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Cooperación entre CD4+

y CD8+Células T: cuándo,
dónde y cómo∗
Flora Castellino y Ronald N. Germain
Sección de Biología de Linfocitos, Laboratorio de Inmunología, Instituto Nacional de Alergias y
año Rev. Inmunol. 2006.24:519-540. Descargado de www.annualr eviews.org

Enfermedades Infecciosas, Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, Maryland 20892; correo

electrónico: rgermain@nih.gov

año Rev. Inmunol.

por la Universidad de Zaragoza el 31/03/13. Sólo para uso personal.

Palabras clave
2006. 24:519–40
células dendríticas, ayuda de células T, inmunidad mediada por células, quimiocinas
ElRevisión anual de
inmunologíaestá en línea en
Abstracto
immunol.annualreviews.org

Doi de este artículo:

Los conceptos de interacciones célula-célula en la inmunidad adaptativa han
10.1146/annurev.immunol.23.021704.115825 alternado entre lo simple y lo complejo. La noción de que una población de

Derechos de autorc
© 2006 por
linfocitos pequeños circulantes es responsable de la inmunidad adaptativa fue
Revisiones Anuales. Reservados todos los suplantada secuencialmente por el concepto de poblaciones separadas de
derechos
linfocitos T y B que cooperan para producir respuestas de anticuerpos IgG,
∗El gobierno de los EE. UU. tiene el mediante un modelo de tres células en el que una APC mieloide inicia estas
derecho de retener una licencia no
respuestas cooperativas. respuestas linfoides, por el reconocimiento de
exclusiva y libre de regalías en y
para cualquier
subconjuntos de células T, y por la idea de que CD8+Las respuestas del subconjunto
derechos de autor que cubren este de células T a los antígenos del injerto dependen de CD4+Actividad del subconjunto
documento.
de células T. Se reintrodujo la simplicidad con la revelación de que CD8+Las células
0732-0582/06/0423-0519$20.00 T pueden actuar independientemente de CD4+Células T contra infecciones virales
agudas. El péndulo ha oscilado nuevamente hacia la complejidad con el
reconocimiento de las contribuciones distintas y conjuntas de estímulos innatos,
APC, células NK y NKT, Tregs y CD4+linfocitos T auxiliares a CD8+Comportamiento
de las células T durante infecciones agudas y crónicas o como células de memoria.
La apreciación renovada de que varios tipos de células, a veces raros, deben
comunicarse durante las respuestas inmunitarias mediadas por células ha llevado a
cuestionarse cómo se orquestan tales interacciones dentro de los tejidos linfoides
organizados. Repasamos los avances recientes para descifrar la contribución
específica de CD4+Células T a CD8 fisiológicamente útil+Las respuestas de las
células T, las señales implicadas en la producción de efectores agudos frente a las
células de memoria de larga duración y los mecanismos subyacentes a las
asociaciones célula-célula implicadas en la entrega de dichas señales. Proponemos
un modelo basado en estos nuevos hallazgos que puede servir como paradigma
general para las interacciones celulares que ocurren en un ganglio linfático
inflamado durante el inicio de las respuestas inmunitarias.

519
 INTRODUCCIÓN engendrar para comprender mejor la base de la
disfunción inmune en individuos con defectos en su
CD8+Las células T contribuyen a la defensa del
CD4+población de células T. Después de muchos años
huésped durante la infección aguda y crónica con
de debate sobre si las interacciones entre estos dos
virus, bacterias intracelulares o parásitos
subconjuntos de células T αβ son necesarias in vivo
unicelulares y multicelulares, y también participan
para una inmunidad mediada por células eficaz, ha
en la eliminación de células transformadas (1–8).
comenzado a surgir un consenso que distingue los
Por lo tanto, existe un interés sustancial a nivel
requisitos para las respuestas efectoras agudas de CD8+
básico, traslacional y clínico en la comprensión de
Las células T del desarrollo de una memoria sólida y, en
los antígenos reconocidos por este subconjunto de
muchas circunstancias, se asignan a CD4.+Las células T
células T, las vías de procesamiento involucradas en
tienen un papel principal en este último más que en el
la generación de estos ligandos de receptores, las
primero. Aquí, revisamos la evidencia de que los CD4+
interacciones celulares que participan en la
facilitación y regulación de las respuestas por parte
La “ayuda” de células T (TH) tiene un impacto clave en CD8+
de CD8.+Los linfocitos T y las señales moleculares
formación y función de las células de memoria, y
solubles o asociadas a las células que influyen en la
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describir la controversia actual acerca de si dicha ayuda

diferenciación y supervivencia de este tipo de
es específica del antígeno. También consideramos si la
células durante las fases aguda, crónica y de
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ayuda se brinda temprano o tarde en la respuesta y

memoria de una respuesta.
examinamos los eventos que ocurren dentro de los
Durante las últimas décadas, una literatura sustancial se
tejidos linfoides que permiten una comunicación
ha ocupado de estos diversos aspectos de la inmunidad
efectiva entre células raras específicas de antígeno en
mediada por células. El papel clave de las moléculas de clase
los dos linajes de células T. Terminamos con algunas
I del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) en la
especulaciones sobre los roles de los muchos
presentación de antígenos peptídicos cortos a los receptores
mediadores distintos que se han informado para
clonales de CD8+
determinar la naturaleza y la magnitud de CD8.+
Las células T (TCR) se han documentado ampliamente y
Las respuestas de las células T y la posibilidad de que la
la biología celular del procesamiento de antígenos que
forma en que se organiza la cooperación celular para estas
conduce a la formación de estos ligandos de péptido-
respuestas podrían representar una estrategia general para
MHC está bien delineada (9-11). En años más recientes,
las interacciones célula-célula en el sistema inmunitario.
ha habido un interés renovado en comprender mejor
las contribuciones de otros tipos de células a la
proliferación, la función efectora y el comportamiento
de las células de memoria del CD8.+subconjunto de
POR QUÉ CD4+¿AYUDA DE CÉLULAS T?
células T. Una apreciación creciente del impacto de las
INTERACCIONES CÉLULA-CÉLULA COMO
señales innatas que surgen en respuesta a los estímulos
PUNTOS DE CONTROL PARA LIMITAR LA
de respuesta al estrés derivados del patógeno y del
AUTOINMUNIDAD
huésped (12–14) ha llevado a reexaminar los eventos
tempranos en la activación de CD8.+células T y en el El objetivo del sistema inmunitario es proteger al
desarrollo de su función efectora. Íntimamente organismo de agentes infecciosos extraños
relacionado con este problema está el papel de las mientras evita la patología durante tales respuestas
células dendríticas (DC), no solo en la presentación de útiles o debido a una reactividad indeseable hacia
antígenos, sino también en el suministro de mediadores uno mismo (18). Este objetivo se logra a través de
críticos coestimuladores e inductores de la múltiples puntos de control que operan tanto en los
diferenciación que guían la respuesta de los linfocitos linfocitos precursores durante su desarrollo en los
en desarrollo (15, 16). Además, ha habido una creciente tejidos linfoides primarios (tolerancia central) como
atención al papel de CD4+Células T en CD8+ en las células maduras en los tejidos linfoides
secundarios, así como en los sitios del parénquima
Respuestas de células T (5, 17), impulsadas en parte por una disminución (tolerancia periférica) (19, 20).

