DIAGNÓSTICO CLÍNICO EN GENÉTICA

DR. ALAN FABRICIO CANO MÉNDEZ

HISTORIA CLÍNICA EN GENÉTICA

 Actualmente los estados alternativos o diferentes de un gen se denominan alelos

(Johannsen 1909). El normar o salvaje o wild type (+) y el mutado (-).
 Archibald Garrod estudio familias con peculiaridades como el color de la orina
(alcaptnonuria). Padre de la genética bioquímica en medicina.
 Los grandes avances tecnológicos moleculares y genómicos han hecho posible
identificar genes, caracterizar mutaciones causantes, correlacionar el genotipo con
el fenotipo, relacionar polimorfismos con trastornos complejos e incluso
desarrollarmedidas para posibles tratamientos.
 La etapa inicial de la sospecha e integración diagnóstica de una entidad genética
debe tener lugar a través de una buena historia clínica, con interrogatorio y
exploración adecuados.
 ANTECEDENTES FAMILIARES

 Los antecedentes familiares deben contar siempre

con un árbol genealógico o pedigrí.
 Es una herramienta valiosa que suministra
información diversa, como apellidos, talla, edad
actual, edad al fallecimiento o semanas de
embarazo, pero agrega también datos como
consanguinidad y grado de parentesco, origen
étnico, exposición a agentes ambientales, individuos
afectados con otras manifestaciones del
padecimiento, personas fallecidas, número de
embarazos, abortos espontáneos o inducidos, óbitos,
adopción o productos de diferentes parejas.
 El esquema básico incluye tres generaciones.
ÁRBOL GENEALÓGICO

 Diagrama de la historia familiar en el que se usan símbolos

estandarizados. En un árbol genealógico se representan las relaciones
entre los familiares y se señalan los miembros de la familia que tienen
determinadas variantes genéticas patógenas, rasgos y enfermedades,
además se indica si ya murieron. Este diagrama se usa para
determinar el tipo de herencia de una enfermedad dentro de un
grupo familiar. También se llama árbol familiar, diagrama genealógico
y genograma.
 GENOGRAMA
 Documento independiente del árbol genealógico que incluye información demográfica y funcional de la
familia, con datos médicos, emocionales, conductuales y de sucesos críticos, así como de otro tipo de
relaciones no biológicas, como compañeros de cuarto o trabajo.
ECOMAPA

 El caso índice en el centro y las

relaciones sociales y agencias
trazadas en círculo. Este “círculo
de la vida” incluye líneas de
comunicación cercanas o
distantes con sus jefes,
maestros, entrenadores, líderes
religiosos, amigos, vecinos y
familiares.
 ANTECEDENTES A TOMAR EN CUENTA
PRENATALES
- Duración de la gestación: la gestación prolongada puede observarse
en algunas cromosomopatías como la trisomía 18 o prematurez en el
síndrome de Turner.
- Productos múltiples: Embarazo de riesgo ya que hay compromiso
vascular.
- Cantidad anormal de liquido amniótico: oligohidramnios se puede
acompañar de malformaciones renales,
- mientras que el polihidramnios obliga a sospechar atresia esofágica.
- Movimientos fetales: de inicio tardío o atenuados pueden deberse a
patologíamusculoesquelética o neurológica.
- Complicaciones del embarazo: preeclampsia o eclampsia y
hemorragias.
- Enfermedades crónicas maternas: diabetes, epilepsia o cardiopatías.
- Exposición a agentes teratógenos.
PERINATALES

- Parto distócico o si requirió cesárea, anestesia general

o bloqueo, además de las características de las
membranas y placenta.
- Producto hay que registrar la presentación, sufrimiento
fetal, arteria umbilical única, hipoxia neonatal, medidas
de reanimación, calificaciones de Apgar y Silverman-
Anderson, peso, talla y perímetro cefálico relacionados
con la edad gestacional.
- Evolución del recién nacido por hipotermia o
hipertermia, hemorragia, infecciones, problemas de
alimentación, falta de respuesta a estímulos,
hipoglucemia y crisis convulsivas.
 POSNATALES
 Es muy importante establecer un seguimiento y
graficar el crecimiento y su ritmo, en particular en
entidades con alteración de la talla. Por ejemplo,
en el síndrome de Russell-Silver y en la
acondroplasia hay detención prenatal y
posnatal; en cambio, padecimientos con talla
baja como el síndrome de Morquio y la
hipocondroplasia muestran talla normal al
nacimiento.
 El desarrollo psicomotor debe valorarse de
acuerdo con la edad gestacional y la
cronológica en todas las áreas, sean la cognitiva
y la motora como la adaptativa y la del
lenguaje.
DATOS IMPORTANTES DE LA HISTORIA CLÍNICA

 Edad de inicio de los signos y síntomas; algunos trastornos tienen

manifestaciones desde el nacimiento como el síndrome de Down o la
acondroplasia; otros aparecen en los primeros meses, como la
enfermedad de Tay-Sachs, en los primeros años como la distrofia
muscular de Duchenne y las mucopolisacaridosis y algunos hasta la
edad adulta, como la corea de Huntington.
Es importante el
diagnóstico sino
también considerar el
seguimiento longitudinal
para valorar la
evolución del problema,
complicaciones y
detección de otras
anomalías.

