RECRECIMIENTO TUMORAL EN RATONES

Simulación de biosistemas.

Regalado Montoya Daniel Alejandro 1, Arevalo Ballesteros Johan Leonardo 2

Betancur Bastidas Fredy Alexander 3

1.daniela.regaladom@autonoma.edu.co
2.johan.arevalob@autonoma.edu.co
3.fredy.betancurb@autonoma.edu.co

Manizales, Colombia

Resumen

En la actualidad aquello considerado como actuadores malignos es un tema central de estudio para disciplinas como la
medicina con la ayuda de la tecnología moderna ya que brinda mayor claridad en las investigaciones para enfocarse en la
correcta realización de procesos como los mecanismos de reparación, la inmunoterapia y las células killer. Por lo anterior el
presente informe busca analizar el recrecimiento tumoral teniendo en cuenta algunas funciones diferenciales de primer
orden y unos métodos tales como el método de campos direccionales, método de isoclinas, método de euler y el método de
Runge Kutta aplicados para diferentes grupos.

Abstract

Currently, what is considered as malignant actuators is a central topic of study for disciplines such as medicine with the help
of modern technology, since it provides greater clarity in research to focus on the correct performance of processes such as
repair mechanisms, immunotherapy and killer cells. Therefore, this report seeks to analyze tumor regrowth taking into
account some first-order differential functions and methods such as the directional field method, the isocline method, the
Euler method and the Runge Kutta method applied to different groups.

Palabras clave: Células cancerígenas, métodos, ADN, Natural Killer.

