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Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca

Dr. Horacio Fernández

Jefe de Unidad Coronaria
Hospital Universitario Austral

Cátedra de Fisiopatología
Universidad Austral

La insuficiencia cardíaca crónica tiene origen en alguna patología que origina un daño
en el músculo cardíaco impidiéndole contraerse o relajarse apropiadamente. A esta noxa
inicial la llamaremos Daño Miocárdico Primario. Debido el mismo el ventrículo
izquierdo es incapaz de mantener el volumen minuto sanguíneo necesario para el adecuado
metabolismo del organismo, gatillando una serie de mecanismos compensadores que
culminan con un daño aún mayor: Daño Miocárdico Secundario.
El mejor ejemplo del DMP es el infarto de miocardio que provoca una extensión
considerable de músculo necrótico. Como consecuencia de una caída en el volumen minuto
se activan los mecanismos compensadores que a veces pueden retrasar durante años los
síntomas de insuficiencia cardíaca, pero produciendo un deterioro progresivo de la función
ventricular, la dilatación del ventrículo, la aparición de arritmias, los síntomas y la muerte
prematura. (figura 1). Otros ejemplos de DMP también puede ser una valvulopatía, una
miocardiopatía (hipertensiva, tóxica, viral, genética o idiopática) o una cardiopatía
congénita.

Figura 1: Esquema de la evolución del daño ventricular y de los

síntomas luego del daño miocárdico primario y como consecuencia del
daño miocárdico secundario.
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Volviendo al ejemplo del infarto de miocardio, cuando aún no se disponía del

tratamiento médico actual, ciertos pacientes que inicialmente se recuperan del cuadro agudo
regresaban meses más tarde con insuficiencia cardíaca. ¿Qué precipitaba la progresión de la
enfermedad en quienes no habían tenido inicialmente insuficiencia cardíaca y no habían
sufrido un nuevo evento coronario? Este fue el primer paso hacia el conocimiento y la
comprensión del proceso de remodelado miocárdico.
Luego del infarto la porción del ventrículo que sufrió el DMP así como el resto del
miocardio sano sufren modificaciones progresivas en los miocitos (hipertrofia, apoptosis),
en el intersticio (fibrosis) y en los vasos sanguíneos (hipertrofia vascular, obliteración,
disfunción endotelial, fibrosis perivascular): remodelado miocárdico. Las señales para
dichos cambios son: a) Mecánicas: incremento de las cargas de trabajo y el estiramiento de
las fibras, y b) un conjunto de sustancias secretadas como consecuencia de la reducción del
volumen minuto que se denominan neurohormonas. Ambas señales producen el
remodelado miocárdico que producen inicialmente hipertrofia ventricular, luego dilatación
ventricular con deterioro progresivo de la función contráctil que perpetúa el daño. Uno de
los desafíos actuales del tratamiento de la insuficiencia cardíaca es detener, o al menos
retrasar este proceso de remodelado progresivo del corazón.
Es claro que las señales mecánicas surgen del daño miocárdico primario. ¿Pero cuál
es el origen de las neurohormonas?: La señal para su secreción es la reducción del
estiramiento de los baroreceptores provocada por la caída del volumen minuto. Entonces,
así como la disfunción ventricular estimula la secreción de neurohormonas a su vez éstas
provocan mayor disfunción ventricular, generando un círculo vicioso que puede ser
interrumpido por el tratamiento farmacológico.
Las neurohormonas tienden a retener agua y sal, por lo que el tratamiento más
antiguo, y aún útil, para aliviar a los pacientes consiste en el uso de diuréticos y la
restricción de sal y agua. Este tratamiento sin embargo no logra frenar el deterioro
progresivo del corazón.
Este adelanto recién se logró con el descubrimiento del bloqueo neurohormonal hace
aproximadamente 30 años. Este tratamiento no sólo reduce los síntomas, mejora la calidad
de vida y reduce las hospitalizaciones; sino que logra mejorar la función del corazón, y
reduce la mortalidad.
Si bien por razones prácticas no dedicaremos sólo a algunas de las neurohormonas,
son muchas las sustancias que entran en dicha denominación: noradrenalina, renina,
angiotensina, aldosterona, vasopresina, factores natriuréticos, endotelina, factor de necrosis
tumoral, etc.
Hasta la fecha los mejores éxitos terapéuticos en el tratamiento farmacológico de la
insuficiencia cardíaca crónica se han logrado por la intervención sobre tres sistemas
neurohormonales:
1) Renina-angiotensina-aldosterona
2) Simpático
3) Péptidos natriuréticos.
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Para analizar la compleja fisiopatología de la insuficiencia cardíaca usaremos

modelos que representen al menos una parte importante de lo que ocurre. Sin embargo
estos modelos no son excluyentes sino complementarios, y se consideran separadamente
con un fin didáctico.
Así abordaremos el modelo "cardiorenal", el "hemodinámico", el "neurohumoral" y el
"genético", aportando nociones sobre las estrategias terapéuticas disponibles en la
actualidad para actuar sobre cada uno de ellos. En cada sistema haremos especial énfasis en
los sensores y en los efectores.

