Sección Farmacología

Dpto. Cs. Fisiológicas

Facultad de Medicina. UNSA

HIPNOANALGÉSICOS
Mg. Rafael Postigo Salazar
Dpto. Cs. Fisiológicas Rafael Postigo Salazar
Departamento
Facultad de Medicina. UNSAde Cs. Fisiológicas
Facultad de Medicina. UNSA
 AGENDA

• Generalidades: definiciones y clasificación

• Vías de transmisión y regulación del dolor
• Manejo farmacológico del dolor
• Analgésicos opioides:
• Péptidos opioides endógenos y receptores: mecanismo de acción
• Morfina: características farmacológicas
• Intoxicación por opioides
 DOLOR
“… experiencia sensorial y emocional desagradable,
asociada a daño tisular real o potencial, o bien, descrita
en términos de tal daño”
(International Association for the Study of Pain)

…y si persiste, sin remedio disponible para alterar su

causa o manifestaciones, una enfermedad en sí misma”.
 NOCICEPCIÓN: detección de daño tisular por
receptores ligados a fibras A y C que transmiten
señales al asta dorsal.
Conductas Dolorosas
DOLOR: es la respuesta a la nocicepción.
Generado en la médula espinal y cerebro. Sin
Sufrimiento embargo, puede existir dolor sin nocicepción.
SUFRIMIENTO: es una respuesta afectiva
Dolor negativa generada en el cerebro por el dolor,
miedo, ansiedad, stress y varios estados
psicológicos.
CONDUCTAS DOLOROSAS: conducta refleja o
Nocicepción
conducta operante.
FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
 CLASIFICACIÓN DEL DOLOR
Por la duración
• Dolor agudo. Dolor crónico: oncógeno y no oncógeno
Por la calidad
• Dolor nociceptivo: somático y visceral
• Dolor neuropático.
• Dolor mixto
Por el patrón temporal
• Dolor continuo
• Dolor intermitente (irruptivo cuando es espontáneo, e incidental, si es
previsible). El dolor basal debe estar controlado.
Por la intensidad: leve, moderado o severo
 Vías de Trasmisión y Regulación del Dolor

 Page 7
Manejo Farmacológico del Dolor
Agenda

• Generalidades: definiciones y clasificación

• Vías de transmisión y regulación del dolor
• Manejo farmacológico del dolor
• Analgésicos opioides:
• Péptidos opioides endógenos y receptores: mecanismo de acción
• Morfina: características farmacológicas
• Intoxicación por opioides
 “Entre los remedios que el Dios
Todopoderoso se complació en
otorgar al ser humano para aliviar
sus sufrimientos, ninguno es tan
universal ni eficaz como el opio”

Thomas Sydenham
(1624-1689)

 Page 18
 ANALGÉSICOS OPIOIDES Y ANTAGONISTAS

ANALGÉSICOS OPIOIDES

Alcaloides y derivados semisintéticos del opio, fármacos sintéticos,

y péptidos endógenos que interactúan con receptores opioides.
Tienen acciones analgésicas, producen sedación, sueño
(hipnoanalgésicos) y generan tolerancia y dependencia física.

 Page 19
 PÉPTIDOS OPIOIDES ENDÓGENOS
• Endorfinas : se originan en la prePOMC
• Dinorfinas : se originan en la preprodinorfina
• Encefalinas : se originan en la preproencefalina
• Nociceptina u Orfanina : en la preproorfanina.
• Todos ellos comparten los residuos N-terminales YGGFL(M), excepto
orfanina que tiene un residuo fenilalanina (F) en lugar de tirosina (Y).
• Las Endomorfinas con secuencia YPWF e YPFF, son agonistas de
receptores MOP.

