Clínica Complementos

Introducción a la Unidad 2

Vea este video en la versión online de la clase

Objetivos

Entender las características del mecanismo secundario del sistema de hemostasia.

Entender el proceso de la generación del trombo, el cual consta de tres fases: iniciación, amplificación y
propagación.
Profundizar en los fármacos relacionados con el proceso de la anticoagulación.
Conocer que el restablecimiento de la función fisiológica de los procesos hemostáticos comprende dos
grandes grupos de fármacos, el primero de las heparinas y derivados y el segundo de los anticoagulantes
orales (ACO).
Clínica Complementos

Mecanismo secundario de hemostasia

Los dos mecanismos del sistema de hemostasia, tanto primario como secundario funcionan complementándose.
A continuación profundizaremos específicamente en el sistema secundario.

Como hemos visto anteriormente, en el día a día estamos expuestos a sufrir traumas que consideran
sangramientos, los que pueden ser microscópicos y/o macroscópicos dependiendo de la envergadura de la
agresión experimentada.
Los sangramientos son de carácter transitorio y aquellos pequeños son incluso imperceptibles debido a que el
sistema hemostático ayuda en los micro sangrados con mucha rapidez.
Existen 2 mecanismos del sistema de hemostasia, entre los que encontramos el mecanismo hemostático
primario y otro secundario. Ambos mecanismos funcionan complementándose. En esta unidad nos referiremos
al secundario.

Otro aspecto de los problemas derivados de la coagulación dice relación con situaciones en las
cuales se generan trombos, ya sea en las vías venosas o arteriales (denominados trombosis
venosa o trombosis arterial respectivamente), de los cuales puede derivar un émbolo, el cual,
según sea su tamaño, puede eventualmente claudicar una vía de suministro sanguíneo de mayor
o menor calibre y con ello podrían experimentarse las consecuencias de la hipoxia en el tejido
involucrado.

De esta forma se denominan de acuerdo a su ubicación o el tejido involucrado, por ejemplo en infarto al
miocardio, infarto cerebral o embolia pulmonar.
Existen diversos factores que pueden propender a la formación de trombos con complejas consecuencias y que
se describieron por Virchow, los que han servido por muchos años en la exploración diagnóstica general de estos
Clínica Complementos

problemas, entre estos encontramos:

Alteraciones en la pared vascular.

Variaciones en el flujo sanguíneo.
Finalmente, diversas causas que impactan en los componentes celulares y/o plasmáticos que participan en
la coagulación sanguínea, incluyendo aquellos de origen genético como las hemofilias y otros adquiridos
como patologías hepáticas que afectan la síntesis de los factores de la coagulación.

En esta oportunidad nos referiremos a los fármacos relacionados con el proceso de la anticoagulación.

Con este fin es necesario recordar el proceso de la generación del trombo, el cual está descrito en
tres fases que comprenden la iniciación, amplificación y propagación.

Fase de iniciación

En la iniciación el factor tisular, además conocido como tromboplastina o factor III, se sintetiza por diferentes
células y es expresado en la membrana celular donde se ha creado, pero también se le puede encontrar en
células extravasculares en condiciones normales como en monocitos y células endoteliales en estados
inflamatorios. Tras una lesión endotelial se inicia la hemostasia secundaria debido a que al plasma entra en
contacto con el factor tisular expresado en las membranas celulares.
El factor VII es una proteína funcional con requerimiento de vitamina K, se produce en el hígado y su vida media
es la más corta de todos los factores procoagulantes.
El factor VII puede ser activado por los factores IXa, Xa, XIIa, trombina, plasmina o la proteasa activadora de factor
VII.
Por otro lado, el factor IX juega un papel importante en la activación del factor VII, debido a que humanos con
hemofilia B tienen bajos niveles de factor VIIa. El factor VII en el plasma se une estrechamente al factor tisular
activando ráp idamente a proteasas procoagulantes y anticoagulantes.
El complejo FT/VIIa puede activar al factor X y IX.
El factor X activa al factor V y a otras proteasas no coagulantes, sin embargo, puede ser inhibido por la vía del
inhibidor del factor tisular o por la antitrombina III (ATIII), si abandona el ambiente protector de la superficie celular.
Este complejo FT/VIIa puede autoactivarse a sí mismo.
El factor VIIa libre no puede ser inactivado por proteasas a nivel plasmático y tiene una vida media de dos horas,
es protegido de la inactivación a menos que se encuentre unido al FT y su función principal es la de vigilar la
circulación y buscar zonas donde se encuentre expuesto el FT para activar la circulación.
El factor Xa que permanece en la superficie celular puede combinarse con el factor Va para producir pequeñas
cantidades de trombina, lo cual es un paso importante en la activación plaquetaria y del factor VIII durante la fase
de amplificación.

