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Química bioorgánica y medicinal 25 (2017) 6149–6166

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Química Bioorgánica y Medicinal

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Artículo de revisión

Avances recientes en el aislamiento, la función biológica, la biosíntesis y la

síntesis de productos naturales de fenazina
Nicolás Guttenbergera,b, Wulf BlankenfeldtC,d, Rolf Breinbauera,⇑
aInstituto de Química Orgánica, Universidad Tecnológica de Graz, Stremayrgasse 9, 8010 Graz, Austria
bInstituto de Química-Química Analítica, Universidad de Graz, Universitaetsplatz 1, 8010 Graz, Austria
CEstructura y Función de las Proteínas, Centro Helmholtz para la Investigación de Infecciones, Inhoffenstr. 7, 38124 Braunschweig, Alemania
dInstituto de Bioquímica, Biotecnología y Bioinformática, Technische Universität Braunschweig, Spielmannstr. 7, 38106 Braunschweig, Alemania

información del artículo resumen

Historial del artículo: Las fenacinas son productos naturales producidos por bacterias o por arqueas.Metanosarcinaespecies. El sistema de
Recibido el 11 de noviembre de 2016 Revisado anillo tricíclico permite procesos redox, que los organismos productores utilizan para la oxidación de NADH o para la
el 29 de diciembre de 2016 Aceptado el 4 de
generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que les otorga ventajas sobre otros microorganismos. En esta
enero de 2017 Disponible en línea el 5 de
revisión, resumimos el progreso en el campo desde 2005 con respecto al aislamiento de nuevos productos naturales
enero de 2017
de fenazina, nuevos conocimientos sobre su función biológica y, en particular, la biosíntesis ahora casi
completamente entendida. La revisión se complementa con una descripción de nuevos métodos de síntesis y
Palabras clave:
síntesis total de fenazinas.
antibióticos
- 2017 Los Autores. Publicado por Elsevier Ltd. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CCBY-NC-ND
contra el cáncer

Biopelícula
(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Biosíntesis
Producto natural
Fenazina

Contenido

1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6150
2. Actividad biológica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6150
2.1. Modos de acción. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6150
2.2. Fenazinas y glutatión (GSH) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6151
2.3. Actividad anticancerígena. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6151
2.4. Fenazinas como antibióticos y su papel en la defensa del huésped. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6154
2.5. Fenazinas y biopelículas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6154
2.6. Aislamiento de nuevas fenazinas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6154
2.7. Fenazinas sintéticas con excepcional actividad biológica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6155
3. Biosíntesis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6156
3.1. Estudios tempranos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6156
3.2. Genes de antranilato sintasa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6156
3.3. Entendimiento actual. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6156
4. Síntesis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6158
4.1. Métodos clásicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6158
4.2. Reacciones de acoplamiento catalizadas por Cu y Pd. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6158
4.3. Funcionalización de CH catalizada por metales de transición. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6158
4.4. Procedimientos de un recipiente y reacciones multicomponente (MCR) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6159
4.5. Misceláneas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6160
4.6. Resumen de estrategias modernas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6162
4.7. Síntesis biomimética del ácido fenazina-1,6-dicarboxílico (PDC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6162
4.8. Síntesis totales de estreptofenazina A (51). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6163

⇑Autor correspondiente.
Dirección de correo electrónico:breinbauer@tugraz.at (R. Breinbauer).

http://dx.doi.org/10.1016/j.bmc.2017.01.002 0968-0896/- 2017

Los autores. Publicado por Elsevier Ltd.
Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
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4.9. Síntesis totales de dermacozinas A (61),B (64)y C (sesenta y cinco) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6163

5. Conclusión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6164
Agradecimientos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Referencias y 6164
notas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6164

1. Introducción En esta revisión, nuestro objetivo es describir el estado actual de la

Las fenazinas son una gran clase de metabolitos secundarios activos
redox producidos por muchos Gram-positivos (p.Streptomyces)y
bacterias Gram-negativas (p. ej.pseudomonas),o por archaeal
Metanosarcinaespecies (Figura 1).1La estructura central de las
fenazinas es un anillo de pirazina (1,4-diazabenceno) que presenta dos
bencenos anulados. Su descubrimiento temprano a mediados del siglo
XIX se vio facilitado por el hecho de que las fenazinas son compuestos
de color intenso.2En 1859 Fordos describió la extracción de un
pigmento azul, responsable de la coloración del “pus azul”, observado
en pacientes que padecían heridas purulentas severas, y denominó al
pigmento azul “piocianina” (hoy en día más común como piocianina).
PYO)) de las palabras griegas para "pus" y "azul".3,4
Desde entonces se han descrito en la literatura >180 productos naturales de
fenazina.5Se ha demostrado que algunas fenazinas presentan actividades
antibióticas, antifúngicas, insecticidas, antitumorales, quimiopreventivas del
cáncer, antiplasmodiales, antipalúdicas y antiparasitarias. Las fenazinas se
producen en las últimas etapas de crecimiento a altas densidades celulares y
se ha demostrado que los organismos productores de fenazina muestran
una vida más larga en el entorno natural que sus contrapartes que no
producen fenazina.1Además, un modelo de ratón con cepas deficientes en
PYO deP. aeruginosamostró que PYO es importante para sus anfitriones en
las infecciones pulmonares.6Se han identificado varios modos de acción de
las fenazinas, que incluyen la reducción del oxígeno molecular a especies
reactivas de oxígeno (ROS),7la facilitación de la generación de energía,8–10
participación en la homeostasis del hierro a través de la reducción de Fe (III),
11,12participación como moléculas de señal a través de la activación del
factor de transcripción que contiene Fe SoxR,13–15ADNpags–pags
interacción e intercalación,dieciséisy morfogénesis del biofilm17influyendo en
el estado redox intracelular.
química de los productos naturales de la fenazina con un enfoque especial
en la literatura desde 2005, cuando Nielsen publicó las últimas revisiones
seminales.1y Beifuss.18
2. Actividad biológica
En esta sección se destacan algunas fenazinas recientemente aisladas y
sintéticas, que exhiben estructuras excepcionales o muestran actividades
prometedoras contra el cáncer, antibióticas o erradicadoras de biopelículas.
Se discuten algunos modos de acción importantes y se observa más de cerca
la conexión entre el glutatión (GSH) y las fenazinas, ya que los nuevos
hallazgos indican un posible modo de acción en el agotamiento del nivel de
GSH intracelular.
2.1. Modos de acción
Aunque una descripción detallada de los modos de acción de las
fenazinas estaría mucho más allá de esta revisión, algunos aspectos que ya
se han revisado en otro lugar1,19–22son indispensables para impartir una
mejor comprensión y, por lo tanto, serán recapitulados en breve.
Las fenazinas pueden tanto donar como aceptar electrones, dependiendo de
su potencial redox relativo a otras moléculas de transferencia de electrones.19La
formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) es un modo de acción principal
de las fenazinas y puede ser beneficiosa para el huésped, por ejemplo, a través de
la inhibición de organismos patógenos o perjudicial por una interferencia con las
funciones celulares normales.19Producción de PYO por
P. aeruginosaha demostrado desempeñar un papel importante en la infección pulmonar a través de
generación de ROS.6,19,23–25PYO puede suministrar superóxido tóxico
(O--2) y peróxido de hidrógeno (H2O2) a través del ciclo redox celular de

O O CO2H OH
norte norte
norte HO OH

norte norte
norte SCH3 O O CH3
piocianina (PYO)
endofenazina A norte

(P. aeruginosa)
(S. cinnamomensis)
norte
izuminósido B
R CONH2 CO2H (Streptomyces sp.)
norte norte

norte
hn
HO H norte

norte H
CONH2 CO2Yo
O H fenacinolina A (R=OH)
dermacozina A HO
fenacinolina B (R=H)
(Streptomyces sp.) (Dermacoccus abyssi)
norte

norte O
norte

CO2Yo
norte

metanofenazina estreptofenazina A
(M. sarcina Gö1) (Streptomyces sp. HB202)

Figura 1.Derivados de fenazina naturales seleccionados.