 Page 20
 RECEPTORES DE PÉPTIDOS OPIOIDES

• Receptores ligados a proteínas G

•  (MOP): unen a endomorfinas, encefalinas y endorfinas.
Relacionado a analgesia y dependencia.
•  (DOP): unen encefalinas
•  (KOP): unen dinorfina.
• Nociceptina (NOP): une a la orfanina (nociceptina)

 Page 21
 RECEPTORES
PÉPTIDOS ENDÓGENOS MOP DOP KOP

Met-enkephalin (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) ++ +++

Leu-enkephalin (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) ++ +++

Endorphin (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr- +++ +++

Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-
Lys-Gly-Glu)

Dynorphin A (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-IIe-Arg-Pro-Lys-Leu- ++ +++

Lys-Trp-Asp-Asn-Gln)

Dynorphin B (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gln-Phe-Lys-Val-Val- + + +++

Thr)

Neoendorphin (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys) + + +++

Endomorphin-1 (Tyr–Pro–Trp–Phe–NH2) +++

Nociceptin (orphanin FQ) (Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys- – – –

Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Ala-Asn-Gln)
Classification of Opioid Receptor Subtypes and Actions from Animal Models

Actions of:
RECEPTOR Agonist Antagonist
SUBTYPE
Analgesia
Supraspinal u, κ, δ Analgesic No effect
Spinal u, κ, δ Analgesic No effect
Respiratory function u Decrease No effect
Gastrointestinal tract u, κ Decrease transit No effect
Psychotomimesis κ Increase No effect
Feeding u, κ, δ Increase feeding Decrease feeding
Sedation u, κ Increase No effect
Diuresis κ Increase
Hormone regulation
Prolactin u Increase release Decrease release
Growth hormone u and/or δ Increase release Decrease release
Neurotransmitter release
Acetylcholine u Inhibit
Dopamine u, δ Inhibit
Isolated organ bioassays
Guinea pig ileum u Decrease contraction No effect
Mouse vas deferens δ Decrease contraction No effect
 CLASIFICACIÓN FÁRMACOS OPIOIDES

• Agonistas totales : eficaces, potentes.

• Agonistas parciales: se unen pero pueden desplazar
a los anteriores. Hay disminución del efecto
biológico.
• Agonistas-antagonistas: se unen a un tipo de
receptor pero antagonizan otro.
• Antagonistas: al unirse impiden la interacción de los
agonistas. Hay pérdida del efecto biológico.

 Page 24
 EFECTOS DE LA MORFINA: SNC

• Analgesia, con pronunciado efectos en el

componente afectivo.
• Euforia, menos frecuentemente disforia.
• Sedación, inducción de sueño mayor en personas
mayores. Fácil despertar. Interrumpe patrones REM.
• Convulsiones
• Depresión respiratoria
• Miosis
• Náuseas y vómitos
• Rigidez de tronco

 Page 28
 EFECTOS DE LA MORFINA

Sistema Cardiovascular
• Vasodilatación periférica. Inhibición reflejos barorreceptores. En la
isquemia efecto cardioprotector.
Gastrointestinal
• Suelen disminuir la secreción de ácido (). Disminuye la motilidad
gástrica. Aumenta el tono intestinal y disminuye secreción intestinal
( y ). Vías biliares, contracción del esfínter de Oddi.
Genito-urinario:
• Depresión de la función renal (FPR ). Tono ureteral y vesical
aumentados ( y ), pudiendo producir retención de orina.

 Page 29
 EFECTOS DE LA MORFINA

• Útero : puede prolongar el trabajo de parto, al disminuir el tono

uterino.
• Neuroendocrino: ADH, prolactina  (). GnRH y CRF  ()
• Otros : rubefaciente, sudoración, prurito (liberación de histamina ?)
• Sistema inmune : inhibe citólisis por NK. Inhibe respuesta
proliferación a los mitógenos. Efectos inmunosupresores
antagonizados con naloxona.

 Page 30
 MORFINA: FARMACOCINÉTICA

• Absorción: todas las vías de administración

• Distribución: alcanza a todos los tejidos. Atraviesa la
barrera placentaria. Llega lentamente SNC
• Metabolismo: hepático
6-glucurónido: actividad analgésica
3-glucurónido: actividad algésica (?)
Efecto paradójico
• Eliminación: orina (3 y 6 glucurónido).
Circulación enterohepática.