II. MARCO TEÓRICO

I. INTRODUCCIÓN
Los actuadores malignos han sido un problema durante
décadas y el sistema inmunológico es el que se encarga
de destruir estas células dañadas sin la necesidad de
perjudicar el resto de tejidos. Pero hay casos en donde ni
el sistema inmunológico puede destruir estos actuadores
malignos (células cancerígenas) ya que no es capaz de
detectarlo por lo que la medicina actual opta por la ayuda
de la tecnología moderna para encargarse con mayor
facilidad de este problema.
Sin embargo se logra analizar el crecimiento poblacional
de un grupo de células citotóxicas que responden al
recrecimiento tumoral esperando unos resultados
positivos frente al problema.
Las células son bloques estructurales de los seres vivos
[1], cada vez que esta unidad fundamental presenta algún
tipo de anormalidad se afecta directamente el material
genético, el cual puede conllevar a una diferenciación
específica de ellas; produciendo anomalías y
enfermedades, en este sentido el desarrollo tumoral es
una de ellas. Los esfuerzos realizados durante la última
década han permitido establecer la naturaleza
multisecuencial de este crecimiento, por lo cual la
acertada identificación de estas lesiones genéticas ha
llevado a establecer modelos experimentales qué
permiten la comprensión de estos eventos.
En este sentido se cuenta con un complejo encargado de
participar de manera conjunta y coordinada con el
objetivo de proteger al organismo, esta entidad se conoce
como el sistema inmunológico. Su participación es
demasiado importante ya qué posee el potencial de
destruir células específicas, en este caso malignas o
tumorales, sin dañar el tejido sano del cuerpo y la
capacidad de producir una memoria a largo plazo, esta
con el objetivo de prevenir recurrencias.
Estos actuadores malignos son imposibles de evitar
cuando se ligan a cualquier organismo con el objetivo de
causar daños y dificultades. La tecnología moderna ha
sido un gran apoyo en la medicina actual ya qué brinda
cada vez un panorama más claro y desde de allí se han
obtenido investigaciones que se enfocan en encajar
piezas y transcribir procesos como algunos qué se
mencionan a continuación:
A. MECANISMO DE REPARACIÓN
El ADN está expuesto constantemente a agentes físicos,
químicos o biológicos que pueden originar mutaciones y
alterar la información genética del individuo. Las
modificaciones en el ADN pueden surgir por errores en
el proceso de la replicación del ADN, ciertas infecciones
virales e incluso factores qué interfieren en procesos
como la transcripción y la replicación, inclusive pueden
provocar un descontrol en la división celular[2].
Posteriormente ocurrido algún suceso qué lo afecta
directamente tiene la posibilidad de activar mecanismos
directos o indirectos.
- Reparación directa: La reparación directa es
realizada por la acción de una única enzima
capaz de reparar la lesión, sin necesidad de
sustituir la base dañada. Así, la estructura
original de la molécula del ADN revierte la
lesión.
- Reparación indirecta: Los sistemas de
reparación indirecta son aquellos que
intervienen sobre el ADN, durante la
replicación (fase S del ciclo celular),
transcripción o sobre hebras de ADN
fragmentadas[3].
B. INMUNOTERAPIA
Para este caso la inmunoterapia se realiza con el objetivo
de estimular el sistema inmune del sujeto en prueba con
el fin de generar una respuesta que elimine el tumor. La
inmunoterapia oncológica cuenta con distintas estrategias
terapéuticas como son las vacunas, citocinas como el
interferón alfa y los anticuerpos monoclonales
inmunoestimuladores, cada método se interfiere en el
paciente dependiendo cual a lo largo del estudio ha
brindado mejores resultados.
Para el caso en estudio se hace un seguimiento constante
de inmunoterapia a ratas, las cuales fueron sujetos de
pruebas y se encontraban en constante supervisión,
además, gracias al modelado matemático se podía
evidenciar predicciones del comportamiento qué tendrían
cuando se utilizaba algunos parámetros qué se variaban
en cada población.
C. CÉLULAS NATURAL KILLER
Las células asesinas son las responsables de eliminar a
las células cancerígenas que no expresan el CMH
(complejo mayor de histocompatibilidad), liberando
proteínas citotóxicas como la perforina y granzima, que
provocan apoptosis en las células diana. Existen dos tipos
de receptores en su pared celular: receptores
estimuladores y receptores inhibidores[4]. Por lo cual
para este modelo se encuentran presenten con la misión
de mantener el crecimiento del tumor bajo control. Existe
un factor importante y es el qué se evidencia cuando la
relación de equilibrio entre la célula asesina y las
poblaciones de células tumorales se perturban de una
manera no adecuada, pues el tumor escapa a este control
y continúa su crecimiento.
Para esta situación se pretende que las células asesinas
se unen a las células tumorales y posterior a esto pueden
existir dos opciones:
1. La célula tumoral se destruya
2. La célula asesina se destruye o se inactiva.
lll. METODOLOGÍA
Para analizar el recrecimiento tumoral según el artículo
es necesario mencionar que se evidencia el uso de dos
ecuaciones diferenciales de primer orden, en la cual se
modela la tasa de crecimiento evidenciada para la
población en un lapso definido (t=0 hasta t=150 días),
además cabe resaltar que se puede evidenciar la misma
muestra temporal pero esta vez enfocada en el
crecimiento poblacional de los linfocitos de carácter T,
citotóxicos.
Para generar una solución a este sistema de ecuaciones es
necesario realizar un modelo donde se especifiquen como
constante un grupo de células que están patológicamente
afectadas (cancerosas), exponiendolas a un tiempo
similar al proporcionado por el artículo en tela de juicio;
quedando así definido en tres grupos que serán:
1. Cuando 𝑡0 = 0 entonces será igual a 500.000
2. Cuando 𝑡0 = 0 entonces será igual a 5
‘000.000.
3. Cuando 𝑡0 = 0 entonces será igual a 50
‘000.000.
Además se entregan constantes definidas para realizar el
proceso de solución a las respectivas soluciones, las
constantes son entregadas de la siguiente manera así:
➔ 𝑟 𝑐𝑜𝑚𝑜 𝑒0𝑑 𝑐𝑜𝑛 𝑒0 = 3'000. 000
➔ 𝑑 = 0. 59100076’
➔ 𝑢 = 28. 0544585
➔ 𝑣 = 0. 52499940
➔ 𝑃 = 0. 99820028
➔ 𝑎 = 0. 13869868
➔ 𝑔 = 0. 160711063
Son primordiales para el correcto desarrollo de una
solución para el análisis de dicho modelo.