 N. Guttenberger et al. / Química bioorgánica y medicinal 25 (2017) 6149–6166
oxígeno molecular y varios agentes reductores como NADH y NADPH.22,26Muller
pudo demostrar que tras el tratamiento de células endoteliales con PYO, se formó
peróxido de hidrógeno junto con el agotamiento del nivel de glutatión (GSH).27
Además, los niveles intracelulares de NADPH aumentaron. O'Malley et al.
descubrió que PYO reduce el nivel de GSH en las células epiteliales de las vías
respiratorias y que la sobreexpresión de catalasa no pudo prevenir por completo
la disminución del GSH celular.28Contrariamente a la intuición, el GSH puede tener
un efecto perjudicial sobre las células pulmonares, ya que puede reducir la PYO
con la formación concomitante de O--.22La formación de radicales hidroxilo a partir
de2 la interacción de la Fe-transferrina escindida por proteasa con el ciclo redox de
la piocianina se ha asociado con la lesión de las células endoteliales.29La
lactoperoxidasa y las oxidasas duales relacionadas (Duox) producen oxidantes
leves dañinos para varios patógenos de las vías respiratorias comoStaphylococcus
aureus, Burkholderia cepacia,yPseudomonas aeruginosa.30La expresión de PYO
conduce al estrés oxidativo a través del consumo de NADPH y la formación de
superóxido que conduce a una inhibición competitiva de la actividad epitelial de
Duox.30Las sintasas de óxido nítrico bacterianas (bNOS) catalizan la formación de
NO a partir de la arginina y se ha demostrado que el NO aumenta la resistencia de
las bacterias a varios antibióticos a través de la modificación química de
compuestos tóxicos y la mitigación del estrés oxidativo.31Se encontró que PYO
inhibe el crecimiento de laB. subtilis nos-cepa de deleción significativamente más
en comparación con el tipo salvaje.31Como protección contra el estrés oxidativo,P.
aeruginosaContiene superóxido dismutasa citoplasmática (SOD).22,32
Resultados obtenidos en el laboratorio de Newman9,10han demostrado que el
estado redox intracelular enP. aeruginosapuede verse influenciado por PYO en
ausencia de otros aceptores de electrones a través de la reoxidación de NADH a
NAD+y las fenazinas permiten la supervivencia enP. aeruginosa en condiciones
anaeróbicas mediante transporte de electrones.
Otra función que desempeñan las fenazinas es la capacidad de
disolver de forma reductora la ferrihidrita y la hematita en el rango de
pH de 5 a 8, lo que hace que el hierro esté más biodisponible, como se
muestra para PYO reducido electroquímicamente, ácido fenazina-1-
carboxílico (PCA), fenazina-1-carboxamida y 1-hidroxifenazina de Wang
y Newman.12Se demostró que el oxígeno inhibe la reducción, ya que O2
puede competir con el Fe(III) como oxidante final. Los autores especularon
que las diferentes fenazinas pueden cumplir diferentes funciones
dependiendo de la disponibilidad de oxígeno y hierro.
Trabajo adicional en el grupo de Newman13,14ha indicado que las fenazinas
pueden actuar como moléculas de señalización a través de la activación del factor
de transcripción SoxR que contiene Fe. Se descubrió que PYO desencadena la
regulación al alza de los genes de transporte y regula a la baja los genes
implicados en la adquisición de hierro férrico.
PYO se relacionó recientemente con un atrapamiento aberrante y muerte por
liberación de trampa extracelular de neutrófilos (NET) que conduce a un daño de
los tejidos del huésped, que se encuentra en la fibrosis quística (FQ).33El papel de
PYO enP. aeruginosala infección ha sido revisada,23,25y una discusión más general
de las fenazinas enPseudomonasspp. fue dado recientemente.34
OH
H H
CO2H norte norte
SA
norte
O O
hv(370nm)
norte
o CO2H
PCA
AIBN, Et3norte
Esquema 1.Formación de panfenazinas a través de una reacción no enzimática.39
6151
2.2. Fenazinas y glutatión (GSH)
El GSH, un importante antioxidante ubicuo en las células de los
mamíferos, es importante para la desintoxicación (p. ej., de carcinógenos) y
puede proteger contra el daño del ADN causado por las ROS.35Además, GSH
es un regulador del estado tiol-redox y juega un papel importante en
muchos estados de enfermedad y en vías de señalización celular críticas.35
La homeostasis de GSH es de suma importancia ya que, por ejemplo, un
nivel bajo de GSH intracelular disminuye la capacidad antioxidante, mientras
que los niveles más altos de GSH se observan en las células cancerosas y
conducen a una mayor quimiorresistencia.35Se sabe que PYO reduce el nivel
de GSH intracelular con la formación acompañada de disulfuros mixtos.27,28
El GSH exógeno protege contra la toxicidad de PYO,36y se ha planteado la
hipótesis de que esto se debe a la formación de un conjugado GSH-PYO
impermeable a las células.37
Ray et al. podría mostrar que una exposición crónica de bajo nivel a PCA,
PYO y 1-hidroxifenazina aumentó el plegamiento incorrecto de proteínas y
los fenotipos neurotóxicos en el organismo modeloC. elegans.38Se demostró
que estos fenotipos no están directamente relacionados con la producción
de ROS, ya que la adición del antioxidanteNORTE-la acetilcisteína no impidió
la formación de los fenotipos. Recientemente, Heine et al. identificaron dos
nuevas fenazinas que exhiben un enlace tiol éter entre PCA y panteteína.39
Las nuevas fenazinas, a saber, panfenazina A y B, se descubrieron a través
del perfil metabólico de extractos de cultivos concentrados del raro
actinomicetoKitasatospora sp.HKI 714.39El grupo de genes de biosíntesis40
no reveló genes que pudieran ser responsables de CAFormación de enlaces
S y tras la irradiación de PCA en presencia de panteteína, se formó una
mezcla de panfenazina A y B muy probablemente a través de un mecanismo
de radicales (Esquema 1). Estos hallazgos sugieren un posible modo de
acción para el agotamiento del nivel de GSH intracelular, causado por PYO.
27,28Además, los autores pudieron demostrar que las fenazinas forman
fácilmenteS-conjuga con diferentes proteínas que exhiben cadenas laterales
de cisteína, lo que podría explicar el mal plegamiento de proteínas inducido
por fenazina enC. elegans.38Se deben realizar más investigaciones para
aclarar el papel de las fenazinas en los procesos de plegamiento incorrecto
de proteínas.
2.3. Actividad anticancerígena
Las actividades anticancerígenas de las fenazinas han sido recientemente
resumidas y evaluadas críticamente por Cimmino et al.41,42Se encontró que una
implementación de fenazinas como agentes anticancerígenos es problemática
debido a la intercalación de ADN no selectiva que conduce a una toxicidad
general.41Sin embargo, la selectividad se puede mejorar utilizando derivados para
superar la "estructura plana" de las fenazinas.41
Se han encontrado estructuras potentes, por ejemplo, entre diméricos o
aquellos que llevan un grupo colgante protonable.41El llamado "enfoque de
profármaco" que utiliza fenazina-5,10-dióxidos en lugar de fenazinas
CO2H
norte
OH
H H
S
norte norte
OH
norte
O O
OH
panfenazina A
+
norte
OH
H H
norte norte
HO S norte
O O
panfenazina B
6152 N. Guttenberger et al. / Química bioorgánica y medicinal 25 (2017) 6149–6166

tabla 1
Varias fenazinas recién descubiertas que exhiben estructuras o actividades extraordinarias.

Estructura Efecto biológico Especies Árbitro.

64
HO Fenazinolina AC (1–3)exhibidoin vitrocitotoxicidad contra las líneas Streptomyces
O
celulares de cáncer humano P388, GLC, H460 y XWLC con IC50 sp.
R
H norte valores entre 14–40yoM y actividad antibiótica contra Bacillus
HO
norte
norte
subtilis, Staphylococcus aureus, Aspergillus niger,y Botrytis
H H
cinerea.Los valores de MIC estaban entre 12 y 27yoMETRO
norte norte
norte

HO
norte

H
norte H

O H
fenacinolina A (1, R= OH) fenacinolina C (3)
fenacinolina B (2, R= A)
HO

O H HO 2C O H
HO2C norte norte

H H
OH OH
norte norte OH
norte norte

norte H HO norte H

OH
fenacinolina D (4) fenacinolina E (5)
82
R1 O Efecto protector de las células neuronales sobre el daño de las células HT-22 del Streptomyces
Ome hipocampo de ratón inducido por glutamato sp.
norte

norte

norte

H
O R2

Pontemazina A R1=R2= NH2,6

pontemazina BR1= OH, R2= NH2,7
57
norte Citotóxico para células de leucemia murina P388 a 50yoInhibición de la Bacilo sp.
proliferación M (solo probada a esta concentración) en un 78 %

norte

O O

8
69
CO2H CI50= 489 nM (línea celular de cáncer de pulmón A549) P. putida
norte

norte

CH3
9
5-metilfenazina-
betaína del ácido 1-carboxílico
CI50= 459 nM (línea celular de cáncer de mama MDA MB-231) Las
zonas de inhibición sin crecimiento (diámetro) variaron de 11 a 23 mm
hacia bacterias patógenas probadas a esta concentración) - inhibición
de la proliferación en un 78%
58
O O CI50de TNF-aNF inducidajactividad B (10:4.1yoMETRO,11:24.2yoMETRO) Streptomyces
norte hermano
sp.
norte hermano

norte
norte

10 11
CI50de la producción de óxido nítrico inducida por LPS (10: >48.6yoMETRO,11:
15.1yoMETRO)

CI50de PGE2producción (10:7.5yoMETRO,11:0.89yoMETRO)

 N. Guttenberger et al. / Química bioorgánica y medicinal 25 (2017) 6149–6166 6153

Tabla 1 (continuado)

Estructura Efecto biológico Especies Árbitro.

59–
OH OH Compuesto13 (10yoM) mostró una disminución del 22% en la viabilidad celular Streptomyces
62
HO OH (línea celular AGS) en presencia de TRAIL (100 ng mL-1), en comparación con la sp.
HO OH
viabilidad celular donde no hay TRAIL presente

O O CH3 SCH3 O O CH3

norte
norte

norte
norte

CO2H CO2H

izuminósido A,12 izuminósido B,13

OH
HO CH3
HO
O
HO norte
norte

O O H
norte CO2H
norte

norte
O
H
norte
OH OH
CO2H
izumifenazina a,15
izuminósido c,14

CO2H
norte

O O O
norte H
CO2H S
norte

O
H3CO
norte CH3 norte

H
O

aotafenazina,17
yorofenazina,dieciséis
Compuesto14 (60yoM): 19% de disminución Compuesto15 (40yo
M): 19% de disminución Compuesto17 (12.5yoM): 35% de
disminución de Izuminósido A (12)y yorofenazina (dieciséis)no
mostró disminución en la viabilidad celular en presencia de TRAIL

91
OH OH Kitasatospora
Zona de inhibición (mm)
sp.
compuesto Bacillus subtilis Escherichia coli
CONH2 HO OH HO OH
O O 18 8 7
norte HO O
19 8 12
O O O O 20 14 9
norte

O norte
21 8 0
norte

22 15 7
O
HO 23 8 0
HO O
norte norte

18 19 20

OH

OH
HO CO2H
O
HO
HO norte

O
O HO
norte O
O O
CO2H
norte

norte

norte
OH
norte

21 22 23
6154 N. Guttenberger et al. / Química bioorgánica y medicinal 25 (2017) 6149–6166

representa una estrategia más prometedora contra el cáncer.41,43–45Una O O OH

revisión de los derivados de arilfenazina fusionados resume sus actividades
HO NUEVA HAMPSHIRE2

anticancerígenas.46Se identificó que PCA exhibe actividades tanto O NUEVA HAMPSHIRE O OH

protectoras como anticancerígenas contra la línea celular de melanoma de
piel humana SK-MEL-2.47Esfuerzos adicionales en las pruebas tanto sintéticas norte norte