Fase de amplificación
Clínica Complementos

En la fase de amplificación la trombina es un potente activador plaquetario a través de la vía de los receptores
activados por proteasas, así este período protrombótico ascendente resulta en la activación de las plaquetas con
exposición de los fosfolípidos de membrana y la creación de una membrana procoagulante con liberación del
contenido de sus gránulos.
En la activación las plaquetas liberan de sus gránulos alfa a la superficie, y el factor V que se encuentra
parcialmente activado es completamente activado por la trombina y el factor Xa.

La trombina también activa al factor XI, y además, la trombina corta al factor de Von Willebrand
del factor VIII para activarlo posteriormente. Las plaquetas reclutadas al sitio de lesión durante
esta fase son las que aportan con los fosfolípidos de membrana que se requieren en la fase de
propagación.

Fase de propagación
Finalmente, en la propagación se aplica la activación exitosa los factores X y IX en la iniciación, así como los
cofactores V y VII. Luego, el factor IXa junto con el VIIIa se unen a la membrana de las plaquetas formando un
complejo que activa al factor X a Xa y se compone del factor IXa, VIIIa, X y calcio.
La gran parte del factor Xa se forma fisiológicamente por la acción del complejo descrito, que se estima es 50
veces más eficiente para activar al factor X que el complejo de FT/VIIa.
El factor Xa inicia el ensamble del complejo de protrombinasa, el cual es constituido por el factor Va, Xa y calcio
que transforma la protrombina a trombina, con lo que se da una síntesis masiva de trombina, con la subsecuente
formación de fibrina y consecuentemente del coágulo. Dicho proceso se puede ver en la siguiente figura:
Clínica Complementos

Fuente: http://abicuaderno.blogspot.com/2016/02/

La fibrina tiene un importante papel en la hemostasia como producto primario de la cascada de coagulación y
como substrato último en la fibrinólisis. Esta última es altamente influenciada por la estructura del coágulo, las
isoformas del fibrinógeno, los polimorfismos, el grado de generación de trombina y el ambiente bioquímico de su
desarrollo.

En el estado fisiológico los mecanismos inhibitorios previenen el inicio patológico o la propagación

exagerada de la coagulación, ello limita el fenómeno a la región vascular dañada. El primero de
ellos bloquea la iniciación a través de un polipéptido de cadena única producido por el endotelio
sano, llamado el inhibidor de la vía del factor tisular, que bloquea las consecuencias de la unión
entre el factor VIIa y el factor tisular.

Otros mecanismos inhibitorios son capaces de bloquear la coagulación una vez iniciada, como la antitrombina
(antes antitrombina III), que es activada por el heparán sulfato y farmacológicamente por la heparina. La
Clínica Complementos

antitrombina actúa inhibiendo todos los factores de coagulación con acción de serinproteasas.
Otro producto del endotelio sano, la trombomodulina, en unión con la trombina, activa la proteína C que, junto a
su cofactor, la proteína S, inhibe los cofactores de la coagulación (factores VIII y V). La agregación plaquetaria
también es constantemente inhibida por productos secretados por el endotelio sano: óxido nítrico, prostaciclina y
la ecto-ADP-asa, que degrada el ADP circulante.

Una vez formado el coágulo, la fibrinólisis mediada por plasmina es la

responsable de removerlo, tanto en etapas tardías del trauma vascular como
en trombosis patológica. La trombina y la oclusión vascular inducen al
endotelio a producir el activador tisular de la plasmina (t-PA).

Otro activador es inducido por los factores de contacto que convierten la prourocinasa en activador del
plasminóg eno de tipo urocinasa (u-PA).
Cuando estos activadores superan los mecanismos inhibidores de activación del plasminóg eno, antes
mencionados, se activa la plasmina, que corta los residuos de lisina y arginina en el extremo carboxilo terminal de
la fibrina y revierten la polimerización, convirtiéndola en productos de degradación de la fibrina (como el dímero
D).