Sx de Down
EXPLORACIÓN FÍSICA

 Debe ser: completa, minuciosa e intencionada, permitir dilucidar los hallazgos

anormales y correlacionar el desarrollo embrionario, así como los parámetros
funcionales, por ejemplo neurológicos, audiológicos o visuales.
 Es importante la revisión de familiares de primer grado o de sus fotografías para
establecer si el paciente posee variantes familiares o si el fenotipo es anormal.
 Somatometría de las estructuras corporales valorar el ritmo de crecimiento
anualizado, graficarse de acuerdo con el sexo y la edad, así como relacionar la talla
de acuerdo con el blanco familiar, dado que un paciente puede hallarse en
percentiles normales, pero por debajo o arriba de los correspondientes a la talla
media familiar.
• Determinar la presencia de dismorfias mayores, es decir, aquellas que comprometen
la vida o la función, y dismorfias menores, las cuales no tienen relevancia médica,
pero son claves para la integración diagnóstica.

• Asimismo, se deben considerar la edad de aparición, esto es, si es congénito o

posnatal, y si el defecto es único o múltiple; en el primer caso, establece si se trata de
una malformación resultante de la formación defectuosa, una deformación causada
por fuerzas mecánicas, una alteración por causas extrínsecas que interfieren con la
formación de una estructura, o una displasia que representa una desorganización
tisular.

• En caso de reconocer defectos múltiples se requiere determinar si se configura un

síndrome, en el cual el patrón de anomalías se debe a una causa común que puede
ser cromosómica, monogénica, ambiental o desconocida; una secuencia por tratarse
de episodios secundarios a una alteración primaria; una asociación que representa
anomalías múltiples idiopáticas que se presentan juntas con una frecuencia mayor a lo
esperado; un espectro que revela gran heterogeneidad clínica; o bien un defecto de
campo de desarrollo, que supone una alteración de unidades embrionarias.
 • La macrosomía con hemihipertrofia puede orientar hacia
el síndrome de Beckwith–Wiedemann

INSPECCIÓN Asimetría • Talla baja, facies triangular,prominencia frontal y

comisuras labiales hacia abajo, hay que pensar en el
corporal síndrome de Silver-Russell.
GENERAL • Asimetría por deformidades es la fibrodisplasia osificante
progresiva que se distingue por calcificación progresiva
de tejidos blandos con inmovilización permanente de las
articulaciones.

Edad
aparente vs
Marcha
edad
cronológica

Envejecimiento prematuro como progeria o Marcha anormal atáxica con retraso mental: el
síndrome de Hallerman-Streiff, alteraciones síndrome de Angelman.
del tejido conectivo como cutis laxa o el Signos cerebelosos y telangiectasias oculares es
síndrome de Ehlers-Danlos, o de
Movimientos obligado descartar el síndrome de inestabilidad
encanecimiento prematuro como en el anormales cromosómica de la ataxia telangiectasia.
síndrome de Waardenburg. Marcha equina es dato de neuropatía periférica.
De pato se presenta en la luxación de cadera o distrofia
muscular y la espástica en la lesión piramidal.
 MANIFESTACIONES EN PIEL
 TRANSTORNOS DE PIGMENTACIÓN
Hipopigmentación generalizada: se presenta por deficiencia en la
formación de melanina en el albinismo oculocutáneo y, en menor
grado, en la fenilcetonuria.
Manchas hipocrómicas lanceoladas se relacionan con esclerosis
tuberosa.
La poliosis referida al encanecimiento prematuro en la niñez o el
adulto joven se puede presentar en la forma de un mechón blanco
frontal y en las pestañas.
Piebaldismo se caracteriza por máculas acrómicas desde el
nacimiento localizadas sobe todo en frente, mentón, tórax y
abdomen; estas alteraciones representan hallazgos fenotípicos de
los diferentes tipos del síndrome de Waardenburg, que se distinguen
en clínica por la presencia de distopia cantorum y se relacionan
con heterocromia del iris.
mosaicismo pigmentario: que se relaciona con
alteraciones cromosómicas inespecíficas en
mosaico y en el que además se puede identificar un
patrón en parches localizados o diseminados que se
relacionan con diversas manifestaciones
extracutáneas, sobre todo neurológicas.