48–53y de origen natural54–69recientemente se han fabricado fenacinas como

agentes anticancerosos.
norte norte

endofenazina E endofenazina A1
2.4. Fenazinas como antibióticos y su papel en la defensa del huésped
OH

La investigación de nuevos antibióticos es particularmente urgente ya que la

O OH O OH
resistencia a los antibióticos ha surgido ampliamente y la mayoría de los antibióticos se
basan solo en estructuras identificadas durante las décadas de 1940 a 1960, conocida
norte norte

como la "era dorada" del descubrimiento de antibióticos.70La mayoría de los antibióticos

norte O norte
durante este tiempo se identificaron a través de la detección de derivados del suelo
actinomicetos.70Las fenazinas podrían presentar un andamiaje prometedor para el
desarrollo de una nueva clase de antibióticos.
En una publicación seminal, Moura-Alves et al. podría mostrar que el endofenazina F endofenazina G
factor de transcripción dependiente del ligando del receptor de
hidrocarburo arilo (AhR) desempeña un papel crucial en la defensa del Figura 3.endofenazina E,86A1,40F40y G.40

huésped contra las infecciones bacterianas agudas y crónicas, ya que los

ratones con deficiencia de AhR eran más vulnerables a ambasP. aeruginosay
Tuberculosis M.71Tras la unión de la fenazina a AhR, se inician varios CH3
procesos como la transcripción de genes desintoxicantes canónicos o una O O
regulación de la producción de citocinas y quimiocinas. Este trabajo ahora norte hermano

OH
ha establecido la conexión mecánica buscada para las fenazinas en la norte hermano
norte
R
interacción de defensa del huésped. 25 hermano 26: R=iPR
norte
~ aumento de 2 veces en la potencia 27: R= Ph O O
33 H norte hermano

Disminución de 4 veces en la potencia

2.5. Fenazinas y biopelículas

norte

hermano

misma actividad
ciclohexilo
La formación de biopelículas representa una carga importante en la terapia
antimicrobiana. El término "biopelícula" se ha definido como un "agregado de O O OH OH
microorganismos en el que las células que frecuentemente están incrustadas
norte hermano
norte hermano norte H

dentro de una matriz de producción propia de sustancia polimérica extracelular norte

norte norte

(EPS) se adhieren entre sí y/o a una superficie".72El ADN extracelular (eDNA) 32 hermano
hermano 28 H
estabiliza las biopelículas bacterianas y protege contra el estrés físico y químico, inactivo 24: CMI= 1,56 µM
inactivo
por lo que es un objetivo prometedor contra las infecciones bacterianas.73Una
biopelícula ofrece protección contra los antimicrobianos al reducir su cantidad a Ome
OH
una concentración subletal, lo que a su vez puede generar resistencia. La
norte hermano

norte H
resistencia también puede surgir a través de una transferencia de genes norte

horizontal aliviada.74También se espera que los estados de crecimiento lento den norte
NUEVA HAMPSHIRE2
29 hermano

31hermano norte hermano

cuenta del fracaso del tratamiento con antibióticos.74Se encontró que PYO juega inactivo
inactivo
un papel central enP. aeruginosaformación de biopelículas, ya que PYO promueve norte

la liberación de eDNA.75Además, PYO influye en la unión de eDNA aP. aeruginosa 30 hermano

Células PA14 mediante intercalación.76,77Sakhtah et al. descubrió recientemente inactivo

que el 5-metilfenazina-1-carboxilato (5-Me-PCA) es transportado por la bomba de

Figura 4.SAR de fenazina24contraS. aureus.92
salida MexGHI-OpmD que controla la expresión génica y el desarrollo de
biopelículas enP. aeruginosa.78O'May et al. mostró que el suministro de hierro en
P. aeruginosabiopelículas es importante y que los quelantes de hierro pueden
2.6. Aislamiento de nuevas fenazinas
ayudar a prevenir la formación de biopelículas.79La importancia de las fenazinas
en las biopelículas se ha descrito en una revisión.34,80
En los últimos años se ha descubierto una plétora de nuevas fenazinas y
en esta sección se describen algunos ejemplos dignos de mención. Ejemplos
importantes de fenazinas recientemente aisladas que exhiben estructuras o
HO actividades biológicas excepcionales se enumeran en tabla 1.

HO HO OH Fenazinas diméricas:Las fenazinas diméricas son raras y algunos

O O O O aislados exhiben estructuras extraordinarias. Vale la pena mencionar
las fenacinolinas, fenacinas diméricas que exhiben azabiciclo [3.3.1]
norte norte

nonadienol poco común (1–3)y oxabiciclo[3.3.1]nonadienol (4y

norte
5)sistemas de anillos Estas fenazinas han sido aisladas deStreptomyces
norte

sp.y mostró actividad anticancerígena y antibiótica.64La diastafenazina

Figura 2.Fenazinas de glicérido sin precedentes mostraronO-isomería de acilo.81 es otro ejemplo de fenazinas diméricas y fue
 N. Guttenberger et al. / Química bioorgánica y medicinal 25 (2017) 6149–6166 6155

débilmente citotóxico contra cinco líneas de células tumorales humanas y

mostró actividad antimicrobiana débil contraS. aureus (CMI = 64yog ml-1).63
Fenazinas poco comunes:Wu et al. glicérido aislado sin precedentes
norte

norte

O-fenacinas isoméricas de acilo y análisis HPLC revelaron su

interconversión espontánea (Figura 2).81Otro ejemplo de fenacinas
poco comunes presenta pontemazines A (6)y B (7), exhibiendo un O
enlace de metil amina inusual y mostró un efecto protector para las
células neuronales HT-22.82La poco común fenazina8 presenta actividad CIM = 2,2 µM
anticancerígena.57Poco frecuentes betaína del ácido 5-metilfenazina-1- contraTuberculosis M.H37autocaravana

carboxílico (MPCAB,9)aislado por Kennedy et al. de y cepa resistente a rifampicina ATCC 35338

P. putidamostró actividades antimicrobianas y anticancerígenas.69

Figura 6.Una fenazina que exhibía un grupo alil-pirano fue activa contraTuberculosis M.
Fenazinas terpenoides:Las fenazinas terpenoides10y11han sido H37Rv y cepa resistente a rifampicina ATCC 35338.
aislados por Kondratyuk et al. deStreptomyces sp.y son posibles
quimiopreventivos del cáncer83agentes58Otros ejemplos de fenazinas
terpenoides aisladas recientemente son los fenaziterpenos A y B84 OH OH
aislado deStreptomyces niveus.Un enfoque de extracción/aislamiento cl norte hermano
cl norte

del genoma de Heine et al. deKitasatospora sp.HKI 714 condujo al

descubrimiento de derivados de endofenazina terpenoides cl norte
cl norte

anteriormente desconocidos, a saber, endofenazina A1, F y G (Fig. 3) yo yo

mostrando actividad antibacteriana.40La síntesis total de endofenazina
G se ha divulgado recientemente.85A través de la expresión heteróloga
del grupo de genes biosintéticos para endofenazinas deStreptomyces
anulatus 9663 en cepas huésped diseñadas, derivadas deStreptomyces
coelicolorM145,C-Se produjo endofenazina E isoprenilada. La
endofenazina E es un conjugado entre la endofenazina A y
L-glutamina (Fig. 3).86Se analizó la actividad antimicrobiana de seis
nuevas fenazinas, llamadas cromofenazinas, que
exhiben un grupo prenilo unido a uno de los dos nitrógenos, pero solo
una cromofenazina mostró una actividad moderada contraB. subtilis, E.
coli,y el hongoM. miehei.87Geranilfenazinadiol, aislado deStreptomyces
sp.mostró cierta actividad contra la enzima acetilcolinesterasa.88
Fenazinas glicosiladas:Se ha avanzado mucho hacia el aislamiento
de fenazinas bioactivas por parte del grupo de Ishibashi en su
programa de detección.89para nuevos productos naturales de
actinomicetos (ver compuestos12–17).Varias fenazinas mostraron
actividad para superar la resistencia del ligando inductor de apoptosis
relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL) en células AGS.59–
62,68Algunas de las nuevas fenazinas, a saber, los izuminósidos A–C (12–
14),pertenecen a la clase rara90de fenacinas glicosiladas. Wu et al., han
publicado recientemente otros ejemplos de fenacinas glicosiladas.81,91
quienes reportaron el aislamiento de varias endofenasidas glicosiladas
(ver compuestos18–22).Rusman et al. aislaron seis nuevas fenazinas
glicosiladas, denominadas solfenazinas AF. deStreptomycessp.sesenta y
cincoEstas fenazinas exhiben uno o dos restos de ramnosa y tres
compuestos mostraron cierta citotoxicidad contra las células
cancerosas HCT-116. No se observó actividad antibacteriana, lo cual es
poco común para las fenazinas que contienen carbohidratos.1
36 37
MRSA MBEC= 12,5 µM MtB CIM= 3,13 µM
MRSE MBEC= 1,56 µM
VRE MBEC= 0,20 µM
Figura 7.HPs con actividad prometedora contra bacterias persistentes.102,103MBEC: concentración
mínima de erradicación del biofilm, MRSA: resistente a la meticilinaS. aureus, MRSE: resistente a
la meticilinaS. epidermidis,VRE: resistente a la vancomicinaEnterococo.
2.7. Fenazinas sintéticas con actividad biológica excepcional
En el laboratorio de Huigens se sintetizó una biblioteca diversa de varias
fenazinas a partir de la cual24fue identificado como un antibiótico líder que
muestra un valor MIC de 1.56yom en contraS. aureus (Figura 4).92A través
de la diversificación estructural sistemática, se podría lograr un aumento del
doble en la potencia para compuestos25Además, se estableció una relación
estructura-actividad (SAR), que será de utilidad para bibliotecas más
enfocadas.
clofazimina93y derivados94han mostrado notablein vitro actividad contra
la tuberculosis multirresistente (MDR-TB) y la clofazimina ha estado en
ensayos clínicos para el tratamiento de la MDR-TB.95Se ha establecido una
biblioteca de derivados de clofazimina que contiene compuestos que
exhiben valores de logP más bajos en comparación con la clofazimina para
reducir los efectos secundarios no deseados, como la decoloración de la piel
causada por la acumulación en la piel y los tejidos grasos.96–99Algunos
compuestos se mostraron buenosin vitroactividad contraTuberculosis M.y se
sometieron a más pruebas en cuanto a su toxicidad aguda y propiedades
farmacocinéticas. Se seleccionaron compuestos que mostraban un potencial
de decoloración de la piel significativamente reducido para una evaluación
adicional en un modelo de ratón de infección aguda por TB-MDR.
Clofazimina y otros dos candidatos prometedores para el tratamiento

cl
cl O
cl O

norte norte cl
norte norte
norte norte

norte
norte norte

H
norte
norte norte

H norte norte

O H
34
clofazimina 35

CIM (µg/mL) = 0,12 CIM (µg/mL) = 0.016 CIM (µg/mL) = 0.016

CI50(Vero) (µg/ml) = 68,6 log CI50(Vero) (µg/mL) = >64 log CI50(Vero) (µg/mL) = 51 log
UFC/pulmón* = 3,54 CFU/pulmón* = 4,04 CFU/pulmón* = 3,25