EL MODELO “CARDIORENAL”
Este modelo fue el primero en ser comprendido y también el primero sobre el que se
actuó terapéuticamente. Es primordial en la comprensión de la fisiopatología del manejo
del agua y del sodio en la fisiología y en la fisiopatología.1
La perfusión tisular (aporte de nutrientes y oxígeno a los tejidos) requiere del líquido
intravascular. Este último depende del equilibrio entre la ingesta y la pérdida de líquidos y
sal, regulada por dos sistemas paralelos: el sistema de la osmoregulación y el sistema de la
regulación del volumen (también llamado regulación hemodinámica).

Sistema de osmoregulación
El sistema de la osmoregulación tiene sus sensores en el hipotálamo, el cual libera
hormona antidiurética o vasopresina (ADH) ante el aumento de la osmolaridad plasmática
(déficit de agua con relación a los solutos: deshidratación). La ADH abre canales
específicos -denominados acuaporinas- en el túbulo colector permitiendo la reabsorción de
agua libre; evitando la pérdida de agua y deteniendo el incremento de la osmolaridad
plasmática. La secreción de ADH no sólo se libera por el aumento de la osmolaridad
plasmática sino también por un estímulo "no osmótico" mediado por la activación
simpática.
El incremento de la osmolaridad plasmática también estimula el centro de la sed, y es
el beber agua junto a la conservación de la misma (efecto ADH) lo que logra normalizar la
osmolaridad. Cuando la osmolaridad baja (exceso de agua en relación a los solutos: ingesta
cuantiosa de agua) el centro de la sed no se estimula y la ADH no se secreta: no ingerir
agua y perder agua libre por vía renal elevan la osmolaridad y la regresan al nivel normal.
Este sistema regula la concentración del sodio plasmático (agregando o quitando
agua) pero no el contenido del sodio corporal total, es decir no intercambia sodio con el
medio; como sí lo hace el sistema de regulación de volumen.

Sistema de regulación del volumen

El sistema de regulación del volumen tiene sus sensores (baroreceptores) ubicados en
las paredes de los grandes vasos y en la arteriola aferente renal. Los mismos detectan el
estiramiento de los vasos producido por la tensión que ejerce el volumen intravascular
impulsado por la descarga cardíaca sistólica (presión de perfusión). La mácula densa de la
arteriola aferente renal, además de su función baroreceptora, detecta la concentración del
sodio plasmático (quimiorreceptora).
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Los efectores que regulan el volumen plasmático son:

1) El sistema renina-angiotensina-aldosterona
2) El sistema simpático
3) La secreción de la hormona antidiurética (ADH) por estímulo "no osmótico”
4) La secreción de péptidos natriuréticos

Los efectos finales son:

1) Incremento de la presión arterial por vasoconstricción (angiotensina y simpático)
2) Estimular la reabsorción proximal de sodio (acción de nervios simpáticos renales
y aldosterona)
3) Retención de agua (acción de aldosterona)
(Figura 2).

Figura 2: Efectores principales del sistema de regulación del volumen

extracelular. La descarga baroreptora por falta de estiramiento vascular
incrementa el tono simpático (SNS action), y la liberación de renina que
incrementa la angiotensina II. Además se estimula la liberación de ADH. El
resultado final es retención de agua y de sodio y vasoconstricción renal y
esplacnica.

El sistema de la regulación del volumen fue diseñado para activarse ante una pérdida
importante del volumen plasmático (hemorragia, deshidratación), pero responde de la
misma manera ante la reducción del volumen circulante efectivo (insuficiencia cardíaca,
sindrome nefrótico, cirrosis). En ambos casos la acción baroreceptora activa al sistema
simpático, para mejorar la presión arterial, y al sistema renina-angiotensina-aldosterona
para retener agua y sodio. Sin embargo este mecanismo diseñado para la conservación de
agua y sodio ante la deshidratación o la hemorragia (fenómenos agudos) funciona en forma
inadecuada en el caso de insuficiencia cardíaca (fenómeno crónico), tornándose
contraproducente a largo plazo.
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En el caso de la insuficiencia cardíaca, aunque inicialmente haya una mejoría del

volumen minuto por incremento de la precarga (incremento del volumen plasmático y ley
de Frank-Starling) y por el estímulo simpático sobre las propiedades cardíacas; a largo
plazo este incremento del volumen plasmático y las neurohormonas provocarán un
remodelado adverso con deterioro progresivo de la función cardíaca.

