Componentes,

organización y
funciones de la
defensa
inmunitaria
antimicrobiana

AGRESIÓN Y DEFENSA 2023

Jorge Humberto Velásquez Pomar

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 1. Conceptos generales:
Según la definición clásica, por inmunidad se entiende la capacidad de nuestro organismo
de determinar si una célula, conjunto de células o moléculas forman parte del mismo (es
decir, si estuvieron presentes durante nuestro desarrollo embrionario), o si se trata de
agentes extraños, susceptibles de causarnos daño. Esta acción discriminativa entre “lo
propio” y lo “no propio” ha sido tradicionalmente considerada como la función principal
del llamado “Sistema inmunitario, inmunológico o inmune”. En consecuencia, la
inmunidad antimicrobiana, se refiere a nuestra capacidad de identificar a los
microorganismos patógenos como agentes extraños, mediante el reconocimiento de sus
componentes estructurales, a los que se denomina de manera general “antígenos”. Por
oposición, nuestro sistema inmune deberá reconocer como propias todas las estructuras
que se encuentran en la superficie de nuestras células, tejidos y órganos, y contra las
cuales no dirigirá ninguno de sus mecanismos de defensa (anergia). Sin embargo, debe
señalarse que la frontera entre lo propio y lo no propio puede sufrir alteraciones, así, por
ejemplo, una infección viral es capaz de modificar las estructuras de sus células diana,
convirtiéndolas en “no propias” y susceptibles por tanto de sufrir un ataque inmunitario.

Podemos definir al sistema inmunitario, como el conjunto de moléculas, células y tejidos

encargados de reconocer a los microbios patógenos responsables de enfermedades
infecciosas, así como de su neutralización/eliminación mediante mecanismos de acción
diferenciados, secuenciales y coordinados, conocidos en su conjunto como la respuesta
inmune antimicrobiana.

La respuesta inmune antimicrobiana dependerá del tipo, tamaño y localización del

microorganismo (intra o extracelular) aunque no siempre será eficaz (ej. Mycobacterium
tuberculosis) e incluso, en determinados casos, podrá ser la causa directa o indirecta de
la enfermedad (ej. tormenta de citoquinas en la infección por el virus SARS CoV2). Por
otra parte, el sistema inmunitario debe ser capaz de diferenciar entre microorganismos
patógenos y aquellos que forman parte de nuestra microbiota residente (tolerancia).

2. Tipos de respuesta inmune antimicrobiana:

Los mencionados mecanismos de acción diferenciados, secuenciales y coordinados, que
constituyen la respuesta inmune antimicrobiana se dividen, de manera didáctica, en:
Inmunidad innata, inmunidad adaptativa, inmunidad celular e inmunidad humoral.

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En términos simples, la inmunidad innata corresponde a un “nivel de protección básica”
contra todos los microorganismos agresores, mediante mecanismos inmunológicos no
específicos, espontáneamente activos, y dispuestos de manera permanente e inmediata
(minutos u horas) en la sangre y tejidos de todos los individuos sanos.

La inmunidad adaptativa actúa cuando una agresión microbiana es potencialmente

capaz de afectar de forma rápida y severa la salud de un individuo, y lo hace de forma
específica contra el microorganismo responsable de la enfermedad. La inmunidad
adaptativa es más lenta a ponerse en marcha (varios días), es de carácter transitorio, pero
conduce a la llamada memoria inmunitaria, la cual, en caso de producirse un nuevo
encuentro con el patógeno, permitirá una respuesta inmune extremadamente más
rápida y eficaz.

Tanto la inmunidad innata como adquirida utilizarán diversos componentes y

mecanismos de acción para proporcionarnos la protección inmunológica necesaria, pero
siempre de manera secuencial y coordinada entre sí.

