Trombocitemia

Esencial
Hematología
J. Jesus Franco Aguirre
 01
Introducción
 Definición
La Trombocitemia Esencial (TE) es un trastorno clonal de células
madre hematopoyéticas caracterizado por trombocitosis, asociado
con complicaciones trombóticas y hemorrágicas.

● Entra dentro de la clasificación de Neoplasias Mieloproliferativas

○ Comparte similitudes clinicas con Policitemia Vera (PV) y la

Mielofibrosis Primaria (MFP)

○ Los efectos de la TE van a ser resultado de la producción

descontrolada de plaquetas

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 02
Epidemiología
 ★ Incidencia anual de 1 a 2.5 casos en 100,000 personas
★ Prevalencia de 24 casos en 100,000 personas
★ Predilección en el sexo femenino
★ Cualquier edad
○ Incidencia máxima entre los 50 y 70 años

○ Presentación en la infancia es rara

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 03
Etiología
Poco se sabe sobre la etiología precisa de este trastorno
● Se ha implicado a factores ambientales como la exposición a la radiación
● Herencia de un haplotipo específico que contiene el gen de la familia JAK2
○ 50% de pacientes con ET presentan mutación en el gen JAK2

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 03
Fisiopatología
Se caracteriza por una señalización hiperactiva de citocinas que se dirigen
a los componentes de las vías de señalización de proliferación celular

Mutaciones en:

● JAK2 (50% ~) - Familia Janus de tirosina quinasas tipo 2

● MPL (5% ~) - Receptor de Trombopoyetina

● CALR (35% ~) - Gen de la Calreticulina

● Mutaciones en vías de regulación transcripcional (10% ~)

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 Mutaciones en JAK2
● JAK2 es una tirosina quinasa citoplasmática esencial para la señalización
de:

○ Los receptores de Eritropoyetina y Trombopoyetina

○ Factor estimulante de colonias de granulocitos (y macrofagos)

○ Interferon y

● La unión de citocinas conduce a un cambio conformacional en el

Consecuencias a nivel celular:
complejo del receptor JAK2 y el reclutamiento de vías de señalización
posteriores ● Aumento de proliferación

● La mutación en JAK2 altera un residuo crítico dentro del dominio JH2, ● Hipersensibilidad a citocinas
lo que da como resultado un aumento de la actividad de señalización de
● Diferenciación independiente
JAK2 y vías posteriores de citocinas

● Inhibición de apoptosis

Schulze, S., Stengel, R., Jaekel, N., Wang, S., Franke, G., Roskos, M.(2019). Concomitant and Noncanonical JAK2 and MPL Mutations in JAK2V617F and MPLW515L‐Positive Myelofibrosis.
Genes, Chromosomes and Cancer. doi:10.1002/gcc.22781

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 Mutaciones en MPL

● MPL es un oncogen que codifica el receptor de la Trombopoyetina

● La Trombopoyetina es el principal regulador de la megacariocitopoyesis y la

formación de plaquetas

● Se encuentra en el 4% de los pacientes con ET

○ La mayoría de los cuales no presenta mutaciones en JAK2

● Estas mutaciones alteran los residuos en la yuxtamembrana (MPL-W515)

o transmembrana (MPL-S505N) y conducen a la activación constitutiva del
complejo receptor

He, X., Chen, Z., Jiang, Y., Qiu, X., & Zhao, X. (2013). Different mutations of the human c-mpl gene indicate distinct haematopoietic diseases. Journal of Hematology & Oncology, 6(1), 11.
doi:10.1186/1756-8722-6-11

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Mutaciones en CALR
● La mayoría de los pacientes con TE (JAK2 -, MLP -) albergan mutaciones en CALR (15-35%)

● CALR es un gen que codifica la calreticulina, una proteína clave del retículo endoplásmico con actividad
amortiguadora de Ca+ y también funciona como proteína chaperona

● Pacientes con mutación en CALR (JAK2 -, MLP -) muestran activación de la vía de señalización, lo que sugiere un
papel aún no determinado de CALR en la señalización de citocinas

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Mutaciones en vías de regulación transcripcional

● Se encuentran en una minoría de pacientes con TE

● Pueden coexistir con mutaciones en JAK2, MPL o CALR

● Estas mutaciones incluyen genes implicados en:

○ Metilación de ADN: TET2, IDH, DNMT3A

○ Modificación de Histonas: EZH2

○ Empalme de ARN: SF3B1

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 04
Cuadro clínico
 Signos y síntomas