Divergencias entre lo sensado y la realidad

Los sistemas de conservación del agua y del sodio interpretan al estiramiento
producido por la presión en los baroreceptores como sinónimo del volumen intravascular.
Cuando no hay estiramiento, se retiene sodio y agua, independientemente de si el sodio y el
agua sobran en el organismo.
El DMP, sea por infarto de miocardio, valvulopatías, sobrecarga hipertensiva,
miocardiopatías, etc., eleva la presión en el circuito venoso (fenómeno retrógrado) y reduce
el volumen arterial efectivo (fenómeno anterógrado). El aumento de presión en el sistema
venoso desplaza fluido intravascular hacia el intersticio produciendo edemas, síntoma
cardinal de la insuficiencia cardíaca (veremos sin embargo que no es el único origen de los
edemas). La reducción del volumen arterial efectivo inducida por el fallo cardíaco
anterógrado sumado al desplazamiento de líquido al circuito venoso y al intersticio, activa
los baroreceptores de los grandes vasos y renales. Éstos a su vez estimulan los mecanismos
de retención de agua y sodio. Aunque en la insuficiencia cardíaca el agua y el sodio
"sobran", la señal recibida es que “faltan” y por lo que permanecen activos los mecanismos
de conservación. Esto se debe a que los sistemas orgánicos se desarrollaron
filogenéticamente para mantener el líquido intravascular arterial, y aunque en la
insuficiencia cardíaca esa señal sea incorrecta, el organismo retendrá agua y sodio aunque
sea deletéreo.
En el modelo cardiorenal se cumple lo observado en los inicios de su investigación:
"el corazón perfunde poco al riñón y el riñón responde reteniendo agua y sodio". El
tratamiento intuitivo con diuréticos y restricción de agua y sal brinda resultado positivo
aliviando los síntomas, sin embargo no soluciona el origen del problema que es la falla
cardíaca y la consiguiente hipoperfusión de los órganos.
Otro ejemplo de esta divergencia entre lo sensado y la realidad es el caso de la cirrosis
hepática. En esta patología existe hipertensión en el circuito portal, originada en que el
hígado enfermo funciona como un "dique" que impide la llegada de sangre al circuito
venoso sistémico. Este aumento de presión produce edema transperitoneal y ascitis.
Además, debido a la reducción de la síntesis hepática de proteínas, desciende la presión
oncótica plasmática permitiendo mayor extravasación de plasma con la producción de
edemas periféricos. Finalmente, sustancias relacionadas con el óxido nítrico no son
adecuadamente metabolizadas por el hígado enfermo provocando vasodilatación sistémica
e incremento de la relación continente/contenido intravascular. Por todas estas causas la
señal recibida por los sistemas reguladores del medio interno será: “falta de estiramiento e
los baroreceptores = reducción del volumen intravascular" y la respuesta: "retener agua y
sodio", aunque en realidad el agua corporal total está incrementada (edemas y ascitis).
Los péptidos atriales natriuréticos son el mecanismo contraregulador ante la
sobrecarga de volumen en el lecho venoso; si los riñones están sanos los péptidos generan
natriuresis perdiendo rápidamente agua y sodio. Pero en la insuficiencia cardíaca la acción
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natriurética de los péptidos atriales está fuertemente contrabalanceada por los mecanismos
de retención de agua y de sodio que son más poderosos; el mensaje filogenético es
"mantener el contenido del espacio intravascular arterial a toda costa".

Enfoque del tratamiento según el modelo "cardiorenal"

La sobrecarga generada por la retención de sodio y agua provoca los síntomas de la
insuficiencia cardíaca: edemas periféricos y edema pulmonar. Esa “congestión” además
genera isquemia miocárdica por incremento del estrés parietal, por elevación de la presión
de fin de diástole (reduciendo el gradiente de perfusión coronaria presión diastólica –
presión de fin de diástole) y modificación de la geometría ventricular con la aparición o
empeoramiento de la insuficiencia mitral.
Mediante diuréticos y restricción de agua y sal pueden reducirse los edemas, la
disnea, y mejorar la efectividad contráctil por reducción de la precarga y recomposición de
la geometría ventricular. Pero como efectos colaterales de esta estrategia pueden generarse
anormalidades hidroelectrolíticas, hipotensión arterial, la caída del volumen minuto por
reducción muy marcada de la precarga, insuficiencia renal de origen prerenal y activación
neurohormonal secundaria.
Las alteraciones hidroelectrolíticas, especialmente la hipokalemia, incrementan la
posibilidad de arritmias ventriculares, dolores musculares e hiperuricemia. El tratamiento
moderno de la insuficiencia cardíaca compensa en parte estas desventajas de los diuréticos
con el uso inhibidores de la enzima convertidora (IECA) y de espironolactona, que incluso
suelen provocar hiperkalmia. También el uso de diuréticos sumado a la restricción de sal,
pero con consumo excesivo de agua, pueden provocar hiponatremia por dilución.
La insuficiencia renal, muchas veces presente en estos pacientes, puede empeorar con
el tratamiento con diuréticos. Como la elevación de la creatinina es un predictor importante
de mortalidad en la insuficiencia cardíaca, el uso de diuréticos debe ser cuidadoso y
personalizado en cada paciente, intentando no traspasar la línea que divide la congestión de
la deshidratación y desprecarga.