El fibrinógeno es una proteína soluble que se encuentra circulando en la sangre total y consiste
en dos sets de tres distintas cadenas de disulfuro unidos a polipéptido (Aα, Bβ, yγ). El objetivo
molecular principal de la trombina es el fibrinógeno, desde el momento en que se está formando
el coágulo en el organismo el sistema fibrinolítico se inicia para romperlo.

El efecto final del sistema fibrinolítico es la plasmina, el cual escinde la fibrina en productos solubles de
degradación. La plasmina se produce por el precursor inactivo del plasminóg eno por la acción de dos
activadores: el activador tipo urocinasa de plasminóg eno (uPA) y el activador de plasminóg eno tipo tisular (tPA).
El tPAs (activador de plasminóg eno) es regulado por el inhibidor del activador de plasminógeno(PAIs). A su
vez, el plasminóg eno es encontrado en mucha mayor cantidad en plasma que el PAs. La liberación de tPA de las
células endoteliales es provocada por la trombina y la oclusión venosa.

El tPA y el plasminógeno se unen para envolver el polímero de fibrina. Una vez que el
plasminógeno es activado y se transforma en plasmina se une a la fibrina en un sitio con residuos
de lisina y arginina, resultando en la disolución del coágulo.

El inhibidor de la fibrinólisis activado por trombina es un zimóg eno que puede ser activado (TAFIa) por la trombina
Clínica Complementos

o por la plasmina. Como la fibrina es degradada por la plasmina, sus lisinas C-terminal son expuestas y mejoran
la activación de plasminóg eno adicional a la plasmina. La TAFIa elimina las lisinas C terminales desde la fibrina, y
así inhibe el cofactor de actividad de la fibrina para la activación del plasminóg eno.

La fibrinólisis es esencial para deshacer los coágulos durante el proceso de

cicatrización de heridas y remover los coágulos intravasculares que se
pueden manifestar como trombosis. La acumulación intravascular de fibrina
también está asociada con el desarrollo de ateroesclerosis.

Un sistema antifibrinolítico efectivo tiende a proteger contra el proceso crónico de la enfermedad ateroesclerótica
vascular y del proceso agudo de trombosis.
A la inversa, los defectos en la fibrinólisis incrementan el riesgo de enfermedad aterotrombótica. La efectividad
de la homeostasia en vivo no depende únicamente de las reacciones procoagulantes, sino también del proceso
de fibrinólisis.

Finalmente, los procesos de hemostasia y fibrinólisis en condiciones normales guardan un

equilibrio perfecto entre ellos, lo que permite mantener la integridad del sistema vascular. Cuando
estos mecanismos se desrregulan pueden aparecer diversos síndromes que van desde la
hemorragia hasta la trombosis.

El entendimiento de cada una de estas fases, permitirá́ al clínico establecer la causa de la enfermedad y ofrecer la
mejor estrategia de tratamiento dirigida a restablecer el equilibrio entre sangrado y procoagulación .

émbolo: Émbolo es un fragmento de trombo que se desprende de donde está y es transportado por el torrente
sanguíneo hasta llegar a otro vaso, provocando una obstrucción del mismo..
FT: FT: factor tisular..
heparán sulfato: Un glucosaminoglicano de origen endotelial..
serinproteasas: IX, X, XI, XII y trombina..
prostaciclina: PGI2, la cual ejerce la función contraria al tromboxano A2..
dímero D: Es el producto de la degradación de la proteína fibrina cuando el trombo, en el proceso de coagulación,
es proteolizado por la plasmina. (Es llamado así porque contiene dos fragmentos D de fibrina entrecruzados)..
zimóg eno: Proenzima o precursor enzimático inactivo, no cataliza ninguna reacción. Para su activación, requiere
un cambio bioquímico estructural, en el cual el zimógeno se convierte en una enzima activa..

Clínica Complementos

7
Clínica Complementos

Video: Heparinas y Anticoagulantes orales.

Paulo González profundiza en las características de las Heparinas y de los Anticoagulantes orales.

Vea este video en la versión online de la clase

Clínica Complementos

Farmacología de la coagulación

A continuación abordaremos los fármacos involucrados en el tratamiento que evita que se produzca la
coagulación.