● Px con TE pueden presentar: fatiga, dolor de cabeza, mareos, nauseas, tinnitus y eritromelalgia
● Complicaciones trombóticas
● Complicaciones hemorrágicas
● Abortos recurrentes y retrazo en el crecimiento fetal
● 10% de los pacientes con TE presentan un grado leve de esplenomegalia
● Puede haber progresión a mielofibrosis o leucemia mieloide aguda

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 Eritromelalgia
● Causada por oclusión vascular con trombos plaquetarios

● Sensación de quemadura intensa o dolor pulsátil, sobre todo en los pies

● Síntomas se exacerban con el calor, ejercicio y adicciones

● La insuficiencia vascular dolorosa puede conducir a gangrena y necrosis con pulsos periféricos normales y
vasos mayores permeables en la angiografía

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 Complicaciones trombóticas
● Principal fuente de morbilidad y mortalidad
● Factores de riesgo: +60 años, antecedentes de trombosis previas, detección de mutación en JAK2,
predisposición a enfermedad cardiovascular o aumento de fibrosis en médula al momento del Dx

Trombosis arterial: Trombosis venosa:

SNC: Eventos principales:
● Ictus ● Trombosis venosa profunda
● Accidente isquémico transitorio ● Embolia pulmonar

S. Cardiovascular: Sitios inusuales:

● Infarto de miocardio ● V. Hepatica
● Angina inestable ● V. Portal
● Oclusión arterial periférica ● V. Mesenterica

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 Complicaciones hemorrágicas
● El sangrado grave es menos común que la trombosis

● Factores de riesgo: Empleo de AAS y otros fármacos, trombocitosis extrema (cifra plaquetaria de millones x
109/L)

● Afecta principalmente:

○ Mucosa nasal

○ Mucosa bucal

○ TGI

○ SNC

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 Isquemia cerebrovascular

Sintomas inespecificos: Signos focales:

● Cefalea ● Ataque isquémico transitorio
● Vertigo ● Convulsiones
● Disminución de la agudeza visual ● Oclusión de la arteria de la retina

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Abortos recurrentes y retraso del crecimiento fetal
● Los infartos placentarios múltiples pueden conducir a insuficiencia placentaria con:
○ Abortos espontaneos recurrentes

○ Retraso del crecimiento fetal

○ Partos prematuros

○ Desprendimiento prematuro de la placenta

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 Transformación miel fibrótica

La evolución a mielofibrosis se observa en una proporción de pacientes con TE. Estos son algunos predictores
importantes:

● Duración de la enfermedad
○ 3-10% en la 1ra década hasta un 30% en la 2da década

● Presencia de fibrosis medular en el momento del diagnóstico

● Terapia con anagrelida

Las consecuencias clínicas de Mielofibrosis post-TE son similares a Mielofibrosis de novo y se manejan de la misma
manera.

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 Transformación leucémica
● La progresión a leucemia mieloide aguda (LMA) ocurre en 1-2.5% en la 1ra década y en 5-8% en la 2da década
después del diagnóstico

● Estudios en PV demuestran un riesgo mayor de LMA en pacientes que recibieron agentes genotóxico como
fósforo radioactivo, clorambucilo o busulfano

● Se ha informado transformación a LMA en ausencia de terapia citorreductora, lo que indica que LMA es parte
de la historia natural de TE

● El tratamiento de LMA post TE está limitado, el tratamiento paliativo parece ser la estrategia más adecuada

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 05
Estudios de laboratorio y gabinete
La TE a menudo se diagnostica tras el hallazgo incidental de un recuento elevado de plaquetas

Parámetros Hematológicos y Bioquímicos

● ≥ 400 × 109 /L (elevado)

Plaquetas
● Millones x 109/L (masivamente elevado)

● ≤ 20,000 x mm3 (ligeramente elevado)

Globulos blancos
○ Neutrofilia

● Normal o levemente reducida

Hemoglobina
○ Sangrado oculto = ↓↓Hb

● Plaquetas grandes

● Útil para excluir características de MFP

Frotis sanguineo ○ Dacriocitos +

○ Precursores de granulocitos inmaduros

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 Parámetros químicos en suero

Trombopoyetina ● Normal o ligeramente elevada

K+ serico ● Normal o ‘‘↑ falso’’

