Clasificación (OMS 2016)

Neoplasias Mieloproliferativas
Crónicas Ph Negativos
Dr. Juan Richmond Navarro
Medicina Interna-Hematología
Hospital Calderón Guardia

Arber DA, Orazi A, Hasserjian R et al. The 2016 revision to the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016;127:2391-405.

Introducción Neoplasias Mieloproliferativas Ph Negativas

❖ Procesos de evolución crónica con panmielosis.
❖ Curso crónico inicialmente.
❖ Habitualmente esplenomegálicos.
❖ Cursan con recuentos hemáticos aumentados
❖ Poliglobulia, leucocitosis, trombocitosis
❖ Frecuente eosinofilia, basofilia.
❖ Pueden producir hematopoyesis extramedular (bazo, hígado)

Mesa R et al. Leuk Res 2011; 35:12-3

 Características generales
Aspectos Moleculares
MUTACIONES EN EL GEN JAK2: MUTACIÓN V617F Y MUTACIONES EN EL EXÓN 12
❖ Mutación en el Gen Jak2 V617F descrita en el año 2005 en los pacientes con NMP.
❖ El gen JAK2 codifica la proteína JAK2, una cinasa que forma parte de la vía de transducción de señales
JAK-STAT que utilizan los receptores de citocinas tipo I como el receptor de la EPO, G-CSF, GM-CSF o
TPO.
❖ La mutación JAK2 V617F está localizado en el exón 14 del gen JAK2.
❖ Esta alteración afecta al aminoácido 617 que produce una cambio de valina (V) por fenilalanina (F).
Como consecuencia de este cambio, se pierde su actividad inhibidora, y se produce una activación
constitutiva de la proteína JAK2 en ausencia de la unión del ligando al receptor hematopoyético.
❖ Mutación que provoca una ganancia de función.
NMPC ph negativas
Aspectos Moleculares
MUTACIONES EN EL GEN JAK2: MUTACIÓN V617F Y MUTACIONES EN EL EXÓN 12
❖ La mutación JAK2V617F se detecta en el 90-95% de pacientes con PV, 60% de pacientes con TE y 60%
de pacientes con MFP
❖ La presencia de la mutación JAK2V617F fue incorporada por la OMS en 2008 como criterio
diagnóstico mayor en estas tres entidades y se ha mantenido en la revisión publicada en 2016.
❖ La mutación JAK2V617F se ha detectado en algunos casos de NMP atípicas (30-50% de pacientes con
anemia sideroblástica con trombocitosis).
❖ Se han descrito también mutaciones en el exón 12 de JAK2 en casos de PV negativas para JAK2V617F.
❖ Su frecuencia se estima en un 2-3% del total de pacientes con PV.
International Journal of General Medicine 2014:7 89–101
 Aspectos Moleculares Aspectos Moleculares
MUTACIONES EN EL GEN JAK2: MUTACIÓN V617F Y MUTACIONES EN EL EXÓN 12 MUTACIONES EN CALR

❖ IMPLICACIONES CLINICAS DEL JAK2

❖ La presencia de la mutación JAK2V617F no permite discriminar entre las distintas NPMCC (PV vs TE vs MFP),
requiriéndose además criterios diagnósticos clínicos, de laboratorio e histológicos para su clasificación.
❖ La ausencia de este marcador molecular no excluye el diagnóstico. No afecta la sobrevida ni aumenta el riesgo de
transformación leucémica en PV ni TE.
❖ En TE su presencia se asocia con aumento del riesgo de trombosis arterial.
❖ En general, se presenta en pacientes de mayor edad, con niveles mayores de hemoglobina (Hb), leucocitosis y
menor recuento plaquetario.
❖ Una carga alélica de JAK2V617F mayor al 50% en PV se asocia a mayor transformación fibrótica, mientras que en
pacientes con MFP, niveles bajos son de mal pronóstico.
❖ La mutación en el exón 12 se relaciona con mielopoyesis predominantemente eritroide, niveles de eritropoyetina
sérica subnormales y menor edad al diagnóstico, pero en cuanto a pronóstico es similar a la mutación del exón 14
❖ A finales de 2013 se describieron mutaciones en el gen CALR que codifica la proteína calreticulina.
❖ Esta proteína se localiza en el retículo endoplasmático, regulando el correcto plegamiento de las
proteínas así como diferentes procesos celulares tales como proliferación y respuesta inmune.
❖ Las mutaciones más frecuentes son la mutación tipo 1 que consiste en una deleción de 52 pb y la
mutación tipo 2 que consiste en una inserción de 5 pb. Estas dos mutaciones se detectan en más del
80% de los pacientes que presentan el gen CALR mutado.
❖ Las mutaciones de CALR se han descrito en el 50-70% de los pacientes con TE y MFP que no presentan
ni mutaciones en el gen JAK2 ni en el gen MPL, con los que son mútuamentente excluyentes.
❖ La clasificación de NMP de la OMS publicada en 2016, la detección de mutaciones en CALR se ha
incorporado como criterio diagnóstico mayor de TE y MFP.