Para la eliminación de los microorganismos patógenos, el sistema inmunitario se sirve de

dos grandes tipos de mecanismo: las inmunidad celular y la inmunidad humoral. En la
inmunidad celular, las células implicadas (ej. macrófagos) actúan, sea ingiriendo
directamente los microorganismos patógenos (fagocitosis), sea destruyendo las células
de nuestro organismo que han sido infectadas por agentes infecciosos intracelulares
(citotoxicidad). En ambos casos, se trata de una inmunidad circunscrita al foco infeccioso
tisular. Por el contrario, en la inmunidad humoral, la defensa es ejercida por moléculas
(ej. anticuerpos), capaces de difundirse por todo el organismo y llegar a cualquier
localización, única o múltiple. Cabe aclarar que ambos tipos de mecanismos no son
incompatibles ni excluyentes, sino todo lo contrario, complementarios.

3. Las barreras naturales y la microbiota:

La piel y las mucosas son la interfase entre “lo propio” y lo “no propio”, la “frontera” de
nuestra identidad biológica, y se alzan como nuestra primera línea de defensa contra los
microorganismos patógenos. Su acción protectora no se debe únicamente a un “efecto
barrera” sino que cuenta con diversos mecanismos protectores físicos, químicos y
biológicos. La piel de un adulto promedio cubre un área de 1,5-2 m2, mientras que sus
mucosas totalizan una superficie aproximada de 200-400 m2.

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La epidermis es, en términos físicos, una barrera de contención con un espesor variable
de 0,1 a 1 mm. Cuenta con una capa protectora de queratina impermeable, que se
descama constantemente, dificultando así la colonización por microorganismos
patógenos. Está dotada de una relativa sequedad y un pH ácido (5 a 6) resultado del ácido
láctico, presente en el sudor, y los ácidos grasos insaturados segregados por las glándulas
sebáceas. Los queratinocitos son capaces de reconocer patrones moleculares asociados
a patógenos (PAMP) y daño (DAMP).

Las mucosas que tapizan las vías respiratorias el tubo digestivo y el aparato urogenital
contienen células caliciformes secretoras de moco. El moco atrapa microbios y partículas
extrañas, facilitando su eliminación por los cilios de las vías respiratorias y el tránsito
intestinal. La orina asegura el constante barrido hacia afuera de las mucosas urogenitales
y en la mujer las secreciones ácidas vaginales complementas esta acción. La acidez
gástrica también cumple un importante efecto protector, desactivando rápidamente
gérmenes y toxinas mientras que los enterocitos secretan péptidos antimicrobianos,
defensinas, catelicidinas, lisozima y lactoferrina.

Piel y mucosas cuentan con una importante microbiota que incluye entre 15.000-36.000
especies diferentes. La microbiota intestinal, además de prevenir la colonización
intestinal por microorganismos patógenos, contribuye con la digestión, la maduración de
los enterocitos y al desarrollo de los tejidos linfoides asociados a la mucosa intestinal.

La pérdida de la función de barrera producida por quemaduras, heridas y enfermedades

de la piel pueden generar importantes infecciones de carácter oportunista.

Los microorganismos se encuentran en todos los ambientes naturales de nuestro

planeta, incluyendo el interior y exterior de los seres vivos, desde los más simples a los
más complejos, como el ser humano. El conjunto de microorganismos presentes en cada
hábitat se conoce con la denominación de microbiota. La microbiota forma una unidad
con los seres vivos en los que habita, un todo que interactúa constantemente, un
holobionte. La microbiota establece una relación simbiótica mutualista con el hospedero
en el que habita y generalmente posee una información genética (microbioma) mucho

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mayor, así, el microbioma presente en el ser humano es 100 veces mayor que el total de
nuestros genes.

La cooperación microbiota-hospedador contribuye a la fortaleza del holobionte y afecta

ambas partes. En el tracto gastrointestinal humano, por ejemplo, las especies mutualistas
favorecen la ingestión de alimentos por el hospedador, así como compiten con cepas
virulentas que pueden causar efectos nocivos para la supervivencia del hospedador. Esta
colaboración, forjada tras millones de años de coevolución, se basa en un intercambio
molecular, que implica señales bacterianas que son reconocidas por receptores del
hospedador y que median beneficios mutuos. Una alteración de este equilibrio entre las
diferentes partes resulta en enfermedad.

La microbiota humana puede alcanzar alrededor de 100 000 millones de

microorganismos y se adapta a nichos concretos del cuerpo estableciendo un mapa
característico de cada individuo diferente del de los demás.