520 Castellino · Germán

 A principios de la década de 1970, los
investigadores propusieron por primera vez que la
activación de las células B requiere dos señales: una
proporcionada por el reconocimiento del antígeno y la
otra por la interacción con las células auxiliares que
reconocen el mismo antígeno o uno unido físicamente.
Se postuló que el hecho de no recibir la segunda señal
inducía la tolerancia de las células B y, por lo tanto,
limitaba la reactividad a uno mismo a la luz de la
hipermutación somática. Este modelo de dos señales se
basó en la presunción de que las células B cuyos
receptores de inmunoglobulina ganaron
autoreactividad por el proceso de mutación requerirían,
para su activación completa, una segunda señal de CD4
autorreactivo activado.+Células T que deberían haber
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sido eliminadas o inactivadas como resultado de
mecanismos de tolerancia tímica y periférica (21). Desde
por la Universidad de Zaragoza el 31/03/13. Sólo para uso personal.
entonces, varias observaciones han validado las
características conceptuales centrales (aunque no el
mecanismo específico) de este modelo tanto para las
células B como para las células CD8.+Células T (22–26).
Con respecto a las células T, muchas de las células
inmaduras que exhiben alta afinidad por los
autopéptidos presentes en el timo se eliminan allí, pero
esa selección negativa no es un mecanismo infalible, y
algunas células T capaces de dañar la reactividad
autoinmune escapan a la periferia (27). ). Para limitar
aún más las respuestas efectoras a los antígenos
propios y ambientales inofensivos, varios mecanismos
regulan la activación de los linfocitos en la periferia. La
dosis y afinidad del antígeno requerido para activar los
linfocitos T maduros es mayor que para los timocitos
inmaduros (28–30), lo que facilita la ignorancia
relacionada con la activación de muchos autopéptidos
presentes en la periferia. Además, las respuestas de las
células T están reguladas por los requisitos de
señalización concurrente o ordenada secuencialmente.
Antes de su interacción con las células T vírgenes, las
células presentadoras de antígeno (APC), en particular,
las CD requieren estimulación a través de receptores
innatos, como los receptores tipo Toll (TLR), para
adquirir la capacidad de desencadenar de manera
altamente efectiva una célula T y para la producción de
mediadores que aumentan la expansión clonal de
células T, la viabilidad y el desarrollo de capacidad
efectora (12, 31). Un requisito para múltiples antígenos
específicos
www.revisionesanuales.org•disco 4+y CD8+Cooperación de células T
linfocitos interactúen, ya sea directamente entre sí o a
través de la intermediación de DC, reduce aún más el
riesgo de respuestas inapropiadas a antígenos no
amenazantes, porque la activación/maduración
inadecuada de cualquiera de los tipos de células
cooperantes limita la expansión clonal y/o la capacidad
efectora de potencialmente células autoagresivas en los
otros subconjuntos. Una falta de CD4+La ayuda de las
células T, en particular, claramente no previene la
iniciación de respuestas potencialmente patológicas por
parte de otros tipos de células; más bien, la ausencia de
tal ayuda controla la duración de tales respuestas,
limitando el daño al huésped. Como se detalla a
continuación, la falta de CD4+La ayuda de las células T
permitirá un CD8 agudo pero no sostenido o de
memoria.+Respuesta de células T. Del mismo modo, en
ausencia de CD4+Las células T ayudan, las respuestas de
las células B pueden iniciarse, pero la hipermutación
somática, el cambio de isotipo y la selección clonal
necesaria para la producción de inmunoglobulinas de
alta afinidad están restringidas (32, 33). Tales
observaciones respaldan la tesis de que una de las
principales razones para desarrollar un sistema
inmunitario con requisitos críticos para la cooperación
célula-célula es imponer controles sobre el desarrollo
de respuestas inapropiadas, como se postuló
originalmente en el modelo de dos señales (21).
PAPEL DE CD4+LAS CÉLULAS T
AYUDAN EN LA GENERACIÓN DE
EFECTO AGUDO VERSUS MEMORIA
CD8+RESPUESTAS DE LAS CÉLULAS T
Si la participación de CD4+Células T en CD8+Las
respuestas de las células T son para proporcionar
un control sobre las reacciones no deseadas que
posiblemente dañen los tejidos, ¿en qué punto del
desarrollo de tales respuestas tiene lugar esta
regulación? Al abordar esta pregunta, es útil
resumir el curso prototípico de CD8+respuestas de
linfocitos tal como se entienden actualmente a
partir de estudios que utilizan varios modelos de
infección aguda en ratones (7) y, en menor medida,
a partir del análisis de seres humanos infectados
(34). Ingenuo CD8+
Las células T son células en reposo de larga vida
que migran continuamente de la sangre al
521