Aspectos Moleculares Aspectos Moleculares

MUTACIONES EN CALR MUTACIONES EN MPL

❖ IMPLICACIONES CLINICAS DELCALR

❖ La evolución clínica de los pacientes CALR-positivos sería más indolente que la de los pacientes con mutaciones en
JAK2.
❖ En el caso de la TE, los pacientes CALR-positivos presentan, respecto a los JAK2-positivos, cifras superiores de
plaquetas e inferiores de leucocitos y Hb.
❖ La frecuencia de trombosis en este subgrupo es significativamente menor, mientras que existen datos controvertidos
acerca de la evolución a MF post-TE.
❖ En el caso de la MFP, la positividad para CALR se asocia a menor probabilidad de presentar anemia, trombocitopenia,
leucocitosis y menor requerimiento transfusional.
❖ Estos pacientes se incluyen en categorías DIPSS-plus inferiores a los que presentan la mutación JAK2V617F con una sobrevida más
prolongada.
❖ Esta mejor sobrevida estaría restringida a los portadores de mutaciones CALR tipo 1, mientras que la sobrevida de pacientes con
mutaciones CALR tipo 2 no difiere de aquélla de los JAK2-positivos.
❖ Se han descrito diversas mutaciones en las NMP que afectan al gen que codifica el receptor de la
trombopoyetina, MPL, y provocan una ganancia de función mediante activación constitutiva de la vía
de transducción de señales dependiente de este receptor.
❖ Estas alteraciones se han descrito en el 5% de MFP y en el 1-3% de TE, que puede llegar al 8 - 15% si
únicamente se consideran los casos negativos para JAK2V617F.
❖ El análisis de las mutaciones en el exón 10 de MPL se considera de utilidad en el diagnóstico de la TE
y la MFP en aquellos pacientes que no presentan ni la mutación JAK2V617F, ni mutaciones en el gen
CALR.
 Aspectos Moleculares

Aspectos Moleculares Neoplasias Mieloproliferativas

Stem Cell Investig 2016;3:5

 TROMBOCITEMIA ESENCIAL

Resumen de las mutaciones adquiridas descritas en las NPM Ph negativas

Generalidades
❖ Es una neoplasia mieloproliferativa crónica, que compromete en forma primaria la línea de
megacariocitos de MO, caracterizada por una persistente trombocitosis (mayor a 450.000 x mm3)
e hiperplasia megacariocítica, en ausencia de eritrocitosis o leucoeritroblastosis.
❖ Tiene un curso clínico relativamente benigno, con una mayor frecuencia de complicaciones
trombóticas (15-25%), siendo las arteriales más frecuentes (60-70%) que las venosas; trastornos
hemorrágicos y un aumento del riesgo de transformación a una neoplasia hematológica más
severa como la MF-post TE (4-8% a 10 años), y menor frecuencia de evolución a MDS y LMA.
❖ Etiología es desconocida
❖ 1981, Fialkow demostró su clonicidad hematopoyética.
 Generalidades Etiopatogenia
❖ La mayoría de los casos se diagnostican entre los 50 a 60 años de edad, sin predilección de sexo, ❖ El 65% presentan mutación del Jak2 V617F en de los casos.
con un segundo pico (20%) a los 30 años, con predominio en las mujeres (2:1) y es poco frecuente ❖ El 22% presentan mutación en CARL (calretuculina).
en niños. - Calr tipo 1: 65%
❖ Incidencia anual de 0.21-2.27 /100.000 personas. - Calr tipo 2: 15-20%
❖ Considerada hasta hace poco como la menos frecuente ❖ 1-4% mutación del MPL (codifica el receptor de TPO)
❖ Actualmente es el SMPC más frecuente ❖ 15% triple negativo.

