Síndromes Mieloproliferativos Crónicos

Conjunto de neoplasias hematológicas en las que ocurre proliferación clonal de la célula madre hematopoyética (Precursor de la
serie roja, granulocítica y plaquetaria), a diferencia de la Leucemia aguda en la que se afecta la célula progenitora (mieloide o
linfoide). Tienen un curso crónico, el paciente puede vivir con leucemia por años (en Leucemia aguda pueden morir en semanas si no
reciben tratamiento). No hay detención de la maduración, por lo que en sangre periférica sí se encuentran formas maduras → NO se
genera Hiato Leucémico, lo cual sirve para diferenciarlos de Leucemia aguda. Por lo general todos los SMP tienen mutación JAK 2.
Habitualmente en cada patología hay preferencia por una serie en particular, aunque puede haber proliferación clonal de más de
una.

Hay 4 principales representantes de SMP, se encuentran en la tabla, hay que sospecharlos en presencia de esplenomegalia asociada
a un aumento de formas maduras: poliglobulia (↑GR), leucocitosis (↑Leucocitos), trombocitosis (↑Plaquetas).

Leucemia Mieloide Crónica Policitemia Vera (PV) Mielofibrosis Trombocitosis Esencial (1°)
esencial (1°)

Definición Aumento de formas maduras
con predominio de la serie
granulocítica (también puede
haber poliglobulia y/o
trombocitosis).
Epidemiología Poco frecuente, 1 c/100.000.
Edad promedio 50-60.
Un poco + común en hombres.
Causa Asociada al cromosoma
Filadelfia en el 95% de los
casos. Este corresponde a la
traslocación entre el
cromosoma 9 y 22, genera el
oncogen de fusión BCR-ABL1,
el causante de la enfermedad.
Este gen codifica la proteína
Tirosina Kinasa P-210, que
facilita la proliferación celular
de la serie granulocítica e
inhibición de la apoptosis.
Clínica 20-40% son asintomáticos al
momento del dx, pero la
mayoría va a estar
sintomático, siendo estos
síntomas inespecíficos:
Astenia (50%). Baja de peso
(30%). Sudoración nocturna.
Hepatomegalia (50%).
Esplenomegalia marcada y
severa (100%). Dolor flanco
izquierdo por infartos
esplénicos. Sd. anémico
progresivo. Sin adenopatías.
3 fases →
Poliglobulia: ↑eritrocitos, Enfermedad clonal Trombocitosis → plaquetas >
hemoglobina y hematocrito. de la célula 600.000. Causas pueden ser
VN Htco Hb GR germinal reactiva (TR) o trombocitosis
H 51% 18 36
M 48% 16 32
pluripotencial o esencial (TE).
Existen poliglobulias absolutas célula madre de la TE plaquetas >1.000.000
(PA) y relativas (PR). médula ósea, se habitualmente.
PV: ↑eritrocitos independiente acompaña de
de los mecanismos que regulan Mielofibrosis
la eritropoyesis normal. Reactiva.
Poco frecuente → 0.5-2.5/ SMP menos TE es poco frecuente:
100.000 habitantes. frecuente. Incidencia: 2-3 casos/ 100.000
Edad promedio inicio 60. habitantes.
Sobrevida sin tto → 2 años, con
tto 10-15 años.
Causa principal de muerte:
eventos trombóticos.
*Causas PA y PR abajo. Desconocida. La La causa más frecuente de TR
Causas PV: mutación gen JAK2 fibrosis ocurre por es la ferropenia, la 2°
la proliferación infecciones agudas, en especial
megacariocítica en colecciones. Tb EII, TBC, AR,
médula ósea, con Gran quemado, Neoplasia,
muerte Hemorragia y anemia
intramedular que hemolítica.
genera liberación Causa TE: no está claro,
de citoquinas mutación gen JAK2.
proinf.
profibroblastos.
• Fase prodrómica: Asintomático (25%) Presentación promedio a los 50
Asintomáticos. Hallazgo de Sx inespecíficos: años.
poliglobulia en hemograma, Astenia, baja de Muchos Asintomáticos.
pero sin criterios específicos peso, sudoración • Síndrome hemorragiparo por
para dx. nocturna. disfunción plaquetaria.
