4. Zona de eritemato-telangiectasia.

Normalmente el rash se resuelve en unas 4-6 semanas desde la aparición, quedando en la zona
afecta una evidente sequedad cutánea5.
Otras toxicidades cutáneas  que pueden aparecer en relación al uso de IEGFR incluyen:
4,5

 La xerosis o sequedad cutánea: principalmente en pacientes de edad avanzada, que han llevado
tratamiento previo con citotóxicos y que presentan historia de eczema atópico. Presenta una
frecuencia de aparición en torno al 10%
 Los cambios ungueales: aparecen en el 10-15% de los pacientes y se trata de un evento tardío
(raramente aparece antes de las 8 semanas de tratamiento). Se caracterizan porque las uñas
 tienden a crecer más lentamente, a tener mayor fragilidad y tendencia a romperse. Puede
aparecer paroniquia, manifestándose como inflamación del lecho ungueal (habitualmente del
primer dedo), dolor y asemejando una uña encarnada.
 Los cambios a nivel piloso se definen por tricomegalia, crecimiento más lento del pelo del cuero
cabelludo que se vuelve más fino y rizado, e hipertricosis en la zona facial
 Telangiectasia e Hiperpigmentación: como resultado final de la resolución de la erupción
acneiforme. puede agravarse con la exposición solar. 

La toxicidad cutánea derivada del uso de IEGFR parece estar relacionada con la respuesta tumoral
y la supervivencia del paciente. Por tanto, la aparición del rash y su severidad podría ser un
marcador predictivo de la eficacia de los IEGFR.  
 
Manejo de la toxicidad cutánea
 
No se dispone en la actualidad de recomendaciones de tratamiento basadas en la evidencia para
la toxicidad cutánea secundaria a IEGFR, por lo que el manejo de la misma se basa, en la opinión
de expertos5,7.
 
Para el manejo de la toxicidad es preciso realizar, previo al tratamiento, una gradación de
severidad de la misma.

TABLA 2. GRADACIÓN DE  LA TOXICIDAD CUTÁNEA

Reacción impacto vida
TOXICIDADES síntomas sobreinfeccion
pustulo-papular diaria

Leve localizada mínimamente no no

prurito o
Moderada generalizada fragilidad mínimo no
cutánea leve

prurito o sobreinfectado o
Severa generalizada fragilidad significativo con posibilidad
cutánea severa de sibreinfección

 
El objetivo principal del tratamiento de la toxicidad cutánea es aliviar el malestar físico y emocional
que sufren los pacientes, en especial aquellos que tienen un peor pronóstico o se encuentran en
fases de enfermedad avanzada. Si la toxicidad no se trata adecuadamente, la cumplimentación del
tratamiento puede verse comprometida, y en definitiva, sus resultados.
 
Es imprescindible, antes de iniciar el tratamiento con IEGFR informar a los pacientes de los
posibles efectos adversos, medidas preventivas para minimizarlos y tratar las manifestaciones
cutáneas cuando sea necesario.
 
 El tratamiento debe de ser individualizado, con una  valoración adecuada del tipo y extensión de
las lesiones, precisando en los casos más severos de un manejo multidisciplinar con los
dermatólogos.
 
Medidas generales:
 
-   Humedecer las zonas secas de la piel 2 veces al día con un emoliente sin alcohol
-   Evitar la exposición solar, con aplicación de protector solar 1-2 horas previas a la exposición
TABLA 3: Medidas de intervención según la gravedad de toxicidad
TOXICIDAD TRATAMIENTO MODIFICACIÓN DOSIS IEGFR

LEVE No requiere intervención No requiere

Hidrocortisona tópica al 1% o al 2.5%

MODERADA No requiere
Clindamicina gel al 1%

Reducción dosis
Hidrocortisona tópica al 1% o al 2.5%
SEVERA Si no mejora en 2-4 semanas
Clindamicina gel al 1%
STOP del tratamiento

 
TOXICIDAD GASTROINTESTINAL
 
La toxicidad gastrointestinal descrita con los IEGFR es consecuencia del daño producido a nivel de
la mucosa del intestino delgado y colon, produciendo un exceso de fluidos secretados en la luz
intestinal. gastrointestinal y su deficiencia se relaciona con la presencia de sintomatología
gastrointestinal.
 
De este modo, la diarrea es la principal toxicidad limitante de dosis de los TKI de EGFR, y se
potencia con la adición de otros fármacos quimioterápicos, como es el caso de la asociación de
cetuximab con irinotecan en CCR.
 
Es importante:

 EDUCAR A PACIENTE: manejo dietético y médico

 Evitar laxantes, fibra y otros factores que contribuyen
 Responde bien a hidratación y antidiarreicos (loperamida)
 Grado 3-4: interrumpir hasta resolución 

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
 
Las reacciones infusionales de hipersensibilidad aparecen de forma frecuente en los tratamientos
con mAbs IEGFR, principalmente con el uso de Cetuximab.
 
Aproximadamente, el 20 % de los pacientes en tratamiento con Cetuximab van a experimentar
una reacción de hipersensibilidad de cualquier grado durante la infusión del fármaco. Un 3 %
presenta toxicidad grado 3-4, sobre todo, durante la primera dosis de fármaco; por ello, es
obligatoria la premedicación con un antihistamínico H1 antes de las administraciones.

 
HIPOMAGNESEMIA
 
La aparición de hipomagnesemia, es un efecto secundario frecuente con los mAbs IEGFR, que
aparece en el 22 % de los pacientes tratados con Cetuximab 10 y en el 39 % de los pacientes
tratados con Panitumumab (4 % presentó hipomagnesemia grado 3-4 que precisó tratamiento
mediante suplementos orales o intravenosos).
 
Es importante recordar, en los pacientes que estén en tratamiento con Cetuximab o
Panitumumab, realizar una medición rutinaria del magnesio sérico, y sospechar la
hipomagnesemia en aquellos pacientes que desarrollen debilidad muscular durante el
tratamiento.
 
TOXICIDAD PULMONAR
 
Toxicidad descrita principalmente con los TKI de EGFR, tanto Gefitinib como Erlotinib.
Frecuentemente se trata de una enfermedad pulmonar intersticial.
 
Ocurre típicamente dentro de los primeros 90 días de tratamiento, con una  incidencia en torno al
1-2 % en las series Japonesas y una mortalidad en torno al 0.87% y una incidencia del 0,3 % en
EEUU. La toxicidad es descrita como una neumonía Intersticial de aparición aguda, siendo  fatal en
un tercio de los casos y cuya frecuencia aumenta en pacientes con antecedente de fibrosis
pulmonar, historial de tabaquismo y/o radioterapia torácica previa11.
 
Por todo ello, la indicación de Gefitinib debería ser cuidadosa, especialmente en pacientes con
comorbilidades pulmonares, y en aquellos con sintomatología respiratoria o hallazgos
radiológicos de fibrosis durante los 2 primeros meses de inicio de tratamiento con Gefitinib 11.
 
El manejo de la pneumonitis inducida por drogas (tanto de Gefitinib como Erlotinib)  consiste en la
interrupción del agente causal y la corticoterapia sistémica. Es importante excluir la causa
infecciosa de la pneumonitis antes de iniciar el tratamiento corticoideo, por el efecto
inmunosupresor que este ocasiona. En casos severos, el paciente puede precisar del uso de
ventilación mecánica.

 
TOXICIDAD DE LOS INHIBIDORES IRREVERSIBLES DE EGFR (AFATINIB)
 
Afatinib es un inhibidor irreversible de la familia de receptores ErbB que inhibe el receptor del
factor de crecimiento epidérmico tipo 1 (ErbB1 o EGFR) tipo 2 (ErbB2 o HER2) y el ErbB4.
 
El perfil de acontecimientos adversos es similar al de los tratamientos dirigidos contra EGFR,
siendo principalmente tipo gastrointestinal y cutáneo.
 