4. Las células del sistema inmune:

En la inmunidad antimicrobiana participan distintos tipos de células que difieren

notoriamente unas de otras, tanto morfológica como funcionalmente:

- Inmunidad innata: Células epiteliales, neutrófilos, basófilos, eosinófilos,

monocitos/macrófagos y linfocitos NK.
- Inmunidad adaptativa: Linfocitos T (αβ) CD4+, T (αβ) CD8+, linfocitos B y células
plasmáticas.

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 - En ambas: Células dendríticas, linfocitos NKT y linfocitos T (γδ).

Origen y maduración:

El proceso de formación de las células sanguíneas es conocido como hematopoyesis. La

mayoría de las células del sistema inmunológico se originan a partir de “células madre
hematopoyéticas” (HSC) autorrenovables y pluripotentes, las que después de ubicarse
en el hígado fetal durante algunas semanas, pasan a partir del segundo trimestre de la
gestación a establecerse en la médula ósea, en donde permanecerán durante toda la vida
de la persona. A partir de la división de estas HSC se originan las “células progenitoras
multipotentes”, de las que a su vez surgirán los linajes mieloides y linfoides:
los “Progenitores comunes mieloides”, que darán origen a los granulocitos (neutrófilos,
eosinófilos, basófilos), a los agranulocitos (monocitos/macrófagos, mastocitos, células
dendríticas), plaquetas y eritrocitos; y los “Progenitores comunes linfoides”, a partir de
los cuales se generarán los linfocitos así como también algunas células dendríticas.

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La generación y maduración de los granulocitos en la médula ósea (granulocitopoyesis),
toma alrededor de 2 semanas, tras las cuales estas células ingresan a la circulación. Los
diferentes estadios celulares de la granulocitopoyesis son: mieloblasto, promielocito,
metamielocito, célula en banda (característica de los neutrófilos) y granulocitos maduros.

Los linfocitos T, NK y NKT inmaduros abandonan la médula ósea, circulan en la sangre

hasta llegar al timo, en donde proliferan y originan linfocitos maduros. Los linfocitos B
completan su ciclo de maduración en la médula ósea y se diferencian en células
plasmáticas tras su posible encuentro con antígenos microbianos en los ganglios
linfáticos.
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Los monocitos, tras su salida de la médula ósea, ingresan en los tejidos en donde se
diferencia en macrófagos, sin embargo, algunos macrófagos específicos de ciertos
tejidos, como la microglía del sistema nervioso central, se originan en el saco vitelino o el
hígado fetal durante el desarrollo embrionario.

Una vez que han alcanzado la madurez, las células inmunitarias pueden residir en los
tejidos periféricos, circular en la sangre por el sistema circulatorio, o en la linfa a través
del sistema linfático (por el que finalmente estas células regresan al torrente circulatorio).

Las células dendríticas inmaduras salen de la médula ósea y pasan a residir en los tejidos,
en donde madurarán solo después de un eventual encuentro con microorganismos
patógenos.

Características y funciones:

Las primeras células de nuestro organismo que se enfrentan al agresor microbiano son
las células epiteliales cutáneas y mucosas presentes en los tractos respiratorio, intestinal
y genitourinario, los que, gracias a su continuidad, constituyen una eficiente barrera de
contención. Pero el “efecto barrera” no es lo único que aportan estas células a nuestra
defensa antimicrobiana, también son capaces de reconocer la presencia de gérmenes
(gracias a unos receptores especializados de los que hablaremos más adelante en el
curso) y producir moléculas que promueven la inflamación (citoquinas proinflamatorias)
y péptidos antimicrobianos que destruyen directamente los gérmenes.

Los granulocitos (neutrófilos, eosinófilos y basófilos) poseen en su citoplasma gránulos

con funciones específicas y que se tiñen de forma característica. Estos gránulos se
clasifican en primarios (o azurófilos), secundarios y terciarios. Los granulocitos tienen un
tiempo de vida breve, desde algunas horas a pocos días y son capaces de migrar hacia los
focos infecciosos.