Figura 5.Compuestos activos contra la TB-MDR.⁄después de 20 días de tratamiento en ratones BALB/C infectados con TB-MDR aislada clínicamente, dosificados por vía oral a 20 mg/kg. UFC = unidad formadora de colonias.
98
6156 N. Guttenberger et al. / Química bioorgánica y medicinal 25 (2017) 6149–6166

de MDR-TB se representan enFigura 5. En este sentido los resultados
de Coelho et al. cabe mencionar, que probaron varios derivados de la
fenazina para suin vitroactividad contraTuberculosis M.H37Rv (ATCC
27294) y la cepa resistente a la rifampicina (ATCC 35338) que contiene
una mutación His-526-Tir en elrpoEl gen B y el derivado más activo
mostraron un valor MIC de 2.2yoM para ambas cepas (Figura 6).100
En el laboratorio de Huigens se desarrolló una pequeña biblioteca enfocada de
fenazinas halogenadas (HP),101–103entre los cuales algunos muestran actividad
prometedora contra bacterias persistentes. Además, se estableció un SAR. Lo que
es más importante, se demostró que los HP eran selectivos para las células
bacterianas sobre las células de mamíferos. Compuesto36exhibe las actividades
de erradicación de biopelículas más potentes hasta la fecha contra varios
gérmenes multirresistentes (que se pueden expresar como MBEC (concentración
Se habían utilizado medios ricos con diferentes aislados bacterianos de
composición mal definida.109Jordán115fue el primero en adoptar un
enfoque más sistemático con medios sintéticos y sus logros condujeron
al desarrollo de un medio para la detección deP. aeruginosaen la clínica
(p. ej. King's A medium116).109P. aeruginosase encontró que produce
una variedad de compuestos coloreados adicionales.112
Es importante señalar que se descubrió que pequeñas cantidades de hierro
y la exclusión de aire conducían a un aumento en la producción de fenazina
en varias cepas dePseudomonas117pero el papel fisiológico de las fenazinas
como "pigmentos respiratorios" fue demostrado recientemente por Price-
Whelan et al.9En la década de 1950, Blackwood y Neish118podría demostrar
que la glicina, la alanina, la leucina y la isoleucina eran los sustratos de
aminoácidos preferidos para la biosíntesis de fenazina y que
14El glicerol incorporado en C y la dihidroxiacetona se incorporaron en

mínima de erradicación de biopelículas)) y compuesto37fue identificado como un
potente inhibidor del crecimiento lento
Tuberculosis M. (Figura 7).
Compuestos que contienen unNORTE-(El sustituyente metilsulfonil)amida
ha sido sintetizado recientemente por Conda-Sheridan et al. exhibiendo
MICs contra MRSA comparables a la vancomicina.85Además, se informaron
dos modelos QSAR que podrían ser de utilidad en el futuro. Se ha
demostrado que los derivados sintéticos de la fenazina exhiben propiedades
antiplasmodiales y antiprotozoarias,104–107así como actividades insecticidas.
108
PYO. Millicán119realizó más estudios con14Se clasificó ácido shikímico y
se demostró cierta incorporación en PYO, mientras que se encontró
que el antranilato no se incorporó. Estos resultados fueron algo
contradictorios con los hallazgos anteriores.120donde se demostró que
el antranilato estimula la formación de PYO y se había propuesto que la
biosíntesis de fenazina se originaba en el antranilato.121Por medio de
experimentos de alimentación con14Ácido C-shikímico, Hollstein y
McCamey122propuso dos idénticos C-6- o C-1-NORTE-ácidos
corismáticos sustituidos como precursores en la biosíntesis del resto
fenazina.

3.2. Genes de antranilato sintasa

3. Biosíntesis

La investigación sobre la biosíntesis de fenazinas específicas de cepa ha

La investigación sobre la biosíntesis de fenazina ha seguido atrayendo el
sido difícil debido a la inestabilidad de los intermediarios y el descubrimiento
interés desde los primeros estudios en la segunda mitad del siglo XIX.
de genes específicos ha aprovechado nuestro conocimiento actual de la vía
Recientemente se han publicado revisiones exhaustivas que tratan de la
biosintética hacia las fenazinas.112Essar et al. identificaron genes de
biosíntesis de fenazina y se repiten hechos importantes.2109–113
antranilato sintasa en cepas productoras de PYO deP. aeruginosa,123que tras
El enfoque de esta sección es brindar una breve descripción general de los
la inactivación causó una disminución significativa en los niveles de PYO, de
hallazgos seminales en el campo de la biosíntesis de fenazina, incluidos los
modo que concluyeron que la biosíntesis de fenazina procede a través del
conocimientos mecanicistas más recientes.
antranilato, lo que contrasta con nuestro conocimiento actual de la
biosíntesis de fenazina. Más tarde se confirmó que los genes de antranilato
3.1. Estudios tempranos sintasa son de hecho responsables de la generación de antranilato, pero
más bien de la generación delPseudomonasSeñal de quinolonas (PQS), que
Turner y Messenger revisaron los estudios sobre la biosíntesis siendo un precursor para la síntesis de fenazinas.124PQS juega un papel
temprana de fenazina y aquí se repetirán algunos hitos importantes.114 importante en la detección de quórum,125un mecanismo regulador
dependiente de la densidad celular para expresar genes específicos, enP.
La investigación inicial sobre la biosíntesis de fenazina se centró principalmente en aeruginosabiosíntesis de fenazina.126
PYO y se descubrió que la cantidad de PYO formada se ve significativamente afectada por
las condiciones de cultivo y el origen bacteriano.112Los primeros estudios sobre la 3.3. Comprensión actual
biosíntesis de fenazina resultaron problemáticos ya que
Los resultados seminales fueron obtenidos por McDonald et al.,127quien
descubrió que el ácido 2-amino-2-desoxiisocorismático (ADIC) se convierte
O H
O completamente en ácido fenazina-1-carboxílico (PCA) en extractos libres de células
PAGS deE. colique contienephzproductos génicos. Por el contrario, el antranilato no se
HO O OH
OH convirtió en PCA, lo que indica que la biosíntesis de fenazina se ramifica a partir de
OH
eritrosa 4-fosfato CO2H la ruta primaria del shikimato en ADIC. Pierson et al.128,129fueron los primeros en
HO CO2H
informar sobre genes directamente involucrados en la biosíntesis de fenazina y se
+ PhzC O
han descubierto genes para la biosíntesis de fenazina en varias bacterias
O H2O PAGSiO
HO OH
OH OH productoras de fenazina.9,130–132Las cinco enzimas responsables de la síntesis de
HO O - PAGSi
OH
PAGS OH OH fenazina, a saber, PhzB, PhzD, PhzE, PhzF y PhzG, se conservan entre todas las
O CH2 DAHP ácido shikímico bacterias productoras de fenazina y se supone que todas las fenazinas que se
fosfoenolpiruvato encuentran en la naturaleza comparten una pequeña cantidad de precursores
comunes, ya que el grupo de genes tiene la mayor parte. probablemente se
CO2H propague a través de la transferencia horizontal de genes.109,133,134

Ácido corismico, un intermediario en la ruta del shikimato (Esquema

O CO2H
OH
ácido corismático
Esquema 2.El ácido corismico se biosintetiza a través de la ruta del shikimato, a partir de
la eritrosa 4-fosfato y el fosfoenolpiruvato.
2) es un precursor común de muchos metabolitos primarios y
secundarios como la vitamina K, los aminoácidos aromáticos, el folato,
la ubiquinona o los sideróforos. El ácido corismico es también el primer
sustrato en la ruta biosintética central para la síntesis de fenazinas
específicas de cepa (Esquema 2).Pseudomonasy algo
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ácido corismático ADIC DHHA AOCHC

CO2H CO2H CO2H H CO2H H CO2H

1 1 NUEVA HAMPSHIRE2
1 NUEVA HAMPSHIRE2
NUEVA HAMPSHIRE2
2
2 PhzF
NUEVA HAMPSHIRE
PhzE 2 doctorado 2
3O CO2H 3O CO2H 3 OH OH O
H
Gln Gl piruvato
OH
-H2O