MODELO HEMODINÁMICO
El deterioro contráctil del miocardio no sólo activa las señales para retener agua y
sodio, sino que también se incrementan las resistencias periféricas por acción del sistema
simpático y del sistema renina-angiotensina-aldosterona. El incremento de la poscarga trae
aparejado un mayor y perjudicial trabajo cardíaco, mayor deterioro del volumen minuto,
activación neurohormonal y progresión de la enfermedad.

Influencia de la activación simpática

La noradrenalina –liberada por los nervios simpáticos- y la adrenalina -producida en
la glándula suprarenal- son las hormonas liberadas por la acción del simpático.

Estimulación -adrenérgica
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A través del estímulo de los receptores -adrenérgicos se incrementa el inotropismo y

el cronotropismo cardíaco; un mecanismo compensador que brinda mejoría clínica inicial,
pero que a largo plazo daña al corazón. Un viejo axioma que ejemplifica este razonamiento
dice que “no hay que pegarle a un caballo cansado para que camine más rápido, hay que
sacarle peso al carro”.
Además, como se verá en la descripción del modelo neurohormonal, la estimulación
adrenérgica repetitiva y crónica conduce al remodelado inadecuado del corazón y a la
muerte de miocitos.2
La estimulación del receptor adrenérgico 1 activa la adenil-ciclasa con la
consiguiente producción de AMP cíclico, el segundo mensajero necesario para la
contracción y la relajación. Estas acciones son mediadas a través de la expresión de
proteínas reguladoras de los canales de calcio, de la proteinkinasa A y el fosfolamban entre
otras. Por el contrario, el receptor 2, entre otras acciones, reduce la actividad de la adenil-
ciclasa con la consiguiente reducción del AMP cíclico.
En un corazón sano la población de receptores  adrenérgicos cardíacos está
constituida en un 70-80% por receptores 1. Pero en el corazón con insuficiencia cardíaca
hay una regulación en menos (downregulation) de los receptores 1, por lo que la relación
1:2 es cercana a uno, y por eso las respuestas miocárdicas mediadas por AMP cíclico
están reducidas.3 Además, la estimulación adrenérgica está desensibilizada debido al
desacople de todas las proteínas efectoras que ocurre en esta enfermedad. Esto, sin bien es
contraproducente desde el modelo hemodinámico, también es un mecanismo de adaptación
beneficioso al reducir la utilización de energía por parte del corazón y los efectos tóxicos de
las catecolaminas (modelo neurohormonal).4
En resumen, en la insuficiencia cardíaca el corazón tiene anormalidades en el
estímulo -adrenérgico (pocos 1), en las proteínas reguladoras, en las proteínas
contráctiles y en el manejo del calcio. Entonces, es razonable como terapéutica el uso de
inotrópicos adrenérgicos, de inhibidores de la fosfodiesterasa (milrinona) o mejorar la
sensibilidad al calcio (levosimendam). Todas estas estrategias traen mejoría clínica inicial.
Sin embargo, el uso de inotrópicos adrenérgicos y la milrinona para el tratamiento crónico
de la insuficiencia cardíaca resultaron en un incremento de la mortalidad. En el caso de los
sensibilizadores del calcio, no incrementan la mortalidad y mejoran algunas variables
clínicas en el seguimiento a largo plazo.
Estimulación -adrenérgica
La estimulación de los receptores -adrenérgicos provoca vasoconstricción periférica
(particularmente muscular y cutánea) y esplácnica; con la finalidad de derivar volumen
sanguíneo hacia el cerebro y el corazón, en detrimento de los órganos denominados "no
nobles". La vasoconstricción simpática, sumada a la provocada por la angiotensina II,
causan incremento de la poscarga y mayor trabajo cardíaco. Finalmente, el estímulo
simpático también restringe la excreción renal de sodio y es productor de arritmias
cardíacas, lo que contribuye con la peor evolución del síndrome de insuficiencia cardíaca.

El óxido nítrico y el estrés oxidativo

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En la insuficiencia cardíaca la biodisponibilidad de óxido nítrico está reducida, y el

estrés oxidativo está aumentado debido a la disfunción endotelial. Por ese motivo el tono
vasoconstrictor está incrementado, y por ende la poscarga. 5 Además, el óxido nítrico evita
el remodelamiento de los vasos sanguíneos y del corazón al reducir hipertrofia, la fibrosis,
la apoptosis, la inflamación y la tendencia a la trombosis. También optimiza la utilización
de los substratos energéticos cardíacos y la respiración mitrocondrial.6 Drogas como la
nitroglicerina, los nitratos y la hidralazina actúan mejorando el balance del óxido
nítrico/radicales libres y son útiles para el tratamiento de estos pacientes.