Manifestaciones clínicas Manifestaciones clínicas

❖ Exploración física ❖ Incidencias de complicaciones trombóticas del 31-83%
❖ Relativamente anodina, excepto 15-25% esplenomegalia. ❖ La trombosis arterial es más frecuente que la venosa
❖ Principales causas de morbi-mortalidad ❖ Cerebrovascular, vascular periférico y coronaria, y raramente grandes vasos arteriales y venosos.
❖ Episodios trombóticos y/o hemorrágicos durante el curso de la enfermedad.
❖ Complicaciones hemostásicas ❖ Complicaciones hemorrágicas
❖ Trombóticas (actualmente las más predominantes) ❖ Menos frecuentes que las trombóticas
❖ Hemorrágicas ❖ Afecta principalmente el aparato digestivo
❖ Síntomas funcionales por alteración de la microcirculación. ❖ La púrpura equimótica y los hematomas son las manifestaciones cutáneas más frecuentes.
❖ Riesgo incrementado en ptes con Pks > 1,5 mill
❖ Se detecta biológicamente un déficit adquirido del factor de VW
 Manifestaciones clínicas Datos de Laboratorio
❖ Eritromelalgia ❖ Hallazgos hematológicos al inicio de la enfermedad
❖ Sensación de quemazón, dolor intenso, y enrojecimiento de dedos de la mano o de la planta del pie. ❖ Normalidad de la Hb y del Hto
❖ El calor intensifica los síntomas y el frío los alivia. ❖ Leucocitosis moderada ocasionales formas mieloides inmaduras
❖ Sin tratamiento puede progresar a acrocianosis e incluso gangrena ❖ Basofilia no mayor del 3%
❖ Se trata de un fenómeno trombótico intravascular causado por la activación y agregación plaquetaria en ❖ Agregados plaquetarios, anisocitosis de Pks, pks gigantes, vacuolización e hipogranularidad.
las arteriolas distales de las extremidades. ❖ AMO: evidencia intensa hiperplasia megacariocitica
❖ La AAS revierte completamente el fenómeno inflamatorio y el dolor, restaurando la circulación periférica. ❖ Biopsia de Médula ósea
❖ Celularidad moderadamente aumentada con conservación del tejido adiposo
❖ Hiperplasia megacariocitica
❖ Trama reticulina normal o discretamente aumentada
❖ Útil para valorar progresión a Mielofibrosis.

Criterios diagnósticos de la Trombocitemia Esencial según la OMS (2016) Trombocitemia esencial

Diagnóstico diferencial de la TE
Síndromes mieloproliferativos crónicos
Policitemia Vera
Leucemia mieloide crónica
Mielofibrosis idiopática
Síndromes mielodisplásicos
Anemia refractaria sideroblástica
Síndrome 5q-
Trombocitosis reactivas
Esplenectomia
Anemia Ferropénica
Anemias hemolíticas
Infecciones
Enfermedades inflamatorias crónicas
Neoplasias epiteliales
LH y LNH
Cirugía
Vincristina
Rebote postratamiento en déficit de B12 o fólico
 Estratificación de Riesgo en TE Estratificación de Riesgo en TE
❖ Riesgo de Complicaciones Trombóticas
❖ Los principales factores de riesgo son la edad y la historia previa de trombosis.
❖ Otros: leucocitosis, la leucocitosis progresiva y la mutación JAK2.
❖ Una carga alélica mayor del 50% implica un mayor riesgo de evolución a MF.
❖ La trombocitosis extrema (plaquetas > a 1.500.000 x mm3) implica alto riesgo de sangrado.
❖ Un nuevo score para predecir trombosis en TE es el IPSET-Thrombosis que presenta tres criterios.
❖ edad > 60 años (1 punto), historia de trombosis (2 puntos), JAK2 positivos (2 puntos)
IPSET- TROMBOSIS - (Bajo riesgo: < 2 puntos. Riesgo intermedio: 2 puntos. Riesgo alto > 2 puntos)
Riesgo
Edad > 60 años 1 pt ❖ El estado mutacional TRIPLE negativo parecería estar asociado a larga sobrevida y escasas
Bajo < 2 puntos
Trombosis 2 pts complicaciones trombóticas.
FRCV1 1 pts Intermedio 2 puntos

