Angioedema
capítulo 55
T. Caballero Molina, N. Prior Gómez, M.E. Bulnes Rodríguez, M.C. López Serrano
Abreviaturas
AEH: angioedema hereditario; AEA: angioedema adquirido;
AINE: antiinflamatorios no esteroides; ARA 2: antagonistas selec-
tivos de receptores de la angiotensina 2; C1INH: inhibidor del
C1; GMSI: gammapatía monoclonal de significado incierto; HAEI:
Hereditary Angioedema International (Asociación Internacio-
nal de Pacientes con Angioedema Hereditario por Déficit de C1-
inhibidor); ECA: enzima convertidor de la angiotensina; HMWK:
cininógeno de masa molecular elevada (high molecular weight
cininogen); IECA: inhibidor de la enzima convertidora de angio-
tensina; IFN: interferón; MASP: proteinasa asociada a la lectina
de unión a manosas (MBL associated serin proteinase); MBL:
mannose binding lectin (lectina de unión a manosas); phC1INH:
inhibidor del C1 humano plasmático purificado; rhC1INH: inhi-
bidor el C1 humano recombinante; TTPA: tiempo de trombo-
plastina parcial activada.
INTRODUCCIÓN
En este capítulo nos vamos a centrar en la descripción del
angioedema secundario a la deficiencia de C1INH, que tiene una
patogenia muy diferente al asociado a urticaria o al secundario
a intolerancia a los AINE, que se describirán en otros capítulos
de este Tratado.
DEFINICIÓN
La deficiencia de C1INH funcionalmente activo puede ser
hereditaria o adquirida. La forma hereditaria es una inmuno-
deficiencia primaria(1) y se trata del defecto genético más fre-
cuente del sistema del complemento(2). La ausencia o mal fun-
cionamiento del C1INH se traduce por la presencia de ataques
de angioedema (hinchazón subcutáneo o mucoso) debidos a la
activación incontrolada de la vía clásica del complemento, con
la generación de péptidos vasoactivos liberados de los compo-
nentes del complemento y/o del sistema de las cininas(2).
El angioedema hereditario por déficit del C1INH, también
conocido como edema angioneurótico no alérgico, angioedema
sin urticaria o edema heredo-familiar de Osler, es una entidad
clínica, potencialmente mortal, que, en los últimos años, se ha
convertido en un ejemplo que hay que seguir por los grandes
avances conseguidos a partir de la unión de investigadores, médi-
cos y asociaciones de pacientes en el ámbito mundial.
Fue descrito por primera vez por Robert Graves en 1843
en sus conferencias clínicas. En 1882, Heinrich Quincke docu-
mentó algunos casos de edema agudo, circunscrito, que afec-
taba a dos generaciones de una misma familia y acuñó el tér-
mino edema angioneurótico(3). Posteriormente, fue Sir William
Osler, en 1888, quien por primera vez describió, con todo deta-
lle, una forma hereditaria de angioedema(4), de la que en 1917
se identificó el tipo de herencia(5). La enfermedad fue definida
bioquímicamente en 1963, por Donaldson y Evans(6), como una
ausencia del inhibidor sérico del primer componente del com-
plemento.
CLASIFICACIÓN
Angioedema hereditario (AEH)
Se han descrito dos variantes fenotípicas(7,8). El tipo I es la
más frecuente (85%) se caracteriza por tener una disminución
cuantitativa del C1INH, que se traduce por una disminución de
su actividad funcional; el tipo II (15%), en la que se encuen-
tran niveles normales o elevados del C1INH disfuncional. En
ambos casos, el defecto se transmite de forma autosómica domi-
nante, aunque con diferentes alteraciones genéticas. Reciente-
mente, se ha descrito una variante hereditaria de angioedema,
estrógeno-dependiente en la que, tanto los niveles como la fun-
ción del C1INH, son normales y que se ha denominado tipo III(9,10).
En este último tipo se desconoce la forma de herencia.
Angioedema adquirido (AEA)
Fue descrito en 1969(11) y se caracteriza bioquímicamente
por bajas concentraciones y/o función del C1INH y ausencia de
evidencia de herencia. Se asocia principalmente con enferme-
dades linfoproliferativas de la estirpe celular B y, ocasionalmente,
con enfermedades autoinmunitarias, neoplásicas o infecciosas(12).