Enfoque del tratamiento según el modelo hemodinámico

En este modelo la clave del tratamiento consiste en
1) mejorar la contracción cardíaca
2) provocar vasodilatación arterial para reducir la poscarga y aliviar el trabajo
cardíaco
3) Con la mejora del desempeño miocárdico reducir la estimulación del sistema
renina angiotensina y del sistema adrenérgico.
Los dos primeros puntos pueden conseguirse con el uso de inotrópicos y
vasodilatadores que otorgan mejoría clínica, pero sin embargo no detienen por esta acción
el deterioro miocárdico progresivo mediado por neurohormonas. Los inotrópicos no han
demostrado reducir los eventos clínicos, excepto durante los períodos más críticos de la
descompensación de la enfermedad.7 Incluso los inotrópicos pueden ser perjudiciales por
generar arritmias, deteriorar la relajación miocárdica, desgastar las reservas energéticas del
corazón y por su toxicidad mediada por el estímulo adrenérgico repetitivo.8
Las drogas más utilizadas como vasodilatadores en la insuficiencia cardíaca son
los IECA, los bloqueantes del receptor de angiotensina y la hidralazina en combinación con
el dinitrato de isosorbide. Se utilizan no sólo por su efecto vasodilatador sino por ser
bloqueadoras de las neurohormonas. 910 11
MODELO NEUROHORMONAL
Hemos visto como las neurohormonas, que son útiles durante la insuficiencia
cardíaca aguda, son la causa de la progresión de la enfermedad. 12 Estas neurohormonas,
además de ser liberadas en la circulación sistémica por los órganos secretores, se sintetizan
directamente en el miocardio actuando en forma autócrina y parácrina.
Las más investigadas y con más evidencias de utilidad terapéutica son la
noradrenalina, la angiotensina II y la aldosterona. Tienen acciones fisiológicas útiles
cuando se pierde en forma aguda volumen intravascular (sangrado) y en situaciones de
estrés (lucha o huida); en estos casos su aparición está limitada en el tiempo. La figura 4
resume los efectos de la liberación aguda y fisiológica de estas neurohormonas.
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Figura 4. Ventajas rápidas de la acción neurohormonal mediada por pérdida de volumen

plasmático o estrés.

Además de la retención de agua y sodio para preservar el medio interno, Tienden a mejorar
la coagulación, incrementar la disponibilidad de sustratos energéticos, mejorar la
circulación para la lucha y restringir la pérdida fisiológica de fluidos ante posibles
carencias futuras. Sin embargo, cuando estas neurohormonas son liberadas en forma
permanente, como ocurre durante la insuficiencia cardíaca crónica, comienzan a ser tóxicas
contribuyendo al deterioro progresivo del miocardio, del riñón y al daño vascular (figura
5).
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Figura 5. Desventajas de la elevación crónica de las neurohormonas.

Además, la aparición de hipetensión, dislipidemia, aumento de peso y disfunción endotelial

predisponen a la trombosis y a la aterosclerosis.

MODELO GENETICO
Las neurhormonas y señales mecánicas de estiramiento promueven a que los
miocitos expresen un fenotipo patológico, más parecido al fetal, y a que el intersticio
desarrolle fibrosis. Esto constituye el “modelo genético” de la enfermedad (figura 6).
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Figura 6. Neurohormonas y estímulos mecánicos modifican el fenotipo del

miocito derivando hacia una forma patológica duradera y menos eficiente.

La figura 6 representa esquemáticamente la acción de neurohormonas sobre el

miocito y el intersticio a través de sus receptores específicos. Debe tenerse en cuenta que
existen otras neurohormonas, cuyo conocimiento aún está en progreso y escapa al alcance
de esta revisión. Además hay señales directas como el estiramiento miocárdico y el
incremento de presión sobre la pared ventricular que convergen también para modificar el
estado del corazón; algunos autores consideran incluso que estas señales son lo más
importante en el proceso. El bloqueo farmacológico de las neurohormonas posee
demostrado beneficio en reducir la morbimortalidad de los pacientes con insuficiencia
cardíaca al detener, retrasar e incluso revertir estas modificaciones fenotípicas.

El sistema renina-angiotensina-aldosterona y los péptidos natriuréticos

1. La renina.
El aparato yuxtaglomerular está formado por células musculares lisas
diferenciadas para producir y secretar renina. La liberación de renina desde esta estructura
es el paso inicial para activar el sistema renina-angiotensina-aldosterona 13. El aparato
yuxtaglomerular está inervado por el sistema nervioso simpático y compuesto además por
la arteriola aferente, la arteriola eferente y la mácula densa, que es parte del túbulo distal
(figura 7).
 12

Figura 7: Representación esquemática del aparato yuxtaglomerular.

La renina se sintetiza y almacena en las células yuxtaglomerulares ubicadas en la

arteriola aferente, y en menor medida en la arteriola eferente.
La secreción de renina es regulada por:
• los baroreceptores renales
• la mácula densa
• el sistema nervioso simpático
• la retroalimentación negativa de la angiotensina II.