• Fase policitemia: síntomas y Hemorragias por • Síndromes trombóticos.
complicaciones: Sd trombocitopenia. • Esplenomegalia leve a
hiperviscosidad (tabla abajo). Infecciones y fiebre moderada (40%).
Rubicundez cutánea o mucosa por neutropenia.
(coloración roja, tirado a Esplenomegalia
morado de la piel). Baja de peso (100%)
y sudoración nocturna. HTA Dolor flanco
secundaria (poco frecuente). izquierdo por
infartos esplénicos
 Leucemia Mieloide Crónica
• Fase crónica (sx de arriba).
• Fase acelerada: aumento
progresivo de leucocitosis y
esplenomegalia, aumento de
blastos en medula ósea y
sangre.
• Fase blástica o
transformación leucémica: en
sangre se pueden encontrar
elementos de leucemia aguda
(LA).
Estudio Hemograma:
Al igual que en LA hay
presencia de blastos, pero NO
hay Hiato Leucémico.
Pirámide invertida, en la base
van a haber unos pocos
blastos (formas inmaduras) y,
en la medida que va
aumentando la etapa de
maduración, su proporción va
a ir aumentando. Esta es la
forma de distinguirlo de LA.
• Hiperleucocitosis:
↑leucocitos en todas sus
etapas madurativas,
incluyendo blastos.
Generalmente ≥ 50.000 o más.
• Anemia normocítica
normocrómica. Reticulocitos
normales.
• Trombocitopenia: hasta
trombocitosis y poliglobulia
(porque LMC puede coexistir
con otros SMP)
BMO: hipercelular (por la
serie granulocítica),
hiperplasia granulocítica,
exceso de formas jóvenes
atípicas (PMN poco
segmentados, mielocitos con
citoplasma basófilo,
promielocitos con nucleolo y
granulaciones azurófilas (con
<5% blastos).
• Megacariocitos: algunos
normales y otros
desfigurados.
• Mielofibrosis tardía (ocurre
después de muchos años de
evolución de la enfermedad).
Laboratorio: Demostrar la
presencia BCR – ABL1, con
Policitemia Vera (PV) Mielofibrosis Trombocitosis Esencial (1°)
esencial (1°)
Prurito. Trombosis arterial y (secundarios a
venosa de cualquier ubicación. rápido crecimiento
Aumento de todas las series: va del bazo).
acompañado de leucocitosis y Hepatomegalia
trombocitosis en grado variable. (50%)
• Fase fibrosis postpolicitémica Lesiones óseas y
“la médula ósea se agota”: fibrosis medular
Disminución de la proliferación (50%)
clonal, con disminución de
eritrocitos inclusive hasta la
anemia, con desarrollo de
mielofibrosis secundaria.
• Leucemia aguda
(transformación leucémica).
• Esplenomegalia en >75% de los Hemograma: Hemograma:
casos. Será grande y palpable. • Anemia normo- • Plaquetas dismórficas y de
• 80 – 100% tendrán mutación normo, gran tamaño.
del gen JAK 2 positivo. trombocitopenia, • Eritrocitos normales.
• EPO normal o disminuida. neutropenia. Esto • Leucocitos >25.000.
BMO: aumento celularidad de 3 quiere decir que se (hiperleucocitosis)
series, con predominio eritroide. acompaña BMO:
Disminución depósitos de hierro. habitualmente de • Siempre muy rica, con
• Otros: aumento ácido úrico, pancitopenia, pero hiperplasia mieloide y una
aumento B12 y transcobalamina, puede haber franca megacariocitosis.
aumento LDH. asociaciones con • Hiperplasia mieloide,
Frente a una poliglobulia otros síndromes desaparición de los espacios
primero descartar mieloproliferativos. grasos.
psudopoliglobulia, luego ver • Reacción • Reticulina normal o discreta
niveles de eritropoyetina, si leucoeritroblastica: densificación.
están normales o disminuidos→ formas jóvenes de • Aumento megacariocítico,
PV. Si están elevados → P todas las series atípicos.
Absoluta y buscar patología hematopoyéticas. Cariotipo:
pulmonar. • Recuento • Cromosoma Philadelphia
leucocitos entre negativo, ya que es propio de la
20.000 y 50.000. leucemia mieloide crónica.