Jak2+ 2 pts
❖ Las evidencias indican que el menor riesgo trombótico se observa en pacientes con bajo recuento
Alto > 2 puntos
1FRCV ( Factor de riesgo CV)
leucocitario, alto recuento plaquetario y ausencia de JAK2V617F.

Tratamiento
❖ OBJETIVOS
➡ Prevenir la aparición de complicaciones trompeticas y hemorrágicas.
➡ Controlar los síntomas asociados a la enfermedad.
➡ Minimizar el riesgo de transformación a leucemia aguda o mielofibrosis.
➡ Manejar situaciones de riesgo, como embarazo o la cirugía.
Tratamiento
❖ El tratamiento estará indicado según el riesgo.
❖ Indicado principalmente para prevenir complicaciones trombóticas, que pueden ocurrir
en 10 a 20% de los pacientes.
❖ El manejo de la TE "tradicionalmente de alto riesgo”
❖ Se baso principalmente en los resultados de un estudio aleatorizado de hidroxiurea vrs ningún tratamiento
citorreductor, en pacientes de alto riesgo, con el objetivo de mantener el recuento de plaquetas por debajo de
600 × 109/ L.
❖ El estudio mostró un beneficio estadísticamente significativo para la terapia con hidroxiurea (tasa de
trombosis de 3.6 frente a 24%).
❖ Un 20% desarrolla resistencia o intolerancia al fármaco.

Blood Cancer Journal (2018) 8:2

 Tratamiento Definición de resistencia/intolerancia a Hidroxiurea en TE
❖ Hidroxicarbamida (HC), también conocida como hidroxiurea (HU):
➡ Derivado de la urea con un uso prolongado en trastornos mieloproliferativos
➡ Se administra por vía oral y generalmente se tolera bien.
➡ Los efectos secundarios más comunes son: náuseas y lesiones mucocutáneas, especialmente
úlceras en las piernas.
➡ A través de su acción sobre la formación de ADN, HU produce macrocitosis y se puede ver
displasia en la médula ósea.
➡ Se sospecha que HU aumenta el riesgo de transformación de leucemia y se ha demostrado que es
mutagénico in vitro .El tema es controvertido, ya que varios estudios apoyan o minimizan el
riesgo leucémico.
- Es más ampliamente aceptado que la combinación de HC con otros fármacos citostáticos aumenta el riesgo de leucemia.

Tratamiento Evolución y Pronóstico

❖ Hidroxiurea combinada aspirina, sigue siendo el estándar de atención para los pacientes ❖ Evolución y pronostico.
de "alto riesgo". ❖ La evolución a leucemia aguda en los pacientes que no reciben tx quimioterapeútico es muy
❖ Sin embargo, en pacientes con antecedente de trombosis arterial se recomienda maximizar la infrecuente (<1%).
actividad antitrombótica con dosis de aspirina a cada 12 h y asegurando la anticoagulación ❖ Más frecuente a subtipos FAB M4 y M7
sistémica a largo plazo , en pacientes con antecedentes de trombosis venosa ❖ La presencia del Jak2 incrementa el riesgo de trombosis, mientras que los casos con mutación
❖ AAS junto con la anticoagulación sistémica, en pacientes con riesgo de trombosis de MPL podrían tener un mayor riesgo de progresión fibrótica
arterial. ❖ La presencia del Calr principal el tipo 1 de confiere mejor pronostico.
❖ Generalmente son de menor edad, cursan con conteo plaquetario alto y menor leucocitosis.
❖ La eficacia hidroiurea en la reducción de plaquetas está bien documentada. ❖ Sobrevida Sobrevida
❖ Con la dosis inicial estándar de (15mg/kg/día), 500mg dos veces al día, el nivel de plaquetas Bajo > 25 años
objetivo de <400 × 109/l generalmente se alcanza dentro de las 6-8 semanas
Intermedio 24,5 años