TABLA 4: PRINCIPAL TOXICIDAD DE AFATINIB
 
AA  (dosis 50 mg) Todos los grados Grado 3, n(%)
(%)

DIARREA 83,3 17,9

EXANTEMA/ACNÉ 72,6 13,2

ESTOMATITIS 52,8 5,1

ALTERACIÓN UNGUEAL 33,5 4,1

 
La diarrea asociada a afatinib suele aparecer normalmente durante las primeras dos semanas de
exposición al fármaco. el diagnóstico y el tratamiento precoz de la diarrea son esenciales para
evitar tener que disminuir la dosis o el abandono del mismo, por ello se recomienda dar fármacos
antidiarreicos al comienzo del tratamiento con una cantidad diaria de líquido de más de dos litros
con sales y azúcar para evitar hiponatremia e hipocaliemia.
 
Los acontecimientos adversos cutáneos incluyen exantema, acné, dermatitis acneiforme y
sequedad cutánea. Es importante realizar una adecuada prevención y remitir a un dermatólogo
con experiencia en el tratamiento de pacientes sometidos a tratamiento anti-EGFR 13.
 

TOXICIDAD DE AGENTES ANTIANGIOGÉNICOS

GENERALIDADES
El VEGF es un factor predominantemente proangiogénico, que se une a varios receptores
endoteliales, principalmente VEGFR-1 y VEGFR-2, desencadenando una cascada de señalización
intracelular que permite la proliferación endotelial y la angiogénesis.
 
El VEGF juega un papel fundamental en diversos procesos fisiológicos como la cicatrización de las
heridas y el mantenimiento de la integridad de la mucosa, por ello, su inhibición puede
desembocar en distintos efectos adversos, poco frecuentes con los tratamientos quimioterápicos
clásicamente utilizados2.  Las moléculas que se dirigen específicamente frente a la vía de
señalización del VEGF aprobadas actualmente por la FDA y EMEA para el tratamiento de distintos
tipos de tumores:
 
 - Bevacizumab: anticuerpo monoclonal recombinante humanizado, que se une al VEGF, evitando
su unión al receptor endotelial VEGFR-1 y VEGFR-2. I
- Pequeñas Moléculas Inhibidoras de múltiples receptores tirosin-kinasa (VEGFR-1,2 y 3, PDGFR,
KIT, RET, FLT3): Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib, Axitinib, Regorafenib.
 
La principal diferencia entre estos dos grandes grupos de fármacos es la disponibilidad oral de los
inhibidores TK frente a los VEGF, que sólo pueden utilizarse por vía intravenosa.

 
HIPERTENSIÓN Y EVENTOS CARDIOVASCULARES
 

Hipertensión
Es un efecto de clase de todos los inhibidores de la angiogénesis, tanto de los anticuerpos
monoclonales como de los ITK. Es consecuencia del papel principal del VEGF en regular el tono
vasomotor y el mantenimiento de la tensión arterial.

Tabla 5: INCIDENCIA DE HIPERTENSIÓN Y ANTIANGIOGÉNICOS

FARMACO                   HTA cualquier grado   HTA G3-4

Bevacizumab 32% (26-36%)   11-16%

Sunitinib 30% 10,3%

Sorafenib 8-14% 4-5%

Pazopanib 40% 4%

Axitinib 58% 15%

Regorafenib                 30.4% 7.6%

 
RECOMENDACIONES GENERALES:

 Evaluar la TA basal antes de comenzar el tratamiento

 En caso de HTA basal el paciente debe estar controlado antes de iniciar el tratamiento
 Recomendar ESTILO DE VIDA SALUDABLE: ejercicio físico, controlando peso y alcohol moderado
 Informar de la posibilidad de HTA durante el tratamiento y la necesidad de monitorizar durante el
mismo
 Formar sobre signos y síntomas de HTA y medir con regularidad 

El tratamiento de la hipertensión secundaria al uso de agentes antiangiogénicos, y teniendo en

cuenta el mecanismo fisiopatológico de actuación de los mismos,vasoconstricción, consiste en

drogas vasodilatadoras. Son de elección: los IECAs, ARA-II o los antagonistas del Calcio.
 
En el caso de que con la utilización de dos fármacos antihipertensivos a dosis máximas no sea
suficiente para la normalización de cifras, o que la hipertensión se acompañe de signos y síntomas
de daño orgánico, el tratamiento con inhibidores de angiogénesis deberá ser interrumpido 15.
 

Proteinuria
 

De forma extraordinaria, el uso de inhibidores de angiogénesis puede desembocar en un síndrome

nefrótico o necesitar de hemodiálisis, pero objetivar proteinuria asintomática en los pacientes

tratados con estas nuevas drogas no es infrecuente, sobre todo asociado al uso de Bevacizumab.
 

En la práctica diaria, los pacientes que estén siendo tratados con Bevacizumab requieren

monitorización mensual de su proteinuria en orina de 24 horas, de manera que ante aumento

progresivo de la proteinuria es necesario la reducción de la dosis de tratamiento y si la proteinuria

en orina es mayor a 2 g/24 horas, la interrupción del mismo.

 
Tromboembolismo cardiovascular y cerebrovascular
 
Existe un alta incidencia de accidentes isquémicos transitorios (AITs), accidentes cerebrovasculares
(ACVs), angina de pecho e infartos de miocardio en pacientes en tratamiento con inhibidores de la
angiogénesis, a menudo asociado a hipertensión y daño microvascular largamente mantenido en
el tiempo.
 
Los factores de riesgo más importantes asociados al desarrollo de estos eventos son: la edad
superior a 65 años, presentar una historia previa de este tipo de patología y desde el punto de
vista fisiopatológico parece ser que el daño endotelial es básico.
 
Aunque hay datos suficientes para afirmar que el tratamiento anticoagulante combinado con
Bevacizumab es seguro, ante la aparición de  cualquier evento tromboembólico atribuible a un
inhibidor de angiogénesis, las recomendaciones actuales consisten en la interrupción inmediata
del tratamiento16.

 
HEMORRAGIA
 
El VEGF tiene un papel fundamental en mantener la integridad de los tejidos y la reparación de las
heridas, de modo que su inhibición puede interferir en estos procesos fisiológicos, facilitando un
retraso en la cicatrización y favoreciendo complicaciones hemorrágicas, así como permitiendo que
la integridad tisular se vea amenazada (mucositis).
 
Debido al retraso producido por Bevacizumab en el proceso de cicatrización de las heridas, no
debe usarse dentro de los siguientes 28 días de realización de cirugía mayor 16.
 
El tratamiento con Bevacizumab aumenta el riesgo de hemorragia, habitualmente se trata de
episodios de hemorragia menor (grado 1) como epistaxis, que aparecen en un tercio de los
pacientes tratados. Sin embargo, en determinados pacientes puede aparecer hemoptisis masiva,
por ello, Bevacizumab no debe administrarse nunca en pacientes con historia reciente de
hemoptisis de más de media cucharada de sangre roja.
 
Otros eventos hemorrágicos menos frecuentes son: hemorragia gastrointestinal, subaracnoidea e
ictus hemorrágico. Sin embargo, no podemos afirmar que la presencia de metástasis cerebrales
aumente el riesgo de sangrado con el uso de antiangiogénicos, ya que en todos los estudios los
pacientes con metástasis cerebrales han sido excluidos.
 
Evidentemente, en el manejo de estas hemorragias severas, una vez resuelto el proceso agudo, es
obligatoria la interrupción del tratamiento.

 
PERFORACIÓN
 
El uso de inhibidores de la angiogénesis aumenta el riesgo de perforación gastrointestinal
(gástrica, intestino delgado o colon). Típicamente se manifiesta como un abdomen agudo, por ello
la exploración meticulosa y repetida del paciente con dolor abdominal que está siendo tratado
con inhibidores de angiogénesis es obligatoria.
 
Aunque el mecanismo fisiopatológico no se conoce, sí se han identificado una serie de factores de
riesgo: el uso de AINEs, la enfermedad inflamatoria crónica, presentar úlcera gástrica, haber
tenido cirugía reciente, haber recibido radioterapia abdominal o tener un cuadro oclusivo
secundario al crecimiento tumoral.
 