Inicialmente, se clasificaron en dos tipos: en el tipo I, la mayoría
1050 Angioedema
de los pacientes presentaban asociada una enfermedad maligna
de la línea celular B; en el tipo II, existían autoanticuerpos frente
al C1INH que interfieren con su actividad funcional(13). La pro-
ducción de C1INH es normal o levemente aumentada. En muchos
pacientes con el tipo I, la paraproteinemia o componente M se
comporta realmente como un auto-anticuerpo anti-C1INH, por
lo que algunos autores, como Cicardi, sugieren que la distinción
entre tipo I y II podría ser artificial(14).
EPIDEMIOLOGÍA
La prevalencia de la enfermedad no tiene diferencias en
cuanto al sexo, raza o distribución geográfica(2). Se desconoce
la prevalencia exacta de la forma hereditaria, que se estima afecta
de 1:10.000 a 1:50.000 habitantes(15). En algunos países euro-
peos se han publicado registros nacionales de pacientes con pre-
valencias nacionales mínimas de 1,51/100.000 habitantes en
Noruega(16) y 1,09/100.000 habitantes en España(17).
Por otra parte, la forma adquirida es aún menos frecuente,
existiendo menos de 300 casos publicados.
En 1999, la Unión Europea (UE) desarrolló una legislación
específica sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos
y definió como enfermedad rara la que afecta a menos de uno
de cada 2.000 habitantes(18). Por lo tanto, el angioedema por
déficit de C1INH, tanto hereditario como adquirido, puede con-
siderarse una enfermedad rara.
La aprobación en EE.UU., la Unión Europea y otros países
(Japón, Australia...), de legislaciones específicas sobre enferme-
dades raras y medicamentos huérfanos está facilitando el mayor
conocimiento de la enfermedad y la investigación y desarrollo
de nuevos fármacos. La creación del Grupo Europeo de Trabajo
sobre Angioedema por Déficit de C1-inhibidor, dirigido por el
Profesor Marco Cicardi (Milán, Italia) y de la Asociación Interna-
cional de pacientes (HAEI: Hereditary Angioedema Internatio-
nal) (http://haei.org) han contribuido al estudio de estos nuevos
fármacos.
FISIOPATOLOGÍA
Biología del C1INH
El C1INH es una glicoproteína de 478 aminoácidos que for-
man una única cadena polipeptídica, altamente glucosilada y de
características ácidas, con una masa molecular de 71,1 kD si
se tienen en cuenta los carbohidratos(19-23). Su masa molecular
aparente en el SDS-PAGE es de 105 kD. Esta diferencia puede
ser debida a la glucosilación(22). Tiene una vida media aparente
de 28 horas(24). Forma parte de las serpinas (Serpin: Serin Pro-
tease Inhibitor), familia de inhibidores de la proteasas séricas,
que también incluye la antitrombina III y la alfa 1-antitripsina(25).
La síntesis del C1INH se produce fundamentalmente en los
hepatocitos in vivo(26). En cultivos celulares, también se produce
en los monocitos, fibroblastos, macrófagos, células endoteliales
de vena umbilical, condrocitos y células epiteliales amnióticas(21,27,28).
Se ha observado un efecto positivo del IFN-alfa, beta y gamma,
así como del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) y del factor
estimulador de colonias de monocitos (M-CSF) sobre la síntesis
del C1INH en los monocitos y fibroblastos humanos(29-32). Sin
embargo, la administración subcutánea de IFN-gamma recombi-
nante no produjo ningún cambio en los niveles plasmáticos de
C1INH en voluntarios sanos y en pacientes con AEH(33). Actúa
igualmente como reactante de fase aguda, pudiendo incluso dupli-
carse durante algunos procesos infecciosos(12), probablemente
como consecuencia de la liberación de IL-6.
Funciones del C1INH
Como su nombre indica, es un inhibidor, en este caso de
proteasas. Realiza esta inhibición a través de un mecanismo sui-
cida en el que se forman complejos estables con la proteína
inhibida. Regula así la activación del sistema del complemento,
del sistema de contacto y de la vía intrínseca de la coagula-
ción(34-37). También actúa por un mecanismo diferente sobre la
regulación del sistema de la fibrinólisis(38,39). En la Figura 1 pue-
den verse las distintas funciones del C1INH de forma esquemá-
tica.