Alto 13,7 años

Blood Cancer Journal (2018) 8:2 Blood Cancer Journal (2018) 8:2
 Diagnósticos diferenciales

Blood Cancer Journal (2018) 8:2

Conclusiones
❖ La esperanza de vida en TE solo se ve levemente comprometida con la mediana
de supervivencia para pacientes menores de 60 años que se acercan a los 33 años.
Además de la edad, otros factores de riesgo clínico para la supervivencia en TE POLICITEMIA VERA
incluyen leucocitosis y antecedentes de trombosis.
en ET se ha demostrado que afecta la supervivencia general o sin leucemia; sin
embargo, l

Blood Cancer Journal (2018) 8:2

 Etiopatogenea
❖ Enfermedad neoplásica, acumulativa no invasiva.
❖ Resultado de la proliferación anormal de una célula madre pluripotente, que da lugar a una
hemopoyesis clonal de hematíes, granulocitos y plaquetas, predominando, con mucho, la
hiperplasia eritroide.
❖ Mutaciones descritas:
❖ 95% presentan la mutación del Jak2 V617F en el exón 14,
❖ 4% presentan mutación del jak2 en el exón 12.
 Generalidades Manifestaciones Clínicas
❖ Incidencia
Signos y Síntomas en la Policitemia Vera
❖ 0,8-1,5 casos/100.000 hab/año
Síntomas % Signos %
❖ Mediana de edad al momento del Dx Plétora 65-84
Cefaleas 41-48
❖ ♂ 60 años y ♀ 62 años Inyección conjuntival 28-59
Astenia 35-37 Esplenomegalia 50-81
❖ Relación ♂:♀ (1,2: 1) Molestias epigástricas 23-50 Hepatomegalia 31-50
Mareo 25-43 Hipertensión 23-50
❖ 5-7% tienen menos de 40 años Alteraciones Visuales 10-31 Úlceras cutáneas 2
❖ 15-25% se diagnostica en forma casual. Disnea 23-34
Prurito 14-43
❖ 0,4% tienen historia familiar de PV Sudoración 33
Adelgazamiento 16-29
Parestesias 29
Angor 15-23
Gota 4-26
Epistaxis 17

Manifestaciones Clínicas Manifestaciones Clínicas

❖ Complicaciones:
➡ Complicaciones Trombóticas:
- Arteriales o Venosas
➡ Complicaciones hemorrágicas
➡ Progresión a Mielofibrosis
➡ Progresión a Leucemia Mieloide aguda
 Manifestaciones Clínicas
❖ Complicaciones trombóticas
➡ Principal causa de morbilidad y mortalidad
➡ Incidencia de trombosis 3,4%/año
➡ Mortalidad global 2,9/100 ptes/año
➡ 14% presentan eventos trombóticos antes
del Dx
- La mayoría 2 años antes, gnlm IAM, ECV
isquémico
➡ 20% como 1ra manifestación de la
enfermedad.
Manifestaciones Clínicas
❖ Otras manifestaciones vasculares
➡ Eritromelalgía
➡ Isquemia digital con pulsos palpables
➡ Tromboflebitis
❖ Factores de riesgo para complicaciones
vasculares
➡ Hto principal determinante
- Incremento de la viscosidad sanguínea
- Disminución del flujo periférico
- Debe mantenerse Hto < 46%
❖ Trombosis Arterial más frecuente 66%
➡ Las complicaciones más frecuentes IAM y ECV
➡ 81% trombosis mortales
❖ Trombosis venosas Venosas 38%
➡ Más frecuentes TVP de MsIs
- Complicándose con TEP
➡ También:
- Vena esplénica, hepática o mesentérica
- Síndrome de Budd Chiari
- PV causa del 10% de Síndrome de Budd Chiari
Manifestaciones Clínicas
❖ Complicaciones hemorrágicas
➡ 30-40% presentan algún tipo de manifestación hemorrágica
➡ Hemorragias GI (más frecuente úlceras gástricas)
➡ Hemorragias de Várices esofágicas
➡ Hemorragias cerebrales
❖ La predisposición hemorrágica
➡ Se atribuye a alteraciones cualitativas de las Pks
Laboratorios
➡ Incremento de la cifra de Hb y hematies
➡ Hto >60% se detecta en algo más del 50%
➡ Anomalías eritrocitarias
- Microcitosis e hipocromia por déficit de hierro.
➡ También presentan leucocitosis y trombocitosis
- 2/3 de los ptes tienen más de un 3% de basofilos
- Presencia ocasional de formas granulocitarias inmaduras
- La cifra de pks superior a 500.000/dl 40-50%
❖ Superior a 1 millón/dl en el 10% de los casos
 Laboratorios Criterios diagnósticos de Policitemia Vera según la OMS (2016)