(hiperleucocitosis) • JAK 2 positivo 60% casos.
• Dacriocitos:
glóbulos rojos con
forma de lágrima
(patognomónico).
BMO: Importante
para realizar el dx.
• Fibrosis medula
ósea reticulinica o
colágena, también
llamado
mieloesclerosis
(este hallazgo lo
distingue de otras
formas de
mielofibrosis
secundaria, ya que
en ellas no hay
colágeno).
 Leucemia Mieloide Crónica
cualquier método. Cariotipo
de sangre o medula ósea con
cromosoma filadelfia (+), PCR
reversa o PCR t(9-22), para
demostrar
la traslocación (no es
necesario hacerla si cariotipo
demuestra cromosoma
filadelfia. Southern Blot.
Diagnóstico Combinación de:
• Hallazgos típicos de
hemograma.
• Hallazgos típicos de biopsia
medula ósea → Hiperplasia
granulocítica, con abundancia
de atipias y formas jóvenes.
• Demostración de
cromosoma filadelfia o del gen
BCR - ABL1, en cualquiera de
sus formas.
Tratamiento Hidroxiurea: para disminuir el
recuento de leucocitos
mientras se confirma el
diagnostico (el px puede tener
Sd de hiperviscosidad o alguno
Policitemia Vera (PV)
Criterios OMS 2008.
• 2 criterios mayores + 1 criterio
menor.
• Criterio mayor principal
(Hemoglobina > 18,5 g/dl en
hombres; >16,5 g/dl en mujeres)
+ 2 menores.
Criterios mayores:
1. Hb > 18,5 g/dl (H); >16,5 g/dl
(M)
O: Hb > percentil 99 para la
edad, sexo o altitud.
O: Hb 17 (H) o 15 (M) si está
asociado con un incremento
basal de 2 g/dl no atribuible a la
corrección de una ferropenia.
O: Elevación de la masa
eritrocitaria >25% sobre valor de
la media
2. Presencia de la mutación JAK2
V617F o similar
Criterios menores:
1. Médula ósea hipercelular y
panmielosis.
2. EPO será baja.
3. Crecimiento de colonias
endógenas
• Flebotomía o sangrías: Es la
única situación en que
actualmente se hace → El px
debe ir a “donar sangre” todos
los meses.
Mielofibrosis Trombocitosis Esencial (1°)
esencial (1°)
• Mutación del gen
JAK (60- 65%).
Debe tener los 3 No hay criterios diagnósticos, se
mayores + 2 hace por criterios de exclusión.
menores Esta patología no tiene un
Criterios mayores: marcador propio.
• Aumento de la Criterios de exclusión:
megacariopoyesis • No evidencia de PV.
con atipias y • Masa de eritrocitos normal o
fibrosis (en la Hb <18,5 g/dl en hombres,
biopsia de médula 16,5g/dl en mujeres
ósea), o • Hierro por tinción en medula
acompañada de ósea, ferritina sérica normal o
proliferación VCM normal
mieloide y • Si lo anterior no está
descenso de la presente, o hay fallo en la
eritropoyesis. prueba de hierro en
• No reúne criterios incrementar la masa de
diagnósticos para glóbulos rojos o niveles de
otro SMPC o SMD. hemoglobina en rango de PV
• Presencia del gen • No evidencia de CML
JAK2 o similares o • No evidencia de cromosoma
sin evidencia de Philadelphia (Ph) y no
fibrosis secundaria. presencia de gen de fusión
Criterios menores: BCR/ABL
• Reacción • No evidencia de mielofibrosis
leucoeritroblastica. idiopática
• Aumento de LDH. • Ausencia de fibrosis colágena
• Anemia. • Fibrosis de reticulina mínima
• Esplenomegalia o ausente
palpable. • No evidencia de síndrome
mielodisplásico
• No del(5q),
t(3;3)(q21;26),inv(3)(q21q26)
• No displasia granulocítica
significativa; pocos o ninguno,
micromegacariocitos.
• No evidencia que la
trombocitosis sea reactiva a:
Inflamación subyacente o
infección, Neoplasia
subyacente, Esplenectomía
previa.
Sin tto definitivo. El tratamiento pretende evitar
Opciones de las complicaciones (eventos
tratamiento trombóticos y hemorrágicos).
dependiendo del Depende del riesgo:
caso:
 Leucemia Mieloide Crónica Policitemia Vera (PV) Mielofibrosis Trombocitosis Esencial (1°)
esencial (1°)