AOCHC HHDC HHPDCa

CO2H CO2H CO2H

H H H
PhzB
NUEVA HAMPSHIRE2 norte
norte

2
- 2H2O
O norte
norte

CO2H CO2H

H2O2 O2
O2
PhzG
H2O2
CO2
CO2H
H CO2H CO2H
norte
H H
THPDC norte norte

norte
norte norte

CO2H THPCA H THPCAa

O2 O2 O2
PhzG PhzG
H2O2 H2O2 H2O2
CO2

CO2H CO2H
H H H
norte
norte norte

específico de la cepa
fenacinas
norte

H
norte norte

DHPDCH DHPCA H DHPHZ

CO2H

O2 O2
O2

H2O2 H2O2
H2O2

CO2H CO2H
norte
norte norte

norte
norte norte

CO2H fenacina
CDP PCA

Esquema 3.Comprensión actual de la biosíntesis de fenazinas específicas de cepa a partir del ácido corismico.2,136

otras bacterias poseen laphzgen C, que codifica un 3-desoxi-tipo IID
-arabinoheptulosonato 7-fosfato (DAHP) sintasa, que cataliza el primer
paso de la vía del shikimato, la reacción de la eritrosa 4-fosfato, agua y
fosfoenolpiruvato para dar DAHP.112Se cree que en el caso de inhibición
de otras DAHP sintasas, PhzC actúa para asegurar un flujo suficiente
para la biosíntesis de fenazina.112
La ruta biosintética central hacia las fenazinas específicas de cepa (
Esquema 3) comienza con la conversión de ácido corismico a ADIC,
catalizada por PhzE dependiente de Mg(II),135y la prueba de que PhzE
es una ADIC sintasa eficaz fue dada por Li et al.135PhzE consta de dos
dominios. En el primer dominio, el corismato se convierte en ADIC,
mientras que en el segundo dominio, el amoníaco, necesario para esta
reacción, se genera a partir de la glutamina.135
Se encontró que tras la unión del ácido corismático, se induce un
canal de aproximadamente 25 Å de longitud para evitar la pérdida de
amoníaco hacia el disolvente.135Curiosamente, la estereoquímica en
ADIC se induce debido al hecho de que el canal termina en elSi-cara en
C-2 del corismato.135Una enzima relacionada con PhzE es la antranilato
sintasa (AS),137–139exhibiendo virtualmente un sitio activo idéntico, pero
a diferencia de AS, la eliminación de piruvato no tiene lugar en PhzE
y ADIC entra en la cascada biocatalítica consecutiva para la síntesis de
fenazinas específicas de cepa. El grupo funcional vinil éter de ADIC se
escinde en el siguiente paso de la cascada biosintética catalizada por
PhzD,140dar piruvato ytrans-Ácido 2,3-dihidro-3-hidroxiantranílico
(DHHA), último intermediario estable en la biosíntesis de fenazinas.
PhzD es una isocorismatasa con una estructura similar a otras
estructuras de una subfamilia de
a/b-enzimas hidrolasas que incluyen pirazinamidasa yNORTE-
carbamoilsarcosina amidohidrolasa.140A diferencia de las estructuras
relacionadas, PhzD no contiene una cisteína nucleófila, sino que utiliza ácido
aspártico para protonar la funcionalidad de éter vinílico de ADIC. Además,
PhzD cataliza una reacción diferente en comparación con las estructuras
relacionadas mencionadas anteriormente.140La posterior isomerización del
doble enlace es catalizada por PhzF141,142y el mecanismo subyacente aún
está en discusión.143,144PhzF exhibe dos sitios activos que están ocupados
por iones de sulfato en la estructura cristalina disponible.141El complejo
enzima-sustrato sugiere que un glutamato E45 conservado extrae un protón
de C-3 de DHHA, que luego se une a C-1 después del cambio de doble enlace
para producir un enol.142Catalizada por PhzF144el enol obtenido se
tautomeriza a ácido 6-amino-5-oxociclohex-2-eno-1-carboxílico (AOCHC) y se
sugiere que un
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La cavidad en PhzF dimérico podría ser adecuada para la consiguiente
condensación de cetonas de dos moléculas AOCHC para la generación de
ácido hexahidrofenazina-1,6-dicarboxílico (HHPDC).142La condensación de
cabeza a cola de dos moléculas AOCHC para dar HHPDC puede proceder
espontáneamenteen vitro,pero implica PhzB, una pequeña proteína
dimérica de laD5-3-cetosteroide isomerasa/familia del factor de transporte
nuclear en vivo.145Se cree que AOCHC es tóxico debido a posibles reacciones
secundarias con otras aminas, por ejemplo, con proteínas, por lo que debe
limitarse su acumulación.2Por medio de experimentos de cristalización con
análogos de productos y sustratos, se ha propuesto que la formación de
doble imina se cataliza mediante la orientación de dos moléculas de sustrato
y por protonación del intermedio tetraédrico.145
Pseudomonasespecies contienen aproximadamente un 70% de copias
idénticas de secuencia delphzBgen, a saberphzA, y PhzA ha demostrado
desempeñar un papel127en la biosíntesis de fenazinas.2HHPDC es un
intermediario central hacia los probables productos finales de la ruta, 5,10-
dihidro-PDC (DHPDC) y 5,10-dihidro-PCA (DHPCA), que son precursores
centrales de las fenazinas específicas de cepa.136Anteriormente, PCA y PDC
se han reivindicado como productos finales de la vía.136Como HHPDC no es
estable, sufre una rápida descarboxilación oxidativa a ácido
tetrahidrofenazina-1,6-carboxílico (THPCA). A partir de HHPDC, dos
reacciones de descarboxilación oxidativa y una oxidación espontánea
conducen a la fenazina no sustituida.136Los pasos finales de la biosíntesis de
DHPDC y DHPCA implican reacciones de oxidación catalizadas por PhzG
dependientes de flavina.136,146Se descubrió que PhzG exhibe similitudes
cercanas con PdxH que cataliza el paso final en piridoxal-50-biosíntesis de
fosfato (PLP).146PhzG no es perfectamente específico, lo que explica la
aparición de PCA, PDC y fenazina no sustituida y que la competencia entre
las reacciones de oxidación catalizadas por PhzG y las descarboxilaciones
oxidativas espontáneas gobierne la proporción de estos compuestos.136
Otras modificaciones del núcleo de fenazina implican, por ejemplo,
hidroxilación, metilación oNORTE-oxidación. Zhao et al.147descubrió
recientemente que el aromáticoNORTE-La monooxogenasa LaPhzNO1, que
es homóloga a las flavoproteínas de Baeyer-Villiger, cataliza de manera
selectiva al sustrato la fenazina.NORTE-oxidación y su posible uso en
quimioenzimáticas aromáticasNORTE-Se especula con reacciones de
oxidación. Chin-A-Woeng et al. mostró que la introducción del genphzH de
Pseudomonas clororaphispuede extender eficientemente el rango de la
capacidad de biocontrol de las cepas bacterianas.148
Metanofenazina, aislada deMetanosarcina mazei Gö1se sugiere que
juega un papel importante en el transporte de electrones unidos a la
membrana,149y su síntesis podría proceder a través de una ruta
biosintética diferente a la de las bacterias.2
La investigación futura debe dirigirse hacia las enzimas
modificadoras de fenazina, ya que existen grandes lagunas en la
comprensión de la bioquímica de las modificaciones o la generación de
compuestos de fenazina específicos de especie.34,109
4. Síntesis
Se han revisado las estrategias sintéticas clásicas hacia las fenazinas
1,18,150–152y
una actualización anual153sobre diazinas y benzoderivados
también se pueden encontrar. La siguiente sección ofrece una descripción
general de los aspectos más destacados en el campo de la síntesis de
fenazina desde 2004, ya que se ha logrado un gran progreso tanto en la
metodología como en la síntesis de productos naturales. Las estrategias
sintéticas establecidas hacia las fenazinas se tocarán en breve para
transmitir una descripción integral.
4.1. Métodos clásicos
Una descripción general de los métodos clásicos para la síntesis de
fenazinas se daEsquema 6. Estos métodos se basan principalmente en la
construcción del anillo heterocíclico central y sufren de importantes
desventajas como alcance limitado del sustrato, condiciones de reacción
duras, bajos rendimientos o el requisito de varios pasos sintéticos en lugar
de una síntesis de un solo paso a partir de materiales de partida disponibles
comercialmente.1,18Este hecho, combinado con un interés constante en
fenacinas sustituidas de forma diferente, ha estimulado el desarrollo de
nuevos métodos para la preparación de fenacinas.
Un método antiguo pero raramente aplicado, descubierto por Wohl
y Aue,154implica la fusión de anilinas y nitrobencenos a altas
temperaturas en condiciones básicas. El Jamón Bamberger155El
procedimiento comprende la reacción de dos nitrosobencenos
sustituidos en para en condiciones ácidas y adolece de varias
limitaciones. La reacción de Beirut156–158se puede usar para la síntesis
de fenazinas al hacer reaccionar el óxido de benzofurazano con fenoles
para dar dióxidos de 5,10-fenazina, que se pueden reducir fácilmente a
fenazinas. Este enfoque ofrece algunas ventajas en comparación con
las dos estrategias mencionadas anteriormente, como un alcance de
sustrato más amplio y condiciones de reacción más suaves. Se ha
encontrado una amplia aplicación para la condensación de 1,2-
benzoquinonas sustituidas (puede seren el lugargenerados a partir de
catecoles) con 1,2-diaminobencenos.159Muchas estrategias
comprometen una ciclación reductora de difenilaminas con unorto-
nitro160–163,orto, orto0-dintro,163oorto-nitro,orto0- flúor164arreglo. La
ciclación oxidativa de difenilaminas con unorto, orto0-arreglo diamino
(oxidación de Tomlinson)165,166también se describe en la literatura.165,167
Un enfoque muy prometedor implica una arilación de anilina secuencial
seguida de un ciclo intramolecular arilativo de anilina a través de una
reacción de acoplamiento de Buchwald-Hartwig.167,168
4.2. Reacciones de acoplamiento catalizadas por Cu y Pd
Winkler et al. logró un homoacoplamiento de bromoanilinas sustituidas a
través de dos aminaciones de Buchwald-Hartwig catalizadas por Pd posteriores,169
seguido de unen el lugaroxidación para producir fenacinas simétricas en
rendimientos moderados a buenos (Esquema 8(a)). Este concepto fue ampliado
por Yu et al. en el mismo año mediante el uso de un sistema acuoso respetuoso
con el medio ambiente para producir fenacinas sustituidas en rendimientos
moderados a altos bajo catálisis de Cu (Esquema 8(b)).170
Laha et al. logró la síntesis de varias fenazinas con buenos a altos
rendimientos a través de una reacción de acoplamiento catalizada por
Pd entre 1,2-diaminobencenos y 1,2-dibromobencenos fácilmente
disponibles (Esquema 8(mi)).171Los productos monoarilados podrían
aislarse cuando la reacción se detuvo antes, lo que indica una vía de
reacción dominó. Los 1,2-diclorobencenos también se ensayaron como
sustratos, pero dieron las fenazinas correspondientes con rendimientos
más bajos. Este enfoque da acceso a fenazinas asimétricas (noC2-eje).
4.3. Funcionalización de CH catalizada por metales de transición
Set et al. logró una formación de enlace CN doble síncrona a través de un
oxidativoorto-Activación de arilo CH en rendimientos pobres a muy buenos (
Esquema 8(C)).172La reacción fue catalizada por un nanocluster binario de
Pd-Ag. Los azoarenos se identificaron como productos secundarios y los
rendimientos más bajos se observaron para un sustrato que contenía un
sustituyente tioéter. El protocolo presentado adolece de la necesidad de una
cantidad estequiométrica de Ag2CO3y solo se han sintetizado fenazinas
simétricas. Al evaluar más a fondo el alcance del sustrato y las condiciones
de reacción, esta estrategia sería perfectamente adecuada para el
establecimiento de una biblioteca para la evaluación de SAR, ya que las
anilinas sustituidas de manera diferente están disponibles comercialmente.
En una publicación seminal, Lian et al. describió la anulación formal
[3 + 3] catalizada por Rh (III) de azidas aromáticas con azobencenos
aromáticos para producir fenazinas (Esquema 8(d)).173Esta estrategia
ofrece varias ventajas ya que las fenacinas disustituidas asimétricas son
fácilmente accesibles y la estrategia también es aplicable para la
síntesis de acridinas. Esta estrategia, cuando se aplica
 N. Guttenberger et al. / Química bioorgánica y medicinal 25 (2017) 6149–6166 6159