Regulación del sistema del complemento
Vía clásica
La inhibición de la C1 esterasa es la función principal del
C1INH, que es el único inhibidor del C1r y C1s(22). La vía clásica
es iniciada fundamentalmente por complejos antígeno-anti-
cuerpo que son reconocidos por el complejo C1 (C1q-C1r-C1s2).
El C1INH disocia el complejo C1q-C1r-C1s2,asociándose al C1s
e impidiendo que continúe la activación.
Vía de las lectinas
La activación de la vía de las lectinas es análoga a la de la vía
clásica y se inicia por la unión de la lectina de unión a manosas
(MBL) a carbohidratos presentes en la superficie de una gran
variedad de microorganismos. Esta unión produce la activa-
ción de proteasas asociadas a MBL, MASP1 y MASP2, que son
estructuralmente análogas a C1r y C1s. El C1INH inhibe MASP1
y MASP2 de forma análoga a como inhibe C1r y C1s(24).
Vía alternativa
El papel del C1INH en la regulación de la vía alternativa no
es dependiente de su actividad inhibidora de proteasas. La capa-
cidad del C1INH de unirse al C3b previene la formación de la
convertasa de esta vía al impedir la unión del factor B(40).
Regulación del sistema de contacto o sistema
de generación de cininas
El C1INH es la principal proteína inhibidora en plasma del
factor XII y la calicreína(24).
• Sistema de coagulación: actúa, tanto por vía intrínseca con
la inhibición del factor XIa(41), como por inhibición sobre la
trombina(42).
• Sistema fibrinolítico: inhibición del activador tisular del plas-
minógeno(38) y de la plasmina(39).
 Alergia cutánea 1051

Trauma (proteínas
con carga negativa) * Factor XI
Vía de cininas Factor XII Factor XIIa *
Cininógeno de masa Factor XIa
molecular elevada *
Calicreína Precalicreína Vía intrínseca
coagulación
APT UK
* C1 C1rs
* *
Bradicinina Plasminógeno Plasmina
Activación vía clásica
* del complemento C4b2a C4
Productos de degradación + C2
de la fibrina
C2 cinina
Vía de la fibrinólisis
Vía del complemento
Angioedema
FIGURA 1. Funciones del C1INH sobre las vías del complemento, cininas, fibrinólisis y coagulación. *Pasos inhibidos por
C1INH. C1INH: C1 inhibidor; APT: activador del plasminógeno tisular; UK: activador del plasminógeno tipo urocinasa.

En los pacientes con AEH existe evidencia de la activación de
todos estos sistemas, a excepción de la vía de las lectinas en la
activación del complemento.
Patogenia del AEH
Los episodios de edema se deben a la extravasación de plasma
en los mucosas o piel, como resultado de la liberación local de
uno o varios péptidos vasoactivos. Existen dos teorías sobre la
fisiopatología del aumento de permeabilidad vascular que se
produce en el AEH.
Una defiende que la activación incontrolada de la vía clásica
del complemento genera un péptido vasoactivo (C2-cinina), for-
mado a partir de la escisión del fragmento C2b por la plasmina,
que mediaría el angioedema(43). Se basa en una serie de expe-
rimentos in vitro y tiene en contra que no se ha demostrado su
presencia in vivo. Este mecanismo explicaría el efecto terapéu-
tico de los agentes antifibrinolíticos, que reducen la formación
de plasmina.
La otra teoría defiende que la bradicinina es el mediador más
importante en el desarrollo de angioedema y se ha comprobado
a través de datos clínicos, estudios in vitro y en experimentos en
un modelo experimental de un ratón transgénico deficiente en
C1INH(44). En la Figura 2 se puede leer un resumen de la gene-
ración y metabolismo de la bradicinina.
Durante los ataques de angioedema se observa una disminu-
ción de los niveles del C1INH, junto con una activación de los sis-
temas del complemento y de contacto(45,46). Por un lado, se pro-
duce una activación incontrolada de la vía clásica del complemento,
con disminución de las fracciones C2 y C4 del complemento y
activación incontrolada del factor XII. En esta activación incon-
trolada del factor XII se forman plasmina y calicreína. La calicre-
ína produce una escisión del cininógeno de masa molecular ele-
vada, formándose la bradicinina, polipéptido vasoactivo
considerado el principal mediador del angioedema en el AEH(47,48).