año Rev. Inmunol. 2006.24:519-540. Descargado de www.annualreviews.org
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tejidos linfoides secundarios y sobreviven con una
división limitada mediante el reconocimiento de
ligandos autopeptídicos del MHC y la exposición a lo
que se denominan citocinas homeostáticas, de las
cuales la IL-7 es la más importante (35–38). La
exposición de un huésped ingenuo a un agente
infeccioso, especialmente un virus de replicación
rápida, provoca una respuesta mediada por células
con tres fases distintas: activación/expansión,
contracción y mantenimiento/memoria (4). La fase
de activación/expansión normalmente alcanza su
punto máximo una o dos semanas después de que
comienza la infección y se caracteriza por la
proliferación exponencial de células T específicas de
antígeno. Una vez que las células T están
totalmente activadas, abandonan los ganglios
linfáticos y se acumulan en los tejidos periféricos,
donde entran en contacto directo con las células
parenquimatosas infectadas y ejercen sus funciones
efectoras.+
Expansión de células T, como resultado acumulativo
de las defensas innatas y la actividad específica de
antígeno del CD8 en expansión+población efectora.
De una semana a diez días después del inicio de la
respuesta inmune, comienza un período de
contracción. Esto se caracteriza por la apoptosis de
más del 90% de las células T activadas, muerte
celular masiva que se requiere para mantener un
número casi constante de células T a lo largo de la
vida del individuo.
Si la respuesta fue eficaz para eliminar la infección y
en un huésped intacto con todos los demás aspectos
del sistema inmunitario actuando de manera fisiológica,
esta fase de muerte salvará una pequeña cantidad de
células T que se mantienen con el tiempo a través de
divisiones limitadas en respuesta. a las citoquinas,
particularmente IL-15 (39, 40). La mayoría de los
investigadores, aunque no todos, creen que este
pequeño conjunto de células de memoria es crucial
para proteger al individuo de la reinfección con el
mismo organismo o uno relacionado porque sus
miembros son capaces de respuestas efectoras más
rápidas y potentes y porque estas células poseen la
capacidad para migrar y patrullar tejidos periféricos (4,
41, 42). La proporción de CD8+Las células T que
sobreviven como células de memoria son notablemente
constantes (5%–10%
Castellino · Germán
del tamaño de la explosión inicial) (43, 44), lo que
sugiere que la pérdida durante la fase de
contracción no es una vía predeterminada pasiva
debido a la corta vida intrínseca de las células T
activadas, sino más bien un proceso estrictamente
regulado que involucra varios mecanismos que
inducen la muerte y la preservación selectiva de
ciertos linfocitos activados.
La vista del campo de donde CD4+Las células T
participan en esta secuencia de eventos que ha cambiado
con el tiempo. Los primeros experimentos in vivo
relacionados con el rechazo de aloinjertos y los estudios in
vitro de reacciones alogénicas de linfocitos mixtos
concluyeron que los CD4 específicos del MHC de clase II+
Las células T eran necesarias para la generación de
CD8 citotóxico+Respuestas de células T y condujo al
concepto original de CD4+La "ayuda" de las células T
(TH) es esencial para la expansión clonal de CD8
vírgenes+Células T (1, 26, 45–50). Sobre la base de
estudios realizados por primera vez hace más de
dos décadas (51–53) y confirmados por
experimentos más recientes (54), los investigadores
creían que los antígenos procesados vistos por
CD4+Células T y CD8+Las células T involucradas en
tales respuestas cooperativas deben residir en la
membrana de una sola APC para la entrega efectiva
de TH. Evidencia de que la neutralización de IL-2 o el
bloqueo del receptor de IL-2 en cultivo limitan
severamente el CD8 citotóxico+Respuestas de
células T (55–59) y datos que muestran que CD4+
Los linfocitos T fueron una fuente importante de IL-2
(60), todos coincidieron con que la función TH dependía
de la administración paracrina local de esta citoquina.
Este concepto de función TH condujo a una hipótesis
simple: CD4+y CD8+Las células T tienen que ser
estimuladas por el antígeno en la misma APC para que
la IL-2 secretada por el CD4+La célula T puede actuar
sobre un CD8 vecino+Células T que expresan receptores
de IL-2 de alta afinidad. Se suponía que este enlace de
señalización de secreción de citoquinas desempeñaba
un papel clave in vivo en el control de la fase temprana
de expansión del pequeño número de CD8 vírgenes.+
precursores reactivos con los antígenos de un
organismo infeccioso o antígenos H menores.
Desde entonces, varios hallazgos han
desafiado este modelo original de CD4.+-CD8+
Cooperación de células T. La observación de que ambos
 DC y CD8+Las células T pueden secretar transitoriamente
IL-2 tras la activación (61–65) plantearon dudas sobre el
papel del CD4 activado+Las células T como únicas
productoras de esta citocina y de IL-2 como mediador clave
de la TH. El panorama se volvió más complejo cuando varios
estudios demostraron que los CD4+Las células T eran
prescindibles en la eliminación de infecciones virales
agudas, argumentando en contra de una dependencia
absoluta de CD8+
Células T en TH para el desarrollo de una
población efectora expandida clonalmente (66).
Este hallazgo condujo a la hipótesis de que la TH
era esencial para la inmunidad a antígenos tales
como injertos de tejido que carecían de
estímulos moleculares para las células del
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sistema inmunitario innato [adyuvantes o PAMP
(patrones moleculares asociados a patógenos)
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en la terminología de Janeway (67)], pero esa
ayuda no era necesaria para las respuestas a
antígenos asociados con fuentes potentes de
estos estímulos, como virus y bacterias vivos. En
este modelo, se requería TH para activar las APC
quiescentes (DC), una funcionalidad que se
proporcionaba en el caso de agentes infecciosos
mediante ligandos para TLR, como dsRNA
(TLR3), lipopolisacárido (TLR4) y oligonucleótidos
que contienen CpG (TLR9). ) junto con sus
productos inducidos, como los interferones tipo
1 (68, 69). En ausencia de tales señales,+Las
células T parecían ser responsables de promover
una activación similar de las APC a través de la
interacción con CD40 expresado en estas
últimas células (54, 70–72).
Las dudas sobre esta nueva formulación
surgieron con la publicación de nuevos estudios de
respuestas antivirales tras la fase aguda. Tanto en
infecciones crónicas como en respuestas de
recuerdo (memoria), una dependencia de CD4+Se
observó que las células T estaban en desacuerdo
con la falta de tal requisito para CD8 agudo+
respuestas efectoras a los mismos agentes (73-83).
La aparente correspondencia entre la ausencia de
una fuerte inflamación y la necesidad de CD4+
Se perdió la ayuda de las células T. Tales estudios mostraron
que el agotamiento de CD4+Las células T no afectaron la
eliminación de patógenos mediada por CD8+
Las células T, si los ratones se infectaron de forma aguda con un
bajo número de organismos, pero condujeron a la persistencia
www.revisionesanuales.org•disco 4+y CD8+Cooperación de células T
tienda de infección cuando se utilizaron dosis más
altas del mismo agente. En estos últimos animales,
las respuestas se vieron afectadas debido tanto a la
eliminación de algunos CD8 específicos del virus+
clones y a la persistencia de CD8+Células T sin
funciones efectoras, y el agotamiento del CD8+La
respuesta de las células T fue más pronunciada en
ausencia de CD4+Células T (73–75, 78).
Aunque estos estudios primero documentaron
un papel crítico para CD4+Las células T mantienen
en lugar de iniciar CD8+respuestas efectoras, no
revelaron si el CD4+subconjunto contribuyó
directamente a la supervivencia de CD8 activado+
células T o indirectamente, por ejemplo, debido a la
incapacidad de CD4+
Animales con deficiencia de células T para montar una
fuerte respuesta de células B que a su vez podría
conducir a la persistencia del antígeno y la inflamación,
los cuales tienen efectos perjudiciales sobre la
supervivencia del CD8 citotóxico funcional+Células T (84,
85). Los métodos más nuevos, como el seguimiento de
tetrámeros de células T específicas y/o el uso de
poblaciones de células T clonales transgénicas TCR, han
permitido resolver este problema. Una serie de estudios
recientes han llegado a una conclusión similar, a saber,
que tanto en los modelos de inmunización clásicos
dependientes de TH como independientes de TH, CD4+
Las células T son muy a menudo prescindibles para la
expansión clonal temprana y la generación de células
CD8 primarias.+efectores citotóxicos (aunque pueden
aumentar ambos aspectos del CD8+
respuesta de las células T en mayor o menor grado),
pero se requieren para la generación de un grupo
óptimo de memoria funcional CD8+Células T (80–
83).
CUANDO SE REQUIERE TH PARA
CELDA DE MEMORIA
¿DESARROLLO?
Si la preponderancia de la evidencia ahora es que
TH tiene su papel principal en la formación de un
conjunto de células de memoria útil [a pesar de
alguna evidencia en contrario (50)], ¿cuándo ocurre
esta contribución durante las diversas fases del
CD8?+¿Respuesta de células T? Proliferación de CD8
específico de antígeno+células T
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por la Universidad de Zaragoza el 31/03/13. Sólo para uso personal.
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comienza dentro de las 24 a 30 h de la introducción del
antígeno in vivo (86). El CD8 activado+Luego, las células
T generalmente experimentan más de 7 u 8 divisiones
celulares en un proceso que parece ser independiente
del reconocimiento adicional de antígenos extraños por
parte del TCR de estos CD8.+Células T (87, 88), aunque
no se ha descartado un papel para el auto-
reconocimiento del MHC en el impulso de esta
expansión. Si el CD8+Las células T operan en piloto
automático durante esta fase proliferativa, ¿podría la TH
actuar en este punto tan temprano tener un efecto en la
supervivencia de las células de memoria semanas o
meses después? Algunos podrían considerar más
sensato que TH actúe cuando el CD8 expandido+Las
células T comienzan a sufrir un desgaste rápido, o
incluso muy tarde, en lo que se denominaría la fase de
mantenimiento. Como es típico en inmunología,
diferentes estudios han afirmado proporcionar
evidencia para las tres posibilidades.
Soporte para un efecto temprano de TH en la
memoria a largo plazo CD8+La supervivencia y la
función de las células T provinieron de experimentos en
los que CD4+Las células T se eliminaron del entorno de
cebado o CD8 activado por antígeno.+
Las células T se eliminaron del CD4+Huésped que
contiene células T a los pocos días de la exposición