Se han descrito casos de perforación intestinal tanto con anticuerpos monoclonales anti-VEGF
(Bevacizumab) como con ITK del VEGFR (Sunitinib, Sorafenib), disponiéndose de datos de tasas de
perforación con el uso de Bevacizumab en torno al 2 % de los pacientes tratados .16

 
En cualquier caso, ante la aparición de un evento de estas características, se ha de interrumpir
inmediatamente el tratamiento.

 
MUCOSITIS y DIARREA
 
El VEGF, como se ha referido anteriormente, tiene un papel fundamental en el mantenimiento y la
integridad de los tejidos, así como en la reparación de la mucosa dañada. Por ello, su inhibición
puede llevar a lesiones en la mucosa del tracto digestivo Hay una llamativa diferencia de este tipo
de toxicidad entre ITK de VEGFR y anticuerpos monoclonales anti-VEGF (Bevacizumab). Parece ser
que la alta tasa de mucositis con ITK se debe a la supresión del efecto local que el VEGF ejerce
sobre la mucosa del tracto digestivo. De este modo, la incidencia de diarrea con Sunitinib fue del
29% (un 3 % era grado 3-4)19, y del 58% para Sorafenib20.  En ocasiones se trata de estomatitis
funcional sin lesiones aparentes que mejoran durante el descanso.
 
 Importante: Higiene bucal y enjuagues con colutorios sin alcohol o anestésicos tópicos.
 
En el caso de diarrea, es importante:

 EDUCAR A PACIENTE: manejo dietético y médico

 Evitar laxantes, fibra y otros factores que contribuyen
 Responde bien a hidratación y antidiarreicos (loperamida)
 Grado 3-4: interrumpir hasta resolución 

ASTENIA
 
La administración de inhibidores de la angiogénesis (tanto ITK de VEGFR como anticuerpos
monoclonales anti-VEGF) se asocia con astenia de intensidad leve a moderada, o incremento de su
intensidad. Se considera uno de los efectos secundarios más frecuentes en los pacientes tratados
con ITK con una frecuencia de aparición del 73% en los pacientes tratados con Sorafenib20, del
51% en los tratados con Sunitinib19-22, del 52% de los tratados con Axitinib23, >30% con
Regorafenib18 y del 14% en los tratados con Pazopanib24 pero con una incidencia de astenia G3-4
inferior al 10% en todos los casos.
 
Aparece entre 2º-3ª semana, puede desaparecer durante el descanso de tratamiento  (en caso
sunitinib). Es importante evaluar de forma periódica otras causas: hipotioridismo, anemia,
hipofosfatemia, dolor, insomnio, depresión y reducir la dosis si AFECTA A CALIDAD DE VIDA
HIPERTRANSAMINASEMIA
 
Ambos agentes, tanto los ITK de VEGFR como los anticuerpos monoclonales anti-VEGF, pueden
producir elevación de cifras de transaminasas, y a veces, hepatotoxicidad limitante de dosis.
 
Aunque el mecanismo fisiopatológico no está totalmente estudiado, sí que es conocida la función
del VEGF en la integridad estructural y funcional del hígado.
 
Ante cualquier grado 3 o 4 de hipertransaminasemia es obligatorio interrumpir el tratamiento,
casi siempre son hipertransaminasemias reversibles, y en caso de proseguir el tratamiento se
requerirá reducción de dosis del fármaco causante.
 
En el estudio fase III de Regorafenib en cáncer de colon (CORRECT) se describieron 3 casos de
lesión hepática grave con desenlace fatal (0.3%), En estos pacientes la disfunción hepática se inició
dentro de los 2 primeros meses de tratamiento y se caracterizó por un patrón de lesión
hepatocelular con elevaciones de las transaminasas  más de 20 veces el límite de la normalidad,
seguidas de un aumento de la bilirrubina. Las biopsias hepáticas de 2 pacientes mostraron
necrosis hepatocelular con infiltración por células inflamatorias18.

 
COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS
 
El síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS) con una incidencia de < 0.1 % ha
sido descrito con el uso de Bevacizumab. Se trata de un trastorno neurológico que se puede
 manifestar como cefalea, letargia, confusión, ceguera y otros trastornos neurológicos
consecuencia de edematización de la sustancia blanca posterior. Frecuentemente se asocia a
hipertensión moderada o severa pero no es preciso para el diagnóstico, el cual se hará mediante
técnica de imagen con IRM.
 
Ante la aparición de RPLS, se debe interrumpir el tratamiento con el inhibidor de la angiogénesis,
e iniciar el tratamiento antihipertensivo. Los síntomas suelen mejorar y resolverse en unos días,
aunque en algunos pacientes pueden quedar secuelas neurológicas18.

 
SÍNDROME DE MANO-PIE (EDPP)
 
La eritrodisestesia palmoplantar (EDPP) o síndrome de mano-pie, se define como eritema
doloroso, a menudo precedido de parestesias en palmas de las manos y plantas de los pies, que
puede aparecer como efecto secundario con el uso de ITK de VEGFR (tanto con Sunitinib 19-22 como
con Sorafenib20 y Regorafe-nib18 y menos frecuente con Pazopanib24), no asociándose con el uso de
anticuerpos monoclonales anti-VEGF.
 
Se caracterizan por Lesiones hiperqueratósicas en zonas de presión: molestas y dolorosas, tras 3-
4 semanas de tratamiento.
 
MEDIDAS PREVENTIVAS:

 Antes de iniciar el tratamiento: exploración de pies (podólogo para hiperqueratosis)

 Evitar fricción en áreas de presión e irritantes
 Cremas solares y evitar ropa ajustada
 Tomar el tratamiento de tarde disminuye severidad 

El tratamiento consiste en la aplicación de compresas frías, tratamiento con corticosteroides,

vitamina B6, vitamina E y Dimetil-sulfóxido al 99% tópico.

 GRADO 1: Cremas emolientes, queratinolíticos y ácido salicílico. No modificar dosis

 GRADO 2: reducir dosis. Anestésicos o corticoides tópicos. Analgesia para dolor
 GRADO 3: Interrumpir y reevaluar a los 7 días. Si desaparece reanudar con escalada dosis

CARDIOTOXICIDAD
 
La toxicidad cardiaca relevante clínicamente es muy poco frecuente en tratamiento con ITK,
siendo la disfunción ventricular izquierda el principal efecto adverso (hasta un 12% de los
pacientes con CCRm)19-22 con sunitinib, alcanzando G3-4 en 1-2% de los mismos. No obstante en el
27% de los pacientes tratados con sunitinib presentan disminución de la FEVI.
 
Las arritmias, incluída la bradicardia y la prolongación de los intervalos PR y QT, se han visto muy
rara vez >1%
 
 En el caso del tratamiento con Bevacizumab se ha objetivado un riesgo de Insuficiencia cardiaca
congestiva (ICC) grados 2-4 del 1.7%16.
 
Prevención:

 Antes de comenzar el tratamiento realizar EEG Y FEVI

 Durante tratamiento MONITORIZACIÓN TRIMESTRAL DE FEVI

Tratamiento:

 IECAs y betabloqueantes.
 FUROSEMIDA.
 No utilizar fármacos que prolonguen el intervalo QT (quinolonas, Macrólidos, Ondansetrón,
Haloperidol o Antidepresivos tricíclicos.

 
HIPOTIROIDISMO
 
El hipotiroidismo, definido como cuadro clínico caracterizado por astenia, cambios tróficos,
estreñimiento y letargia, así como alteraciones bioquímicas como la elevación de TSH, es un efecto
adverso frecuente secundario al tratamiento con Sunitinib20,22,25-27.
 