que al protonarse recicla Cp⁄Rh(III), que vuelve a entrar en el ciclo

catalítico yVIse forma Rendimientos de sustitución aromática
Arkansas

Arkansas Arkansas 25% molar Cu(OTf)2

NH HN 2 equivalentes k2CO3 AR N N Ar' electrofílica intramolecular catalizada por ácidoVIII,que aromatiza al
1,3,5-triclorobenceno eliminar la arilamina para dar fenazinaVIII.
+ Ar'-yo
reflujo Wang et al. recientemente reveló un C catalizado por CuAHaminación/
reacción dominó de acoplamiento de Ullman de fenantreno-9,10-diaminas
con yoduros de arilo para dar 9,14-diaril-9,14-dihidrodibenzo[C.A] fenacinas (
1,5 equivalentes
Esquema 4).174Esta metodología adolece del requisito de condiciones de
Esquema 4.C catalizado por CuAHaminación/reacción dominó de acoplamiento de Ullmann para reacción duras (temperatura de reacción de 210 °C), una alta carga de
la síntesis de 9,14-diaril-9,14-dihidrodibenzo[C.A]fenacinas.174 catalizador de 25% en moles junto con el hecho de que los 1,2-
diaminobencenos no son adecuados como sustratos.
Las 5,10-diaril-5,10-dihidrofenazinas 2,7-disustituidas tienen
R se ha sintetizado con bajos rendimientos a través de un C intramolecular
R
R catalizado por FeAReacción de aminación por Aoki et al. (Esquema 5).175
Un enfoque muy prometedor para el fácil acceso a las benzofenazinas
hn BuMgBr
feb.3, 1,2-dibromoetano Bu
sustituidas de manera diferente fue presentado recientemente por Kumar et
al. (Esquema 8(i)).176La alquinohidroarilación intramolecular catalizada por
norte

2O, 70-100°C R norte

Pd en condiciones ácidas fuertes ofrece varias ventajas, como materiales de

R
norte R partida fácilmente accesibles, alta economía atómica, buenos rendimientos y
R
un amplio espectro de sustratos.

R 4.4. Procedimientos de un solo recipiente y reacciones multicomponente (MCR)

Esquema 5.C intramolecular catalizada por FeAReacción de aminación para la síntesis de

5,10-diaril-5,10-dihidrofenazinas 2,7-disustituidas.175 Una síntesis de varios pasos no convergente que incluye varios
procedimientos de aislamiento y purificación está lejos de ser "ideal". Una
“síntesis ideal” requeriría de varias características, algunas de las cuales son:
síntesis de fenazina, sufre la pérdida de un equivalente de arilamina a ser amigable con el medio ambiente, simple y brindar el producto con un
lo largo del ciclo catalítico. El mecanismo propuesto para la anulación rendimiento del 100% en una sola operación.177,178Se pueden usar varios
formal [3 + 3] se describe enEsquema 7.Orto- activación de enlace CH parámetros para evaluar que una reacción sea económica, uno de los cuales
dirigida de azobencenoyoda complejoyo, que tras la coordinación de es la "economía de olla".179,180Ejecutar una reacción de varios pasos en un
una azida aromática formaIV.Inserción del enlace Rh-C de la azida y N solo recipiente ofrece varias ventajas, como ahorrar tiempo, recursos y
concomitante2la pérdida da complejov, evitar los pasos de purificación entre los pasos de la reacción.180

norte H2norte Wohl-Aue

R1 R2 R1 + R2 condiciones duras
norte NO2 bajos rendimientos

alcance de sustrato limitado

R1/2 EN Bamberger-Jamón
+ condiciones duras

NO R1/2 bajos rendimientos

desoxigenación de alcance
R1/2= EDG limitado del sustrato necesaria

O
norte HO Beirut
norte

R1 R2 R1 O + R2 desoxigenación de alcance
limitado del sustrato necesaria
norte norte

NUEVA HAMPSHIRE2 O Condensación

regioselectividad
R1 + R2
NUEVA HAMPSHIRE2 O

H/NO2 2 NO2
H
NUEVA HAMPSHIRE

norte
H H
norte norte
norte
R1 R2 R1 R2 R1 R2 R1 R2
norte
NO2 NUEVA HAMPSHIRE2
F
Ciclación reductora/oxidativa
se requieren varios pasos

hermano
H
norte
Buchwald-Hartwig
R1 R2 se requieren varios pasos
NUEVA HAMPSHIRE2

Esquema 6.Métodos clásicos para la preparación de fenazinas.1,18

6160 N. Guttenberger et al. / Química bioorgánica y medicinal 25 (2017) 6149–6166

Arkansas
norte
norte

R1 R2 norte norte
norte
Arkansas

norte
R1 R2 R1
viii norte
yo
H
Arkansas
Cp*Rh(III)
NUEVA HAMPSHIRE
H+ VI
ArNH2 norte H+
R2 H+
R1
norte

H norte
norte
Arkansas norte
norte
Arkansas

VII R1 R1
Rh(III)Cp*
R2 norte Rh(III)
II Cp*
norte Arkansas norte3

norte

V R1
Rh(III)Cp* R2
2
norte

norte-

2+
norte
tercero

IV
R2

Esquema 7.Mecanismo de reacción propuesto de la reacción en cascada de aminación/ciclización/aromatización catalizada por Rh(III) para la síntesis de fenazinas.173

