FENÓMENOS FARMACOLÓGICOS

TOLERANCIA:

La tolerancia, la respuesta más común al uso repetitivo de la droga, se puede definir como la
reducción en la respuesta a esta droga, después de administraciones repetidas. Considere una
curva dosis-respuesta de una droga imaginaria (figura 24-1). A medida que aumenta la dosis de
la droga, incrementa el efecto observado de la misma. Sin embargo, con el uso repetido de la
droga, la curva se desplaza hacia la derecha (tolerancia). Existen muchas formas de tolerancia,
que pueden originarse a través de los mecanismos múltiples.

La tolerancia a algunos efectos de las drogas, se desarrolla mucho más rápido que a otros
efectos de la misma droga. Por ejemplo, la tolerancia se desarrolla rápidamente a la euforia
producida por los opiáceos (Los opiáceos se derivan del opio o contienen opio. Los opiáceos se
unen a los receptores de opioides en el sistema nervioso central. La codeína, la heroína y la
morfina son ejemplos de opiáceos. Un opiáceo es un tipo de analgésico. También se llama
opioideo) como la heroína, y los adictos tienden a aumentar sus dosis para volver a
experimentar esa sensación fugaz, intensa. En contraste, la tolerancia a los efectos
gastrointestinales de los opiáceos se desarrolla de forma más lenta. La discrepancia entre la
tolerancia a los efectos euforizantes (rápida) y la tolerancia a los efectos sobre las funciones
vitales, como la respiración y la presión arterial (lenta), puede conducir a sobredosis
potencialmente fatales.

Podemos definir múltiples aspectos de la tolerancia y dar ejemplos de algunos mecanismos

generales y programas de dosificación que contribuyen:

 tolerancia innata: se refiere a la falta de sensibilidad genética determinada a una

droga, la primera vez que se experimenta.
 tolerancia adquirida se puede dividir en tres tipos principales: la farmacocinética, la
farmacodinámica y la tolerancia aprendida, e incluye la tolerancia aguda, la inversa y la
cruzada.
- 1. La tolerancia farmacocinética o disposicional: se refiere a los cambios en la
distribución o el metabolismo de una droga, después de administraciones
repetidas, de manera que una dosis dada produce una concentración en sangre
más baja que lo que la misma dosis hizo en la exposición inicial. El mecanismo más
común es un aumento en la tasa de metabolismo de la droga. Por ejemplo, la
administración crónica de barbitúricos induce a los CYP hepáticos 1A2, 2C9, 2C19
y 3A4, lo que mejora el metabolismo de las drogas que son sustratos para estas
enzimas.
- 2. La tolerancia farmacodinámica: se refiere a los cambios adaptativos que se han
producido en los sistemas afectados por la droga, de modo que la respuesta a una
determinada concentración de la droga se altera (por lo general se reduce). Los
ejemplos incluyen cambios inducidos por la droga en la densidad del receptor o la
eficacia del acoplamiento del receptor a las vías de transducción de señales (véase
capítulo 3).
- 3. La tolerancia aprendida: se refiere a una reducción en los efectos de una droga,
debido a mecanismos compensatorios que se adquieren mediante experiencias
pasadas. Un tipo de tolerancia aprendida es la llamada tolerancia conductual. Un
ejemplo es aprender a caminar en línea recta, a pesar de la discapacidad motora
 producida por la intoxicación por alcohol. Con niveles más altos de intoxicación se
supera la tolerancia conductual y los déficits conductuales son obvios.

 tolerancia condicionada: (tolerancia específica de la situación) se desarrolla cuando las

señales o situaciones ambientales se combinan, consistentemente, con la
administración de una droga. Cuando una droga afecta el equilibrio homeostático, al
producir sedación y cambios en la presión arterial, la frecuencia del pulso, la actividad
intestinal, en lo sucesivo se produce, por lo general, un contraataque o adaptación
reflexiva, en la dirección de mantener el status quo. Si una droga se consume siempre
en presencia de señales ambientales específicas (p. ej., el olor durante la preparación
de la droga y a la vista de la jeringuilla), estas señales comienzan a predecir los efectos
de la droga y comienzan a ocurrir las adaptaciones, lo que evitará la manifestación
completa de los efectos de la droga (es decir, causar tolerancia). Este mecanismo sigue
los principios clásicos (pavlovianos) de aprendizaje y los resultados en la tolerancia a
las drogas, en circunstancias en las que la droga es “esperada”.

 tolerancia aguda: se refiere a la tolerancia rápida que se desarrolla con el uso repetido
en una sola ocasión, como en una “juerga”. Por ejemplo, las dosis repetidas de
cocaína, durante varias horas, producen una disminución en la respuesta a dosis
posteriores de cocaína, durante la juerga. Esto es lo opuesto a la sensibilización
observada con un programa de dosificación intermitente.