Además, la calicreína amplifica la activación del factor XII (activa-
ción recíproca). El aumento de péptidos vasoactivos origina un
aumento de la permeabilidad vascular, con la consecuente extra-
vasación de fluidos que producen el edema característico. Por
otro lado, se activa el sistema de contacto. Esta activación puede
deberse, en ocasiones, a los fosfolípidos liberados por las células
dañadas tras un traumatismo, uno de los desencadenantes de
ataques mejor identificados, ya que varios estudios han demos-
trado la activación in vitro del factor XII por fosfolípidos(49).
La hipótesis de que la formación de bradicinina es eminen-
temente local, explicaría el hecho de que los ataques de AEH no
se acompañen de hipotensión importante, al ser la bradicinina
uno de los agentes hipotensores conocidos más importantes(50).
Recientemente, se ha desarrollado un ratón transgénico defi-
ciente en C1INH(51,52). Tanto la forma homocigota como la hete-
rocigota de este ratón transgénico no presentan alteraciones
fenotípicas. Sin embargo, los niveles de C1INH y C4 están dismi-
nuidos en ambos, con una gran variabilidad, siendo inferiores en
los ratones homocigotos que en los heterocigotos. En estos rato-
nes se produce un aumento de la permeabilidad vascular, que es
suprimido por inhibidores específicos de la calicreína plasmática
(DX-88) y antagonistas de los receptores tipo 2 de la bradici-
nina (icatibant) e incrementado por el captopril. Sin embargo, los
ratones con doble deficiencia para C1INH y receptores tipo 2
de la bradicinina no presentan este aumento de permeabilidad
vascular. Todos estos hallazgos confirman el importante papel de
la bradicinina en la generación del angioedema.
Todos estos mecanismos pueden actuar de forma simultá-
nea, sin excluir la participación de otros péptidos vasoactivos.
Diversos datos e hipótesis indican que la falta de regulación de
las vías de coagulación y fibrinólisis podría potenciar la genera-
ción del angioedema(42,50,53).
Se ha observado que el aumento de los niveles de estróge-
nos endógenos (pubertad, embarazo) o exógenos (anticon-
1052 Angioedema

Factor XII Factor XIIa

Activación recíproca
C1INH
Precalicreína Calicreína
α2-macroglobulina

Cininógeno de masa
Bradicinina
molecular elevada (HMWK)
inasa I
N o cin
ipe ptidasa
Carbox Enzima convertidora de la angiotensina o cininasa II

Des-Arg-bradicinina Endopeptidasa

Aminopeptidasa

Unión a Bk1R Unión a Bk2R

Bradicinina inactiva

VASODILATACIÓN
FIGURA 2. Formación, metabolismo y acción de la bradicinina. La calicreína, generada a través de la activación del sistema
de contacto, cliva al cininógeno de alto peso molecular, convirtiéndole en la bradicinina, un potente péptido vasoactivo. Este
sistema es controlado por la α2-macroglobulina y el C1INH, que inactivan la calicreína, y por la enzima convertidora de la
angiotensina, la carboxipeptidasa N y la endopeptidasa neutra, que degradan rápidamente la bradicinina. Bk1R: receptores
de tipo 1 de la bradicinina; Bk2R: receptores de tipo 2 de la bradicinina; C1INH: C1 inhibidor.

ceptivos orales, tratamiento hormonal sustitutivo) puede produ-
cir empeoramiento de los ataques(54), así como una mejoría tras
su disminución (menopausia)(55). Los estrógenos pueden produ-
cir un aumento final de los niveles de bradicinina, a través de
una reducción de la expresión del ECA, uno de los más impor-
tantes enzimas inactivadores de la bradicinina, actuando de forma
sinérgica con el déficit de C1INH(57-60). Además, se ha compro-
bado que el 17β-estradiol favorece el incremento del factor XII
por estimulación de su transcripción génica(61). Por otro lado, se
ha observado, en mujeres sanas que toman anticonceptivos ora-
les con estrógenos, un incremento de las proteínas fibrinolíticas
y del sistema de contacto, así como una disminución del activa-
dor tisular del plasminógeno y de los niveles de C1INH(62).
Patogenia del AEA
La síntesis de C1INH es normal, pero hay un aumento del
catabolismo del C1INH por una activación exagerada del C1 por
proteínas anormales (globulinas o inmunocomplejos), que pro-
ducen un aumento de la unión C1-C1INH y depleción de
ambos(63). Así, la tasa de catabolismo del C1INH en el AEA es
aproximadamente el doble que en el AEH.