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Los neutrófilos son los granulocitos más abundantes (50-70% de los leucocitos
circulantes), poseen un núcleo multilobulado característico y un diámetro de entre 10 y
20 µm. Juegan un rol mayor en la defensa antimicrobiana y en la inflamación aguda
gracias a su función de fagocitos y al contenido enzimático de sus gránulos
citoplasmáticos (más de 100 enzimas diferentes). En sus gránulos primarios (lisosomas)
encontramos hidrolasas ácidas, mieloperoxidasa, lisozima (muramidasa) y péptidos
antimicrobianos tales como las defensinas y seroprocidinas. Estas células liberan gránulos
y sustancias citotóxicas al medio extracelular cuando son activadas por anticuerpos
unidos a antígenos microbianos (inmunocomplejos). Los neutrófilos son las células más
importantes en la respuesta inmune innata, siendo las primeras en ser reclutadas en los
tejidos en los casos de infección bacteriana, en donde tendrán una vida muy breve.

Los eosinófilos representan normalmente el 2-5% de los leucocitos de la sangre, poseen

un núcleo bilobulado y abundantes gránulos refráctiles que se tiñen de rojo anaranjado
con la eosina. Estos gránulos contienen la “proteína básica principal”, que actúa como
una potente enzima antihelmíntica, además de otras proteínas de acción similar
(proteína catiónica del eosinófilo y neurotoxina derivada de los eosinófilos). Poseen una
vida media de 18 horas.

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Los basófilos son los menos abundantes de los granulocitos, apenas el 0,2% de los
leucocitos. Poseen un núcleo bilobulado y gránulos metacromáticos de gran tamaño que
contienen histamina y sustancias citotóxicas y proinflamatorias. Poseen numerosos
receptores de activación para participar en los procesos inflamatorios y las infecciones
por helmintos. Su vida media es de unas 60 horas aproximadamente.

Los mastocitos completan su maduración en los tejidos, en donde adquieren sus gránulos
y aunque parecen provenir de una línea diferente a los basófilos, comparten muchas
propiedades funcionales. Se ubican en la proximidad de los vasos sanguíneos. Su vida
media puede alcanzar varias semanas.

Tanto basófilos como mastocitos, tras ser activados, vuelcan numerosas sustancias en los
tejidos comprometidos, entre las que destacan la histamina y el Factor de Necrosis
Tumoral Alfa (TNF-α), produciéndose un poderoso efecto inflamatorio (calor, rubor,
edema y dolor).

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Los macrófagos se encuentran prácticamente en todos los tejidos, muchos de ellos desde
la etapa embrionaria y otros provenientes de la maduración de los monocitos circulantes
que se forman en la médula ósea, migrando posteriormente a los diferentes tejidos,
cavidades y órganos (en donde los encontramos como histiocitos, células de Kupffer,
macrófagos alveolares, microglía, osteoclastos etc.). Poseen una vida media de semanas
y meses larga. La función primordial de estas células es la fagocitosis, para la que cuenta
con numerosos receptores de tipo PAMP/ DAMP y numerosas enzimas, y la presentación
de antígenos.

Los agranulocitos contienen núcleos redondeados o hendidos y solo contienen gránulos

primarios de tipo lisosómico. Los linfocitos y monocitos pertenecen a este grupo de
células.

Los linfocitos pueden clasificarse en varios grupos: Linfocitos B, linfocitos T, linfocitos

innatos, también llamados células linfoides innatas (ILC). Constituyen aproximadamente
el 20% de los leucocitos circulante en el adulto. Sus tamaños son variables de acuerdo a
sus funciones, aunque generalmente miden de 6 a 10 µm, poseen un núcleo redondeado,
una cromatina condensada y escaso citoplasma, el que suele presentarse en forma de
pequeño anillo, pudiendo contener gránulos primarios.