❖ Aspirado de Médula Ósea:

- Hipercelular, hiperplasia de la serie eritroide, granulocítica y megacariocítica
- Hiposiderosis: ferropenia por hiperconsumo (95%)
- Importante incremento de la FAL
- Índice suele hallarse por encima de 100
❖ Bx Medular: Hipercelular, evaluar fibrosis (progresión a mielofibrosis).
❖ Concentración sérica de Vit B12 elevada en el 40% de los casos: Transcobalamina 70%
❖ DHL puede estar elevada: Se incrementa más cuando evoluciona a mielofibrosis
❖ Ferritina sérica disminuida.
❖ Mutaciones: Jak2 V617F 90-95%, Jak2 exon 12 3-4%

Evolución Natural Estratificación de Riesgo en PV

❖ Progresa por una serie de fases o estadios
➡ Fase asintomática
➡ Fase sintomática
➡ Fase inactiva
➡ Fase de agotamiento: metaplasia mieloide
pospolicitémica(mielofibrosis)
- 10% a los 10 a 15 años, 50% a los 20 años
- Incremento progresivo de la esplenomegalia, cuadro
leucoeritroblástico con hematíes en lágrima, fibrosis
medular difusa, normalización o disminución de la
masa eritrocitaria, con anemia progresiva.
➡ LMA (20-50%)
Estratificación de Riesgo de supervivencia en PV Factores de riesgo en la Policitemia vera

Tratamiento Tratamiento
❖ Objetivos: ❖ Hidroxiurea (HU)
❖ Prevenir la aparición de complicaciones trombóticas y hemorrágicas. ➡ Indicado en ptes > 60 años, historia de
❖ Controlar los síntomas asociados a la enfermedad. trombosis, o trombocitos extrema (>1,5 mill/
ml). También: Alta frecuencia de sangrias,
❖ Minimizar el riesgo de transformación a leucemia aguda o mielofibrosis.
síntomas debidos a PV que no mejoran con
❖ Manejar situaciones de riesgo, como el embarazo o la cirugía. antiagregantes.
➡ Conseguir un Hto inferior a 45% y
normalización del hemograma.
 Tratamiento
❖ Flebotomias
➡ Reducir rápido el riesgo trombótico por
hiperviscosidad.
➡ 450mk cada 3 - 4 días hasta alcanzar Hto < 45%
en hombres y 42% en mujeres.
➡ En cardiopatas no reducir muy rápido.
❖ Antiagregantes
➡ Estudio ECLAP: AAS 100mg + tx estándar
eficaz en prevención primaria de trombosis.
Definición de resistencia/intolerancia a Hidroxiurea en PV
Tratamiento
❖ Ruxolitinib
➡ Recientemente aprobado en ptes con
resistencia o intolerancia a Hidroxiurea.
➡ Estudio RESPONSE: 60% logro controlar
el Hto sin necesidad de flebotomías.
➡ Mejoría de los sintomas asociados a PV con
reducción de la esplenomegalia.
➡ Dosis 10mg/12 h vo
❖ Interferon alfa pegilado
➡ 70-95% de respuestas hematológicas
completas, notable número de respuestas
moleculares, baja tasa de complicaciones
trompeticas y adecuada tolerancia.
❖ Otros
➡ Anagrelide
➡ Busulfan
 Pronóstico
➡ Mediana de supervivencia 18,9 años y asciende a 24 en pacientes menores de 60 años.
➡ Generalmente fallecen por complicaciones trombóticas o sangrado.
➡ Factores de riesgo para trombosis MIELOFIBROSIS
- Edad mayor de 60 años, historia previa de trombosis, Factores de riesgo cardiovascular ( HTA,

