Sofia Carneiro Mansur Silva 1

Metabolismo Mitocondrial: Ciclo de Krebs

Metabolismo Mitocondrial: ciclo de Krebs

El piruvato de oxida a acetil- CoA y CO2: complejo PDH y descarboxilación oxidativa

Complejo enzimático de la piruvato deshidrogenasa (PDH) clave en el metabolismo intermedio.
Cataliza la descarboxilación oxidativa del piruvato. Este complejo está formado por 5 enzimas, 3 de ellas
con actividad catalítica y las otras 2 son enzimas regulatorias (PDH Kinasa y PDH fosfatasa).

Esto ocurre en la matriz mitocondrial. Sabiendo que el piruvato puede provenir de distintas fuentes y
que tiene que atravesar la membrana mitocondrial, habrá dos sistemas de transportadores en la mitocondria,
uno en cada membrana.

⇒ MME: es un canal muy importante para la vida de la

mitocondria. Transporta muchas moléculas, no es tan específico. Se
llama VDAC: canal de aniones voltaje dependiente (mecanismo de
apertura y cierre: voltaje). Transporta piruvato, malato, otros ácidos
orgánicos. Es potencialmente el transportador que utiliza el piruvato
para ingresar a la mitocondria, en el espacio intermembrana.
Los experimentos más concluyentes de eso tiene que ver con la
deficiencia de estos transportadores y la incapacidad de esta
mitocondria de metabolizar piruvato.

El Ca2+ es esencial para la vida de la mitocondria, es la primera señal que puede

desencadenar el proceso de muerte celular programada (apoptosis). Los mecanismos
intrínsecos apoptóticos suelen comenzar en la mitocondria.
 En la MME tenemos nuestro transportador. En la MMI hay una serie de proteínas.
Un hecho fundamental para la vida de la mitocondria es el espacio intermembrana. Hay
situaciones celulares asociadas a stress, a hipoxia tanto dentro de la propia célula como
señales de afuera que pueden llevar a que el espacio intermembrana desaparezca. Se forma
un complejo que cierra el espacio intermembrana. Este es un evento muy temprano que
puede conducir a procesos apoptóticos. ¿Quién está implicado ahí? El Ca2+.

⇒ MMI: transportador mitocondrial PARA PIRUVATO.

El producto de la descarboxilación oxidativa llevada a cabo por la PDH es de extrema importante

ya que su producto es sustrato de vías que tienen que ver con la producción de energía, ciclo de Krebs.

Regulación de la PDH
• Regulación alostérica
• Inhibición competitiva
• Regulación covalente (PDH Kinasa y PDH Fosfatasa)

Los productos inhiben a la enzima. Sustratos: Piruvato y el NAD+ estimulan a la enzima. ¿Quién gana,
los productos que inhiben a la enzima o los sustratos que la estimulan? El equilibrio que haya entre los dos,
mientras que la acetil- CoA se esté utilizando, la pérdida de la inhibición va a permitir que esto siga
fluyendo. Mientras tanto, si la acetil- CoA se utilice menos y se empiece a acumular, esta acetil- CoA va
poniéndole freno. La acetil-CoA actúa como inhibidor competitivo. Por eso que por más que haya
piruvato, si hay acetil-CoA habrá competencia.

También existe la posibilidad de INACTIVAR a la enzima, porque ninguno de estos mecanismos inhibe
completamente a la enzima. Difícilmente de inhibiría de forma completa porque si está implicada en
procesos energéticos, una célula no puede frenar a la producción energética. A lo sumo, lo que puede hacer
es enlentecer la producción de energía o, incluso acelerarla (porque nosotros no almacenamos ATP).
Siempre va a haber un ritmo de síntesis para mantener la célula por lo menos en su estado basal. Casi el
80% de la energía producida es para mantener las bombas, y la su existencia es para mantener las células
en sus estados basales. La célula necesita mantener el gradiente electroquímico.

Existen situaciones asociadas a distintos tejidos, a situaciones metabólicas que pueden llevar a la
inactivación de la enzima PDH. La PDH puede encontrarse en dos estados:
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Piruvato
Acetil-CoA
NAD+
NADH
Coenzima A

OH
PDH PDH Kinasa PDH P
activa inactiva
PDH Fosfatasa
Ca2+

Mg2+

La PDH Kinasa fosforila en E1.

Las mismas proteínas que regulan la actividad de la enzima, son las que regulan el cambio covalente.

El acetil- CoA inhibe competitivamente a la enzima. La inhibición competitiva hace con que la velocidad disminuya.
Pero también lo que puede hacer es activar a la PDH Kinasa, si la activa SE INACTIVA LA PDH. Entonces la acetil-CoA hace
con que la enzima enlentezca su activad o directamente hace con que no actúe.

El Piruvato, NAD+, coenzima A para evitar que se inactiven, porque evitan que la PDH-K fosforile a PDH, lo que
causaría la inactivación.

El Ca2+ permite la dimerización de esta proteína y por eso que la activa. Como el Ca2+ es un mediador que puede
estar asociado a múltiples señales, habrá que definir porque aumento ese calcio y en que lugar para interpretar esa reacción. La
insulina AUMENTA los niveles de calcio intracelulares a partir de la FLC gamma (vía PI3K); puede aumentar por la
contracción en músculo; puede aumentar por un receptor metabolotrópico acoplado a proteína Gq; puede aumentar por un canal
operado por voltaje.