Se han demostrado también anticuerpos antiidiotipo que
reaccionarían con el componente M. Estos inmunocomplejos
idiotipo-antiidiotipo fijarían C1q(13). Por otro lado, un porcentaje
elevado de pacientes con AEA presentan autoanticuerpos de
tipo IgG, IgA o IgM frente al C1INH, que están dirigidos frente
al centro de unión a C1s, bloqueando su actividad(64,66). En estos
pacientes, el C1INH purificado tiene una masa molecular infe-
rior, 96 kD (normal, 105 kD), porque el C1INH, cuya zona de
unión está ocupada por el autoanticuerpo, es más vulnerable al
C1s activado(66). Los niveles antigénicos de C1INH pueden ser
mayores que la actividad funcional(66).
Tanto en el AEH como en la AEA, la activación del C4 y C2
no produce como resultado la C3 convertasa conocida de la vía
clásica y, así, tanto el C3 como los componentes posteriores
de la cascada del complemento presentan niveles normales.
BASES MOLECULARES DEL DEFECTO DEL GEN
DEL INHIBIDOR DEL C1
La proteína C1INH está codificada por el gen C1INH (Gene
Bank X54486; Swiss-Prot P05155), también denominado
SERPING1, localizado en el cromosoma 11 subregión q11-
q13.1(19,67-69). El gen C1INH es un gen muy poco polimórfico,
del que sólo se han descrito tres polimorfismos de un único
nucleótido(19,70) y algunas variantes de secuencia no patogé-
nicas y poco significativas(70-72). Está formado por ocho exo-
nes y siete zonas intrónicas distribuidas a lo largo de un seg-
mento de ADN de 17 Kb(19,67,70,73). El exón 2 contiene el sitio
de iniciación de la traducción y en los exones tres al ocho se
codifica el resto de la proteína. El exón 8 codifica el centro
activo y la región bisagra, que son fundamentales para la fun-
ción de esta proteína.
Se distingue por la presencia en los intrones de frecuentes
repeticiones Alu, una familia de secuencias repetitivas cortas
interpuestas a lo largo del genoma y que, frecuentemente, están
implicadas en recombinaciones homólogas desiguales que pue-
den dar lugar a grandes deleciones e inserciones y favorecer, por
lo tanto, la inestabilidad genética(73,74).

La deficiencia del C1INH se transmite de forma autosómica
dominante y los individuos que la padecen son heterocigotos(21),
salvo en casos excepcionales en los que, debido a una alta consan-
guinidad, se han encontrado pacientes homocigotos(75). El hecho
de que los individuos heterocigotos tengan unos niveles de C1INH
entre 5 y 30%(76) de los niveles normales (lejos del 50% esperado
para un defecto autosómico dominante) parece deberse no sólo a
un defecto en la síntesis, sino también a un exceso de catabolismo
de esta molécula en los pacientes con AEH del tipo I(77) o a una dis-
minución de la expresión del mRNA del C1INH normal(76).
Hasta ahora se han descrito más de 150 mutaciones dife-
rentes en pacientes no relacionados(12,78-80). Sólo algunas muta-
ciones se han encontrado más de una vez y están distribuidas
por los 8 exones y las zonas de corte y empalme o de ajuste
(splice junctions)(70). Las mutaciones son diferentes en los dos
tipos de AEH y en ambos casos son heterogéneas. Las mutacio-
nes que producen AEH del tipo I pueden consistir en grandes
reordenamientos, incluyendo deleciones parciales y, menos fre-
cuentemente, duplicaciones parciales, probablemente secunda-
rias a recombinaciones desiguales entre las repeticiones Alu den-
tro de los intrones(81-83). Estos grandes reordenamientos son
responsables del 20% de alteraciones del C1-inhibidor(84) y pro-
ducen alteraciones en la transcripción y traducción(85), que dan
lugar, en general, a productos en los que se altera el procesa-
miento intracelular y la secreción. En cambio, las mutaciones que
producen AEH del tipo II son mutaciones puntuales(86) que pro-
ducen sustituciones de un aminoácido del centro activo o de
la bisagra, haciendo que se genere un C1INH, que será inactivo,
porque no ofrecerá la misma especificidad de sustrato o porque
perderá la movilidad necesaria del lazo del centro activo. El 70%
de estas mutaciones que producen AEH del tipo II consisten en
una mutación en el residuo P1 del centro reactivo, en la que el
aminoácido 444 (Arg) es sustituido por otro aminoácido (His,
Cys, Leu o Ser) y se produce un C1INH disfuncional(21). La impor-
tancia de la Arg444 para la integridad funcional del C1-inhibi-
dor se ha confirmado por mutagénesis dirigida en modelos de
C1-inhibidor recombinante(87).