Se ha descrito en pacientes de forma precoz a la primera-segunda semana de iniciar el
tratamiento pero la incidencia se incrementa progresivamente con la duración del mismo.
Por lo que respecta al manejo de esta toxicidad, dada la alta frecuencia de hipotiroidismo y los
síntomas inespecíficos acompañantes, los pacientes deberían ser monitorizados (TSH y T4) antes
del comienzo del tratamiento con Sunitinib y  cada 2 o 3 meses, teniendo en cuenta que bajos
niveles de TSH en pacientes con leves síntomas de tirotoxicosis puede preceder al establecimiento
del hipotiroidismo.
 
Cuando la clínica del hipotiroidismo se ha  establecido, ha de ser tratado; incluso debe ser

considerado su tratamiento en aquellos casos con hipotiroidismo subclínico. 

 
TABLA 6. EFECTOS ADVERSOS DE LOS INHIBIDORES DE LA ANGIOGÉNESIS
EFECTO BEVACIZUMA SOREFENI SUNITINI PAZOPANI AXITINI REGORAFENI
ADVERSO B B B B B B

HTA     SI SI         SI SI SI SI

PROTEINURIA SI NO SI SI SI SI

EFECTOS SI SI SI SI SI SI
TROMBOTICOS
 EFECTO BEVACIZUMA SOREFENI SUNITINI PAZOPANI AXITINI REGORAFENI
ADVERSO B B B B B B

HEMORRAGIA SI SI SI SI SI SI

PERFORACION SI SI SI SI SI SI

ASTENIA SI SI SI SI SI SI

DIARREA NO SI SI SI SI SI

EPP NO SI SI SI SI SI

HIPOTIROIDISM NO NO SI SI SI SI
O

TOXICIDAD NO SI SI SI NO SI
CARDIACA

TOXICIDAD DE AGENTES ANTI-HER2

Aproximadamente el 20-25 % de los cánceres de mama sobreexpresan el receptor del factor de

crecimiento epidérmico EGFR-2 o HER-2 (c-erb B2).
 
En la actualidad se varios fármacos dirigidos específicamente frente a esta diana molecular, con
distinta vía molecular de actuación y distinta indicación en el tratamiento oncológico del cáncer de
mama.

 
TRASTUZUMAB
 
El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1, que se une selectivamente y con
alta afinidad al dominio extracelular del EGFR-2 o HER-2.
 
Los efectos secundarios más frecuentes asociados al tratamiento con Transtuzumab son:
 
Cardiotoxicidad
El ensayo clínico pivotal que dio la aprobación de Trastuzumab en el cáncer de mama metastásico
que sobreexpresaba HER-2, se publicó en 2001, siendo la principal toxicidad observada la
cardiotoxicidad28. La tasa de disfunción cardíaca tras los resultados de la revisión del CREC fue
del 8 % para las pacientes tratadas con antraciclinas, cifra que aumentaba al 27 % cuando se
asociaba Trastuzumab a esta combinación; sin embargo, la tasa de disfunción cardíaca del
tratamiento con Paclitaxel fue del 1 %, llegando al 13 % al asociar Trastuzumab al tratamiento.
 
En esta revisión se concluyó que había mayor riesgo de cardiotoxicidad a mayor edad y al asociar
Antraciclinas con Trastuzumab29.
Los resultados de los ensayos clínicos con Trastuzumab adyuvante muestran que la combinación
de éste con Taxanos administrados de forma secuencial tras la administración de quimioterapia
con regimen de antraciclinas, aumenta el riesgo absoluto de insuficiencia cardíaca congestiva
sintomática (grado III/IV de la NYHA) entre el 0.6 % en el ensayo HERA y el 4.1 % en el ensayo
NSABP B-31.
 
En contraste con la toxicidad cardíaca de las Antraciclinas  (que es irreversible, dosis-dependiente
y asocia cambios ultraestructurales), la cardiotoxicidad asociada a Trastuzumab es reversible,
idiosincrática y no se asocia con daño estructural.
 
Por lo que respecta al manejo de la toxicidad, se ha establecido que ante la aparición de
insuficiencia cardíaca congestiva se ha de interrumpir definitivamente el tratamiento, y
temporalmente cuando se detecte un descenso de la fracción de eyección del 15 % (respecto a
nivel basal previo a inicio del tratamiento) o por debajo del 50 %. Trastuzumab puede ser
reiniciado a las 4-8 semanas si se comprueba que la FEVI retorna a límites normales y la
disminución absoluta respecto a su nivel basal en menor al 15 %.
 
Hay datos que sugieren que en pacientes con enfermedad metastásica con un descenso
significativo de la FEVI, el tratamiento con betabloqueantes o IECAs puede permitir la
reintroducción del tratamiento con Trastuzumab, asumiendo por parte de la paciente y del
médico responsable el equilibrio riesgo-beneficio29.
 
Por todo lo expuesto, es muy importante en pacientes que inicien un tratamiento con
Trastuzumab realizar una correcta valoración de la función cardíaca previo al inicio del mismo y 
un seguimiento posterior de la misma. Prestar especial atención a los pacientes en tratamiento
adyuvante libres de enfermedad, que hayan recibido regímenes con Antraciclinas y Trastuzumab,
ya que la cardiotoxicidad puede aparecer a largo plazo.
 
Reacciones infusiones
 
Durante la primera infusión de Trastuzumab, en el 40 % de las pacientes, aparece una reacción
consistente en fiebre y escalofríos. Se trata con Paracetamol, resolviéndose el cuadro en la gran
mayoría de casos, únicamente la interrupción permanente de Trastuzumab es requerida en < 1 %
de pacientes.
 
Otros signos o síntomas que pueden aparecer durante la reacción infusional son náuseas,
vómitos, dolor (habitualmente en la zona tumoral), rigidez, cefalea, disnea, rash y astenia.
 
En aquellos pacientes que durante la infusión de Trastuzumab experimenten disnea o hipotensión
clínicamente significativa, se ha de interrumpir la infusión, y se han de iniciar medidas médicas
que incluyan la administración de difenhidramina, broncodilatadores, corticosteroides, oxígeno y
epinefrina, si precisa. De forma que, la administración de trastuzumab deberá ser definitivamente
interrumpida en los pacientes en los que acontezca una reacción infusional severa.
 
Toxicidad pulmonar
 
La incidencia de pneumonitis inducida por trastuzumab se estima en un 0,4 a 0,6 %, esta
pneumonitis puede presentarse con una progresión rápida de infiltrados pulmonares y fallo
respiratorio tras haber recibido la primera dosis de trastuzumab o después de 6 semanas de
tratamiento. La mortalidad de esta complicación se sitúa en torno al 0,1 %.
 
Otra de las toxicidades pulmonares también registrada con el uso de trastuzumab es la alveolitis
neutrofílica aguda y la neumonía organizada tras el tratamiento con trastuzumab.
 
Otras efectos adversos
 
Otras toxicidades menos comunes asociadas al uso de trastuzumab han sido la diarrea con una
incidencia del 25% y la glomerulopatía, en forma de síndrome nefrótico. Ésta última aparece de
forma poco frecuente entre los 4 y los 18 meses tras el inicio del tratamiento.
 
LAPATINIB
 
Lapatinib es una pequeña molécula inhibidor tirosin-kinasa (ITK) que presenta una acción doble:
inhibe el dominio tirosin-kinasa intracelular de EGFR/ErbB-1 y HER-2/ErbB-2.
La principal toxicidad derivada del uso del Lapatinib, es la gastrointestinal, y más concretamente la
diarrea. En el estudio pivotal, la diarrea de cualquier grado ocurrió en el 60 % de los pacientes que
recibían tratamiento combinado (lapatinib + capecitabina) frente al 39 % del brazo que recibía
capecitabina en monoterapia, la diferencia fue estadísticamente significativa; sin embargo, sólo un
1 % experimentó diarrea G4.
 
También fue más frecuente la aparición de rash que ocurrió en un 27 % de los pacientes, tratados
con la combinación frente a un 15 % en el brazo que recibía capacitaban en monoterapia.
 
La seguridad cardíaca del fármaco, en base a que se trata de un agente anti-HER2, también ha
sido evaluada. Los datos se han recopilado de todos los estudios se ha objetivado un 1,6 % de los
pacientes tratados con lapatinib experimentaban una disminución de la FEVI, con una disminución
sintomática de la misma en el 0,2 %.
 