IV. RESULTADOS

Después de aplicar los respectivos métodos se obtiene

una serie de gráficas, seleccionadas de manera grupal,
anteriormente se mencionaron los intervalos que se
toman para cada grupo. Fig 2. Método de isoclinas para grupo 1.

Para el grupo 1.

Al aplicar el método de campos direccionales y método

de isoclinas se puede observar el comportamiento
descendente del mismo, el cual nos indica que
disminuye, la manera en que es entregada la información
no es muy eficiente para el análisis, la entrega
proporcionada por el software, nos entrega un modelo
visual Fig[1]. el cual es proporcionado por el método de
campos direccionales, mientras que en la Fig[2] se puede
verificar el mismo comportamiento en cuanto a método
de isoclinas. Además se puede observar el Fig 3 Método de Euler sin especificar tiempo de
comportamiento de dichas células sin evaluar un finalización para grupo 1.
intervalo temporal como se observa en la Fig[3]. Al
evaluar este modelo con un espacio temporal superior a
200 días, se puede observar el cambio de crecimiento en
dicho modelo, al disminuir su población de una manera
no muy drástica para este caso de grupo 1. Al observar el
el método Runge Kutta Fig[5] para observar el
crecimiento funcional de dicha células con una mayor
especificidad, al analizar el tiempo en los cuales ocurren
los eventos mediante el método de Ode45 como lo
podemos ver en la figura 6, es posible deducir que dichos
eventos, recrecimiento tumoral, se irán tornando cada vez
más visibles, al ver este grupo el análisis de la curva se
puede ver como cada vez tiende a localizarse con el paso Fig 4. Método de Euler con un tiempo superior de 200
del tiempo, esto gracias a las células natural killer. en días para grupo 1.
cuanto a los métodos de splines se logra ver un
seguimiento de dicho comportamiento Fig[7] es decir
cada vez se irá linealizando mas para entrar así en un
ciclo de regulación normalizada, como se puede ver en la
Fig[8] los pasos de tiempo tendrán mucha influencia
dentro de dicho proceso.

Fig 5. Método Runge Kutta para el grupo 1.

Fig 1. Método de campos direccionales para grupo 1.

 Fig 6. Método de Ode45 para grupo 2

Fig 7 Método de splines para grupo 2. Fig 9. Método de campos direccionales para grupo 2.

Fig 10. Método de isoclinas para grupo 2.

Fig 8 Método de splines para grupo 2.

Para el grupo 2.

Se puede observar el comportamiento del campo

direccional e isoclinas Fig[9] y Fig[10] respectivamente,
no se observan cambios realmente importantes al Fig 11. Método de Euler sin especificar tiempo de
explorar para el grupo 2, en cuanto al comportamiento finalización para grupo 2.
sin evaluar el espacio temporal mediante la ecuación
propuesta por Euler Fig[11]. El comportamiento será el
mismo, al observar el modelo poblacional evaluado en un
intervalo temporal mayor a 200 días, se puede ver más
pronunciados los cambios Fig[12] en los cuales se
observa la disminución de la población. En cuanto se
aplica el método Runge kutta para este grupo se observa
la inclinación que se genera debido al aumento en la
cantidad de células a nivel temporal, es correcto indicar
que el cambio es notorio y seguirá aumentando conforme
aumenten la cantidad de células, se puede observar la
Fig[13] para verificar lo anteriormente mencionado. Al
aplicar Ode45 Fig[14] para este grupo seguimos
observando la tendencia generada para el anterior grupo, Fig 12. Método de Euler con un tiempo superior de 200
solo que para este caso la curva se encuentra menos días para grupo 2.
perturbada y siguiendo una mayor tendencia de
localización, lo cual establece que el evento se está
regulando de manera controlada, por lo cual se deduce
que se lleva un comportamiento normal en cuanto a
dicho evento, en cuanto los splines como es de
conocimiento siguen la tendencia hallada para el Ode45
Fig[15], con la particularidad, de que esta vez es que a la
interpolación se observa con mayor presencia pero una
constancia menor en la generación de puntos Fig[16].
 método de Euler Fig[19] sin espacios temporales
definidos el comportamiento es similar, al observar el
modelo poblacional evaluado en un intervalo temporal
mayor a 200 días para el grupo seleccionado como 3 se
puede ver el cambio más pronunciado durante el
planteamiento, como es notorio en la Fig[20] para
después del periodo evaluado. Cómo nodo final de los
resultados se observa el decreciente comportamiento al
aumentar el número de células, minimizando de manera
concreta y radical, esto es observable Gracias a la
aplicación del método de Runge Kutta para el grupo 3.
Observar Fig[21], El evento se determina cada vez más
normalizado como se puede apreciar en la aplicación de
Fig 13. Método de Runge Kutta para el grupo 2
Ode45 Fig[22] la tendencia de la curva sigue con una
interpolación cada vez pronunciada, por lo cual se puede
deducir que todo va funcionando de manera correcta con
la interacción de las células natural killer. Gracias a los
métodos de los splines Fig[23] se puede ratificar dicho
comportamiento, de igual manera para el caso en el
estudio al grupo dos se observa una variación de puntos
similar Fig[24].

