2023

Farmacología
EIOCOSANOIDES
QF. MARIO AVILA GARRIDO
 EICOSANOIDES

A. Un repaso
1. Los eicosanoides forman un grupo grande de autacoides con potentes efectos sobre
virtualmente todo tejido en el cuerpo; estos agentes se derivan del metabolismo de los ácidos
grasos no saturados de 20 carbonos, (eicosanoicos).
2. Los eicosanoides incluyen prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos, ácidos
hidroperoxieicosatetraenoicos (HPETE) y hidroxieicosatetraenoicos (HETE).

B. Biosíntesis (figura 1)
1. El ácido araquidónico, el precursor más frecuente de los eicosanoides, se forma por dos vías:
a. La producción mediada por la fosfolipasa A2 a partir de los fosfolípidos de membrana; vía
que se inhibe por los glucocorticoides mediante la acción de la anexina-A1.
b. La fosfolipasa C en conjunción con la lipasa de diglicéridos puede también producir
araquidonato libre.

2. Los eicosanoides se sintetizan por dos vías:

a. La vía de la sintetasa de prostaglandinas H (COX, ciclooxigenasa) origina tromboxano, las
principales prostaglandinas (prostaglandina E, PGE; prostaglandina F, o PGF; y
prostaglandina D, o PGD), y la prostaciclina (PGI2).
(1) Hay dos formas de COX: la COX-1, de localización plaquetaria, renal, en sistema GI,
y muchas otras localizaciones; la COX-2, que se encuentra en gran abundancia en
tejidos conectivos, en el riñón y el endotelio.
(2) La enzima COX-1 se expresa a concentraciones bastante constantes y puede
proveer protección de la mucosa gástrica, el endotelio y el riñón.
(3) La enzima COX-2 es altamente inducible por numerosos factores asociados con la
inflamación. Las teorías actuales sugieren que la isoforma COX-2 tiene relación
predominante con la producción de eicosanoides en la inflamación.

b. La vía de la lipooxigenasa produce HPETE, HETE y los leucotrienos.

(1) La 5-lipoxigenasa en conjunción con la proteína activadora de 5-LOX (FLAP)
produce 5- HPETE, que después se convierte en 5-HETE y, a continuación, en
leucotrienos.
(2) La 12-lipoxigenasa y 15-lipoxigenasa producen 12-HPETE y 15-HPETE, en forma
respectiva, que se convierten en los HETE correspondientes.

c. Se identificaron los metabolitos adicionales de HPETE, hepoxilinas y lipoxinas, pero no se

ha definido su papel biológico.

QF. Mario Avila Garrido

 FIGURA 1. Biosíntesis de los eicosanoides.

QF. Mario Avila Garrido

 3. Los eicosanoides tienen todos semivida plasmática breve (por lo general, 0.5 a 5 min). La
mayor parte de su catabolismo ocurre en el pulmón.
a. Las prostaglandinas se metabolizan por la deshidrogenasa de prostaglandinas 15-OH
(PDGH) hasta metabolitos 15-ceto, que se excretan en la orina.
b. El tromboxano A2 (TXA2) se hidrata muy rápido hasta el menos activo, TXB2.
c. La PGI2 se hidroliza hasta 6-ceto-PGF1α.

4. Varios eicosanoides se sintetizan en el cuerpo; dichas síntesis pueden ser muy específicas del
tejido:
a. La PGI2 se sintetiza en las células endoteliales y de músculo liso vascular.
b. La síntesis del tromboxano ocurre en especial en las plaquetas.
c. HPETE, HETE, y los leucotrienos se sintetizan de manera predominante en las células
cebadas, los leucocitos, el epitelio de la vías respiratorias y las plaquetas.

C. Acciones. No hay un mediador universal de la acción de los eicosanoides. Parece que un receptor
de superficie celular separado media las actividades de cada clase de metabolito. Virtualmente
todos los sistemas conocidos de segundos mensajeros se han involucrado en la actividad de los
eicosanoides, incluidas la estimulación e inhibición de AMPc y GMPc, y las modificaciones del flujo
de Ca2+.
1. Músculo liso vascular
a. PGE2 y PGI2 son potentes vasodilatadores en casi todos los lechos vasculares. La PGE2
también antagoniza los efectos de las sustancias vasoconstrictoras, como la norepinefrina.
b. La PGF2α causa vasodilatación arteriolar y constricción de las venas superficiales.
c. El tromboxano es un potente vasoconstrictor.
2. Inflamación
a. PGE2 y PGI2 causan aumento de la irrigación sanguínea y promueven, pero no causan,
edema. Las PGE también potencian el efecto de otros agentes inflamatorios, como la
bradicinina.
b. Los HETE (5-HETE, 12-HETE, y 15-HETE) y los leucotrienos, en especial LTB4, causan
quimio- taxis de neutrófilos y eosinófilos.
3. Músculo liso bronquial
a. Las PGF causan contracción del músculo liso.
b. Las PGE causan relajación del músculo liso.
c. Los leucotrienos y el tromboxanos son potentes vasoconstrictores y los candidatos más
probables de mediación del broncoespasmo alérgico. Los leucotrienos, LTC4 y LTD4, son
componentes de la sustancia de reacción lenta de anafilaxis (SRS-A) y se secretan en la
anafilaxia y el asma.
4. Músculo liso uterino. PGE2 y PGF2α causan contracción del músculo liso uterino en las
embarazadas. El útero no gestante presenta una respuesta más variable a las prostaglandinas;
la PGF2α causa contracción y la PGE2 causa relajación.