En el estudio fase III que dio la aprobación a lapatinib no hubieron eventos cardíacos sintomáticos,
y no se objetivaron diferencias estadísticamente significativas en la caída de la FEVI entre los dos
brazos de tratamiento.

 
TRASTUXUMAB-EMTANSINA
 
Trastuzumab emtansina, es un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido contra HER2 que contiene
el anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado anti-HER2 trastuzumab, unido mediante enlace
covalente al inhibidor microtubular DM1. La conjugación de DM1 a trastuzumab confiere
selectividad al agente citotóxico por las células de tumores que sobreexpresan HER2, lo que
potencia el transporte intracelular de DM1 directamente hacia el interior de las células malignas.
La unión a HER2 causa la internalización de trastuzumab emtansina mediada por el receptor y la
consiguiente degradación en lisosomas, lo que da lugar a la liberación de catabolitos citotóxicos
que contienen DM1.
 
De los ensayos clínicos fase II y fase III del fármaco en que un total de 884 han sido tratados con T-
DM1 se objetiva que las principales toxicidad observadas fueron: (≥25%) hemorragia (incluido
epistaxis), , elevación de transaminasas, astenia, dolor musculoesquelético y cefalea, la mayoría de
las cuales grado 1-2. Las RAM de Grado 3 ó 4 más frecuentes (> 2%) fueron trombocitopenia,
fatiga, elevación de las transaminasas, anemia, hipopotasemia, dolor musculoesquelético y
neutropenia31.
 
Destacamos elevación de las transaminasas elevaciones en el 28% de los pacientes de los
ensayos clínicos. Se notificaron elevaciones de AST y ALT de Grado 3 ó 4 en el 4,1 y el 2,8 % de los
pacientes, respectivamente, y normalmente se produjeron en los primeros ciclos de tratamiento.
 
Se notificó disfunción ventricular izquierda en el 2,0 % de los pacientes de los ensayos clínicos
de trastuzumab emtansina. La mayoría de los acontecimientos observados fueron reducciones
asintomáticas de la FEVI de Grado 1 o 2. Se notificaron acontecimientos de Grado 3 o 4 en el 0,3%
de los pacientes. Estos acontecimientos poco frecuentes de Grado 3 o 4 se produjeron
generalmente en los primeros ciclos de tratamiento (1-2). Se recomienda realizar controles
adicionales de la FEVI en los pacientes que presenten valores de FEVI ≤ 45 %
 
Se notificó trombocitopenia en el 31,4 % de los pacientes  y fue la reacción adversa más
frecuente que requirió la interrupción del tratamiento (1,4 %). La trombocitopenia fue de Grado 1
o 2 en la mayoría de los pacientes, el nadir se alcanzó hacia el día 8 y los recuentos se
restablecieron generalmente a Grado 0 o 1 antes de administrar la siguiente dosis planificada.
 
PERTUZUMAB
Anticuerpo monoclonal recombinante humanizado que se une de forma específica al dominio de
dimerización (subdominio II) de la región extracelular del receptor HER2, inhibiendo por
consiguiente la dimerización del receptor. Esto implica un mecanismo de acción innovador y
único, ya que es capaz de bloquear la heterodimerización dependiente de ligando del receptor
HER2 con otros miembros de la familia HER (EGFR/HER1, HER3 y HER4).
 
Entre los efectos adversos más frecuentes (>50%) objetivados están: diarrea, alopecia y
neutropenia. Las RAM de Grado 3-4 más frecuentes (> 10 %) fueron neutropenia, neutropenia
febril y leucopenia, y las reacciones adversas más graves fueron neutropenia febril, neutropenia y
diarrea32.
 
Después de 1 año de seguimiento adicional, la disfunción ventricular izquierda ocurrió con una
frecuencia <10 %.
 
En el ensayo pivotal CLEOPATRA, en el primer día cuando sólo se administró pertuzumab, la
frecuencia total de reacciones a la perfusión fue del 13,0 %  y la mayoría de las reacciones a la
 perfusión fueron leves o moderadas. Las reacciones a la perfusión más frecuentes (> 1,0 %) fueron
fiebre, escalofríos, cansancio, cefalea, astenia, hipersensibilidad y vómitos. La frecuencia total de
acontecimientos de hipersensibilidad/anafilaxia  del 10,8 % ; de ellas  el 2 % fueron de Grado 3-4
En general, la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad fueron de intensidad leve o
moderada y se resolvieron en el curso del tratamiento32.
 
La diarrea ocurrió en un 66,8% . La mayoría de los acontecimientos fueron de intensidad leve a
moderada y ocurrieron en los primeros ciclos de tratamiento. La incidencia de diarrea de Grado 3-
4 fue del 7,9 % y l a mediana de duración del episodio más largo de diarrea fue de 17 días,
resolviéndose adecuadamente con antidiarreicos32.
 
 

FARMACOS INHIBIDORES DE MECANISMOS DE INMUNOTOLERANCIA

ANTICUERPOS ANTI CTLA-4 (IPILIMUMAB Y TREMELIMUMAB)

 
Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal (IgG1κ) anti-CTLA-4 completamente humano, producido
en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante.
 
Diversos estudios de pool de pacientes de ensayos de fase I a III han demostrado que los efectos
adversos inmunológicos ocurren hasta en un 65% de los pacientes en cualquier grado, siendo la
mayoría de estos efectos de grado leve o moderado y con una mortalidad inferior al 1%34.
 
Los órganos diana de esta toxicidad son fundamentalmente el tracto gastrointestinal, el hígado, la
piel y los órganos endocrinos34. Además existe un patrón temporal de aparición de estos efectos
adversos:

 PIEL: Tras 2-3 primeras semanas de tratamiento

 GI y HEPATICO: 6-7 semanas de tratamiento
 ENDOCRINOPATÍAS: a las 9 semanas 

Los efectos adversos grado II a IV se resuelven en el 90% de los casos en un periodo no superior a
tres meses con excepción de las endocrinopatías que a veces son definitivas.
El manejo general de las toxicidades autoinmunes asociadas a tratamientos anti CTLA-4 es común
a todas:

 LEVES: tratamiento sintomático
 LEVES PERSISTENTES O MODERADOS: Corticoides dosis bajas  y salta dosis
 GRAVES: corticoides dosis altas u otros inmunosupresores y fin de tratamiento 

TOXICIDAD CUTÁNEA
La toxicidad cutánea es la más frecuentemente reportada en los pacientes tratados con
ipilimumab, apareciendo hasta en un 65% de los casos.
 Características:
 
- Aparece tras 3-4 semanas de tratamiento
-  Clínica: lesiones maculo-papulares muy pruriginosas
- 2.5% muy graves (Sdr. Stevens Johnson, necrolisis epidérmica tóxica o necrosis cutánea)

TRATAMIENTO:

TOXICIDAD LEVE O MODERADA  

Cremas hidratantes
Antihistamínicos orales
Cremas esteroides baja concentración

TOXICIDAD GRAVE (G3) Corticoides sistémicos

Retirada del fármaco

 
TOXICIDAD GASTROINTESTINAL
 
El bloqueo de CTLA-4 ocasiona una alteración de la regulación de la inmunidad de la mucosa
gastrointestinal que ocasiona diarrea y colitis e incluso alteraciones en otros puntos del aparato
digestivo. La afectación fundamental es del colón descendente. Histológicamente se observa un
infiltrado neutrofilico en el 46% de los pacientes, linfocitico en el 15% o mixto en el 38% de los
enfermos.
 
La diarrea se observa en el 44% de los pacientes que reciben dosis de 10 mg/kg, con diarrea de
grado III a IV en el 18% de los pacientes. En el estudio de registro de la dosis de 3 mg/kg en
segunda línea, la toxicidad gastrointestinal ocurrió entre el 29 y 32.1% siendo de grado III o
superior del 5.8 al 7.6%.
 