● Los niveles de Trombopoyetina carecen de utilidad diagnóstica

● El K+ sérico puede tener un ʻʻaumento falsoʼʼ como resultado de activación de

plaquetas y leucocitos durante el procesamiento del suero

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 Parametros moleculares
Investigación de elección para pacientes con un aumento inexplicable y persistente en el recuento de plaquetas

PCR en tiempo real o específica de alelo para JAK2

Pirosecuenciación o análisis de curva de fusión de alta resolución para MPL

Análisis de longitud de fragmentos para CALR

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 Estudios de Médula
Se recomienda en:

● Casos sospechosos de TE que son negativos para una mutación somática relevante
● Casos que muestran características clínicas o de laboratorio atípicas:
○ Esplenomegalia palpable

○ Anemia inexplicable

○ Anomalias en frotis sanguineo

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 Estudios de Médula
Aspirado de médula en TE

● Presencia de grandes megacariocitos hiperlobulados

● La tinción de Hierro es útil para excluir deficiencia de Fe+ o Sideroblastos en anillo

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 Estudios de Médula
Biopsia con trépano de médula en TE

● Aumento en la frecuencia de megacariocitos

● Agrupamiento de megacariocitos e hiperlobulación nuclear

● Celularidad normal o ligeramente aumentada

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 06
Diagnostico diferencial
 ● A1 + A2 + A3
● A1 + A3 + A4 + A5

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 07
Diagnostico diferencial
● Trombocitosis reactiva
● Trombocitosis familiar
● Policitemia vera
● Mielofibrosis primaria
● Leucemia mieloide crónica
● Mielodisplasia

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 08
Tratamiento
Modificación de factores de Terapia antiplaquetario
riesgo cardiovascular

● Hipertensión Se recomienda aspirina a dosis bajas (100 mg/día) a todos

los pacientes con TE a menos que esté contraindicado
● Diabetes
● Clopidogrel → En pacientes que no toleren aspirina
● Tabaquismo Identificar y tratar

● Hipercolesterolemia

● Obesidad

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O., Burns L., Caliguri M. (2016). Williams Hematology -
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 Terapia citoreductiva
Actualmente los pacientes con TE se estratifican en función de su riesgo de complicaciones trombóticas

● La terapia citorreductora beneficia a los pacientes de alto riesgo

● Aquellos con enfermedad de bajo riesgo es poco probable que la terapia citorreductora ofrezca un efecto protector
significativo

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 Elección del agente citorreductor
● Anagrelida
○ Terapia de segunda línea para pacientes que la terapia con hidroxiurea
es inadecuada o no se tolera

○ ⅓ de los pacientes no la tolera por sus efectos secundarios:

palpitaciones, arritmias, retención de líquidos, IC y dolor de cabeza

● Interferon-a
○ Terapia de primera línea en pacientes jóvenes y en embarazo por ser
un agente libre de efectos leucemogénicos y teratogénicos

○ Los efectos secundarios incluyen síntomas similares a los de la gripe

● Fósforo radioactivo y Busulfano

○ Útiles en pacientes mayores que no pueden asistir a la clínica de
manera regular por su administración con largos intervalos entre dosis
● Hidroxiurea ○ Se asocian con un mayor riesgo de progresión a leucemia aguda
○ Terapia de primera línea en pacientes de alto riesgo

○ Único agente que ha demostrado reducir eventos

trombóticos en un ensayo controlado aleatorizado

○ Complicaciones: mielosupresión reversible y

ulceración de la mucosa bucal o parte inferior de la Kaushansky K., Lichtman M., Prchal J., Levi M., Press
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 Consideraciones en el embarazo

● Aspirina: Se debe considerar su uso en las pacientes embarazadas con TE

● Hidroxiurea: Es teratogénica en varios mamíferos no humanos, debe evitarse si es posible
● Interferon-a: Agente de elección si se requiere terapia citorreductora durante el embarazo
● HBPM: Para tromboprofilaxis en pacientes con antecedentes de trombosis o pérdida del embarazo

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 09
Pronostico
● La supervivencia general se ve reducida, este exceso de mortalidad resulta de complicaciones de TE
● Se han identificado varios factores predictivos de complicaciones en TE
● Las principales causas de morbilidad y mortalidad son trombosis y hemorragia
● Es raro que la TE progrese a mielofibrosis primaria o que espontáneamente se torne en leucemia
aguda

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Gracias