En orden a contribuir en el restablecimiento de la función fisiológica de los procesos hemostáticos podemos

identificar dos grandes grupos de fármacos que han sido utilizados con tal objeto, el primero de las heparinas y
derivados y el segundo de los anticoagulantes orales (ACO), que se identifican precisando su mecanismo de
acción, tal como muestra la siguiente figura:
Clínica Complementos

Fuente: https://www.fisterra.com/guias-clinicas/nuevos-anticoagulantes-orales/

Desde hace ya varios años que se vienen usando varios derivados de la heparina, estas son las heparinas de
bajo peso molecular que han sido desarrolladas para dar mayor reproducibilidad al manejo terapéutico de la
anticoagulación. Con estos fármacos, y como representante clásico en Chile de los ACOs, está el acenocumarol.
Sin embargo, la búsqueda de fármacos más seguros y con mejor perfil terapéutico ha dado como resultado el
desarrollo de davigatrán (en uso desde 2008) y apixabán (desde el 2011) con características comparativas
mucho mejores frente a sus predecesores.
Abordaremos los medicamentos usados en la anticoagulación en el siguiente orden basado en su mecanismo de
acción:

1 Inhibidores indirectos de la trombina.

1.a Heparina de alto peso molecular o no fraccionada.
1.b Heparina de bajo peso molecular.
1.c Fondaparinux.
2 Inhibidores directos de la trombina.
2.a Administrados vía oral: Acenocumarol y warfarina.
2.b Administrados vía parenteral: Hirudina y lepirudina.
3 Inhibidores nuevos directos del factor IIa: Davigatrán.
Clínica Complementos

4 Inhibidores nuevos directos del factor Xa: Apixabán.

1. Inhibidores indirectos de la trombina

1.a Heparina de alto peso molecular o no fraccionada

La heparina, debido a su composición, corresponde a un glucosaminoglicano e integra en su estructura dos
sacáridos, ácido d-glucurón ico y N-acetil-d-glucosamina, que se repiten de manera iterativa consiguiendo
distintos largos de cadena.
En la siguiente figura se puede ver la Estructura molecular de la heparina:

Fuente: https://biology.stackexchange.com/questions/53508/types-of-heparin

Es una molécula ácida y se enlaza a una proteína central, la cual puede tener hasta 15 cadenas de estas
estructuras glucosaminoacídicas (en que cada una se constituye de hasta 300 unidades de sacáridos). Además,
la cadena puede sufrir la acción de diversas enzimas que cambian su estructura dando como resultado una
mezcla de diferentes heparinas que pesan entre 15 y 30 kD.
Actualmente se extraen y purifican desde el intestino de cerdo y de bobino, desde el cual se pueden identificar
entre 10 y 30 moléculas diferentes que componen en su conjunto la denominada heparina. En el ser humano, de
manera fisiológica, se encuentra en las células cebadas, intestino y pulmón, contribuyendo en la mantención del
equilibrio de este proceso de coagulación y anticoagulación.

Su mecanismo de acción es de tipo indirecto, ya que no actúa directamente inactivando los

Clínica Complementos

factores de la coagulación. Esta se une a la antitrombina, la cual aumenta en 1.000 veces la

inactivación de varios factores de la coagulación, entre estos la trombina (IIa), Xa y IXa y de
manera importante y con menor impacto en los XIa y XIIa.

El sitio de unión con estos factores es a través de una pequeña fracción de sacáridos constitutivos, en particular 5
azúcares que tienen alta afinidad por los diversos factores de la coagulación.
La heparina además de actuar con el factor Xa (para lo cual solo requiere los 5 azúcares descritos) logra, además,
unir la trombina (factor IIa), lo que tiene por consecuencia la capacidad de prolongar el tiempo de tromboplastina
parcial activada (TTPa). Esto se produce solo si tiene un largo de cadena superior a 18 azucares.

Una desventaja es la administración que se debe hacer vía parenteral, de

elección en la i.v. por infusión continua, pero también se puede administrar vía
s.c. pero su biodisponibilidad es solo del 30 al 40%. Su volumen de
distribución es bajo debido a que se distribuye principalmente en el
intravascular y prácticamente no difunde a tejidos.