 Los pacientes se presentan con diarrea, dolor abdominal, rectorragia y aumento de la frecuencia
de deposiciones, en ocasiones se asocian otras complicaciones como esofagitis, gastritis o
yeyunitis. La colonoscopia muestra ulceras mucosas en los casos severos34.
 
En la evaluación de estos pacientes con diarrea se realizará diagnóstico diferencial con otras
causas como infecciones o enfermedad intestinal inflamatoria y se determinara la enterotoxina
del Clostridium difficile.
 
TRATAMIENTO:

 DIARREA LEVE: Reposición HE y antidiarreicos

 DIARREA PERSISTENTE O MODERADA (G2): interrumpimos tto y tto sintomatico. Si persiste
CORTICOIDES dosis bajas
 DIARREA G3-4: STOP tto. Corticoides IV altas dosis y si no mejoría Infliximab

TOXICIDAD HEPÁTICA

 Aparece en un 3 a 9% de los pacientes tratados siendo de grado III o superior en el 1% de los

casos .

 Clínicamente suele manifestarse como elevación asintomática de las transaminasas o la

bilirrubina aunque en ocasiones esto se acompaña de síntomas sistémicos como fiebre o

malestar34.

 El manejo correcto de estos enfermos requiere que se excluyan otras causas de enfermedad

hepática como la progresión de la enfermedad, las infecciones víricas, la hepatopatía etílica…

TRATAMIENTO:

En los casos de toxicidad grado I a II se omitirá el ipilimumab hasta que se resuelva y se

administraran esteroides a dosis  bajas al menos durante 30 días (48).

En las toxicidades grado III a IV se finalizara el tratamiento con ipilimumab y se administraran

corticoides a dosis altas por via intravenosa.

ENDOCRINOPATIAS

Son muy raras y se pueden manifestar desde síntomas leves e inespecíficos llegando hasta

complicaciones potencialmente mortales. Puede aparecer hipotiroidismo, hipertiroidismo

asociado a tiroiditis, hipopituitarismo, hipofisitis, insuficiencia suprarrenal e hipogonadismo 34.

La hipofisitis es el trastorno endocrinológico más frecuentemente asociado a ipilimumab

ocurriendo en entre un 1 y un 6% de los pacientes que reciben tratamiento 34. Se supone que es

producida por la infiltración linfocítica de la hipófisis seguida del daño a las células productoras de

hormonas. Clínicamente se manifiesta por cefalea, mareo, debilidad y alteraciones visuales y se

suele producir más allá de seis semanas después de haber comenzado el tratamiento con
ipilimumab. La IRM con gadolinio muestra un hipófisis aumentada de tamaño y heterogénea

siendo estos hallazgos inespecíficos .

Las toxicidades de grado I a II sin crisis adrenal y mínimamente sintomáticas se pueden vigilar de

forma estrecha o bien comenzar con dexametasona a dosis de 16 mg junto con terapia hormonal

sustitutiva según las necesidades como se hace en las de grado III o superior. La mediana de

tiempo hasta la resolución puede ser superior a 20 semanas y por tanto el tratamiento sustitutivo

necesario durante ese prolongado periodo de tiempo. Aunque algunos pacientes recuperan la

función hipofisaria en algunas ocasiones la toxicidad es irreversible.

TOXICIDAD DE LOS ANTICUERPOS ANTI PD-1

Anti-PD-1 es un anticuerpo completamente humano que se dirige contra el receptor inhibidor

expresado en los linfocitos T activados, llamado PD-1 o muerte programada-1. Todavía pendiente

de completar estudios clínicos.

En los ensayos fase I y II realizados hasta el momento se ha observado que la toxicidad de este

grupo de fármacos es muy similar a la de ipilimumab. Los efectos adversos atribuibles al

tratamiento que aparecieron con más frecuencia fueron, fatiga, rash, diarrea, prurito, pérdida de

apetito y nauseas35. Los efectos adversos de grado III-IV que se consideraron relacionados con

autoinmunidad fueron, neumonitis, vitíligo, colitis, hepatitis, hipofisitis y tiroiditis. El manejo la

hepatitis y de la diarrea fue similar al realizado con ipilimumab con interrupción del tratamiento y

glucocorticoides cuando eran necesarios. En el caso de las encocrinopatias además se añadió

tratamiento hormonal sustitutivo. La neumonitis apareció en un 3% de los pacientes siendo de

grado III o IV en un 1%35.

OTRAS MOLÉCULAS

IMATINIB MESYLATO
Imatinib es un inhibidor selectivo de la señal de trasnducción capaz de inhibir los receptores de

tirosin-kinasa BCR-ABL, C-KIT y PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas) .Los efectos

secundarios más frecuentes producidos por Imatinib son36:

6.1.1 Toxicidad no hematológica

El Rash fue el efecto adverso reportado en todos los estudios analizados con frecuencia 20-66%,

siendo unos de los efectos no hematológicos más frecuentes. Además del Rash se han objetivado

otras toxicidades cutáneas asociadas al tratamiento con Imatinib, como son: la hiperpigmentación

o hipopigmentación de la piel y el cuero cabelludo, la siringometaplasia escamosa ecrina, la

pitriasis rosada de Gilbert y el riesgo más elevado de sufrir infección por herpes zoster.

La toxicidad gastrointestinal más frecuentemente asociada al tratamiento con Imatinib fueron:

nauseas (43-55%), diarrea (25-32%); vómitos (17-41%), dispepsia (18%) y estreñimiento (8.5%) de

los pacientes.

El edema superficial, generalmente periorbitario es el efecto secundario más frecuentemente

observado en los pacientes tratados con Imatinib. Aparece en 13-50% de los mismos. Otros

edemas menos frecuentemente observados son: derrame pericárdico, edema pulmonar, ascitis,

anasarca y edema cerebral.

Las algias son también efectos adversos frecuentemente asociados al tratamiento con Imatinib,

consistente en dolor abdominal (27%), artralgias (13-28%), mialgias (21%) y dolores óseos.

 
Toxicidad hematológica

La toxicidad hematológica más frecuentemente observado: neutropenia 37.6%, trombocitopenia

20.4% y anemia 9.3%.

INHIBIDORES DE M-TOR (TEMSIROLIMUS, EVEROLIMUS)

Los efectos tóxicos más frecuentemente observados 37 (> 30%) en el tratamiento con ambos

inhibidores fueron: rash, astenia, mucositis, nauseas, edemas y anorexia: La alteraciones de

laboratorio más frecuentes (> 30%) fueron: anemia, hiperglucemia, hiperlipemia e

hipercolesterolemia37.

Reacciones de hipersensibilidad: manifestadas como anafilaxia, disnea, flushing y dolor precordial,

son el efecto secundario más frecuentemente asociado con la infusión de Temsirolimus, siendo

necesario premeditar al paciente con antihistamínicos (difenhidramina) 30 minutos antes de la

infusión.

Rash cutáneo: Toxicidad más común, apareciendo en 47-76% de los pacientes tratados con

Temsirolimus y en 25-50% de los tratados con everolimus.

Características: Inicio primeras 2 semanas.Rash maculo-papular o  acneiforme. En

ocasiones: xerosis, eccema, cambios en  color de  piel.Puede haber o no prurito.

Manejo:

Prevención: crema emoliente con fotoprotección.

Tratamiento exfoliante:

o    Peróxido Benzoílo gel 5% (oxyderma ®)1-2 v/día Tópico

o    Tretinoina crema (Retirides ®) 1 v/día Tópico

Antibiótico:

o    Eritromicina Sol 2% o Toall unidosis 2v/día Tópico.

o    Clindamicina Sol 1% (Dalacin tópico ®) 2v/día

Si no hay mejoría: Tto vía oral con:

o    Doxiciclina 100mg/24h 12 ss

o    Minociclina 100mg/12h  12 ss

Si prurito: anti-histamínicos VO

Mucositis: Aparición temprana: 1ª semana de 1ª dosis. Dosis de pendiente. Se caracteriza por

lesiones aftosas, pequeñas y superficiales con un halo eritematoso periférico. Localizada

frecuentemente en  labios, lengua  y paladar blando. No pseudomembrana, típica de mucositis

por QT o RT.