Se ha descrito una elevada incidencia de mutaciones de novo
que produce, al menos, el 25% de los casos de angioedema
hereditario(78,88). No se sabe la razón de este elevado número de
mutaciones de novo; inicialmente, fueron relacionadas con la
elevada frecuencia de secuencias repetidas Alu, que inducen
cierta inestabilidad y favorecen la existencia de deleciones e inser-
ciones(73,84). El estudio posterior de un número mayor de fami-
lias indicó que las deleciones/duplicaciones parciales mediadas
por secuencias Alu representan sólo el 20% si se comparan con
el total de micro-deleciones/duplicaciones o mutaciones pun-
tuales(83-85). Se ha propuesto la existencia, en el gen del C1-inhi-
bidor, de varios puntos calientes mutacionales que darían lugar
a las mutaciones más frecuentes: sustituciones sencillas de nucle-
ótidos en el dinucleótido CpG al final del exón 3 y en el exón 6;
duplicación del codón ATG; cambios en el dinucleótido CpG de
la zona reactiva (mutación de tipo II) con cambio de Arg por Cys
en la posición 444 y el cambio de Arg por leucina en la posición
444 por diferentes mecanismos mutacionales(88).
Alergia cutánea 1053
En la Unidad de Inmunología del Hospital Universitario La Paz
y en colaboración con diferentes unidades/servicios de alergia,
inmunología y otras especialidades de todo el país, se ha realizado
un estudio de las alteraciones genéticas del angioedema heredi-
tario en España(80,89). Se ha publicado el estudio genético de 87
familias, de las que 10 (11,5%) son del tipo II(80). En este estudio
se encontraron grandes reordenamientos en 13 familias y muta-
ciones puntuales o microdeleciones/inserciones en 74 familias.
Diecisiete pacientes no tenían familiares afectos, por lo que un
20% de las familias podrían tratarse de mutaciones de novo.
Los estudios genéticos sirven para la tipificación de nuevas
mutaciones, para profundizar en el estudio de la relación entre
estructura y función del C1INH(94), para tratar de establecer si
existe o no una correlación genotipo/fenotipo (gravedad y clí-
nica) y genotipo/efectos secundarios de la medicación(72,91). Estos
estudios se ven dificultados por el gran número de mutaciones
encontradas. Finalmente, el estudio genético resulta de gran uti-
lidad en el momento de evaluar a pacientes de difícil diagnós-
tico y diferenciar los casos esporádicos de AEH de los de AEA.
Las alteraciones genéticas de la deficiencia de C1INH están
recogidas en grandes bases de datos genéticas universales (OMIM:
HAE; MIM#106100; HGMD) y en una base de datos específica
de esta enfermedad (http://hae.biomembrane.hu)(92).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La ausencia o mal funcionamiento del C1-inhibidor se tra-
duce por la presencia de ataques recidivantes de edema submu-
coso o subcutáneo que afectan a la cara, extremidades, genita-
les, estómago, intestino y laringe(93). Las crisis que afectan a las
extremidades son las más frecuentes.
El edema se produce por una extravasación de plasma a
las capas subcutáneas o submucosas. La fuga vascular se pro-
duce sin que haya daño anatómico y revierte rápidamente cuando
cesa la liberación de moléculas mediadoras. De ahí que el edema
se resuelva habitualmente en el transcurso de 48 a 72 horas. En
algunos casos, puede quedar resuelto en 12 horas, aunque en
raras ocasiones puede persistir hasta 5 días(12).
En la urticaria, la extravasación se produce en las capas más
superficiales de la piel; por eso está típicamente ausente o es
mínima o de muy corta duración en pacientes con AEH(12).