 Page 31
 Equipotent Doses of Opioid Analgesics
Drug Onset (min) Duration (hr) IM/IV/SC (mg) PO (mg)
Fentanyl 7-8 1-2 0.1 NA
Levorphanol 30-90 4-6 2 4
Hydromorphone 15-30 2-4 1.5-2.0 7.5
Methadone 30-60 4-12 10 20
Morphine 15-30 2-4 10 30a
Oxycodone 15-30 3-4 NA 20
Meperidine 10-45 2-4 75 300
Codeine 15-30 4-6 120 200
Note: Equivalences are based on single-dose studies.
NA, not applicable.
a An IM:PO ratio of 1:2 to 1:3 used for repetitive dosing
 OTROS AGONISTAS

CODEÍNA
TRAMADOL
PETIDINA (MEPERIDINA)
FENTANILO
OXICODONA

 Page 33
CODEÍNA

Alta eficacia por vía oral/parenteral. El efecto analgésico se debe a

su transformación en morfina (CYP2D6). Propiedades antitusivas se
deben a receptores que fijan codeína. Vida media 2 –4 horas.
TRAMADOL

Análogo codeína, débil agonista receptores . Inhibe recaptación de

noradrenalina y serotonina. Biodisponibilidad oral cercana al 75%.
Metabolito activo: O-desmetiltramadol.
Alcanza máximas concentraciones plasmáticas a las 2 horas. Su t ½ es
de 6 horas.
Útil en dolor leve a moderado. En trabajo de parto comparable a
meperidina con menor depresión respiratoria en el neonato.
PETIDINA (MEPERIDINA)
Efectos análogos a la morfina. Agonista receptores  en SNC e intestino.
Metabolitos tóxicos (norpetidina), no se recomienda su uso en el
tratamiento del dolor crónico. 10 mg de morfina equivale a 100 de
meperidina
Vía oral 50 % metabolización de 1er paso en el hígado. Vida media 3 – 4 h
(norpetidina 15 – 20 h)
Efectos adversos : semejantes morfina excepto estreñimiento y retención
urinaria.
Interacciones con fármacos : reacciones graves con inhibidores de la MAO
y dextrometorfano porque se inhibe la recaptación de serotonina. La
clorpromazina aumenta los efectos depresores de la respiración.
Fentanil: agonista  , 100 veces más potente que la morfina. Muy
liposoluble. Efectos similares a morfina. Disminuyen la frecuencia
cardiaca y ligeramente la presión arterial. Mínimos efectos sobre el
miocardio. Usos: coadyuvante en la anestesia. Por vía IV., intratecal o
epidural. Parches de fentanil de liberación sostenida.

Oxicodona: derivado semisintético. Sufre transformación hepática a

oximorfona, potente agonista MOR. Duración de efectos
aproximadamente 4 horas. Se excreta como 3, 6 glucurónidos

 Page 37
 OPIOIDES: INDICACIONES TERAPÉUTICAS

• Analgesia : dolor constante, oncológico. En obstetricia, con

cuidados especiales por riesgo en el neonato de depresión
respiratoria.
• Edema agudo de pulmón.
• Medicación preanestésica
• Tos.
• Diarrea.

 Page 38
 INTOXICACIÓN AGUDA : DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

• Es difícil precisar la dosis tóxica o letal.

Estupor, coma profundo si intoxicación grave. Frecuencia
respiratoria muy disminuida, apnea. Miosis marcada
(midriasis si hipoxia grave). Convulsiones.
• Tratamiento : establecer permeabilidad respiratoria y
ventilación. La naloxona puede suprimir depresión
respiratoria (0,4 mg. En niños 0,01 mg/kg)

 Page 40
 ANTAGONISTAS RECEPTORES OPIOIDES

• Naloxona: efectos dependen de la previa administración de

opioides. Dosis subcutáneas: somnolencia ligera. A nivel
endocrino producen cambios en el nivel de hormonas.
• Acciones antagonistas: eliminan pronto efectos de agonistas
. Aumento de la frecuencia respiratoria, supresión de efectos
sedantes, normalización de la P.A.
• En casos de dependencia, pueden desencadenar un
síndrome de supresión

 Page 41
 ANTAGONISTAS: NALOXONA

Absorción apropiada, pero metabolismo

prácticamente completo por el hígado antes de
llegar a la circulación general.
Usos: por vía parenteral en la sobredosificación
con opioides.

 Page 42