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Los linfocitos ILC constituyen una población heterogénea de linfocitos, de la cual hasta el
momento se han identificado 6 linajes. Los ILC poseen una variedad de receptores de
membrana que les permiten reconocer tanto células infectadas por microorganismos
intracelulares, como los virus, así como células portadoras de mutaciones endógenas,
induciendo su apoptosis. Entre estos linfocitos tenemos:

- Linfocitos NKT son poco frecuentes en la sangre, entre el 0,01% y el 1% de las

células mononucleares periféricas.
- Células asesinas naturales NK representan hasta el 15% de los linfocitos de la
sangre, proceden de la médula ósea y tienen la apariencia de linfocitos granulares
grandes. Son un medio de ataque rápido contra virus y células mutantes del
organismo que pueden generar cáncer.
- Linfocitos CD8+ con potente actividad citotóxica.

Los linfocitos B y T se generan en la médula ósea, pero mientras los primeros alcanzan
su madurez allí mismo, los segundos lo hacen a nivel del timo. La vida media de estas
células es bastante variable pudiendo ir de algunos días hasta varios años, según las
funciones que desempeñen. Estos linfocitos poseen subpoblaciones con funciones
diferenciadas en la inmunidad adquirida y que serán estudiadas más adelante en esta
unidad.

Los monocitos representan entre el 2 y el 8% de la población total de leucocitos. Poseen

un tamaño de aproximadamente 20 µm, con un núcleo arriñonado y excéntrico. Sus
gránulos son pequeños, de tipo lisosómico, confiriendo al citoplasma un aspecto
granular. Como ya hemos mencionado, los monocitos viajan en el torrente circulatorio
por varias horas localizándose finalmente en los tejidos y diferenciándose en macrófagos.

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 5. Moléculas del sistema inmune:

Las principales moléculas que participan en los mecanismos de la inmunidad

antimicrobiana son:

- Citoquinas: Proteínas que permiten la comunicación entre las diferentes células

del sistema inmune y que transmiten señales de migración, activación, inhibición
etc.
- Receptores de reconocimiento de patrones (PRR): Reconocen moléculas
constitutivas de los microorganismos y se unen a ellas.
- Receptores de los linfocitos T (TCR) y B (BCR): Reconocen de manera específica
los diferentes antígenos microbianos.
- Sistema del complemento: Conjunto de proteínas circulantes que se activan en
forma de cascada desencadenando la respuesta inflamatoria.
- Complejo mayor de histocompatibilidad (HMC) o Antígenos leucocitarios
humanos (HLA): Moléculas que permiten el reconocimiento de nuestras
estructuras celulares (lo propio) y el reconocimiento de los antígenos
microbianos por parte de los receptores de los linfocitos T (presentación del
antígeno).
- Inmunoglobulinas o anticuerpos: Glicoproteínas producidas por los linfocitos B y
que cumplen diversas funciones tales como: reconocimiento de antígenos,
activación del sistema del complemento, opsonización, neutralización de toxinas
y microorganismos etc.
- Interferones: Grupo especializado de citoquinas especializado en interferir las
infecciones virales impidiendo la replicación viral en las células diana aunque
también participan en la activación de los macrófagos y otras células.

6. Los cluster de diferenciación:

Los cluster de diferenciación (CD), también conocidos como cúmulos o grupos de

diferenciación, son moléculas localizadas en la superficie de las células y que a menudo
son utilizados como marcadores de identificación (pues son característicos de las
diferentes líneas celulares), indicadores de su estadio de maduración y de sus funciones.
Al día de hoy se han identificado más de 350 moléculas CD y el número sigue en aumento.
Ejemplos de estos CD en el caso del sistema inmune son los linfocitos cooperadores CD4
y los linfocitos citotóxicos CD8.

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 7. Tejidos y órganos del sistema inmune:

Contrariamente a otros aparatos y sistemas orgánicos, el sistema inmunológico es

multifocal y sus funciones están por tanto distribuidas en diferentes tejidos y órganos. En
el adulto podemos distinguir dos órdenes de tejidos y órganos implicados en la respuesta
inmune: Los llamados órganos centrales o primarios, con funciones de producción de
células y de maduración de las mismas (médula ósea y timo), y los tejidos y órganos
secundarios o periféricos, donde las células inmunitarias maduras y competentes se
agrupan para actuar (ganglios linfáticos, bazo y los tejidos linfoideos o linfoides asociados
a las mucosas). Estos diferentes tejidos y órganos se relacionan a través de la sangre y la
linfa, permitiendo la circulación de las células inmunitarias y sus diversas interacciones.