La expresión clínica o fenotipo de esta enfermedad es muy
variable, incluso en miembros de la misma familia que com-
parten la misma alteración genética(65). La gravedad y frecuen-
cia de la clínica no se correlacionan con los niveles de C1INH. Se
ha propuesto un sistema de puntuación para clasificar la grave-
dad de la enfermedad (Tabla I)(12).
Síntomas típicos
Angioedema cutáneo recurrente, dolor abdominal y edema
laríngeo que puede causar asfixia componen el patrón clínico
completo del AEH, presente en alrededor del 50% de los pacien-
tes adultos(94). Habitualmente, los ataques tienen una única loca-
lización, pero no es raro que algunos pacientes tengan, de forma
1054 Angioedema

TABLA I. Criterios para evaluar la gravedad de la enfermedad zando su máxima intensidad entre 12 y 36 horas, hasta que
empiece a remitir entre 2 y 5 días. De forma alternativa, el edema
Gravedad del ataque Puntuación puede persistir, aunque se reduzca de tamaño, o puede migrar
hacia otras localizaciones cutáneas.
• Ataques leves (malestar, pero sin 0,5 puntos/24 horas
En contraste con los edemas provocados por otras etiolo-
alteración de la actividad diaria)
gías, el asociado al AEH no se manifiesta prioritariamente en la
• Ataques moderados (malestar suficiente 1 punto/24 horas región perioral. Puede aparecer en cualquier parte del cuerpo,
para reducir o afectar a la actividad diaria) incluido el tronco(12).
• Ataques graves (incapacidad de trabajar 2 puntos/24 horas
o de realizar la actividad diaria) Síntomas abdominales
• Necesidad de tratamiento Entre el 70 y el 80% de los pacientes con AEH presentan dolor
– Tratamiento de urgencia: conservador, 5 puntos por cada abdominal recurrente provocado por edema en la pared gástrica
sustitutivo (C1INH, plasma fresco o intestinal(93,94,97). Ésta es una característica diferencial de la defi-
congelado) ciencia del C1INH, ya que los síntomas abdominales aparecen
– Tratamiento de urgencia: agresivo 25 puntos por cada muy ocasionalmente en el angioedema con otro origen.
(intubación, traqueotomía) Los síntomas pueden variar desde una ligera incomodidad
– Profilaxis a largo plazo durante más 25 puntos
hasta un dolor abdominal grave, de tipo cólico, intratable, que
de 6 meses
progresa a distensión abdominal y se acompaña de náuseas,
– Profilaxis de larga duración durante 12,5 puntos
3-6 meses vómitos y estreñimiento (con obstrucción parcial del tracto gas-
trointestinal). A veces, tras la resolución del ataque, bastante
Puntuación Clase Gravedad líquido del edema pasa de la pared a la luz intestinal, produ-
ciendo diarrea leve(65,98).
> 30 1 Grave La hipovolemia que resulta de la combinación de la pér-
21-30 2 Moderado dida de fluido, la extravasación de plasma y la vasodilatación,
11-20 3 Leve pueden producir hipotensión ortostática y deshidratación, y pro-
1-10 4 Mínima
gresar hasta el choque hipovolémico(99,100).
0 5 Asintomático
En las radiografías con contraste pueden observarse signos
Estos parámetros se valoran a lo largo del periodo de un año. Según de edema de mucosa en la fase aguda(101). Mediante ultrasonido
la sintomatología y la necesidad de tratamiento se va asignando una
o tomografía computarizada se han descrito, como signos de
puntuación: la suma de las puntuaciones define la gravedad de la
enfermedad para ese año. un ataque abdominal: ascitis derivada de la extravasación hacia
la cavidad peritoneal, edema de la pared intestinal o cambios en
el calibre del eje esplenoportal(102-108).
simultánea o poco espaciada en el tiempo, síntomas abdomina- La realización de una endoscopia gastrointestinal durante un
les y cutáneos(12). La mayoría de los pacientes reconocen, varias ataque abdominal revela la existencia de afectación gástrica.
horas antes, que se va a producir un ataque. Pueden mostrar Durante el proceso de cicatrización tras un edema gástrico pro-
cambios repentinos de humor, ansiedad o un profundo agota- minente se desarrollaron pequeños nódulos y erosiones sobre
miento como pródromos(12). toda la superficie de la mucosa gástrica, con normalización de
la mucosa gástrica en 55 días(109).