Finalmente, cabe destacar su cinética de eliminación, que corresponde a una de orden cero (debido a la
internalización y degradación en células endoteliales) en dosis frecuentemente usadas con fines terapéuticos,
pero que cambia a orden uno con dosis altas (debido a la participación de la vía renal y en menor cuantía la
hepática).
Respecto de su uso este es factible en pacientes embarazadas, ya que puede utilizarse particularmente en el
primer y tercer trimestre, cuando los ACO clásicos no se pueden administrar.

Clínicamente se puede usar para iniciar el tratamiento de la trombosis venosa, la embolia

pulmonar, angina inestable y en infarto agudo del miocardio. Posterior a su aplicación se debe
llevar un control del paciente con el objetivo de conocer la cinética de heparina y asegurar una
buena respuesta terapéutica y sin efectos adversos dependientes de la dosis.

Dentro de los efectos adversos el más común deriva de su mecanismo de acción y es la hemorragia, que se
presenta hasta en un 5% de los pacientes tratados con esta por vía intravenosa. La suspensión de heparina
resulta en el término de la hemorragia a las pocas horas y no es necesario administrar antídotos u otros fármacos
como la protamina, la que se requiere en casos particulares, tales como procedimientos quirúrgicos en vasos
sanguíneos.
Clínica Complementos

Se debe tener precaución en el uso en pacientes con administración de una amplia gama de otros
tratamientos farmacológicos, con los cuales abundan las interacciones. Además, también se debe
ser cuidadosos en casos de hemofilia u otras condiciones de alteraciones hemostáticas
adquiridas, pacientes con trombocitopenia y hemorragias graves previas. Por otro lado, son de
carácter absoluto en términos de no usar este fármaco en condiciones como hemorragias activas,
hemorragias previas en SNC, hipertensión arterial no controlada y aneurismas tanto cerebral
como aórtico disecante.

1.b Heparina de bajo peso molecular

Estas se obtienen desde la heparina con técnicas de laboratorio que implican el fraccionamiento, purificación y
síntesis, y se separan en base a su peso molecular, el que usualmente cae en el rango de 3 a 9 kD.
Sus cadenas no alcanzan normalmente los 18 azúcares, por lo cual no median la anticoagulación
preferentemente a través del factor Xa y en mucha menor proporción en el IIa. Sus cadenas más cortas implican
menor cantidad de cargas negativas comparativamente con las heparinas no fraccionadas, por lo cual disminuye
su afinidad por las proteínas plasmáticas y elementos figurados de la sangre que las heparinas no fraccionadas,
por lo tanto, estas difunden más a tejidos que la heparina sin fraccionar y por ello su volumen de distribución es
superior.
La biodisponibilidad es muy buena vía s.c. y logra la concentración máxima en a lo más 4 horas. Su cinética de
eliminación es de orden uno y la principal vía es la renal. La vida media de estos preparados es superior a la
heparina sin fraccionar pero varía según la composición de cada una.
En la siguiente tabla se puede observar la relación de pesos moleculares, vida media y la afinidad entre Xa y IIa:

Peso molecular Vida media

Anti Xa: IIa
(Da) (horas)

Bemiparina 3.600 5,3 8, 0:1

Enoxaparina 4.200 4,5 3,8:1

Tinzaparina 4.500 3,9 2,8:1

Nadroparina 4.500 2,2- 3,5 3,6: 1

Dalteparina 6.000 3-5 2,7:1

Ardeparina 8.000 3 1,9:1

Fuente: http://m.revistanefrologia.com/es-monografias-nefrologia-dia-articulo-anticoagulacion-hemodialisis-39

Los efectos adversos de este grupo son en general menores que con la heparina sin fraccionar, incluyendo
hemorragia, la que desafortunadamente no cede de manera eficiente con la protrombina, también es menor la
incidencia de osteoporosis y trombocitopenia en cualquiera de sus formas.

Clínica Complementos

13
Clínica Complementos

De manera similar a la heparina sin fraccionar estas heparinas de bajo peso molecular se pueden
usar clínicamente para iniciar el tratamiento de la trombosis venosa, la embolia pulmonar, angina
inestable y en infarto agudo del miocardio.

Este grupo de fármacos no requiere el seguimiento con exámenes y calculando la dosis adecuada se puede tener
la seguridad de que la respuesta será satisfactoria y más segura que con heparina.