Manejo:
o   Medidas generales

o   Tratamiento:

•      Clobetasol gel 0,05% top 2 v/día o

•      Dexametasona 0.1 mg/mL sol  2veces/día.         

o   Si sobreinfección fúngica:

•      Nistatina enjuagues, Fluconazol o clotrimazol.

o   G4: Si no hay mejoría, discontinuar tratamiento

Toxicidad gastrointestinal en forma de mucositis o diarrea apareció en el 30-40% de los pacientes

pero menos del 3% presentaron grado 3-4. El tratamiento de la diarrea es similar al del resto de

fármacos: adecuada hidratación, dieta astringente, loperamida…

La astenia apareció en el 50% de los pacientes tratados con ambos fármacos, de los cuales el 11%

presentaron grado 3-4.

Neumonitis intesrticial: se ha objetivado hasta 29% de los pacientes tratados con Temsirolimus 37 y

13% de los tratados con everolimus, siendo hasta un 15% grado 3-4 en el tratamiento con

Temsirolimus que solo se objetiva en un 3% con everolimus 38.  

Característicamente suele aparecer  tras 3 meses de tratamiento y la mayoría son

asintomáticas.Loa síntomas más comunes son: tos, disnea y fatiga.

 

Desde el punto de vista radiológico se caracteriza por Opacidades en “vidrio deslustrado,.

reticulares y/o  consolidaciones que afectan a más de  1 lóbulo y predominan los inferiores

(subpleural). Es menos frecunete el patrón peribroncovascular.

Tratamiento:  

GRADO 2 GRADO 2
GRADO 1 GRADO 3 -4
NEUMONITIS Tos leve- TOS moderada-
ASINTOMÁTICA INGRESO, UCI
moderada severa
 Clínica: 2
MONITORIZACIÓ Clínica: 1sem
Clínica:  2 sem sem  
N Rx tórax: 4 Rx: 2 semanas
sem
Igual; No Reducción CORTICOIDES

TRATAMIENTO No ajuste dosis ajuste dosis IV

Peor: ajuste No mejoría: RETIRADA M-
dosis corticoides TOR
 

TRASTORNOS METABÓLICOS:

Hiperglucemia: El uso de Temsirolimus se asocia con un 89% de elevación de la glucosa sérica de

los cuales 26% presentaron hiperglucemias mantenidas y un 50% durante el tratamiento con

everolimus, pero siendo < 12% grado 3-4. Importante valorar las cifras de glucemia del paciente

antes y durante el tratamiento, educación sobre estilo de vida saludable, síntomas y control de

glucemias y avisar al mismo de la probable necesidad de modificación de antidiabéticos orales o

insulina, si se trata de un diabético conocido37.

Hiperlipemia: El uso de Temsirolimus se asocia con aumento de las cifras de colesterol y

triglicéridos del 24-27%, siendo superior con el uso de Everolimus38 hasta 75% , siendo 1% grado

3-4. Importante valorar las cifras de colesterol y triglicéridos previo al comienzo del tratamiento y

cada3-4 semanas, durante el mismo.

INHIBIDORES DE PROTEOSOMA (BORTEZOMIB)

Las principales toxicidades obtenidas de los estudios pivotales fueron: la astenia (61 %), diarrea

(57 %), estreñimiento (42 %), neuropatía periférica (36 %), trombocitopenia (35 %), pirexia (35 %),

vómitos (35 %)  y anemia (26 %).

Como toxicidad reseñable con el uso de bortezomib, destacar la reactivación de la infección por

virus herpes zoster y herpes simple, documentada en un 13 % de los pacientes que recibieron este

tratamiento.

 
INHIBIDORES DE B-RAF (VEMURAFENIB)

Vemurafenib está indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con

melanoma no resecable o metastásico con mutación de BRAF V600 positiva.

Las prinicipales toxicidadades asociadas al tratamiento con vemurafenib en los ensayos clínicos

fueron: cutáneos, artralgia y astenia. Se objetivaron reacciones cutáneas de fotosensibilidad grado

2-3 hasta en el 12% de los pacientes39.

Carcinomas cutáneos: Se han notificado casos de Carcinoma de células escamosas en pacientes

tratados con vemurafenib. La incidencia en todos los estudios fue aproximadamente del 20%. La

mayoría de las lesiones extirpadas, analizadas por un laboratorio central independiente para su

evaluación patológica, fueron clasificados como un subtipo de carcinoma de células escamosas

(CCE)- queratoacantoma o caracterizados como queratoacantoma mixto (52%). Se manifestó

normalmente al comienzo del tratamiento con un tiempo medio hasta la primera aparición de

entre 7 y 8 semanas. Los casos fueron normalmente tratados mediante una simple extirpación

quirúrgica y los pacientes generalmente continuaron con el tratamiento sin modificar la dosis.

Reacciones de hipersensibilidad: Se han notificado reacciones graves asociadas con vemurafenib

incluyendo anafilaxia. Las reacciones graves de hipersensibilidad pueden incluir el síndrome de

Stevens-Johnson, rash generalizado, eritema o hipotensión. En los pacientes que experimenten

reacciones graves de hipersensibilidad, se debe interrumpir permanente el tratamiento.

Prolongación del intervalo QT: puede dar lugar a un aumento del riesgo de arritmias ventriculares,

incluyendo Torsade de Pointes. No se recomienda el tratamiento con vemurafenib en pacientes

con alteraciones no corregibles de los parámetros electrolíticos (incluyendo el magnesio), con

síndrome de QT largo o que están tomando medicamentos, de los que se conoce que prolongan

el intervalo QT25.
Antes del tratamiento con vemurafenib, después de un mes de tratamiento y tras la modificación

de la dosis, se debe controlar el electrocardiograma (ECG) y los electrolitos (incluyendo el

magnesio) en todos los pacientes.

INHIBIDORES ALK (CRIZOTINIB)

Crizotinib es una molécula pequeña, inhibidor selectivo del receptor tirosina-quinasa (RTK) ALK y

sus variantes oncogénicas (es decir, eventos de fusión de ALK y mutaciones seleccionadas de ALK).

Crizotinib inhibe también la actividad tirosina-quinasa del receptor del factor de crecimiento de los

hepatocitos (HGFR, c-Met).

Indicado para el tratamiento de adultos con carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM)

avanzado, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), previamente tratado.

 La reacciones adversas de cualquier grado más frecuentes (>20%) obtenidas de los pacientes  que

participaron en los ensayos fueron trastornos de la visión, náuseas, diarrea, vómitos, edema,

estreñimiento y cansancio. Las reacciones adversas de grado 3 ó 4 más frecuentes (≥3%) en

ambos estudios fueron aumento de la ALT y neutropenia 40.

Destacar que presentaron trastornos de la visión, tales como diplopia, fotopsia, visión borrosa,

alteración de la visión y moscas volantes, 61% de los pacientes del estudio A y el 57% de los

pacientes del estudio B. Estos eventos se notificaron como leves (96%), moderados (3%) y graves
(<1%) con una mediana de tiempo hasta el comienzo de 15 días en el estudio A y de 6 días en el

estudio B.

Se debe destacar por su gravedad, que Crizotinib se ha asociado a casos de neumonitis de

carácter grave, potencialmente mortal o mortal relacionada con el tratamiento, con una

frecuencia del 1% en cada uno de los estudios. Todos estos casos se produjeron en el plazo de los

2 meses siguientes al comienzo del tratamiento. Se debe monitorizar a los pacientes con síntomas

pulmonares indicativos de neumonitis. Debe interrumpirse el tratamiento si se sospecha

neumonitis.
 

Se ha observado prolongación del intervalo QTc, que puede dar lugar a un incremento en el riesgo

de taquiarritmias ventriculares (por ejemplo, Torsade de Pointes) o muerte súbita. El riesgo de

prolongación del intervalo QTc puede aumentar en pacientes en tratamiento concomitante con

antiarrítmicos y en pacientes con enfermedad cardiaca relevante pre-existente, bradicardia o

alteraciones electrolíticas.