El sistema baroreceptor renal se activa cuando la presión de perfusión renal

disminuye (como ocurre en condiciones de hemorragia, insuficiencia cardíaca,
deshidratación, cirrosis). Está ubicado en la arteriola aferente y estimula neuralmente a las
células yuxtaglomerulares; es probable que ellas también respondan al estiramiento (serían
baroreceptoras y secretoras). Si la presión de perfusión renal se mantiene por encima de los
80 mmHg, la secreción de renina sufre pocas modificaciones, pero debajo de ese límite la
secreción de renina responde con aumentos lineales a la caída de presión (figura 8).

SECRECION
DE RENINA
(% max)
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Figura 8. La secreción de renina se modifica

en relación a la presión de perfusión renal.

La mácula densa, anatómicamente cercana, relaciona los cambios de la

concentración tubular de electrolitos con las concentraciones plasmáticas en las arteriolas
aferente y eferente del aparato yuxtaglomerular. Es decir, actúa como sensor de la
concentración de cloro y sodio en el fluido tubular. Cuando la concentración de sodio
plasmático cae o se ofrece menos sodio al distal por reducción de la filtración glomerular,
la secreción de renina se activa para evitar pérdida de sodio y agua.
El sistema nervioso simpático además de inervar vasos y túbulos del riñón llega
a las células del aparato yuxtaglomerular. La estimulación simpática incrementa la
secreción de renina, mediada localmente por la liberación de noradrenalina que actúa sobre
PRESION DE ARTERIA RENAL (mm Hg)
los receptores 1. El sistema simpático también puede provocar liberación de renina en
forma indirecta, ya que al causar constricción de la arteriola aferente por estímulo alfa,
reduce la presión en el capilar glomerular. Además, el sistema simpático activa la
reabsorción del sodio en el túbulo proximal. La acción simpática está incrementada en las
situaciones en las que se activan los baroreceptores por falta de estiramiento, como
hipovolemia, bipedestación y ejercicio; y en la insuficiencia cardíaca.
La angiotensina II inhibe la secreción de renina porque aumenta la presión
arterial y por acción directa sobre las células yuxtaglomerulares. Esto último es parte de un
mecanismo de retroalimentación negativa para controlar la secreción de renina. La
inhibición de este feed-back mediante inhibidores de la enzima convertidora resulta en
estimulación de renina.

2. El angiotensinógeno
El angiotensinógeno es una proteína que se sintetizada por el hígado, hallándose
en la circulación. Los glucocorticoides y los estrógenos incrementan la síntesis del
angiotensinógeno, lo que explica por ejemplo la hipertensión arterial en el sindrome de
Cushing y en el embarazo. El angiotensinógeno es el sustrato de la renina, que como
endopéptidasa la convierte en angiotensina I. Ésta última es biológicamente inactiva hasta
ser transformada a angiotensina II por la enzima convertidora de angiotensina. Existe
también una conversión de angiotensina I a II por diversas quimasas, aunque de menor
magnitud.

3. La angiotensina II
Los sustratos más importantes de la enzima convertidora son la angiotensina I -
que se convierte en angiotensina II- y las bradikininas, que pasan a péptidos inactivos
(figura 9).
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Figura 9: Esquema del sistema renina-angiotensina

La enzima convertidora se encuentra en la cara luminal de todas las células

endoteliales del lecho vascular. La acción principal es transformar la angiotensina I en su
metabolito activo la angiotensina II. Existen sin embargo otras vías de producción de
angiotensina II no mediadas por la enzima convertidora, sino por quimasas, fenómeno
conocido como “escape de angiotensina”. Este fenómeno de escape no es bloqueado por las
drogas inhibidoras de la enzima convertidora.
La angiotensina II actúa en múltiples sitios del organismo: en los vasos
sanguíneos (vasoconstricción), en la corteza suprarrenal (secreción de aldosterona) y en el
cerebro (activación simpática, secreción no osmótica de ADH y sed). La angiotensia II
actúa sobre receptores de membrana específicos, tipo 1 y tipo 2 (AT1 y AT2), y es removida
de la circulación por la angiotensinasa, que le confiere una vida media de aproximadamente
un minuto, hasta ser metabolizada en todos los lechos vasculares por donde pasa, excepto
el pulmón.
Apenas liberada, la primera acción fisiológica es la constricción del músculo liso
vascular, hecho que ocurre en segundos. También activa procesos más lentos vinculados al
crecimiento del músculo liso vascular y cardíaco, y a modificaciones del intersticio
vascular y cardíaco (figura 9). También tiene propiedades proinflamatorias y
protrombóticas.
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El aumento de la presión arterial por angiotensina II se debe a la mencionada