QF. Mario Avila Garrido

 5. Sistema GI
a. PGE2 y PGF2α aumentan la velocidad de contracción longitudinal del músculo liso en el
intestino y disminuyen el tránsito intestinal.
b. Los leucotrienos son potentes estimulantes del músculo liso del sistema GI.
c. PGE2 y PGI2 inhiben la secreción de ácido y pepsinógeno en el estómago. Además, las
prostaglandinas aumentan la secreción de moco, agua y electrólitos en el estómago y el
intestino.
6. Sangre
a. El TXA2 es un potente inductor de la agregación plaquetaria.
b. PGI2 y PGE2 inhiben la agregación plaquetaria.
c. Las PGE inducen la eritropoyesis por estimulación de la secreción renal de eritropoyetina.
d. El 5-HPETE estimula la secreción de histamina; PGI2 y PGD la inhiben.
7. Neurotransmisión
a. PGE2 y PGI2 sensibilizan las terminaciones nerviosas periféricas por aumento de la
excitabilidad de la membrana. NO son neurotransmisores directos de la nocicepción.
b. Tanto COX1 como COX2 se expresan en la médula espinal, y los prostanoides
disminuyen la actividad inhibitoria GABAérgica, con el resultado de aumento de la
transmisión de estímulos dolorosos.
c. En el cerebro, los prostanoides contribuyen a la alodinia.

D. Usos terapéuticos
1. Inducción del trabajo de parto a término. Se produce inducción del trabajo de parto por
administración de PGF2α (trometamina carboprost) en solución PGE2 (dinoprostona).
2. Aborto terapéutico. La administración en solución de trometamina carboprost o de supositorios
vaginales de dinoprostona es eficaz para inducir el aborto en el segundo trimestre. En la
actualidad esas prostaglandinas se combinan con la mifepristona (RU486) para inducir el aborto
del primer trimestre.
3. La PGE1 produce persistencia en el conducto arterioso cuando se administra en solución; la
PGE1 mantendrá la permeabilidad del conducto arterioso, lo que puede ser deseable antes de
una intervención quirúrgica.
4. Tratamiento de la úlcera péptica. El misoprostol, un derivado metilado de la PGE1, tiene
aprobación de uso en los pacientes que toman dosis altas de fármacos antinflamatorios no
esteroideos (AINE) para disminuir las úlceras gástricas.
5. Disfunción eréctil. Se puede inyectar alprostadil (PGE1) directo al cuerpo cavernoso o
administrarse en una candelilla transuretral, para causar vasodilatación y aumentar la
tumescencia.
6. Glaucoma. El latanoprost, un análogo de PGF2α, bimatoprost y travoprost, similares, son
agentes ideales para el glaucoma. Disminuyen la presión intraocular por aumento de la salida
del humor acuoso.
7. Hipertensión pulmonar. Los análogos de PGE2 son eficaces para tratar la hipertensión
pulmonar de varios orígenes. El epoprostenol (en solución IV) y el treprostinil (en inyección IV
o subcutánea), así como el iloprost (inhalado 6 a 9 veces al día) tienen aprobación para este
uso.

QF. Mario Avila Garrido

E. Los efectos adversos de los eicosanoides incluyen dolor e irritación locales, broncoespasmo y
trastornos GI, como náusea, vómito, cólicos y diarrea.

F. Inhibición farmacológica de la síntesis de los eicosanoides

1. La secreción de precursores de eicosanoides, como el ácido araquidónico, mediada por la
fosfolipasa A2, es inhibida por los glucocorticoides, en parte por la acción de la anexina-1
(lipocortina).
2. El ácido acetilsalicílico y la mayor parte de los AINE inhiben la síntesis de prostaglandinas G
(PGG) y H (PGH) por su acciones sobre las vías COX. El ácido acetilsalicílico puede aumentar la
síntesis de eicosanoides a través de la vía de la lipooxigenasa, tal vez por desviación de la
biosíntesis hacia la vía LOX.
3. El ácido eicosatetraenoico es un análogo del ácido araquidónico que inhibe la actividad tanto
de COX como de lipooxigenasa.
4. Los derivados imidazólicos, como el dazoxiben, parecen inhibir preferentemente a la sintetasa
de tromboxano.

QF. Mario Avila Garrido