de los síntomas mencionados • En casos graves se puede • Talidomida, Riesgo Edad>60 FRCV
o historia
previamente). utilizar hidroxiurea Corticoides (no
trombosis
Una vez confirmado el dx: (mielosupresor). muy útil). • Soporte
Bajo No No
• Tratamiento específico: • Además, se puede indicar trasfusional: si está Intermedio
No Sí
Inhibidores de tirosina kinasa aspirina para prevenir eventos muy anémico o con Irrelevante
Alto Sí
BCR – ABL1. Primera cardiovasculares (sobre todo en mucha
generación: Imatinib. (ya está pacientes con alto riesgo trombocitopenia, Riesgo bajo: no requiere
en desuso) cardiovascular). •Esplenectomía: si tratamiento.
Segunda generación: tiene infartos o Riesgo intermedio: caso a caso.
Dasatinib complicaciones Riesgo alto: hidroxiurea para ↓
• Trasplante MO: algunos px esplénicas. plaquetas hasta 450.000 y
podrían ser candidatos. aspirina para
prevenir eventos CV.
Importante Esplenomegalia más grande Tabla comparativa entre PV y P El px tendrá TR Es común en px con anemia
después de Mielofibrosis absoluta abajo. Mielofibrosis de ferropriva.
Esencial. Poliglobulia relativa o pseudo forma precoz a Tabla comparativa entre TE y TR
Pirámide invertida: poliglobulia: ↑hematocrito con diferencia de las abajo.
Puede coexistir con otro SMP. una masa eritrocitaria normal, otras en la que
Complicaciones: En px que ocurren por reducción del ocurre de forma
sobreviven a LA o que llevan volumen de sangre. Causas: tardía (pero en
años con LMC. Deshidratación, Px Gran todas ocurre),
• Hematológicas: Trombosis quemado (el mecanismo es la además hay
arterial y venosa. deshidratación), Formación presencia de
Hemorragias. Mielofibrosis a tercer espacio, Diuréticos, colágeno.
largo plazo. Transformación a Microcitosis. Es el SMPC con
LA sin tratamiento a los 4 Poliglobulia Absoluta (real): esplenomegalias
años. Infarto esplénico (por el ↑eritrocitos como respuesta a más grandes (cél.
crecimiento rápido del mismo un estado de hipoxia crónica germinales de med
e isquemia, que incluso en detectada a nivel renal, ocurre ósea migran a bazo
algunos casos puede llegar a la ↑eritropoyetina (En PV estará o hígado para
esplenectomía). normal). Causas: Altura, EPOC, continuar su f(x)).
• No hematológicas: Gota Fumadores crónicos. Shunt
secundaria. Hiperuricemia y derecha izquierda.
derivados de esto. Litiasis Hemoglobinopatías:
urinaria. Prurito. carboxihemoglobina o
metahemoglobina (son
incapaces de saturarse de O2
adecuadamente).
Hematíes No↓ ↑↑ ↓ N
Leucocitos ↑↑↑ ↑ ↑o↓ N
Plaquetas ↑o↓ ↑ ↑o↓ ↑↑↑
Fosfatasa alcalina ↓ ↑↑ ↑oN ↑ON
leucocitaria
Fibrosis MO ± ± +++ ±
Esplenomegalia +++ + +++ +
Cromosoma PH + - - -
Mutación JAK2 + + + +
Anexo