inicial al antígeno. CD4+El agotamiento de las células T
más tarde de tres días después de la inyección del
antígeno en cualquiera de varios sistemas modelo
produjo un CD8 de memoria+Grupo de células T cuyo
tamaño y funcionalidad era el mismo que en animales
con un CD4 intacto+Cohorte de células T (81–83).
Además, tal ayudó a CD8+Células T, si se transfieren a
un CD4+El receptor con deficiencia de células T
sobrevivió, se convirtió en células de memoria
funcionales y protegió al huésped de un desafío
posterior con el mismo agente infeccioso utilizado para
el cebado. La conclusión extraída de estos estudios fue
que una vez que CD8+Las células T han sido cebadas en
presencia de CD4+Las células T, estas últimas ya no son
necesarias para la eventual aparición de células de
memoria útiles muchas semanas después. Debido a que
estos estudios analizaron solo la respuesta secundaria
aguda, no está claro si los CD4+Las células T también
son necesarias en el momento del refuerzo para que la
segunda ola de efectores sobreviva y se convierta
también en una población de memoria.
Castellino · Germán
En al menos un modelo que involucra cebado
suave con células tumorales, el indefenso CD8+
Las células T mostraron un defecto en la expansión
clonal tras la reexposición al antígeno in vitro (81). Un
estudio de seguimiento ha proporcionado evidencia de
que este defecto proliferativo es el resultado de la
producción de TRAIL por el indefenso CD8+
células T, lo que conduce a su muerte por apoptosis
poco después de la estimulación del antígeno (89).
Aunque estos datos recientes pueden explicar la falta
de respuestas secundarias vigorosas o la actividad
sostenida de las células de memoria ante un desafío
tumoral o infeccioso, no explican la menor cantidad de
células CD8 de memoria específicas de antígeno.+
Células T en la fase de mantenimiento, cuando ocurre el
cebado en ausencia de CD4+
células T Estos datos tampoco explican la capacidad
más limitada de aquellas células que permanecen
varias semanas después del cebado en ausencia de
CD4.+Las células T muestran respuestas agudas de
citoquinas horas después de la reestimulación (80–
83), antes de que la muerte inducida por TRAIL
pueda afectar el resultado. Estas consideraciones
sugieren que la limitación de TRAIL de la expansión
secundaria es solo uno de una serie de defectos
impuestos al CD8+Las células T por una falta
temprana de TH.
Diferentes investigadores llegaron a la conclusión
opuesta sobre el momento en que TH afecta el conjunto
de memoria. En un estudio que utiliza la administración
de antígenos virales o bacterianos, la ausencia de un
CD4 policlonal+La población de células T en el huésped
condujo a una disminución tardía y gradual en el
número de células CD8 de memoria.+incluso cuando el
cebado se produjo en presencia de TH específica de
antígeno (90). Estos investigadores concluyeron que los
CD4 específicos de antígeno+No se requirió activación
de células T en el cebado para programar una pequeña
población de CD8+células T para convertirse en células
de memoria, sino que un efecto espectador inespecífico
de antígeno, probablemente mediado por citoquinas,
operó tarde en la respuesta para mantener la viabilidad
de los CD8+
grupo de memoria (90). Un punto clave es que en este
estudio la conclusión de que la TH específica de
antígeno no era necesaria en el cebado para la
generación de un conjunto máximo de CD8 de memoria
funcional+Las células T dependían exclusivamente de la
 detección de números similares de IL-7Rα
activadaHolaCD8+Células T en tipo salvaje y CD4+
Animales con deficiencia de células T en el pico de la
respuesta primaria (90). Kaech et al. había propuesto
previamente que la alta expresión superficial de IL-7Rα
en CD8+Las células T durante la respuesta primaria
temprana podrían usarse para identificar el CD8
prememorial+Grupo de células T, una subpoblación de
células T activadas que preferentemente dieron lugar a
células de memoria de larga duración (91, 92). La
evidencia principal de que las células de este fenotipo
estaban programadas para sobrevivir como células de
memoria implicó su disminución doble en número
durante la fase de contracción de la respuesta, en
comparación con una disminución de más de 20 veces
año Rev. Inmunol. 2006.24:519-540. Descargado de www.annualreviews.org
para IL-7Rαholacélulas, así como su persistencia después
de la transferencia adoptiva a animales ingenuos, en
por la Universidad de Zaragoza el 31/03/13. Sólo para uso personal.
comparación con la pérdida casi completa de IL-7Rαhola
células bajo las mismas condiciones (91).
Sin embargo, aunque la correlación entre la
expresión de IL-7Rα y la supervivencia fue
numéricamente sólida en este estudio, en otras
situaciones experimentales este no fue el caso. Bajo
una variedad de condiciones de cebado que
involucran agentes vivos o formulaciones de
vacunas que no se replican, del 30 % al 70 % de los
CD8 en división activados+Las células T en el pico de
la respuesta tienen la IL-7RαHolafenotipo, pero sólo∼
5% de las células permanecen varias semanas
después (90, 92; F. Castellino, manuscrito enviado).
Por lo tanto, aunque un alto nivel de este receptor
de citoquinas es una condición necesaria para la
supervivencia a largo plazo de un CD8 activado+
Célula T, no es una condición suficiente. Además,
hemos confirmado que la frecuencia de CD8+Las
células T marcadas por niveles altos de IL-7Rα no
difieren temprano después del cebado en presencia
o ausencia de TH (F. Castellino, manuscrito
presentado). Sin embargo, podemos detectar una
frecuencia mejorada de una subpoblación
fenotípicamente distinta de IL-7RαHola-CD8 activado
+Células T que surgen temprano después del
cebado en presencia de TH, en comparación con las
mismas condiciones de cebado en ausencia de TH.
El número de estas células corresponde
precisamente al incremento de células de memoria
a largo plazo proporcionado por antigen-
www.revisionesanuales.org•disco 4+y CD8+Cooperación de células T
activación de CD4+Células T, es decir, por TH (F.
Castellino, manuscrito enviado). Juntas, estas
diversas observaciones indican que puede haber
sido engañoso suponer, sobre la base de la falta de
observación, un incremento en IL-7RαHolacélulas,
que no se produjo ninguna programación para el
desarrollo de células de memoria en presencia de
TH. Sin embargo, deseamos enfatizar que más allá
de la contribución de la programación temprana
dependiente de TH de CD8+Células T a la memoria a
largo plazo, un papel adicional para el CD4
policlonal espectador+Células T en el
mantenimiento de la memoria comprometida CD8+
Los datos disponibles no descartan las células T.
¿DÓNDE SE ENTREGA TEMPRANO
DESPUÉS DEL IMPRIMADO? PARTE 1
El "cuándo" de la entrega de TH ahora parece
razonablemente bien respondido, con la mayor parte
de la evidencia a favor de un efecto de programación
temprano de TH en CD8+Células T que mejoran la
capacidad de al menos una fracción de la población que
responde para sobrevivir como células de memoria a
largo plazo y para mostrar una función efectora
aumentada tras la estimulación del recuerdo (93). Por lo
tanto, CD4+Las células T deben enviar una o más
señales al CD8+Las células T directa o indirectamente en
el momento del contacto inicial con las APC portadoras
de antígenos, o poco después. Esto deja el “dónde” y el
“cómo” por abordar. Dado que en un repertorio
ingenuo normal, la frecuencia de CD4+y CD8+La
especificidad de las células T para los antígenos de un
solo organismo infeccioso es bastante baja, se requiere
un mecanismo para unir estas células raras en el
tiempo y/o el espacio. La plataforma obvia para tal
transferencia de señal es el APC y, de hecho, una
literatura sustancial indica que tanto el ligando unido al
MHC de clase II que estimula el CD4+Células T
responsables de la TH y el ligando unido al MHC de
clase I implicado en la activación del CD8+Las células T
deben estar en la misma membrana APC para que la
cooperación sea efectiva (51, 54). La pregunta que ha
preocupado al campo durante algún tiempo implica
detalles temporales de dicha cooperación: si el CD4+y
CD8+Las células T deben participar simultáneamente en
la misma APC
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año Rev. Inmunol. 2006.24:519-540. Descargado de www.annualreviews.org
por la Universidad de Zaragoza el 31/03/13. Sólo para uso personal.
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(el modelo de grupo de tres células) o si el antígeno CD4
activado+La célula T puede dejar su marca al otorgar
licencia al DC para la entrega de ayuda a un CD8+
Célula T después del CD4+La célula T ha abandonado la
escena (94). El modelo de grupo de tres células es
consistente con la hipótesis inicial de que CD4+y CD8+
Las células T necesitan reconocer sus antígenos
específicos simultáneamente en la misma APC, de modo
que la acción paracrina local de citocinas como la IL-2
secretada por un CD4 unido a APC+La célula T puede
soportar la expansión clonal por el CD8 colocalizado+
Célula T (46). Una variación reciente de este modelo de
grupo de tres células paracrinas sugiere que las células
CD4 cebadas con antígeno+Las células T pueden
estimular directamente CD8+Células T a través de
CD40L cuando los dos linfocitos están muy cerca en una
APC (80). Aquí, nuevamente, hay controversia, porque
otros investigadores no encuentran un papel crítico
para la expresión de CD40 por parte de CD8.+
Células T en respuestas primarias o de memoria (95,
96).
En la mente de muchos inmunólogos, el
argumento más fuerte contra el modelo de tres
grupos es la baja probabilidad de que tres células
raras (una DC portadora de antígeno procedente de
un sitio infectado, una CD4 específica de antígeno+
linfocitos T y un CD8 específico de antígeno+célula T)
se encontrarán en el mismo lugar al mismo tiempo
(26, 54). La sensación intuitiva de que tales grupos
no podían generarse de manera eficiente condujo a
un nuevo modelo en el que CD4 estimulado por
antígeno+las células activan los DC a través de la
interacción CD40L-CD40, y los "DC autorizados"
resultantes se vuelven completamente competentes
para activar el CD8 ingenuo+Células T, incluso en
ausencia de un CD4 asociado+Célula T (54, 70–72).
En una versión de este modelo, el CD4+Luego, la
célula T se mueve de DC a DC, ungiendo a cada uno
con la capacidad de ayudar a un CD8+Célula T que
posteriormente se une a una de estas APC, que
también lleva el ligando de péptido-MHC de clase I
apropiado. Este revoloteo se propuso para
amplificar la función TH mediante la creación de
muchas CD con licencia para cada CD4 activado por
antígeno.+Célula T.
Existe evidencia clara de una mayor capacidad
de las CD expuestas previamente a CD4 activado+
Células T para apoyar CD8+Respuestas de células T
Castellino · Germán