1.c Fondaparinux
Corresponde a un pentasacárido capaz de ligar la antitrombina e inhibir el factor Xa de manera más intensa que
los fármacos anteriores. Al ser administrada vía s.c. se absorbe por completo y asociado a su larga vida media (17
horas) es una molécula atractiva para la anticoagulación en pacientes que lo requieren.
Su interacción exclusiva con la antitrombina lleva a tener una casuística nula en trombopenia y tampoco se
observa osteoporosis. Su eliminación es principalmente renal y su cinética es de orden cero, lo cual permite
dosificarla de manera más segura, incluso normalmente no se requiere monitoreo.
Su estructura química se puede ver en la siguiente figura:

Fuente: https://www.mdpi.com/1420-3049/22/8/1362

El efecto adverso más importante es la hemorragia y considerando su larga vida media constituye un riesgo
adicional. La protamina no es útil en el manejo de esta, sin embargo, la adición del factor VIIa puede regularizar la
situación. Sus dos predecesoras pueden utilizarse en paciente embarazadas debido a que no atraviesan la
barrera placentaria, pero Fondaparinux sí logra atravesar dicha barrera, por lo cual está contraindicado su uso en
Clínica Complementos

mujeres con esta condición.

Su uso está aprobado con buenos resultados en la profilaxis del tromboembolismo venoso y la
embolia pulmonar.

2. Inhibidores directos de la trombina

2.a Administrados vía oral: Acenocumarol y warfarina

Los anticoagulantes orales actúan antagonizando la vitamina K, a nivel hepático se sintetizan los factores de
coagulación II, VII, IX y X, los cuales son biológicamente inactivos. Para quedar funcionalmente operativos se
deben carboxilar entre 9 y 13 de los residuos glutamato amino terminales para formar residuos Gla que tienen
afinidad por calcio. Esta reacción de la proteína precursora de descarboxilación necesita de CO2, O2 y vitamina K
reducida, la que es catalizada por la glutamilcarboxilasa.
La carboxilación está acoplada directamente a la oxidación de la vitamina K y a su epóxido correspondiente, por
lo cual el proceso de competencia por la vitamina K evita la activación de los factores de la coagulación.
En la siguiente figura se puede apreciar el núcleo base de las cumarinas y el representante más usado en
estados unidos, la warfarina:

Fuente: http://www.people.vcu.edu/~urdesai/cou.htm
Clínica Complementos

Sin embargo, en Chile el anticoagulante oral con mayor casuística es el acenocumarol, cuya estructura se grafica
en la siguiente figura:

Fuente: https://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sigma/sml0074?lang=es®ion=CL

En la siguiente figura se aprecia el ciclo de activación de los pro factores de la coagulación y el sitio en el cual se
requiere la vitamina K, etapa que es antagonizada por las cumarinas:
Clínica Complementos

Fuente: http://www.people.vcu.edu/~urdesai/cou.htm

Una vez inhibida la activación de los factores de la coagulación dependerá de aquel que tenga una vida media
menor para apreciar el inicio de la acción anticoagulante, como se aprecia en la siguiente tabla:

FACTOR Vida media

VII 6

IX 24

X 40

II 60

Tabla: Vida media sérica de los factores de coagulación.

De esta forma, a las 6 horas ya se tendrá el inicio de la actividad anticoagulante y entre 2 o 3 días se logra el
Clínica Complementos

efecto pleno a causa de la cumarina.

El acenocumarol tiene una vida media de 5 a 9 horas, la que es relativamente pequeña. Esto redunda en que los
intervalos de dosificación deberán ser más frecuentes comparativamente con warfarina, y así es, el efecto de
acenocumarol es de 1,5 a 2 días y el de warfarina es de hasta 5 días, sin embargo, la efectividad es la misma.
Otra consecuencia de esta vida media corta es que no permite corregir rápidamente una dosis más alta y que
podría provocar una hemorragia.
Otro factor importante es el nivel de interacciones con el cual se ha registrado este grupo de fármacos. A
continuación podrás descargar y revisar en la siguiente tabla algunas interacciones de estos fármacos, lo que
orienta a que existen grandes posibilidades de alteración a la respuesta terapéutica en consideración a la
administración concomitante de otros medicamentos prescritos por otro clínico para tratar otra patología del
paciente, o simplemente son parte de la automedicación simple factible en el paciente y que en algunos casos no
informan al momento de la consulta.