TOXICIDAD DE AGENTES ANTI-CD20. RITUXIMAB

Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico humano-murino, cuya diana molecular a la que

se une es el antígeno CD20. Rituximab produce una rápida eliminación de la circulación de las

células B, de tal forma que los niveles de células B tardan una media de 12 meses en volver a la

normalidad tras finalización del tratamiento.

En conjunto, la toxicidad del rituximab en combinación con quimioterapia es bien tolerada, y a

excepción de la reacción infusional y la mayor toxicidad hematológica, no añade mucha más

toxicidad relevante al régimen de quimioterapia utilizado 33.

REACCIÓN INFUSIONAL

La reacción infusional asociada a Rituximab de intensidad leve-moderada, y que consiste en fiebre

y escalofríos, ocurre en la mayoría de pacientes durante la perfusión del fármaco; de hecho, se ha

objetivado hasta en el 77 % de los mismos durante la primera infusión, disminuyendo en

subsiguientes infusiones, siendo del 14 % en la octava.

Otros síntomas frecuentes que pueden ocurrir durante la infusión de Rituximab son:náuseas,

astenia, hipotensión, prurito, cefalea, broncoespasmo, rinitis, mialgias y urticaria. Generalmente,

ocurren entre los 30 y los 120 minutos tras haber iniciado la infusión, y se resuelven

disminuyendo la velocidad de perfusión o interrumpiendo la misma, precisando en ocasiones de

medidas de soporte farmacológico. 

INFECCIONES
Rituximab induce depleción de células B en el 70 a 80 % de los pacientes con LNH, asociándose

con una disminución de inmunoglobulinas séricas en un mínimo número de ellos. Es por eso, que

el tratamiento con Rituximab, puede predisponer a infecciones.

La incidencia de eventos infecciosos fue del 31 %. Procesos infecciosos graves (grado 3 o 4)

incluyendo sepsis, se dieron en un 2 % de pacientes.

Especial atención y cuidado se ha de tener en pacientes hepatitis B positivos, ya que se han

registrado casos de reactivación de virus de hepatitis B, con hepatitis fulminante y fallo hepático,

tras el tratamiento con Rituximab, siendo la mediana de tiempo de diagnóstico de hepatitis de 4

meses tras el inicio de Rituximab36. Es por ello que los pacientes portadores de VHB (virus hepatitis

B) deberían ser seguidos y monitorizados analíticamente durante el tratamiento y varios meses

después de finalizarlo. Ante aparición de reactivación de VHB, el tratamiento con Rituximab

deberá ser interrumpido inmediatamente e iniciarse la terapia antiviral correspondiente 33.

 

DICCIONARIO

Éstos son términos que usted puede escuchar del equipo que le atiende:

Alopecia: pérdida del cabello, por lo general temporal, como resultado del uso de los

medicamentos de quimioterapia.

Anemia: cantidad baja de glóbulos rojos. Los síntomas de la anemia incluyen cansancio, debilidad

y dificultad para respirar.

Anticuerpo: tratamiento biológico distinto de la quimioterapia que se utiliza también para el

tratamiento del cáncer, generalmente en asociación con algún tipo de quimioterapia.

Antiemético: fármaco para prevenir o controlar las náuseas y los vómitos.

Biopsia: procedimiento diagnóstico que consiste en la extracción de una muestra de tejido para

examinarla al microscópio.
Cáncer: un término generalizado para más de 100 enfermedades en las cuales las células

anormales crecen sin el control normal. También se usa para referirse a un tumor maligno o

neoplasia.

Catéter: tubo fino y flexible. Se usa para introducir líquidos en el cuerpo o para extraer líquidos

del interior del cuerpo.

Catéter venoso central: tubo especial delgado y flexible colocado en una vena principal,

generalmente en el tórax o el cuello, que permanece allí el tiempo que sea necesario para

introducir líquidos o extraer sangre.

Estomatitis: semejante a mucositis: irritación o llagas en la mucosa de la boca.

Ensayos clínicos: estudios de investigación médica llevados a cabo en pacientes de forma

voluntaria. Cada ensayo está diseñado para encontrar la respuesta a preguntas científicas y para

encontrar mejores métodos de detectar, prevenir o tratar los problemas de salud.

Factores de crecimiento: también conocidos como factores de estimulación de colonias, estos

factores son sustancias que estimulan la producción de células de la sangre en la médula ósea. En

caso de que sean necesarios, pueden utilizarse para intentar ayudar al tejido que forma la sangre

a recuperarse de los efectos de la quimioterapia y de la radioterapia.

Glóbulos blancos: células de la sangre que combaten la infección.

Glóbulos rojos: células que distribuyen el oxígeno a todos los tejidos del cuerpo.

Hormonas: sustancias naturales liberadas por una glándula de nuestro organismo o

administradas como tratamiento, que pueden controlar la función de otros órganos del cuerpo,

por ejemplo las hormonas sexuales (estrógenos, progesterona, testosterona), la insulina, la

cortisona, etc... Algunas de ellas o sus antagonistas pueden utilizarse para el tratamiento de

algunos tipos de cáncer (mama, próstata).

Infusión: administración intravenosa lenta o prolongada de un medicamento o suero.

Intramuscular (IM): dentro de un músculo.

Intratecal (IT): dentro del líquido cefalorraquideo.

Intravenoso (IV): a través de la vena.

Inyección: el uso de jeringa y aguja para introducir líquidos o medicamentos en el cuerpo.

Médula ósea: el tejido esponjoso en el interior de los huesos donde se producen las células de la

sangre.

Metástasis: la diseminación de las células tumorales a zonas del cuerpo distantes a través del

sistema linfático o del torrente sanguíneo.

Náusea: es una sensación de malestar o de estómago revuelto asociada a la sensación de tener

necesidad de vomitar (aunque frecuentemente el vómito no se da).

Neuropatía periférica: condición del sistema nervioso que generalmente empieza con síntomas

de entumecimiento, hormigueo, ardor o debilidad en las manos o los pies. Puede ser causada por

ciertos medicamentos de quimioterapia.

PET / TEP (tomografía por emisión de positrones): técnica no invasiva de diagnóstico, se basa en

detectar y analizar la distribución que adopta en el interior del cuerpo un radioisótopo

administrado a través de una inyección.

Plaquetas: también denominadas trombocitos, son pequeñas células que circulan en la sangre y

que intervienen en la coagulación, impidiendo hemorragias.

Quimioterapia: familia de medicamentos usados para tratar el cáncer y otras enfermedades

proliferativas o neoplasias.

Radioterapia: el uso de radiaciones ionizantes para tratar tumores. Existen varios tipos de

radiaciones y de técnicas de administración.

Recuento de células sanguíneas o hemograma: el número de glóbulos rojos, glóbulos blancos y

plaquetas en una muestra de sangre.

Remisión: la desaparición parcial o total de los signos y síntomas de la enfermedad.

TAC / Scanner (Tomografía axial computarizada): utilización de rayos X para obtener imágenes

muy precisas del interior del organismo y de sus diferentes estructuras.

Terapia: tratamiento. Puede ser farmacológico o de otro tipo.

Terapia adyuvante: tratamiento usado además del tratamiento principal. Se refiere usualmente a

terapia hormonal, quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia aplicadas después de la cirugía

para aumentar las probabilidades de curar la enfermedad o disminuir el riesgo de recaída.

Terapia neoadyuvante: terapia (quimioterapia, terapia hormonal, o radioterapia) administrada

antes de la cirugía para reducir el tamaño del tumor.

Tópico: aplicado directamente en la piel.

Tumor: el crecimiento anormal de células o tejidos. Los tumores son benignos (no cancerosos) o

malignos (cancerosos).

Vómito: también llamado emesis, es la expulsión violenta y espasmódica del contenido del

estómago a través de la boca.