Fig 14. Método de Ode45 para grupo 2

Fig 17. Método de campos direccionales para grupo 3.

Fig 15. Método de splines para grupo 2.

Fig 18. Método de isoclinas para grupo 3.

Fig 16. Método de splines para grupo 2.

Para el grupo 3.

Siguiendo con el lineamiento propuesto por el método de

isoclinas y campos direccionales Fig[17] y Fig[18] Fig 19. Método de Euler sin especificar tiempo de
respectivamente, no se logra apreciar un cambio en su finalización para grupo 3.
comportamiento, que de indicios de entendimiento
significativo para el lector, finalmente al aplicar el

Fig 20. Método de Euler con un tiempo superior de 200
días para grupo 3.
Fig 21. Método de Runge Kutta para el grupo 3
Fig 22. Método Ode45 para grupo 3
Fig 23. Método de splines para grupo 3.
Fig 24. Método de splines para grupo 3.
V. CONCLUSIONES
● Al aplicar la variedad de métodos nos damos
cuenta que todas no funcionan frente al análisis
de este caso como por ejemplo el método de
isoclinas y el método de campo direccionales
no presenta claridad a la hora de mostrar
resultados
● Se concluye que el método de Campos
isoclinas no presenta claridad para el estudio de
dicho modelo, y que las variaciones que se
producen no afectan de manera directa los
modelos creados, por dicha razón no es de
interés abordar dicho método.
● Es correcto afirmar que los cambios se tornan
notorio a medida qué pasa el tiempo, en cuanto
comportamiento y disminución de las células,
este efecto es visualizado Gracias a la
aplicación de los modelos y métodos
mencionados durante el desarrollo de este
informe.
● Al analizar los pasos del tiempo para la
regeneración y la normalización después del
recrecimiento tumoral, es correcto afirmar que
el método Ode45 proporciona información no
muy variable pero indispensable para el
análisis de comportamiento.
● Gracias a los splines podemos complementar la
conclusión anterior, observando que la
variación se genera directamente en la
localización de la curva y la aplicación de la
interpolación que hace que se “ suavice ” de
manera sutil la gráfica en análisis
VI. BIBLIOGRAFÍA
[1]"Célula|NHGRI".Genome.gov.
https://www.genome.gov/es/genetics-glossary/Celula
(accedido el 3 de marzo de 2022).
[2]Easter, Ph.D., C., 2022. NATIONAL HUMAN
GENOME. [online] Scielo.org.co. Available at:
http://www.scielo.org.co/pdf/biosa/v13n2/v13n2a08.pdf>
[Accessed 3 March 2022].
[3]Tafurt Cardona, Y., 2022. PRINCIPALES
MECANISMOS DE REPARACIÓN DE DAÑOS EN LA
MOLÉCULA DE ADN. [online] Available at:
<http://www.scielo.org.co/pdf/biosa/v13n2/v13n2a08.pdf
> [Accessed 3 March 2022].

[4]Cravioto Quintana, P., 2022. [online]

Medigraphic.com. Available at:
<https://www.medigraphic.com/pdfs/alergia/al-201
7/al172e.pdf> [Accessed 3 March 2022].