Síndrome Hiperviscosidad
 Preguntas

1. Un paciente consulta por dolor en el hipocondrio izquierdo, asociado a astenia. Al examen físico destaca una marcada
esplenomegalia. Se solicita hemograma que muestra VHS: 20 mm/h, hematocrito: 30%, Hb: 9,5 g/dl, blancos: 3.500 x mm3, con 65%
de linfocitos, 30% de segmentados y 5% de monocitos, plaquetas: 100.000 x mm3 y visualización de dacriocitos en el frotis. El
diagnóstico más probable es:

a) Mieloma múltiple
b) Leucemia mieloide aguda
c) Mielofibrosis
d) Asplenia
e) Mielodisplasia

2. Un paciente de 50 años, sin antecedentes de importancia, presenta una TVP de extremidad inferior izquierda. Además de los signos
de TVP, al examen físico se aprecia piel violácea y esplenomegalia. En sus exámenes destaca hemograma con hematocrito: 63%, Hb:
21 g/dl, plaquetas: 460.000 x mm3 y blancos: 9.000 x mm3, con fórmula diferencial normal. El diagnóstico más probable es:

a) Déficit de antitrombina III

b) Leucemia mieloide crónica
c) Leucemia mieloide aguda promielocítica (M3).
d) Macrobulinemia de Waldestron
e) Policitemia vera

3. Un paciente de 55 años presenta una celulitis en el pie izquierdo, la que se trata con cloxacilina y ketoprofeno. Se solicita un
hemograma que demuestra leucocitosis de 15.000 con desviación izquierda, sin embargo, llama la atención el número de plaquetas,
que asciende a 495.000 por mm3. ¿Cuál es la causa más probable de su trombocitosis?:

a) Reactiva, secundaria a la inflamación

b) Autoinmune
c) Secundaria a la cloxacilina
d) Trombocitosis esencial
e) Secundaria al ketoprofeno

4. Paciente de 50 años, consulta por dolor en hipocondrio izquierdo y fiebre recurrente. Al examen desataca esplenomegalia
importante. El hemograma muestra Hcto: 39%, Hb: 13 mg/dl, blancos: 43.000, con 95% de neutrófilos, 24% de baciliformes, 5% de
promielocitos y 1% de blastos; recuento de plaquetas: 260.000. El diagnóstico más probable es:

a) Leucemia mieloide crónica

b) Leucemia mieloide aguda.
c) Mononucleosis infecciosa
d) Fiebre tifoidea
e) Mielodiplasia

Respuestas

1. Mielofibrosis. Basta con la presencia de dacriocitos y marcada esplenomegalia.

2. Policitemia vera. Este paciente tiene una poliglobulia (se está asumiendo que tiene una poliglobulia absoluta), pero que
aparte ha tenido eventos trombóticos sintomáticos (TVP) y esplenomegalia.
3. Reactiva, secundaria a la inflamación. La segunda causa más frecuente de las trombosis reactivas es las infecciones agudas.
4. Leucemia mieloide crónica. El paciente tiene esplenomegalia, hiperleucocitosis casi en 50.000, y se ve lo que se conoce como
pirámide invertida, donde en la base están las formas más inmaduras (blastos), pero en la medida que va madurando va
aumentando el porcentaje.