Hipervínculo externo: Interacción de fármacos que modifican la ... VER

2.b Administrados vía parenteral: Hirudina y lepirudina

La Hirudina fue descubierta en la saliva de las sanguijuelas usadas con fines terapéuticos. Es un polipéptido de
65 aminoácidos, por lo cual se administra, al igual de sus derivados, por vía parenteral.
Estos compuestos, al igual que otros de naturaleza peptídica, se deben mantener refrigerados, no congelarlos ni
exponerlos a condiciones medio ambientales extremas, ya que se pueden degradar.
La Lepirudina es un derivado de Hirudina, su vida media es de 1,5 horas y se elimina preferentemente vía renal,
por lo cual se debe tener esta consideración al prescribirla en pacientes con afección de este órgano. Actualmente
se utilizan estrategias de ingeniería genética para su producción, lo que permite tener un producto más puro y a
menor costo.
Este grupo de fármacos posee la particularidad de tener afinidad tanto por el sitio de unión presente en la
trombina como del sitio de interacción de reconocimiento del sustrato, por ello se denominan bivalentes. Por otro
lado, han sido utilizados en caso de pacientes que han presentado trombocitopenia inducida por heparina, en los
cuales se recupera rápidamente la trombocitopenia y logra un efecto anticoagulante óptimo.
Entre estos podemos mencionar los siguientes fármacos:

Desirudina

También deriva de la Hirudina y su principal indicación es en la prevención de la trombosis venosa profunda,

que puede ocurrir en pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de cadera. Su vida media es de 2 horas y
también se elimina principalmente por el riñón, por ello se debe hacer seguimiento al igual que los anteriores
de la creatininemia y TTPa.

Bivalirudina

La Bivalirudina también es de naturaleza peptídica, pero solo está conformada por 20 aminoácidos, de los
Clínica Complementos

cuales la cadena inicial con secuencia fenilalanina – prolina – arginina – prolina, se une directamente al sitio
metabólico de la trombina que cataliza la separación de arginina – prolina, quedando nuevamente habilitada
del punto de vista funcional.

Se usa en casos de complicaciones isquémicas agudas de intervención coronaria percutánea a modo de

profilaxis asociada, además, también es utilizada en algunos casos refractarios al tratamiento con ácido
acetilsalicílico.

Argatroban

El Argatroban es de naturaleza sintética y se liga de modo reversible al sitio catalítico de la trombina, también
se administra por vía intravenosa, después de lo cual su inicio de acción es inmediato. Tiene una vida media
de 40 minutos aproximadamente, se degrada por el sistema CYP hepático y es excretado en conjunto con la
bilis, por ello se requiere disminuir la dosis en caso de que el paciente curse con insuficiencia hepática.

Se usa como profiláctico o tratamiento de pacientes con trombocitopenia inducida por heparina o con alta
probabilidad de presentarla. También se ha usado asociado a acido acetilsalicílico en procedimientos de
trombolisis en pacientes con angina inestable sin elevación del segmento ST, infarto al miocardio sin
alteración de la onda Q y en pocos casos de circulación extracorpórea en cirugía a corazón abierto.

3. Inhibidores nuevos directos del factor IIa: Davigatrán

El mecanismo de acción de este fármaco contempla la inhibición selectiva de la trombina (factor IIa) de manera
reversible y competitiva, incluyendo la proveniente de las plaquetas. Normalmente este fármaco se encuentra en
su sal de tipo ester etexilato mesilato, la que anula la actividad terapéutica del fármaco hasta que es metabolizado
por las esterasas, por ende es un profármaco. Su farmacocinética incluye una relación dosis dependiente con
cinética de eliminación lineal.

A diferencia de varios de los fármacos anteriormente expuestos, el davigatrán

se absorbe en el tracto gastrointestinal, lo cual faculta su administración por
vía oral.

Se debe tener especial cuidado de no exponer los comprimidos a la humedad, ya que esta
contribuye a una degradación acelerada con el riesgo de falla en la terapia al usar el
medicamento en menores cantidades derivadas de la degradación.
Clínica Complementos

Dentro de los usos se encuentra descrito el embolismo asociado a fibrilación auricular, sin embargo, se debe
tener la precaución imperativa de no usarlo en casos de pacientes con prótesis de válvulas cardíacas mecánicas,
debido a que se ha identificado un aumento del riesgo de eventos tromboembólicos serios y sangramientos con
sus correspondientes consecuencias.
También se usa en casos de pacientes con procedimientos de cardioversión por fibrilación auricular, que en caso
de ser lectiva se recomienda instaurar la profilaxis tres semanas antes del procedimiento. Otra condición es la
cirugía de reemplazo con prótesis de gran tamaño, como es la de cadera, en la que davigatrán se administra con
el fin de evitar la formación de émbolos que impacten a nivel pulmonar con las graves consecuencias que esto
implica.