in vitro (54). Los datos in vivo son menos claros, aunque
algunos experimentos parecen consistentes con el
concepto de licencia (54, 70–72, 97). Sin embargo, este
modelo tiene varios límites conceptuales, y se hicieron
una serie de suposiciones cuando se propuso: que CD4+
La unión de las células T a las DC portadoras de
antígenos es de corta duración; que las células T
ingenuas no pueden sentir la presencia de los demás; y
que en los ganglios linfáticos, las células T vírgenes
exploran aleatoriamente las APC. Con respecto a este
último punto, un argumento clave para CD4+Las células
T se mueven rápidamente y otorgan licencias a muchas
DC para evitar la tolerancia de CD8+Células T tras el
compromiso del antígeno afín en un DC sin licencia (68).
Pero si no hay un mecanismo específico que atraiga a
CD8+células T a la CD con licencia, todavía es muy
probable que un CD8+La célula T encontraría una DC sin
licencia portadora de antígeno antes que la CD8+La
célula T tiene la oportunidad de involucrar a un DC que
ya había involucrado a un CD4+
Célula T. Dados los pocos CD8 específicos+células T en un
repertorio ingenuo (98), esta inducción de tolerancia sería
un golpe potencialmente devastador para el desarrollo de
una respuesta inmune útil. Una forma de sortear esta
limitación es postular que hay un período de tiempo
después del reconocimiento del antígeno que implica un DC
sin licencia durante el cual la entrega de la señal adecuada
puede rescatar un CD8.+Célula T de la inactivación. Este
período permitiría que el CD8+Célula T mucho más tiempo
para encontrar un DC que en algún momento interactuó con
un CD4+T cell, pero también eliminaría uno de los principales
argumentos a favor del modelo de licencias. En segundo
lugar, la suposición de que la naturaleza poco frecuente de
linfocitos específicos limitaría las concentraciones de CD4+y
CD8+La participación conjunta de células T de una sola DC se
basa en la idea de que el tiempo que una célula T pasa en
una APC es corto en relación con el tiempo que tarda una
célula T en encontrar esa APC. Pero los estudios de hace 30
años con células de conejillo de indias mostraron que las
células CD4 específicas de antígeno+Las células T podrían
permanecer asociadas con las APC que portan un antígeno
específico durante al menos varias horas (99). Esto puede
ser tiempo más que suficiente para un CD8 específico+
lleguen las células T, dado que dichas células completan el
paso a través de un ganglio linfático aproximadamente al
mismo tiempo
 lapso (100). Tercero, y más importante, el modelo
asume que las interacciones célula-célula son
completamente aleatorias; si la interacción dependiente
de antígeno de un CD4+La célula T y un DC generan una
señal que atrae a CD8 ingenuo+células T, entonces la
probabilidad de que surja un grupo útil de tres células
aumenta considerablemente.
Recientemente se han obtenido nuevos datos
relevantes para estos temas a partir de estudios de
imágenes de las interacciones linfocitos-DC dentro de
los ganglios linfáticos intactos. En términos de
movimiento celular, varios grupos han realizado análisis
detallados de la tasa y direccionalidad de la migración
tanto para CD4+y CD8+Células T en ganglios linfáticos en
ausencia y presencia de antígeno específico y/o
año Rev. Inmunol. 2006.24:519-540. Descargado de www.annualreviews.org
estímulos inflamatorios (86, 101–104). Cada uno de
estos estudios concluyó que las células T vírgenes se
por la Universidad de Zaragoza el 31/03/13. Sólo para uso personal.
mueven a una velocidad promedio de ∼8 a 12 μm/min
de manera consistente con una caminata aleatoria, es
decir, con movimientos no guiados que no se dirigen
hacia un lugar en particular. El principal método
analítico utilizado para llegar a esta conclusión es una
gráfica de desplazamiento versus tiempo.1/2. Una
relación de línea recta en tal gráfico es bien reconocida
en la física química como consistente con una caminata
aleatoria, como las moléculas de gas que se difunden
por el movimiento browniano. Los estudios de Cahalan
et al. (101, 102) son los más extensos en este sentido e
involucran condiciones inmunogénicas y de estado
estacionario. No encontraron evidencia de que CD4+Las
células T mostraron alguna desviación en sus rutas de
viaje cerca de las DC activadas, de lo que concluyeron
que el contacto entre estos tipos de células estaba
dictado por dos estrategias de búsqueda no guiadas,
una el movimiento rápido de las dendritas de la DC y la
otra la migración aleatoria de la CD4+Células T en la
zona de células T del ganglio linfático (101, 102). En el
caso de CD8+Células T estudiadas sin CD4+activación de
las células T, dos estudios no observaron ninguna
influencia de las CD activadas pero no portadoras de
antígenos en el comportamiento de los linfocitos
vírgenes (103, 104), mientras que un tercero observó
alguna desviación del gráfico de recorrido aleatorio en
línea recta esperado con las CD activadas presentes,
pero solo para un subconjunto de las células T y sin un
mecanismo claro (86). Sin embargo, ninguno de estos
estudios
www.revisionesanuales.org•disco 4+y CD8+Cooperación de células T
Involucró una combinación de CD4 activado por
antígeno+Células T y CD8 vírgenes+Células T, que
es la situación relevante para la entrega de TH.
Volviendo a la cuestión de cuánto tiempo un CD4+
La célula T permanece en una CD portadora de
antígeno, existe un consenso razonable de que después
de una fase temprana en las primeras horas después de
la introducción del antígeno, durante la cual el CD4
transitorio+-Las interacciones DC ocurren (101), se
produce un período de asociación de larga duración de
los dos tipos de células que puede durar muchas horas
(101, 105). Dada la falta de evidencia de la expresión del
gen de citoquinas por CD4+Células T durante la etapa de
interacción transitoria temprana, es poco probable que
se produzca una licencia de DC extensa durante este
período. Durante la segunda fase (entre 6 h y 30 h
después de la introducción del antígeno), los CD4 más
específicos+Las células T no hacen contacto con
múltiples CD, sino que muestran interacciones
monógamas (101, 105, 106). Durante este lapso de
tiempo, la iniciación del CD8+comienza la fase
proliferativa, por lo que no parece probable que la
hipótesis revoloteante en la que un solo CD4+Las
licencias de células T para muchos centros de
distribución se ajustan a los datos desde el principio.
Salvo un modelo en el que rescate de función entre CD8
+Las células T que inician su respuesta en DC sin licencia
es el modo predominante para la entrega de TH, uno se
queda con dos posibilidades: (a) que la interacción
aleatoria entre las células relevantes es el mecanismo
subyacente, con todos los problemas que plantea esta
hipótesis para evitar la tolerancia y asegurar una
respuesta eficiente a baja frecuencia del precursor; o (b)
que las interacciones guiadas ocurren bajo condiciones
no analizadas en estos estudios existentes de CD4+o
CD8+células T solas. Nuestros experimentos muy
recientes sugieren que la última es la respuesta
correcta.
¿DÓNDE SE ENTREGA TEMPRANO
DESPUÉS DEL IMPRIMADO? PARTE 2
Para entender cómo el sistema inmunológico
podría organizarse para promover interacciones
efectivas entre células raras, un resumen de la
dinámica de antígeno, DC e inflamación.
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año Rev. Inmunol. 2006.24:519-540. Descargado de www.annualreviews.org
por la Universidad de Zaragoza el 31/03/13. Sólo para uso personal.
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el tráfico de mediadores a los ganglios linfáticos de
drenaje y del proceso de recirculación de linfocitos
es útil. Los antígenos inyectados por vía subcutánea
alcanzan un ganglio linfático de drenaje en dos
ondas temporalmente distintas. Las moléculas
solubles drenan directamente a través de la linfa
aferente junto con las citocinas inflamatorias
producidas por los tejidos, como el TNF. Este tráfico
a través de los linfáticos permite que los antígenos y
las citocinas lleguen a los ganglios linfáticos en
cuestión de minutos, donde ingresan a la red de
conductos que es el sistema de distribución de la
linfa dentro del ganglio linfático propiamente dicho
(107, 108) y son captados por los macrófagos
subcapsulares y por los conductos asociados, DC
residentes, para ser procesados y presentados por
estas células en cuestión de horas (109–111). Una
segunda ola de presentación se basa en DC
residentes en tejidos que adquieren el antígeno en
la periferia (109, 112). La inflamación local induce
modificaciones rápidas en el patrón de expresión de
los receptores de quimiocinas que regulan la
migración de las DC hacia los ganglios linfáticos y su
posicionamiento dentro de ellos (113–117). Las DC
inmaduras ubicadas en tejidos periféricos expresan
receptores (CCR1, CCR2, CCR5, CCR6, CXCR1) para
quimiocinas inflamatorias (CCL3, CCL4, CCL5,
CCL20). Este patrón de expresión permite que las
CD o sus precursores sanguíneos sean atraídos a
los sitios inflamatorios, donde internalizan
antígenos y reciben estímulos de maduración. Estos
estímulos (p. ej., TNF-α) inducen a las DC a disminuir
la expresión de los receptores de quimiocinas
inflamatorias y a regular al alza el receptor de
quimiocinas CCR7, haciéndolas sensibles a CCL21
(SLC) presente en el endotelio linfático (100, 115,
118, 119 ). Esto, a su vez, promueve la migración de
DC a través de los linfáticos hacia el espacio
subcapsular del ganglio linfático y desde allí hacia el
parénquima del ganglio linfático a lo largo de las
vías entre los folículos de las células B, desde donde
eventualmente ingresan a la zona de células T
paracorticales con su carga de antígeno. Los
estudios de imágenes sugieren que estas DC recién
llegadas se integran en una gran red compleja de
DC residentes, donde luego están disponibles para
interactuar con las células T (120).
Castellino · Germán
Durante el período en el que se produce este
suministro de antígeno libre, antígeno asociado
a DC y señales inflamatorias, las células T en el
grupo de recirculación de memoria ingenua y
central entran y se desplazan a través del
ganglio linfático. Estas células T expresan CCR7 y
CD62L; las interacciones de CCR7 con CCL21,
que ha sido producido por elementos del
estroma y decora las vénulas del endotelio alto
(HEV), y de CD62L con su ligando carbohidrato,
la dirección de los ganglios linfáticos periféricos,
que se expresa en gran medida en la superficie
luminal de estas células endoteliales, conducen
a rodadura, activación de integrinas y migración
transendotelial de las células T hacia el ganglio
linfático (42, 100, 121–123). Los HEV se
concentran en la región interfolicular (IFR) de los
ganglios linfáticos no inflamados, entre los
folículos primarios de células B y en lo que