tabaquismoa y DM) y leucocitosis mayor de 11,000 /ul

➡ Factor de riesgo para sangrado
- Conteo plaquetario mayor de 1,000,000/ul asociado a síndrome de Von Willebrand adquirido.
➡ Riesgo de transformación leucémica a 20 años
- Edad avanzada y leucocitosis
➡ Transformación a Mielofibrosis
- Carga alélica del Jak2 V617F mayor del 50%
 Mielofibrosis
❖ También conocida como: METAPLASIA MIELOIDE AGNOGÉNICA
❖ Fibrosis de la médula ósea primaria, de causa desconocida, acompañada de metaplasia
mieloide de otros órganos (bazo, hígado).

❖ Fibrosis secundaria: afección por diferentes procesos, entre los cuales destacan infecciones
como las tuberculosis, tumores sólidos y diversas neoplasias hematológicas (EH, LNH,
tricoleucemia, SMD, leucemias agudas, etc).
❖ Dicha mielofibrosis revierte al remitir el proceso que la origina.
❖ Rara vez es intensa para provocar hemopoyesis extramedular.

❖ Constituye menos del 15% del total de casos de SMPC

❖ Es la menos frecuente de las cuatro entidades.

Mielofibrosis Etiopatogenia
❖ Etiología desconocida
❖ Enfermedad clonal con origen en la célula madre pluripotente común a las tres series.
❖ Los fibroblastos de la MO no forman parte de la proliferación neoplásica.
❖ La proliferación fibroblástica se debe fundamentalmente a la liberación intramedular de platelet-
associated growth factor, producida por los megacariocitos y almacenada en los gránulos alfa de
las plaquetas.
 Etiopatogenia Etiopatogenia
❖ El 65% presentan mutación del Jak2 V617F en de los casos.
❖ El 25 – 30% presentan mutación en CARL (calretuculina).
➡ Calr tipo 1: 65%
➡ Calr tipo 2: 15-20%
➡ 4-15 mutación del MPL (codifica el receptor de TPO)
➡ 10% triple negativo.
- Son aquéllos negativos para las mutaciones en genes driver (JAK2, CALR y MPL).
- Los pacientes con MFP triple-negativos constituyen, junto con los CALR-ASXL1+, los subgrupos de peor pronóstico.

MPN, myeloproliferative neoplasm; TGF-β, transforming growth factor beta; PDGF, platelet derived growth factor; FGF, basic fibroblast growth factor
Stem Cell Investig 2016;3:5

Manifestaciones Clínicas
❖ Sintomatología de inicio insidioso
❖ Se reconocen tres orígenes fundamentales
❖ La anemia (astenia, palidez, palpitaciones, disnea de esfuerzo, edemas, acúfenos).
❖ Estado de hipermetabolismo (febrícula, sudoración, pérdida de peso, anorexia, en ocasiones gota, o litiasis
renal por hiperuricemia)
❖ Esplenomegalia (molestias en hipocondrio Izquierdo, dolor agudo por infartos esplénicos.
❖ Al examen físico
❖ Esplenomegalia (85-90%)
❖ Hepatomegalia en un 60% de los casos
❖ Palidez propia de la anemia

Pathobiology, main clinical manifestations, and common complications of myelofibrosis