 La sensibilización o tolerancia inversa: se refiere a un aumento en la respuesta, con la

repetición de la misma dosis de la droga. La sensibilización produce un desplazamiento
hacia la izquierda de la curva dosis-respuesta (véase figura 24-1). La sensibilización, en
contraste con la tolerancia aguda durante una juerga, requiere un intervalo más largo
entre las dosis, generalmente, alrededor de un día. La sensibilización puede ocurrir con
estimulantes como la cocaína o la anfetamina.

 tolerancia cruzada: ocurre cuando el uso repetido de una droga, en una categoría
determinada, confiere tolerancia no sólo a esa droga, sino también a otras de la misma
categoría farmacológica. La comprensión de la tolerancia cruzada es importante en el
manejo médico de las personas que dependen de una droga.

 La desintoxicación: es una forma de tratamiento de la dependencia a la droga que

consiste en administrar, de forma gradual, dosis decrecientes de la droga para prevenir
los síntomas de abstinencia, lo que libra al paciente de la dependencia de la droga. La
desintoxicación se puede realizar con cualquier medicamento en la misma categoría
que la droga inicial de dependencia. Por ejemplo, los usuarios de heroína muestran
tolerancia cruzada a otros opiáceos. Por tanto, la desintoxicación de pacientes
dependientes de la heroína se puede lograr con cualquier medicamento que active los
MOR.

 Estas cuestiones de tolerancia, si bien son directas, parecen producir un malentendido

peligroso entre los usuarios de opiáceos automedicados. Los grados de tolerancia
dependen del tipo de opiáceo, su vida media y la vía de administración. El usuario
 adicto, típico, anhela la sensación de estar “colocado” y parece dispuesto a arriesgarse
a una sobredosis, al ir más allá del nivel seguro. Esto es peligroso, especialmente
cuando han progresado a inyección intravenosa. La sobredosis accidental se ha vuelto
tan común en Estados Unidos que la muerte de esta manera, en la actualidad excede
la mortalidad por accidentes de tránsito en los jóvenes (Rudd et al., 2016).

DEPENDENCIA FÍSICA

La dependencia física es un estado que se desarrolla como resultado de la adaptación

(tolerancia) producido por un restablecimiento de los mecanismos homeostáticos, en la
respuesta al uso repetido de drogas. Una persona en este estado adaptado, o físicamente
dependiente, requiere de la administración continua de la droga para mantener la función
normal. Si la administración de la droga es suspendida abruptamente, se produce otro
desequilibrio, y los sistemas afectados deben reajustarse a un nuevo equilibrio, sin la droga

SÍNDROME DE ABSTINENCIA

Los signos y síntomas de abstinencia se producen cuando la administración de la droga, en

una persona físicamente dependiente, se termina de modo abrupto. La aparición de un
síndrome de abstinencia, cuando se suspende la administración de la droga, es la única
evidencia real de dependencia física. El tipo de síntomas de abstinencia depende de la
categoría farmacológica de la droga que ocasiona la dependencia. Por tanto, la abstinencia a
una estimulante causa sedación durante la privación de la droga. La abstinencia a un opiáceo
produce ansiedad por los opiáceos y los síntomas físicos como náuseas, vómitos y diarrea, que
son opuestos a los efectos de los opiáceos.

Las variables farmacocinéticas son de considerable importancia en la amplitud y la duración

del síndrome de abstinencia. La tolerancia, la dependencia física y la abstinencia son todos
fenómenos biológicos. Ellos son las consecuencias naturales del uso de drogas y pueden
producirse en animales de experimentación, y en cualquier ser humano que tome ciertos
medicamentos, de forma repetida. Estos síntomas en sí mismos no implican que el individuo
esté involucrado en el uso indebido o la adicción a las drogas. Los pacientes que toman
medicamentos, por indicaciones médicas apropiadas, y en las dosis correctas, aún pueden
mostrar tolerancia, dependencia física y síntomas de abstinencia si el medicamento es
suspendido de forma repentina, en lugar de gradualmente. Un médico que prescribe un
medicamento que tiende a producir tolerancia, debe entender la diferencia entre la
dependencia y la adicción, y debe estar atento a los síntomas de abstinencia, si la dosis se
reduce.