muchos investigadores consideran el borde
exterior de la zona de células T (124). Estos vasos
especializados también se encuentran en ciertas
áreas de la paracorteza (125). Los HEV están
estrechamente asociados con la red de
conductos a través de los cuales los antígenos y
las citocinas llegan al interior de los ganglios
linfáticos, y la IFR es la zona a través de la cual
las CD residentes en los tejidos transitan en su
camino hacia la región paracortical más
profunda (107, 108, 124). Por lo tanto, las células
T ingenuas y de memoria central recirculantes
primero tienen acceso a las CD portadoras de
antígenos inmediatamente después de salir del
HEV, donde se encuentran con una densa red de
CD residentes que han muestreado el antígeno
del flujo del conducto y que potencialmente han
sido activadas por PAMP y procesos
inflamatorios. citoquinas en este mismo fluido.
En efecto,
¿Cómo ingenuo CD8+¿Las células T encuentran
la APC correcta? Se ha postulado que los encuentros
entre células T ingenuas y DC dependen de su
atracción común por CCL19 y CCL21 (126). Tal
atracción llevaría tanto a las CD como a las células T
a la misma área del ganglio linfático, pero no
necesariamente favorecería la atracción de las CD8
vírgenes.+Células T a licenciadas
 DC o DC-CD4+grupos de células T. Tales
consideraciones devuelven la discusión al tema
crítico de discriminar entre interacciones
aleatorias y enfocadas dentro de los ganglios
linfáticos.
Una limitación de los análisis existentes del
movimiento de linfocitos es que observar una relación
lineal entre el desplazamiento celular y el tiempo1/2es
una condición necesaria pero no suficiente para
establecer un comportamiento de paseo aleatorio.
Especialmente si está presente la quimioatracción de
corto alcance, este análisis puede ser engañoso (127,
128). Menpel et al. (86) se ocupó de esta limitación
examinando el ángulo de giro local de CD8+Las células T
cuando se encontraron con las DC, encontrando poca
año Rev. Inmunol. 2006.24:519-540. Descargado de www.annualreviews.org
evidencia de una desviación significativa de las células
ingenuas hacia las DC portadoras de antígenos
por la Universidad de Zaragoza el 31/03/13. Sólo para uso personal.
preactivadas utilizadas en este estudio. Sin embargo,
estos experimentos no incluyeron CD4 activado por
antígeno.+Células T capaces de liberar TH. Esto dejó
abierta la posibilidad de que, en presencia de una
interacción adecuada impulsada por antígenos entre
CD4+Células T y DCs habría una atracción dirigida de
CD8+
células T al sitio de este contacto productivo
preexistente célula-célula. Dada la discusión
anterior, tal mecanismo en el que CD8+Las células T
son atraídas selectivamente por las DC que han sido
o están siendo autorizadas por CD4+Las células T
tendrían más sentido fisiológico.
Sobre la base de estas consideraciones, hemos
analizado recientemente si las interacciones
dependientes de antígenos de CD4+Las células T con DC
afectan las propiedades migratorias de CD8 ingenuo+
Células T dentro de los ganglios linfáticos. Nuestros estudios
mostraron que CD8+Las células T se acumularon
preferentemente de manera independiente del antígeno en
los ganglios linfáticos en los que CD4+Las células T estaban
experimentando una activación específica de antígeno. Las
imágenes intravitales de 2 fotones documentaron que las
células T vírgenes interactuaban entre tres y cuatro veces
más a menudo con las CD que portaban complejos
antigénicos reconocidos por los CD4 disponibles.+células T
que con DC vecinas que carecían de dicho antígeno pero
eran equivalentes en estado de activación (F. Castellino,
manuscrito enviado). Debido a que las quimiocinas son las
moléculas clave que guían el movimiento celular en los
compuestos linfoides,
www.revisionesanuales.org•disco 4+y CD8+Cooperación de células T
departamentos, alguna combinación de
quimiocinesis y quimioatracción fue la explicación
más lógica para el enfoque de ingenuo CD8+Células
T en DC involucradas en interacciones productivas
con CD4+células T Usando una estrategia de
anticuerpos bloqueantes, buscamos una
quimioquina cuya neutralización eliminaría el CD4+
La acumulación dependiente de células T y el
comportamiento de interacción de DC que
habíamos observado. Los resultados de esta
pantalla fueron inesperados. CCL3 y CCL4 (MIP1β/
α), dos quimiocinas inflamatorias bien conocidas,
fueron responsables de enfocar CD8 ingenuo+
Células T en CD autorizadas y/o CD4 dependientes
de antígeno+Grupos de células T-DC. No se ha
informado que ninguna de estas quimiocinas
desempeñe un papel en el inicio de las respuestas
de las células T. Se creía que el receptor afín, CCR5,
se regulaba positivamente solo después de que el
TCR se acoplara con el antígeno como parte de un
proceso de diferenciación que producía células
efectoras con capacidad para alojarse en sitios
periféricos de inflamación (129). Este resultado
aparentemente paradójico se explica por nuestra
observación de que (a) una subpoblación sustancial
de CD8 ingenuos+Las células T en el sitio de drenaje
de los ganglios linfáticos de la inflamación expresan
CCR5 antes del reconocimiento del antígeno afín; y (
b) estas células son sensibles a la atracción por
CCL3 y CCL4 (F. Castellino, manuscrito enviado).
La anatomía del ganglio linfático es bastante
consistente con estos hallazgos. Los conductos que
traen señales inflamatorias desde un sitio infectado
periférico se abren hacia las células que invierten
HEV y a través de las cuales CD8 ingenuo+
Las células T entran en el parénquima de los ganglios
linfáticos (100, 107, 108). Por lo tanto, a medida que se
abren camino hacia el ganglio linfático y se involucran
en la densa matriz de CD portadoras de antígenos que
rodean el HEV, las CD8 ingenuas+Las células T estarían
expuestas a una alta concentración de los mediadores
que hemos encontrado que pueden inducir la
regulación positiva de CCR5, preparando así a estas
células para tasas mejoradas de interacción con el
subconjunto de DC que portan antígenos extraños e
interactúan con el CD4.+Células T responsables de la
función TH. Bloqueo del enfoque mediado por CCL3/4
de CD8+Células T en DC
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año Rev. Inmunol. 2006.24:519-540. Descargado de www.annualreviews.org
por la Universidad de Zaragoza el 31/03/13. Sólo para uso personal.
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que interactúan con CD4 activado por antígeno+
Las células T conducen a la eliminación de los
efectos medibles de TH en el desarrollo a largo
plazo de la memoria en un modelo de vacuna no
replicante (F. Castellino, manuscrito presentado),
lo que ilustra el papel crucial de la migración
dirigida en este aspecto de CD8+Inmunidad de
células T bajo al menos ciertas condiciones de
inmunización. La ausencia de cualquier defecto
grave conocido en la inmunidad antiviral en
humanos con deficiencia de CCR5 (130, 131)
plantea la interesante pregunta de si estos
hallazgos sobre el reclutamiento celular se
limitan al ratón oa ciertas condiciones de
activación inmunológica.
Nuestros experimentos no resolvieron el
problema de si se requiere la generación de un
clúster de tres celdas, la concesión de licencias de
los DC o ambos para la prestación funcional de la
ayuda. Encontramos que CCL3 y CCL4 son
secretados por DC en respuesta a la señalización de
TLR y que esta secreción aumenta sinérgicamente
por la ligadura de CD40. También encontramos
abundante secreción de las quimiocinas anteriores
por CD4 ingenuo estimulado por TCR+y CD8+Células
T (F. Castellino, manuscrito enviado). Tal patrón
sugiere que los DC que reciben una señal TLR y
luego participan en una interacción productiva con
CD4+Las células T serían más atractivas para un CD8
ingenuo+Célula T que ha estado expuesta a señales
inflamatorias y que ha expresado CCR5.
Curiosamente, CCL3 y CCL4 son producidos en
grandes cantidades por DC activadas por TLR, pero
su producción no es sostenida (123). Tal producción
transitoria por parte de las CD podría tener el
propósito de requerir la presencia de CD4 activado
por antígeno.+
Células T para mantener el gradiente de quimiocinas, lo
que hace que DC-CD4 se active+Los grupos de células T
en lugar de las CD con licencia solas son las que tienen
más probabilidades de reclutar CD8 ingenuos+células T
La secreción transitoria de CCL3/4 por parte de las DC
también puede tener el papel de atraer
preferentemente a CD8 vírgenes+Células T a DC recién
activadas en lugar de DC que se han activado de
manera similar antes en la respuesta y que ya están
agotadas (132, 133). El mensaje clave de estos estudios
es que en los ganglios linfáticos,
Castellino · Germán
en condiciones inmunogénicas, las interacciones
entre las pocas células relevantes se optimizan
mediante mecanismos de guía de quimiocinas. En el
caso de CD8+Células T, tanto inflamación como
activación específica de antígeno de CD4+Se
requieren células T para que funcione dicha vía de
enfoque. Esto permite que el sistema inmunológico
active eficientemente CD8+Las células T a pesar de
que su frecuencia es baja en el repertorio ingenuo,
mientras que mantener los puntos de control de
cooperación célula-célula requería mantener estas
respuestas efectoras potencialmente dañinas bajo
un control estricto.
EL CÓMO: SEÑALES INVOLUCRADAS
EN LA ENTREGA DE TH
La hipótesis de las dos señales discutida al comienzo de
esta revisión se basó originalmente en la actividad de
dos tipos de células, pero con los años se ha
transformado en "dos eventos de señalización por
distintos tipos de receptores" que involucran una sola
célula (134). Más recientemente, esta vista simple se ha
vuelto mucho más compleja, con una gran variedad de
estímulos administrados simultánea y secuencialmente
que se reconoce que tienen funciones clave en la guía
de la expansión clonal de células T, la diferenciación de
efectores, la supervivencia, la propensión a la búsqueda
y el rendimiento de las células de memoria. El antígeno,
junto con una plétora de moléculas coestimuladoras
asociadas a la membrana celular (135), así como
citocinas secretadas y asociadas a las células (136, 137),
contribuyen a impulsar una célula T en reposo a la
división celular, modulando el equilibrio de pro y
antiapoptóticos. proteínas que controlan la
supervivencia celular, y alterar la estructura de la
cromatina para permitir la expresión de nuevos genes
(138, 139). Pares de ligando/receptor en la superfamilia
de las inmunoglobulinas [particularmente CD28-CD80,
CD86 e ICOS-ICOS-L (135, 140, 147)], así como en la
superfamilia del factor de necrosis tumoral [incluyendo
CD40-CD40L, 4–1BB-4 –1BBL, CD27-CD70, CD30-CD30L y
HVEM-LIGHT (141)] se ha informado que desempeñan
papeles críticos y, a veces, aparentemente redundantes