International Journal of General Medicine 2014:7 89–101

 Manifestaciones Clínicas Hallazgos de laboratorio
❖ La anemia habitualmente normocroma-normocítica
❖ Constituye la manifestación más frecuente (80%)
❖ Origen multifactorial
❖ Disminución en la producción medular
❖ Grado variable de eritropoyesis ineficaz
❖ Hemólisis por hiperesplenismo o de origen autoinmune
❖ Examen morfológico de la SP
❖ Policromasia, anisocitosis y poiquilocitosis, dacriocitos

Hallazgos de laboratorio Hallazgos de laboratorio

❖ Síndrome leucoeritroblástico ❖ LDH incrementado (85%)
❖ Presencia de eritroblastos y células mieloides inmaduras en sangre periférica. ❖ otras alteraciones
❖ Cifra de leucocitos variable ❖ Incremento de la FA, B12, y ácido úrico
❖ Se puede observar basofilia menor frecuencia que en la LMC ❖ Hipocolesterolemia.
❖ Trombocitopenia 25% , trombocitosis 25% ❖ Punción medular infructuosa
❖ Alteraciones morfológicas de las plaquetas (anisocitosis, elementos gigantes, plaquetas azules o ❖ Punción blanca debido a la gran dureza del hueso
vacualizadas) ❖ Alteraciones citogenéticas
❖ Índice de FAL se halla incrementado ❖ del 13q, del 20q, trisomia 1q
 Hallazgos de laboratorio Sistema de gradación semicuantitativa de la mielofibrosis, según la OMS*

❖ Anatomía patológica
❖ La Biopsia de la MO es imprescindible para establecer el diagnóstico
❖ Es la única manera de poner de manifiesto la fibrosis medular

Montes-Moreno, S.,et al Revista Española de Patología, 47(4), 210-217

Diagnóstico Criterios diagnósticos de la MF en fase establecida según la OMS (2016)

❖ Existencia de fibrosis de la MO sin una causa que la justifique

❖ Esplenomegalia
❖ Síndrome leucoeritroblástico
❖ Anisopoiquilocitosis y dacriocitos
❖ Son muy frecuentes pero pueden faltar en algunos casos
❖ Diagnostico diferencial muy amplio
Criterios diagnósticos de la MF en fase Pre-fibrótica según la OMS (2016) Criterios diagnósticos de la MF post-PV y post-TE según la OMS (2016)

Evolución y Pronóstico Sistema de Clasificación pronóstica de la MF

❖ Curso crónico, caracterizado por
❖ Anemización progresiva con consiguiente requerimiento transfusional
❖ Molestias derivadas del agrandamiento del bazo
❖ Presencia de síntomas constitucionales

❖ Supervivencia mediana 3,5 a 5 años

 Opciones de tratamiento de la MF

Conclusiones Conclusiones
❖ La supervivencia en pacientes con cualquiera de las tres MPN con JAK2 es ❖ Hasta la fecha, no se ha demostrado que la terapia con medicamentos modifique la historia
significativamente más corta que la de la población de control ajustada por sexo y edad, con natural de estas enfermedades, prevenga la progresión leucémica o fibrótica o prolongue la
estimaciones medias: supervivencia.
➡ 20 años para ET, ❖ La indicación actual para la terapia farmacológica en ET y PV es prevenir complicaciones
➡ 14 años para PV y trombóticas, especialmente en pacientes de alto riesgo.
➡ 6 años para PMF.
❖ Las causas de muerte incluyen:
➡ Transformación leucémica, con estimaciones de 15 años de
- ~ 2.1–5.3% para ET,
- 5.5–18.7% para PV y
- más del 20% para PMF.
➡ Las tasas de progresión fibrótica durante un intervalo de tiempo similar, se estiman en:
- 4–11% en TE
- 6–14% en PV

Blood Cancer Journal (2018) 8:2 Blood Cancer Journal (2018) 8:2
Factores de riesgo de transformación leucemia de las NMPs

❖ El pronóstico de los
pacientes tras la
leucemización es infausto,
con una supervivencia
mediana de 3 meses.
❖ El único tratamiento
potencialmente curativo es
el trasplante alogénico de
progenitores
hematopoyéticos