acción directa sobre los vasos, y también incrementando el tono simpático sobre el sistema
nervioso autónomo a nivel cerebral. Otra acción es estimular el centro de la sed e
incrementar la secreción de ADH (estímulo no osmótico) y de ACTH. En la corteza
suprarenal la angiotensina II actúa en la zona glomerulosa estimulando la síntesis de
aldosterona.
La elevación crónica y sostenida de la angiotensina tiene un rol central en la
patogénesis y progresión de la insuficiencia cardiaca, y resumimos su participación de la
siguiente manera:
 Vasoconstricción anormal que aumenta la poscarga.
 Activación del sistema nervioso simpático (vasoconstricción, elevación del
consumo de oxígeno por taquicardia y mayor inotropismo, daño miocárdico
directo; a la vez circuito de retroalimentación positiva del sistema nervioso
simpático con la angiotensina II).
 Liberación de aldosterona, vasopresina y endotelina, todas ellas sustancias tóxicas
miocárdicas y renales que contribuyen al deterioro hemodinámico.
 Tendencia al estado protrombótico por incremento del PAI-1.
 Agregación plaquetaria.
 Incremento de la inflamación por expresión de moléculas de adhesión e
interleukina-6.
 Producción de radicales libres.
 Hipertrofia miocitaria.
 Crecimiento del músculo liso vascular.
 Cambios en el intersticio por producción de colágeno y metaloproteinasas.
 Apoptósis por inducción de caspazas y fosfatasas.

Los últimos cuatro efectos son la consecuencia del remodelado miocárdico

adverso en la insuficiencia cardíaca.

4. La aldosterona
La principal acción de la aldosterona es incrementar la reabsorción de sodio en el
túbulo distal. Además tiene acciones sobre los vasos y el corazón que promueven la
progresión de la insuficiencia cardíaca:
 Retención de sodio (progresión de los edemas y sobrecarga hídrica)
 Incrementa la presión arterial y por tanto la poscarga
 Pérdida de potasio y magnesio (favoreciendo las arritmias)
 Disfunción endotelial con inflamación e injuria vascular.
 Potencia los efectos de las catecolaminas.
 Estimula la fibrosis miocárdica y vascular.
 Induce efectos protrombóticos.
Como vemos, las acciones de la aldosterona que son útiles en el estrés de lucha o
huida, son perjudiciales en su secreción crónica persistente llevando al daño cardíaco, renal
y vascular.
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Aunque su producción forma parte de la vía final del eje renina-angiotensina, el

bloqueo de la enzima convertidora no es suficiente para anularla ya que la aldosterona
puede incrementarse por otras vías alternativas, fenómeno conocido como “escape de
aldosterona”.
Los componentes del sistema renina-angiotensina-aldosterona están presentes en las
células miocárdicas y en los vasos sanguíneos, ejerciendo acciones autócrinas y parácrinas
al activarse tanto por las señales sistémicas como por el estiramiento celular como ocurre
en la insuficiencia cardíaca.

5. Los péptidos natriuréticos

El sistema contraregulador de los efectos de retención hidrosalina del sistema renina

angiotensina aldosterona lo constituyen los péptidos natriuréticos: BNP y ANP.
Las acciones de los mismos son:
- Incrementar la pérdida de agua y sal por parte del riñón como efecto contrario a
la aldosterona. Reduciendo la volemia.
- Producir vasodilatación reduciendo la presión arterial.
- Reducir el tono simpático central
- Reducir la sed.
- Inhibir la secreción de renina y con ella la angiotensina II y aldosterona.
- Reduce la hipertrofia y la fibrosis miocárdica como efectos antiremodelados.
Todos estos efectos beneficiosos en la insuficiencia cardíaca no se manifiestan por dos
motivos: 1) Los estímulos de preservación del medio interno (presión, volemia, sodio) son
más intensos y contrarrestan el efecto de los péptidos natriuréticos. 2) La endopeptidasa
neutra denominada neprilisina degrada los degrada a péptidos inactivos.
El tratamiento farmacológico más moderno para la insuficiencia cardíaca crónica incluye al
inhibidor de la neprilisina denominado sacubitrilo, con cuya acción se incrementan los
niveles de péptidos natriuréticos.
Dado que las endopeptidasas también degradan a las bradiquininas, no pueden usarse en
concomitancia con los inhibidores de la enzima convertidora. Recordemos que ésta última
también degrada las bradikininas pudiendo incrementar el riesgo de angioedema. Por ese
motivo esta droga se usa en asociación con bloqueantes del receptor de angiotensina.
 17

El sistema renina-angiotensina-aldosterona en la insuficiencia cardíaca

La insuficiencia cardíaca de cualquier origen activa el sistema renina-angiotensina-
aldosterona mediante:
- La reducción del flujo sanguíneo renal que activa al aparato yuxtaglomerular.
- La acción simpática activada por el estímulo baroreceptor renal y sistémico.
- La hiponatremia tubular renal sensada por la mácula densa, dicha hiponatremia
proviene de la mayor secreción no osmótica de ADH que fue gatillada por la
angiogensina II y por el estímulo simpático.
Para conocer el rol del sistema renina-angiotensina-aldosterona en la génesis y
progresión de la insuficiencia cardiaca, el modelo más investigado ha sido el del infarto de
miocardio:
- Por un lado la caída del volumen minuto activa vía baroreceptor al sistema
renina – angiotensina – aldosterona.
- También en forma autócrina y párácrina en el miocardio se observa un
incremento de la angiotensina II y de los receptores AT1 consecuencia del
estiramiento de las fibras miocárdicas ante la mayor carga de trabajo cuando el
corazón pierde masa contráctil.
- Lo mismo ocurre con la aldosterona local miocárdica y sus receptores.
- El aumento de las neurohormonas, locales y sistémicas llevan al daño
miocárdico progresiva tanto del corazón dañado por el infarto como del
miocardio sano.
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En un experimento que insertó miocitos sanos en una preparación de miocitos