El desarrollo de una evaluación SAR uniforme para las actividades
anticancerígenas ha resultado complicado, ya que se han utilizado muchas
técnicas bioquímicas diferentes para las fenazinas.41Por lo tanto, sería
ventajoso tener acceso a una gran biblioteca sistemática de fenazinas
sustituidas de manera diferente. La construcción de una biblioteca de este
tipo requeriría un protocolo sencillo que idealmente se inicia a partir de
materiales de partida disponibles en el mercado o de fácil acceso. En este
sentido se ha avanzado en los últimos años utilizando reacciones
multicomponente (MCRs,Esquema 9).
Las MCR involucran la reacción de tres o más materiales de partida en un solo
recipiente y las reacciones pueden ocurrir simultáneamente (las llamadas
reacciones "dominó" o "en cascada") o mediante una adición secuencial de
reactivos sin ningún intercambio de solventes y proporcionar muchos beneficios
en comparación con las síntesis divergentes de varios pasos.178,181
Los MCR son prácticos, la economía atómica es alta y se pueden sintetizar muchos
productos a partir de unos pocos materiales de partida.178,182
Raju et al. desarrolló un nuevo protocolo de un solo recipiente para la síntesis
de benzofenazinas en rendimientos moderados a muy altos mediante la reacción
de benzoxepina-4-carboxilatos con benceno-1,2-diaminas en presencia de 5% mol
Bi(OTf)3(Esquema 8(gramo)).183Las benzofenazinas han demostrado una doble
inhibición de la topoisomerasa I y II,184dos enzimas clave que influyen en la
topología del ADN en diferentes puntos del ciclo celular. Mishra y Moorthy185
recientemente tuvo éxito en la síntesis en un solo recipiente de benzo sustituido [
a]derivados de fenazina a través de la formación de 1,2-naftoquinonas mediada
por IBX y la posterior reacción de ciclocondensación. Algunos 5-ariltio- y 5-
aminobenzo[ sustituidos de manera diferentea]las fenazinas se sintetizaron con
rendimientos de regulares a muy buenos en DMF a temperatura ambiente.
Wang et al. usó un asistido por microondas186MCR de 2-
hidroxinaftaleno-1,4-diona, diaminas, aldehídos y malononitrilo para la
síntesis de una pequeña biblioteca de benzo[a]pirano[2,3-C]derivados
de fenazina con rendimientos muy buenos a excelentes.187Vale la pena
mencionar la simplicidad operativa y la evitación de procedimientos de
purificación elaborados. También se han utilizado otros enfoques que
utilizan MCR asistidos por microondas para la síntesis de
benzopiranofenazinas decoradas de manera diferente.188-190
Benzo sustituido de manera diferentea]Las fenazinas se han sintetizado
usando un medio ambientalmente benigno.pags-Medio de reacción TSA (10% en
moles)/PEG-400 a través de un protocolo de cuatro componentes de un recipiente
de Khurana et al. en rendimientos muy altos a excelentes.191Benzo[a]pirano[2,3- C]
derivados de fenazina se han sintetizado utilizando AcOH,187,192
cafeína,188teofilina,193DABCO,189,194piridina,195PTSA,196
Liquido ionico,197ácido oxálico,198organocatalizador bifuncional a base
de tiourea199y nano óxido de cobre (II)200MCR catalizados.
Los MCR que involucran isocianuros son especialmente versátiles en
cuanto a andamios accesibles y son perfectamente adecuados para el
establecimiento de grandes bibliotecas para pruebas biológicas.178,182Los
isocianuros se han aplicado en la síntesis de benzo[a]pirano [2,3-C]fenacinas
que emergen en la síntesis de una variedad de productos compuestos de
manera diferente.201,202
Debe remitirse a estudios adicionales que utilicen MCR para la
síntesis de derivados de fenazina.203–205
4.5. Misceláneas
La oxidación de anilinas 2-fluoro-sustituidas usando K3Fe(CN)6/KOH
dio fluorofenazinas en rendimientos bajos a moderados.206,207También
existen métodos electroquímicos hacia las fluorofenazinas, vía
oxidación anódica de anilinas fluoradas, descritos en la literatura.
tura208–210
Recientemente, Gulevskaya reveló un prometedor 6- promovido por
ICl endo-excavaciónciclación de 3-alquinil-2-arilquinoxalinas para la
síntesis de benzo[a]-,nafto[1,2-a]-y nafto[2,1-a]fenacinas (Esquema 8
(h)).211Lo que es más importante, los materiales de partida son
fácilmente accesibles y el producto de fenazina yodada podría
modificarse aún más. Sin embargo, se han observado problemas de
regioselectividad cuando, por ejemplo, 3-(etinil)-2-metro-Se usaron
tolilquinoxalinas como materiales de partida. Además, se aisló un
compuesto espirocíclico cuando se utilizó 2-(4-metoxifenil)-3-(p-
toliletinil)quinoxalina como material de partida. Desafortunadamente,
hasta ahora solo se ha investigado un alcance limitado de sustrato para
este interesante acceso a las benzofenazinas.
Laha et al.212informó que una eliminación oxidativa del grupo
metileno bencílico en 10,11-dihidro-5H-dibenzo[ser][1,4] diazepinas
usando DDQ o K2S2O8se acompaña con la formación de un enlace CN
que da como resultado la formación de varias fenazinas. Esta
transformación implica la formación de radicales (Esquema 8(F)).
En un esfuerzo por sintetizar tetrafluoroborato de 1,3-
dimesitilbencimidazolio como intermedio para un prometedorNORTE-
carbeno heterocíclico (NHC), Borguet et al. observó una formación
inesperada de dihidrofenazinas.213VariosN, N'-Se trataron
diarilbenceno-1,2-diaminas con peryodato de sodio sobre sílice
húmedo para dar dihidrofenazinas (esquema 10). Se propuso que esta
reacción procede a través de un 6 térmico, disrotatoriopags-proceso
electrocíclico. En el caso de los sustituyentes 2,6-diisopropilfenilo en los
nitrógenos, se observó una migración de los grupos isopropilo para dar
una mezcla de isómeros, tentativamente a través de un
reordenamiento [1,5]- y [1,3]-sigmatrópico para liberar estrés.
 N. Guttenberger et al. / Química bioorgánica y medicinal 25 (2017) 6149–6166 6161

norte

R R
norte

Pd(AcO)2
ligando de fosfina
NUEVA HAMPSHIRE2 norte

cs2CO3
(a) 2 R R R Winkler et al. 2012
tolueno, 120 °C
hermano norte

complejo sulfonato-Cu(salen) (
norte-Bu)4NBR
NUEVA HAMPSHIRE2 norte

k2CO3
(b) 2 R R R Yu et al. 2012
H2O, 120 °C
hermano/yo norte

[PdCl2(PPh3)2]
Ag2CO3
NUEVA HAMPSHIRE2 norte

(C) TBAB
2 R R R Set et al. 2016
O2, DEF/DMA, 100 °C
norte
Yo

norte
Yo (C p*RhCl2)2
R1
norte
norte

(d) AgBC24F20
+ R1 R2 Lian et al. 2013
AcOH, 110 °C, 24 h
norte

R2
3
norte
norte

R1 R2
norte

Pd(AcO)2
NUEVA HAMPSHIRE2
S-Phos
hermano norte

(mi) cs2CO3
R1 R2 R1 R2 Laha et al. 2013
NUEVA HAMPSHIRE2
tolueno, 110 °C
hermano norte

norte

R1 R2
norte

NUEVA HAMPSHIRE norte

(F) k2S2O8 R1 R2 Laha et al. 2014

R1 R2
norte
MeCN, 90 °C, 30 min norte

CO2C2HORA
5 1
norte R2

norte

R3

R1
H2norte R2
CO2C2H5 CO2C2H5 R1
O norte R2
R3 H2norte
(gramo)
Raju et al. 2014
O Bi(OTf)3 norte

o
AcOH, tolueno
R3
reflujo

R1
norte

norte

R1 yo
norte
R2 R1
norte

ICI
(h) Gulevskaya 2016
norte CH2cl2, -20 °C, 48 h norte

yo
R2
R2

R1
norte

norte R2

R1 R1
norte norte

Pd(AcO)2
(i) Kumar et al. 2016
FC3COOH, 65 °C, 24 h
norte norte R2
R2

Esquema 8.Estrategias modernas para la síntesis de fenazinas.169–171,173,176,183,211,212

6162 N. Guttenberger et al. / Química bioorgánica y medicinal 25 (2017) 6149–6166

síntesis convencional MCR CO2et 1) H2, Pd/C CO2et

NHBoc 2) IBX, DMSO NHBoc
(a)
65 % (2 pasos)
OH O
B 39
A mi C.A. F 38
B ATF
CH2cl2
o
(b) 3 horas

mi C CO2et
F B C 1) Eliminación de ácidos grasos trans
CO2et
A mi F norte
2) aire NUEVA HAMPSHIRE2

norte
O
41 CO2et 40
Esquema 9.Comparación entre síntesis convencional y reacciones multicomponente
(MCR). Síntesis convencional: los materiales iniciales A y B reaccionan para dar E, que se
aire
aísla y reacciona con C para dar el producto final F. MCR: tres o más materiales iniciales
A–C reaccionan para dar un producto final F en un recipiente sin ningún intercambio de
CO2et PD/C CO2et
solvente ( a): ninguna adición consecutiva de los materiales de partida, (b): adición
xilenos
consecutiva de los materiales de partida. norte norte

200 °C
53 % de39
norte norte

CO2et 43 CO2et
Arkansas
R1 42
NUEVA HAMPSHIRE

NaIO4, SiO2 norte

KOt-Bu
R2
et2OH2O
NR1
NUEVA HAMPSHIRE
83 %
Arkansas
Arkansas

CO2H
R1 R1
R1R1
Ar= norte

norte

R2 R1 norte

R2
CO2H
norte
CDP
R 1= Yo,i-Pr
norte
Arkansas

R1 iMigración de relaciones públicas*

+
R2= H, Cl, Me Esquema 12.Síntesis biomimética de PDC.230
norte R2
R1 R1
Arkansas
norte

3 ejemplos
79-90% Doble arilaciones dominó catalizadas por Pd de Laha et al.171facilitará
R2
significativamente el acceso a fenacinas decoradas de forma diferente. Es
norte

Arkansas

importante destacar que las fenazinas asimétricas se pueden obtener con ambas
* observado para R1=iPr, R2= H estrategias y los materiales de partida son comparablemente fácilmente
accesibles. Algunas benzofenazinas han mostrado una doble inhibición de la
Esquema 10.Nuevo método para la preparación de dihidrofenazinas.213
topoisomerasa I y II y se ha avanzado hacia su síntesis, principalmente a través de
MCR. Anticipamos que un enfoque más orientado al objetivo para la síntesis de
benzofenazinas, como lo divulgaron recientemente Kumar et al.176atraerá cada
CO2H
vez más la atención. Su enfoque a través de una hidroarilación de alquino
norte

intramolecular catalizada por Pd de 2-etinil-3-fenilquinoxalinas sustituidas brinda

norte
un fácil acceso a benzofenazinas decoradas de manera diferente. Lo que es más
CO2H CO2H CO2H importante, los materiales de partida son fácilmente accesibles a través de un
CDP
NUEVA HAMPSHIRE2 acoplamiento Sonogashira/Suzuki secuencial de un solo recipiente de 2,3-
o dicloroquinoxalinas. Se puede esperar que las estrategias modernas presentadas
O CO2H O
aquí promuevan el desarrollo de bibliotecas de fenazina adicionales para pruebas
OH CO2H
AOCHC biológicas y sirvan como un estímulo para la investigación sobre la expansión de
ácido corismático norte

métodos modernos para el ensamblaje de anillos de fenazina.

norte

PCA
4.7. Síntesis biomimética del ácido fenazina-1,6-dicarboxílico (PDC)
Esquema 11.Biosíntesis de PDC y PCA.