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 8. Funciones de la inmunidad antimicrobiana:

Como ya hemos señalado previamente, las funciones centrales del sistema inmunológico
(para los alcances de este curso) consiste en su capacidad de reconocimiento y de
eliminación/neutralización de los patógenos microbianos y sus toxinas. Ambas funciones
serán vistas en detalle en diferentes sesiones teóricas de la Unidad.

Función de reconocimiento:

Debido a la velocidad con que se multiplican los microorganismos patógenos una vez que
ingresan a nuestro organismo, el sistema inmunológico debe reconocerlos rápidamente
para asegurar una defensa eficaz. La células de la inmunidad innata no requieren de un
contacto previo con el germen agresor para su reconocimiento (memoria), sino que lo
hacen gracias a que cuentan con receptores de reconocimiento de patrones (PRR),
capaces de detectar la presencia de patrones moleculares microbianos muy conservados,
los denominados PAMP (Patrones Moleculares Asociados a Patógenos). Como ejemplos
de estos PAMP podemos mencionar al lipopolisacárido de las bacterias gramnegativas y
los genomas ARN bicatenarios virales.

También existen receptores capaces de reconocer moléculas provenientes del daño

tisular o muerte de los tejidos (ADN mitocondrial, ATP extracelular etc.), como
consecuencia de la acción de patógenos microbianos. Estas moléculas son conocidas
como “patrones moleculares asociados a daño/peligro” (DAMP) o también “alarminas
endógenas”

Las células de la inmunidad adaptativa requieren, por su parte, el reconocimiento

discriminado de determinantes antigénicos o epítopos, contra los cuales se desarrollará
una respuesta selectiva, específica y de eficiencia crecientes. Este reconocimiento
requiere mecanismos más complejos, en los que intervienen células especializadas de la
inmunidad innata (presentación de antígenos), pero que cuenta con la ventaja de la
memoria, lo que asegura una respuesta mucho más efectiva y rápida frente a una ulterior
exposición al mismo antígeno microbiano que la originó. La memoria inmunológica es el
fundamento a las técnicas de prevención mediante la elaboración de vacunas.

Función de eliminación:

Las células y moléculas que componen el sistema inmune innato desencadenan los
siguientes procesos para eliminar los patógenos microbianos:

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 - Inflamación: Respuesta inespecífica durante la cual se producen atracción y
migración de diversas células y moléculas, desde la sangre hasta el lugar donde se
encuentra el microorganismo invasor.
- Fagocitosis: Proceso mediante el cual se ingiere y destruye los microorganismos
extracelulares.
- Citotoxicidad: Acción dirigida principalmente a la destrucción de células infectadas
por microorganismos intracelulares.

Las células y moléculas del sistema inmune adaptativo al interactuar con la inmunidad
innata reciben la orientación necesaria acerca del tipo de respuesta requerida para
contrarrestar microorganismos específicos. Todo esto involucra un lenguaje químico a
través de las llamadas citoquinas y sus correspondientes receptores.

Tras el reconocimiento del patógeno, las células del sistema inmune adaptativo se
activan y proliferan abundantemente para hacer frente de manera eficaz a la infección,
en un proceso conocido como “expansión clonal”.

La neutralización/eliminación de los patógenos microbianos llevada a cabo por la

inmunidad adaptativa se realiza mediante:

- Utilización y potenciación de componentes del sistema inmune innato.

- Acción de linfocitos T y B efectores (colaboradores, citotóxicos, secretores).
- Acción de los anticuerpos específicos de alta afinidad.

Una respuesta inmunológica de eliminación eficiente, debe necesariamente

acompañarse de una regulación de su actividad, con la finalidad de prevenir daños
tisulares colaterales. Esto se logra impidiendo tanto una respuesta inmune frente a los
autoantígenos y la microbiota, como evitando una respuesta exagerada frente a los
gérmenes patógenos, mediante mecanismos de tolerancia (central y periférica) para lo
primero y una respuesta tolerogénica para lo último.

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