extraídos de corazón infartado se observó en los primeros un incremento en la producción
de angiotensina II. Lo que demuestra una retroalimentación positiva de angiotensina II que
estimula a otros miocitos no dañados a producirla, independientemente del estímulo
hemodinámico.
Los fármacos que bloquean al sistema renina-angiotensina-aldosterona previenen el
remodelado ventricular posinfarto y reducen el riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca.
Cuanto más precozmente luego del infarto comience dicho bloqueo, mayor será el
beneficio al cortar el círculo vicioso: deterioro miocárdico, acción de neurohormonas, más
deterioro miocárdico, mayor retención de agua y sodio, mayor deterioro miocárdico.

El sistema simpático en la insuficiencia cardíaca

Hemos visto como el principal estímulo hemodinámico para activar el sistema
simpático es el escaso estiramiento de los baroreceptores de los grandes vasos y del riñón.
Además del estímulo directo de la angiotensina II.
A través de sus nervios autonómicos la activación simpática provoca:
 Vasoconstricción venosa y arterial (llevando volumen intravascular a la
circulación central y a órganos nobles en detrimento de los demás, entre ellos el
riñón)
 Liberación suprarrenal de adrenalina (potenciando la acción simpática)
 Liberación de renina mediada por nervios renales (feed-back positivo con el
sistema renina – angiotensina) provocando la retención de agua y sodio.
 Estímulo directo para la secreción no osmótica de la hormona antidiurética
(mayor retención de agua).
 Estimulación de las propiedades cardíacas con un incremento del volumen minuto
(compensación inicial) con la contrapartida del incremento del consumo
miocárdico de oxígeno.
 Induce en el miocardio y en los vasos hipertrofia, apoptosis y modificaciones en
el instersticio.
 Incrementa la respuesta inflamatoria.

El inotropismo exacerbado por activación adrenérgica, sumado al incremento de la

precarga por venoconstricción y retención hidrosalina, son inicialmente mecanismos
compensadores para la insuficiencia cardíaca. Pero la permanencia del estímulo
adrenérgico se convierte en un mecanismo de daño secundario al incrementar la poscarga
por vasoconstricción, mayor consumo de oxígeno por inotropismo y taquicardia, y por
daño miocárdico directo. Este es el fundamento para el uso de los betabloqueantes en la
insuficiencia cardíaca.

PROGRESIÓN Y REGRESIÓN DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA

La insuficiencia cardíaca comienza con la reducción del volumen minuto cardíaco
debido a un DMP que impide al corazón contraerse y/o relajarse adecuadamente. Antes del
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período sintomático y signológico el proceso del DMS comienza con las señales que llevan
a la hipertrofia ventricular, la dilatación, los cambios fenotípicos miocitarios y del
instersticio y la apoptosis. Con la progresión de dichos daños empeora la fracción de
eyección, aparecen los síntomas, nuevos eventos y finalmente la muerte del paciente.
Sin embargo se ha demostrado que estos daños progresivos pueden detenerse e
incluso retrogradar con un tratamiento farmacológico adecuado (inhibidores de la enzima
convertidora, antialdosterónicos, valsartan/sacubitrilo) y con la corrección de las
alteraciones mecánicas que pudieran haber originado el cuadro: corrección de valvulopatías
o defectos congénitos o la revascularización miocárdica mediante angioplastia o cirugía si
corresponde. Además de los cuidados en la alimentación (sin sal y con restricción hídrica)
y en el estilo de vida (rehabilitación cardiovascular y tratamiento de la obesidad).
Mientras que el tratamiento con vasodilatadores e inotrópicos y diuréticos
(modelos circulatorio y cardiorenal) son útiles para la descompensación aguda, no
garantizan mejor evolución a largo plazo. Entonces, el modelo neurohormonal es el
sustento actual del tratamiento a largo plazo para evitar la progresión de la enfermedad.
Incluye bloqueantes beta adrenérgicos, bloqueantes del sistema renina angiotensina,
bloqueantes de la neprilisina y antialdosterónicos.
Se están explorando intervenciones celulares, moleculares y genéticas dirigidas a
evitar las alteraciones miocitarias e intersticiales, y a "construir" un miocardio nuevo en
reemplazo de las zonas dañadas. Estas estrategias para el "modelo celular y genético" están
aún en experimentación.

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