4 Inhibidores nuevos directos del factor Xa: Apixabán

El Apixaban es un inhibidor selectivo del factor X activado. A diferencia de la heparina y derivados, esta une
directamente el sitio activo con una alta afinidad y selectividad sin requerir cofactores.
Como el factor X se encuentra en la zona común, donde confluyen las vías intrínseca y extrínseca, la actividad del
fármaco impide completamente la formación de trombina y con ello el coagulo, su actividad farmacocinética es
optima con dosis sobre los 10 mg, la relación dosis efecto es lineal, su biodisponibilidad es del 50%
aproximadamente y su máxima concentración sérica la logra entre las 3 y 4 horas, a pesar de que el clearance es
de 6 horas. Su vida media de 12 horas, lo cual se debe principalmente a la reabsorción enterohepática del 50%,
lo que favorece una acción terapéutica más larga.
Su uso incluye profilaxis del embolismo asociado a la fibrilación auricular no valvular, efectiva prevención de
formación de émbolos en cirugía mayor asociada a reemplazo de cadera o rodilla.
El Rivaroxaban es otro representante de este grupo, cuenta con el mismo mecanismo de acción, su
biodisponibilidad es mejor que apixabán y va del 80 al 100% en dosis de 10mg. En dosis de 20 mg esta
disminuye a 66%, lo cual sigue siendo bueno.

Se debe evitar administrarlo junto con las comidas, ya que interfieren con su
absorción y esta disminuye aún mas, su eliminación es por metabolización por
la CYP 3A4 y 3A5, su unión a proteínas plasmáticas es alta y alcanza un 92 a
95%.

Finalmente, su vida media es de 5 a 9 horas y las indicaciones clínicas son similares al apixabán.
Clínica Complementos

Puntos Principales

Existen 2 mecanismos del sistema de hemostasia, entre los que encontramos el mecanismo hemostático
primario y otro secundario. Ambos mecanismos funcionan complementándose. En esta unidad nos
referiremos al secundario.
Es importante recordar el proceso de la generación del trombo, el cual consta descrito en tres fases que
comprenden la iniciación, amplificación y propagación.
L a fibrina tiene un importante papel en la hemostasia como producto primario de la cascada de
coagulación y como substrato último en la fibrinólisis, esta última es altamente influenciada por la
estructura del coágulo, las isoformas del fibrinógeno, los polimorfismos, el grado de generación de
trombina y el ambiente bioquímico de su desarrollo.
Una vez formado el coágulo, la fibrinólisis mediada por plasmina es la responsable de removerlo, tanto
en etapas tardías del trauma vascular como en trombosis patológica. La trombina y la oclusión vascular
inducen al endotelio a producir el activador tisular de la plasmina (t-PA).
El fibrinógeno es una proteína soluble que se encuentra circulando en la sangre total y consiste en dos
sets de tres distintas cadenas de disulfuro unidos a polipéptido (Aα, Bβ, yγ), el objetivo molecular
principal de la trombina es el fibrinógeno, desde el momento en que se está formando el coágulo en el
cuerpo, el sistema fibrinolítico se inicia para romperlo.
En orden a contribuir en el restablecimiento de la función fisiológica de los procesos hemostáticos
podemos identificar dos grandes grupos de fármacos que han sido utilizados con tal objeto, el primero
de las heparinas y derivados y el segundo de los anticoagulantes orales (ACO).

ACOs: Anticoagulantes orales..

acenocumarol: En la figura se destaca su mecanismo de acción con el nombre de warfarina, medicamento
ampliamente usado en EE.UU. pero con menos casuística en nuestro país).
kD: Es la forma de medida del peso molecular de una sustancia química.
i.v.: Intravenosa..
s.c: Via subcutanea.
5 a 9 horas: Comparado con warfarina que tiene 30 – 40 hrs..