en CD8+Respuestas de células T. Además, existe
evidencia de contribuciones críticas de numerosas
citoquinas durante las fases agudas de
 CD8+activación y diferenciación de las células T (61,
142, 143) y durante las fases posteriores de la
respuesta, cuando regulan el equilibrio entre la
proliferación y la muerte de las células T activadas y
de memoria (40, 144–148). Los estudios en animales
con defectos selectivos en la expresión de
miembros individuales de los pares de ligando/
receptor anteriores han demostrado que ninguno
de ellos, quizás con la excepción de CD28, tiene una
función absolutamente esencial en el desarrollo de
CD8.+Las respuestas de las células T, sino que cada
una ajusta el equilibrio entre la proliferación y la
muerte, afectando así la cantidad de células T que
se acumulan en el pico de la respuesta y/o que
sobreviven para generar el grupo de memoria de
año Rev. Inmunol. 2006.24:519-540. Descargado de www.annualreviews.org
las células T.
Este creciente cuerpo de mediadores moleculares
por la Universidad de Zaragoza el 31/03/13. Sólo para uso personal.
hace que la identificación de los mecanismos
específicos por los cuales CD4+Las células T afectan a
CD8+Las respuestas de las células T son muy difíciles de
desentrañar. Entre todas las moléculas examinadas por
un papel en TH, CD40 ha sido informado de manera
más consistente como crítico en este proceso (72, 135).
La expresión máxima de CD40 en DC requiere señales
de activación específicas. La estimulación de los TLR por
PAMP es la vía mejor caracterizada que conduce a dicha
regulación al alza (149, 150), aunque varias formas de
estrés mecánico o químico (151) o la señalización de
otros receptores como las lectinas de tipo C (152)
pueden hacer lo mismo. Este aumento de la expresión
de CD40, a su vez, parece ser importante para la
estimulación eficaz de las CD parcialmente activadas
por CD40L expresado en CD4 activado por antígeno.+
Células T (149), vinculando así la estimulación innata
con respuestas impulsadas por antígenos para producir
CD maduradas y funcionales de manera óptima. La
señalización de CD40 aumenta la visualización de MHC,
la expresión de moléculas coestimuladoras, la secreción
de citoquinas y la producción de quimioquinas, una lista
que abarca casi todos los reproductores que amplifican
o sostienen CD8+Respuestas de células T durante las
fases aguda o de memoria. De hecho, los estudios in
vitro son consistentes con la noción de que las DC
estimuladas por CD40 adquieren la capacidad de
promover CD8+Respuestas de células T en condiciones
en las que CD4+De lo contrario, se requiere TH (54). Esto
plantea la cuestión de
www.revisionesanuales.org•disco 4+y CD8+Cooperación de células T
si el principio y fin de la actividad de TH es la promoción
de este último paso en la activación de DC, generando
APC que tienen una visualización óptima de todos los
elementos que mejoran CD8+activación, diferenciación
de efectores y supervivencia de células de memoria.
Una interpretación conservadora de estos datos
que nosotros favorecemos es que varias combinaciones
diferentes de receptor-ligando con funciones
parcialmente superpuestas y acciones secuenciales
contribuyen a mantener la concentración de CD8.+
Viabilidad de las células T mediante la sinergia para
alcanzar un umbral crítico de moléculas antiapoptóticas
necesarias y/o manteniendo el nivel de dichas proteínas
a lo largo de las diferentes fases de la respuesta
inmunitaria. Este concepto implica que TH no influye en
CD8+formación de memoria de células T a través de una
sola molécula maestra; más bien, produce una
población de CD optimizadas que expresan una gran
cantidad de moléculas relevantes y, al mismo tiempo,
ayuda a garantizar que las CD8 ingenuas+Las células T
interactúan preferentemente con estas APC especiales.
Este concepto de TH que refleja CD8+
El contacto de las células T con las DC señalizadas
correctamente plantea una pregunta intrigante. Si la
interacción inicial de una célula T ingenua con una DC
con licencia frente a una sin licencia dictara
irrevocablemente el destino final de la célula T activada,
entonces sería difícil explicar los datos que muestran
que para cada especificidad de antígeno en una
respuesta antiviral, una fracción similar de las células
activadas presentes en el pico de la respuesta sobrevive
en la reserva de memoria (153). La dificultad para
conciliar estos datos surge del hecho de que debería
haber fluctuaciones estadísticas sustanciales en la
fracción de precursores ingenuos de cada especificidad
que encuentran uno u otro tipo de APC al comienzo de
una respuesta debido a la naturaleza estocástica de los
eventos a muy poca distancia. bajo número de
precursores. Visualizamos dos escenarios capaces de
reconciliar estos datos con nuestro modelo para la
entrega de TH. La menos probable es que una fracción
estadísticamente similar de los precursores de cada
especificidad encuentre un DC con licencia. La
alternativa es que hay una ventana de tiempo para CD8
estimulado por antígeno+células T y/o para que su
progenie temprana sea rescatada por
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año Rev. Inmunol. 2006.24:519-540. Descargado de www.annualreviews.org
por la Universidad de Zaragoza el 31/03/13. Sólo para uso personal.
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recibiendo ayuda. Tal propuesta puede reconciliarse
con nuestras observaciones si postulamos que la
descendencia del individuo que responde CD8+
Las células T se sienten atraídas por las DC autorizadas
de la misma manera que los precursores ingenuos. Este
escenario no es irrazonable considerando la fuerte
evidencia que respalda la regulación al alza de CCR5 en
respuesta a la participación de TCR (129, 131). Si un
subconjunto de cada grupo ampliado clonalmente
hiciera contacto efectivo con los DC con licencia,
adquiriendo así la capacidad de sobrevivir durante la
fase de contracción de la respuesta e ingresar al grupo
de memoria, este proceso reduciría en gran medida el
impacto del comportamiento estocástico en un número
precursor inicial bajo. y podría explicar por qué la
población de memoria residual refleja la frecuencia del
grupo expandido en el pico de la respuesta. Los
estudios de imagen sugieren que después de la
activación inicial en una DC portadora de antígeno, CD8
+Las células T entran en contacto con muchas otras CD,
lo que proporciona al menos alguna evidencia
consistente con esta propuesta (86, 104), pero se
necesitan más experimentos para probar su validez.
CONCLUSIÓN
El análisis de CD4+-CD8+Las interacciones de las
células T han seguido un camino largo y sinuoso.
Aunque todavía hay un informe minoritario
pendiente, la opinión mayoritaria actual sugiere que
TH es una manifestación de CD4+Diferenciación de
DC inducida por células T que, a su vez, admite de
manera óptima CD8 activado por antígeno+
Supervivencia de las células T durante los rigores de la
extensa expansión clonal y la reprogramación genética
requerida para la funcionalidad del efector. Nuestra
comprensión actual de los eventos en esta vía se puede
resumir de la siguiente manera: una combinación de
productos microbianos y citoquinas derivadas de tejidos
actúan sobre las CD tanto dentro de los tejidos linfoides
como en la periferia para inducir eventos de
diferenciación que incluyen la exhibición mejorada de
MHC en la superficie y coestimuladores. moléculas, la
internalización y el procesamiento de antígenos
proteicos y un cambio en el patrón de expresión de los
receptores de quimiocinas entre las CD periféricas que
les permite migrar a la célula T
Castellino · Germán
área del ganglio linfático de drenaje. En respuesta a
la inflamación, las DC aumentan la expresión de
CD40, volviéndose más sensibles a la estimulación
adicional a través de CD4.+Células T que muestran
CD40L en sus membranas debido a la señalización
de TCR inducida por el antígeno procesado en estas
DC activadas de forma innata. La estimulación de
TLR y la unión de CD40 también inducen
sinérgicamente a las DC a secretar citocinas y
quimiocinas inflamatorias, incluidas CCL3 y CCL4. Al
entrar en un ganglio linfático, CD8 sin antígeno+Las
células T, que a través de la exposición a estímulos
inflamatorios han aumentado su expresión de
CCR5, se sienten atraídas por las CD autorizadas y/o
grupos específicos de antígenos de CD y CD4.+
células T Si el CD8 ingenuo reclutado+Las células T
no encuentran antígenos afines en las DC, su
asociación durará solo unos minutos, después de lo
cual se irán y se unirán a otras DC en busca de un
ligando de TCR adecuado. Si en cambio la DC
presenta el antígeno relevante, la CD8+La célula T se
detendrá y se adherirá durante un tiempo
prolongado, estimado en varias horas (103). El
efecto de la producción de quimiocinas (CCL3/4) por
el CD4+Por lo tanto, el par de células T-DC
aumentará la probabilidad de que CD8 específico de
antígeno raro+Las células T encontrarán este
entorno estimulador óptimo en lugar de ser
estimuladas de forma incompleta por DC menos
maduras que también portan el ligando afín.
Además, una vez que el CD8 reclutado+
La célula T encuentra su antígeno afín en una DC
activada de manera óptima, también puede comenzar a
secretar CCL3 y CCL4. La secreción combinada del CD8+
Las células T y las CD mantendrán el gradiente de
quimiocinas hacia estas CD autorizadas, incluso si el
CD4 estimulado por antígeno+La célula T ya se ha
disociado. Esto puede reclutar CD8 más ingenuo+Las
células T, pero tal vez desempeñen un papel
predominante en la atracción de la progenie inicial de
células CD8 activadas por antígeno.+
Las células T, incluso aquellas estimuladas por primera vez
por DC sin licencia, preparan así una fracción representativa
de todos los CD8.+especificidades para la entrada en el
grupo de memoria.
Esta concatenación de eventos encaja bien con
nuestro tema de apertura de puntos de control para
 protección del huésped contra respuestas inmunitarias
sostenidas que pueden causar patología. Como se
acaba de señalar, una serie coordinada de eventos debe
ocurrir en el orden correcto para promover la formación
de memoria efectiva y/o mantener respuestas crónicas
de células T, comenzando con estímulos innatos,
progresando a una interacción inicial por parejas de
linfocitos y células mieloides que debe ser productiva
para conducir recluta-
ment de un segundo subconjunto de linfocitos y para
proporcionar la gama completa de señales necesarias
para las respuestas de larga duración. Este esquema de
señalización innata inicial seguida de agrupamiento
conjunto de linfocitos cooperantes impulsado por
quimiocinas puede ser una solución general al
problema de la aguja en un pajar del sistema
inmunitario, sin el riesgo de respuestas autopatológicas
no deseadas.