PDC y PCA son las formas oxidadas de DHPDC y DHPDA,

Mayor progreso214–226se ha hecho en el desarrollo de métodos, pero precursores de otras fenazinas naturales,112,136y se biosintetizan a partir
una discusión detallada iría más allá del alcance de esta revisión. de ácido corismico, habilitado por varias enzimas codificadas en elphz
operón (Esquema 11).112
Clark et al. tuvo éxito en una síntesis biomimética de PDC a partir de
4.6. Resumen de estrategias modernas. la literatura conocida227–22938 (Esquema 12).230
cetona39se sintetizó a partir de38a través de una reacción de
Se ha logrado un tremendo progreso en la implementación de nuevas hidrogenación seguida de una oxidación mediada por IBX del alcohol
estrategias para el ensamblaje del anillo de fenazina. Un resumen de secundario a la cetona correspondiente. Compuesto39 muestra un
métodos modernos muy prometedores para la construcción de anillos de gran parecido con un intermediario en la biosíntesis de PDC y PCA, a
fenazinas se daEsquema 8. Esperamos que la cascada de aminación- saber, AOCHC. La desprotección de Boc se logró usando TFA y se
ciclación-aromatización catalizada por Rh de Lian et al.173y el supone que dos moléculas de
 N. Guttenberger et al. / Química bioorgánica y medicinal 25 (2017) 6149–6166 6163

NO2 CO 2Yo Fe , NH 4Cl CO2Yo 54,r C.A-BINAP CO2Yo

MeOH Pd(AcO)2
hermano hermano

cl cs2CO3
K 2CO HO HO 80 °C, 6 horas
3 NUEVA HAMPSHIRE

CO2H tolueno, 110 °C

1-pentanol NO2 NaBH4 NO2 90 % NUEVA HAMPSHIRE2 NO2 hermano

44 150 ºC
norte
12 horas
NaOEt
+ 54 55 66 %
62 % EtOH, 65 °C CO2Yo
HO norte norte
H 56
CO2H sesenta y cinco %
CO2H
46 47
sulfato de dimetilo
KOH, acetona
H2norte
MeI, K2CO3 reflujo, 3 h
45 DMF, rt 82 %
82 %
Venir CO2Yo CO2Yo
2 Fe, Nueva Hampshire4cl

norte DMF
O HO norte 100 °C, 2 h norte

+
MnO2 NUEVA HAMPSHIRE2 hermano 59 % de58 NO2 hermano
norte norte norte
CH2cl2, rt H 24 % de59
84 % CO2Yo
norte
CO2Yo CO2Yo
59
norte
58 57
CO 2Yo CO2Yo
49 48
O
PD2(dba)3, dppf, Cs2CO3
O O hn O tolueno, 120 °C, 48 h
MgCl2 O
68 %
TMSCl O Ph cl
norte

et3norte
norte-BuLi, THF
AcOEt, rt Ph 8 N ac. NaOH
66 % 52 EtOH/THF (2:1)
75 % 53
reflujo, 10 h
O 62 %
O
O norte 1) LiOH, H2O2 CO2Yo CO2H CONH2
THF, H2O, 0 °C HO HATU, NH4cl norte
HO
norte

Ph 2) TMSCHN2 DIPEA
norte
MeOH, 0 °C norte
DMF, ta, 12 h
norte
67 %
norte

60 % (dos pasos) H H
norte CO2H CONH2
mi dermacozina A (61)
norte
CO2METRO 60
CO2Yo
estreptofenazina A (51)
50 Esquema 14.Síntesis total de dermacozina A (61).237

Esquema 13.Síntesis total de estreptofenazina A (51).234

CO 2Yo
40condensado tras la eliminación de TFA y la sujeción al aire para dar42. La O CO2Yo
norte AlCl 3, cloruro de benzoilo
oxidación completa del triciclo se logró usando Pd/C a 200 -C para producir
norte

CH2cl2, 40 °C, 16 horas

43.Saponificación de43usando KOt-Bu seguido de una acidificación que norte 49 %
H norte

proporcionó PDC con un rendimiento global del 29 % a partir de38. CO2Yo H

CO2Yo
59
4.8. Síntesis totales de estreptofenazina A (51) 62

Las estreptofenazinas AH previamente desconocidas han sido 8 N ac. NaOH

EtOH/THF (2:1)
aisladas por Mitova et al.231y las estructuras han sido revisadas.232–234 90 °C, 16 horas
Las estreptofenazinas IK han sido aisladas por Kunz et al.232y O CONH2
O CO2H
estreptofenazinas I-L por Bunbamrung et al.235Las estreptofenazinas norte
HATU, NH4cl
norte

MO han sido aisladas por Liang et al.236Yang et al.234tuvo éxito en la DIPEA

síntesis de la estructura propuesta originalmente231de estreptofenazina norte DMF, ta, 12 h

H 42 % (2 pasos)
norte

H
A, pero los datos espectrales resultaron diferir del aislado natural. Una CONH2
CO2H
estructura alternativa para la estreptofenazina A (51)fue propuesto y el dermacozina B (64) 63
producto sintetizado mostró identidad con el aislado natural
Esquema 15.Síntesis total de dermacozina B (64).237
(compuesto51,Esquema 13). La construcción del anillo de fenazina se
logró usando una ciclación reductora de difenilamina con unorto-nitro
160–163arreglo. El paso clave en la síntesis de (–)–estreptofenazina A (51)

fue una reacción aldólica asimétrica de la oxazolidinona quiral53con Algunos derivados fueron moderadamente citotóxicos contra la línea celular
aldehído49.Se determinó que la configuración absoluta era 10S,20r de leucemia K562 y la dermacozina C (sesenta y cinco)mostró una actividad
Estreptofenazinas B y E, así como estreptofenazina G233también han eliminadora de radicales DPPH con un IC50valor de 8.4yoMETRO.67Wagner et
sido sintetizados por Yang et al. utilizando la misma estrategia. al. recientemente reveló el aislamiento de dermacozines HJ deDermacoccus
abyssi.66La dermacozina H, que exhibe un raro enlace tioéter, reveló la mejor
actividad eliminadora de radicales entre las dermacozinas HJ, pero menor
que la reportada para la dermacozina C (sesenta y cinco).
4.9. Síntesis totales de dermacozinas A (61),B (64)y C (sesenta y cinco) Ghana et al. tuvo éxito en las primeras síntesis totales de dermacozines A
(61),B (64)y C (sesenta y cinco) (Esquemas 14–16).237El paso clave en las tres
Las dermacozinas son derivados reducidos de fenazina y se han síntesis es la formación del anillo central a través de catalizadores de Pd
aislado de aguas profundas.Dermacoccus abyssi,MT1.1 y MT1.2.66,67 inter e intramoleculares.NORTE-reacciones de arilación (Buchwald-
6164 N. Guttenberger et al. / Química bioorgánica y medicinal 25 (2017) 6149–6166
CO2Yo
cl
O CN
NUEVA HAMPSHIRE2
norte
+ de fenazinas sustituidas de manera diferente sería conveniente para las
CN norte
H
cl CO2Yo
NO2
O CONH2
norte
norte
H
CO2H
dermacozina C (65)
Esquema 16.Síntesis total de dermacozina C (sesenta y cinco).237
aminación de Hartwig).167,168Reducción de57utilizando Fe y NH4Cl
proporcionó una mezcla de58y el yaNORTE-arilado59.Una efectiva
NORTE-arilación de58se logró usando Pd2(dba)3, dppf y Cs2CO3en
tolueno a 120 -C para dar59en un rendimiento del 68%. Tras la
saponificación con NaOH acuoso y una amidación final con HATU/
DIPEA dermacozine A (61)se aisló con un rendimiento total del 13 % (7
pasos).
Una benzoilación selectiva de Friedel-Crafts de59fue previsto para la
síntesis de dermacozina B (64)y se probaron varias condiciones. Mono-
benzoilado62se pudo obtener con un rendimiento del 49 % (junto con
el 12 % del producto secundario dibenzoilado) cuando se aplicaron
condiciones de reacción optimizadas. Dermacozina B (64)pudo aislarse
con un rendimiento global del 6%.
Dermacozina C (sesenta y cinco)se sintetizó enmascarando uno de los
materiales de partida del éster de ácido carboxílico como nitrilo que podría
transformarse en la amida correspondiente al final. Dermacozina C (sesenta
y cinco)pudo aislarse a partir de 3-amino-2-clorobenzoato de metilo con un
rendimiento global del 9%.
5. Conclusión
Los resultados más recientes resumidos en este artículo de revisión
documentan que, durante la última década, la investigación sobre la
fenazina ha logrado un gran progreso. La enzimología molecular de la
biosíntesis de las estructuras centrales fenazina 5,10-dihidro-PCA (DHPCA) y
5,10-dihidro-PDC (DHPDC) se ha aclarado en detalle molecular. Con las
estructuras cristalinas disponibles a mano se pueden diseñar inhibidores,238
lo que debería permitir el control químico sobre la biosíntesis de DHPCA y
DHPDC. Dichos inhibidores podrían servir como agentes antibióticos,
cuando son capaces de prevenir la síntesis de productos naturales virulentos
de fenazina como el PYO. Sin embargo, todavía hay lagunas en la
comprensión, por ejemplo, la bioquímica de las modificaciones de la
fenazina debe aclararse en el futuro. Otro objetivo será aumentar nuestra
comprensión de la función biológica de productos naturales adicionales de
fenazina, especialmente en el contexto de las interacciones huésped-
patógeno y en las relaciones simbióticas dentro de la rizosfera bacteriana.
En los últimos años se han aislado muchas fenazinas novedosas, algunas de
las cuales han mostrado actividad antibacteriana y anticancerígena
prometedora. Hasta hace poco, El acceso sintético a fenazinas decoradas de
manera diferente estaba limitado por métodos que adolecen de grandes
desventajas como un alcance de sustrato estrecho, condiciones de reacción
duras, bajos rendimientos o el requisito de varios pasos sintéticos en lugar
de una síntesis de un solo paso a partir de materiales de partida disponibles
comercialmente. A
En los últimos años se ha publicado una plétora de nuevos protocolos
sintéticos para el ensamblaje del anillo de fenazina. Es importante destacar
que ahora es posible un fácil acceso a las fenazinas asimétricas a partir de
materiales de partida fácilmente accesibles. Una gran biblioteca sistemática
pruebas biológicas y se ha avanzado mucho en la síntesis de benzofenazinas
sustituidas de manera diferente, principalmente a través de reacciones
multicomponente (MCR).
Expresiones de gratitud
Se agradece el apoyo financiero de la red ERA-Chemistry a través de
la financiación de Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG; Grant no.
BL587-3 to WB) y el Austrian Science Fund (FWF; project I-668 to RB),
NAWI Graz y BioTechMed Graz. admitido.
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