La hiperpigmentación lineal, en especial en

extremidades y tronco, precedida de lesiones
vesiculares y que cursa con alteraciones en diversos
órganos, sugiere incontinencia pigmentaria, un
padecimiento dominante ligado al X que afecta
sobre todo al sexo femenino ya que es letal in utero
para el sexo masculino.

Acantosis nigricans
Fotosensibilidad
Ictiosis
CRÁNEO
Microcefalia Macrocefalia
 Síndrome de Cornelia de Lange hay microcefalia  Síndrome de Sotos, o baja como en la
y detención del crecimiento prenatal, sinofris y acondroplasia; si se relaciona con autismo
boca con labio superior en forma de cupido, deben buscarse mutaciones en PTEN, pero si se
mientras que en el síndrome de Rett el perímetro acompaña de asimetría corporal y además hay
cefálico y el desarrollo psicomotor son normales nevo sebáceo debe considerarse el síndrome de
hasta los 6 a 18 meses con pérdida de las Proteus; en cambio, ante alteraciones vasculares
habilidades adquiridas y detención del se debe sospechar el síndrome de de Klippel-
crecimiento cefálico. Trunaunay-Weber.
Fontanelas abiertas: Hipotiroidismo
Craneosinotosis: secundarias al cierre
prematuro
Cuerno occipital: aparece después de
varios años y se presenta sólo en el
síndrome del cuerno occipital, sinónimo
del síndrome de Ehlers-Danlos de tipo IX

Plagiocefalia: Sx de Muenke o Saether-

Chotzen.

Turricefalia: Sx de Crouzon

Acrocefalia u oxicefalia, escafocefalia,

trigonocefalia.

Dolicocefalia: Trisomia 18
 CARA
 Hay que describir el aspecto general en términos de la forma.
 Redonda como en la deleción 5p y en el síndrome de Down
 Alargada, como en el síndrome de Marfan
 Triangular como se observa en el síndrome de Russell-Silver; cuadrada
 Síndrome de Gorlin; corta por micrognatia o retrognatia, como en la
secuencia de Pierre Robin.
 Mejillas redundantes llevan a sospechar el síndrome de Williams
 Mejillas hundidas se identifican en la lipodistrofia; la asimetría se puede
presentar en la craneosinostosis, espectro facioauriculovertebral
(EFAV) y síndrome de CHARGE.
 Facies aplanada o con retrusión mediofacial se reconoce en los
síndromes de microdeleción 22q13, de Stickler y Smith-Magenis,
acondroplasia, fetopatías por alcohol y warfarina, y condrodisplasia
punteada.
 Prominencia mediofacial se piensa en síndrome de Hallerman-Streiff
 Facies burda se relaciona con hipotiroidismo y trastornos metabólicos
 Hipomimia facial se presenta en trastornos neuromusculares
Cuello alado. Sx de Turner
Exploración de:

Cabeza
Cuello
Extremidades
Abdomen
Genitales
COMPLEMENTACIÓN CON LABORATORIO

 Citogenéticas, moleculares, bioquímicas y genómicas, sino también los estudios habituales de

sangre u orina, radiología simple, con medio de contraste, tomografías y resonancias
magnéticas, pruebas funcionales, electroencefalograma, electrocardiograma y
ecocardiograma, entre otros; asimismo, deben considerarse todos los estudios realizados
durante la gestación, como ultrasonografía, marcadores séricos y amniocentesis, sin olvidar la
importancia del tamiz neonatal.
CASO CLÍNICO

 Solicita asesoramiento genético una mujer de 28 años por antecedentes maternos de cáncer
de mama y desea conocer el riesgo de padecerlo.
 Al elaborar el árbol genealógico informa que su madre falleció accidentalmente a los 30
años, la abuela y una tía murieron por cáncer de mama, un tío por cáncer de pulmón y dos
primos e hijos de la tía con cáncer murieron, pero se desconocen los datos. Es necesario
dilucidar si el estudio molecular de BRCA1 y BRCA2 es el más adecuado, por lo que debe
contarse con más información y datos de las neoplasias y muertes de los familiares. En una
siguiente sesión informa que la abuela y la tía tuvieron cáncer de mama bilateral que inició
entre los 30 y 35 años, que el tío desarrolló un cáncer cerebral con metástasis a pulmón, uno
de los primos tuvo osteosarcoma y el otro astrocitoma; con estos datos, la sospecha recae en
el síndrome de Li-Fraumeni y el estudio a solicitar debe enfocarse en p53. Esto significa que la
práctica del estudio planteado de manera para el cáncer de mama habría sido normal, y por
tanto incorrecto el asesoramiento, ya que en realidad la consultante no estaba exenta de
riesgo de desarrollar ese cáncer.
MECANISMOS DE REPARACIÓN DEL ADN