EXPRESIONES DE GRATITUD
Los autores agradecen a todos los miembros de la Sección de Biología de Linfocitos, LI, NIAID por su útil discusión y
asesoramiento técnico durante el curso de nuestros estudios sobre TH. Estamos especialmente agradecidos a Alex
Huang por su colaboración en los estudios de imágenes en los ganglios linfáticos que ayudaron a dar lugar a
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algunos de los conceptos desarrollados en esta revisión. También agradecemos a muchos otros colegas por las
discusiones sobre los mecanismos celulares y moleculares involucrados en CD8.+Respuestas de células T y
por la Universidad de Zaragoza el 31/03/13. Sólo para uso personal.

generación de células de memoria.

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540 Castellino · Germán

 Revisión anual

Contenido de Inmunología

Volumen 24, 2006

Frontispicio
Jack L Strominger- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -X

El tortuoso viaje de un bioquímico a Immunoland y lo que hizo

Encontrado allí
año Rev. Inmunol. 2006.24:519-540. Descargado de www.annualreviews.org

Jack L Strominger- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -1

Osteoinmunología: interacción entre el sistema inmunológico y el hueso

por la Universidad de Zaragoza el 31/03/13. Sólo para uso personal.

Metabolismo
Matthew C. Walsh, Nacksung Kim, Yuho Kadono, Jaerang Rho, Soo Young Lee,
Joseph Lorenzo y Yongwon Choi- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -33

Una perspectiva molecular de la función CTLA-4

Wendy A. Teft, Mark G. Kirchhof y Joaquín Madrenas- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -sesenta y cinco

Regulación del factor de crecimiento transformante-β de las respuestas inmunitarias

Ming O. Li, Yisong Y. Wan, Shomyseh Sanjabi, Anna-Karin L. Robertson,
y Richard A. Flavell- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -99

El eosinófilo
Marc E. Rothenberg y Simon P. Hogan- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -147

Respuestas de células T humanas contra el melanoma

Thierry Boon, Pierre G. Coulie, Benoît J. Van den Eynde,
y Pierre van der Bruggen- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -175

FOXP3: De ratones y hombres

Steven F Ziegler- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -209

vacunas contra el VIH

Andrew J. McMichael- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -227

Vías de desarrollo de las células asesinas naturales: una cuestión de equilibrio

James P. Di Santo- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -257

Desarrollo de células linfoides humanas

Bianca Blom y Hergen escupen- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -287

Trastornos genéticos de la muerte celular programada en el sistema inmunológico

Nicolás Bidère, Helen C. Su y Michael J. Lenardo- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -321

v
 Análisis genético de la resistencia del huésped: Señalización del receptor tipo Toll y
Inmunidad en general
Bruce Beutler, Zhengfan Jiang, Philippe Georgel, Karine Crozat, Ben Croker,
Sophie Rutschmann, Xin Du y Kasper Hoebe- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -353

Plataformas de matrices de proteínas multiplexadas para el análisis de autoinmunidad

Enfermedades

Imelda Balboni, Steven M. Chan, Michael Kattah, Jessica D. Tenenbaum,

Atul J. Butte y Paul J. Utz- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -391

Cómo los TCR se unen a MHC, péptidos y correceptores

Markus G. Rudolph, Robyn L. Stanfield e Ian A. Wilson- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -419

Inmunobiología de células B en la enfermedad: conceptos en evolución desde la clínica

Flavius Martin y Andrew C. Chan- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -467
año Rev. Inmunol. 2006.24:519-540. Descargado de www.annualreviews.org

La evolución de la inmunidad adaptativa

Zeev Panther y Max D. Cooper- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -497
por la Universidad de Zaragoza el 31/03/13. Sólo para uso personal.

Cooperación entre CD4+y CD8+Células T: cuándo, dónde,

y cómo
Flora Castellino y Ronald N. Germain- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -519

Mecanismo y Control de la Recombinación V(D)J en el

Locus de cadena pesada de inmunoglobulina
David Jung, Cosmas Giallourakis, Raúl Mostoslavsky,
y Frederick W. Alt- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -541

Un papel central para la tolerancia central

Bruno Kyewski y Ludger Klein- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -571

Regulación de Th2 Diferenciación yIl4Accesibilidad del lugar geométrico

K. Mark Ansel, Ivana Djuretic, Bogdan Tanasa y Anjana Rao- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -607

Diversas funciones de IL-2, IL-15 e IL-7 en la homeostasis linfoide

Averil Ma, Rima Koka y Patrick Burkett- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -657

Células T de la mucosa intestinal y pulmonar: Héroes locales luchan por

Mantener el status quo
Leo Lefrançois y Lynn Puddington- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -681

Determinantes de la diversificación del linaje linfoide-mieloide

Catalina V. Laiosa, Matthias Stadtfeld y Thomas Graf- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -705

GP120: objetivo para neutralizar los anticuerpos del VIH-1

Ralph Pantophlet y Dennis R. Burton- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -739

Señalización Ras/MAPK compartimentada

Adam Mor y Mark R. Philips- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -771

vi Contenido