Síntomas cutáneos Frecuentemente, se plantea en urgencias la necesidad de
Los pacientes con AEH a menudo refieren unos pródromos realizar diagnóstico diferencial con un abdomen agudo, que
consistentes en prurito leve, engrosamiento cutáneo y exantema se caracteriza por fiebre, leucocitosis, elevación de VSG, signos
tipo eritema marginado, en ocasiones interpretado por el paciente de irritación peritoneal y ausencia de ruidos intestinales. Sin
como urticaria que puede o bien resolverse sin progresar a un embargo, una leucocitosis llamativa no excluye el diagnóstico
ataque de angioedema, o bien constituir un ataque completo(2,95). de angioedema, ya que puede deberse a hemoconcentración(110).
En algunas series este signo se presentaba en el 26% de los La similitud entre el angioedema intestinal y el abdomen
pacientes(96). En la patogenia del eritema marginado se ha impli- agudo queda confirmada por el hecho de que aproximadamente
cado recientemente a la bradicinina(97). 1/3 de los pacientes con AEH no diagnosticado fueron interve-
El edema es generalmente episódico, recurrente, blanco, frío, nidos innecesariamente durante un ataque abdominal(94). No
no pruriginoso, no doloroso y con márgenes mal definidos(12,94). obstante, incluso en los casos en los que exista un diagnóstico
No se asocia a urticaria. Se diferencia de los procesos infeccio- previo de AEH, la diferenciación entre angioedema intestinal y
sos o inflamatorios por la ausencia de calor y eritema. Afecta abdomen agudo implica una labor muy concienzuda por parte
típicamente a la cara, extremidades, genitales, y nalgas. Normal- del médico(93). La exploración física puede mostrar la presencia
mente se extiende hasta desfigurar la zona afectada, anulán- de defensa abdominal. Una leucocitosis moderada, y a veces
dola funcionalmente durante un tiempo. Lo más común es que importante, puede estar presente en un ataque de angioedema.
el edema afecte a un área localizada y pueda aumentar alcan- La ecografía abdominal o la tomografía computarizada demues-

tran la presencia de fluido libre peritoneal y la mucosa intestinal
edematosa(102,105,107). No obstante, ninguno de estos síntomas es
claramente específico del AEH. La eficacia de la administración
de concentrado de phC1INH puede ayudar a distinguir entre un
angioedema y una urgencia quirúrgica real. A veces la forma
abdominal es la única manifestación de la enfermedad, lo que
puede dificultar el diagnóstico(102).
Síntomas laríngeos
El edema laríngeo es el síntoma más dramático que se puede
dar en los pacientes con AEH y, aproximadamente, la mitad de
ellos lo sufren al menos una vez en la vida(111). En el pasado,
del 25 al 30% de los pacientes con AEH fallecían por edema
laríngeo(112), porcentaje que se ha frenado drásticamente en los
pacientes diagnosticados, gracias a la disponibilidad de trata-
miento específico efectivo en varios países. Sin embargo, en la
actualidad se producen todavía algunos casos de muerte por esta
causa, siendo en algún caso el primer ataque(113). La profilaxis a
largo plazo con andrógenos atenuados ha disminuido de forma
importante la frecuencia y gravedad de los ataques laríngeos.
Así, en una serie de 235 pacientes con AEH, más del 10% de los
pacientes que no habían recibido andrógenos atenuados como
profilaxis a largo plazo precisaron intubaciones o traqueotomías
durante los ataques, mientras que, tras iniciar tratamiento a largo
plazo con andrógenos atenuados, ninguno murió ni precisó tra-
queotomía o ingreso en UVI(94). Sin embargo, algunos pacientes
con AEH portan cánulas traqueales que les permiten respirar
durante un ataque laríngeo, debido a experiencias de amenaza
de vida previas. Bork y cols.(111) estudiaron a 123 pacientes con
AEH, de los que 61 pacientes (49,6%) presentaron algún episo-
dio de edema laríngeo y tuvieron un total de 596 episodios. La
relación de episodios de edema laríngeo, periférico y abdominal
fue 1:70:54. La edad media de presentación del primer edema
laríngeo fue 26,2 ± 15,3 años y el 80% de los episodios larín-
geos ocurrieron entre los 11 y 45 años. El tiempo medio entre el
inicio del edema laríngeo y su máxima intensidad fue 8,3 horas,
intervalo suficientemente largo para realizar medidas terapéu-
ticas. En 342 episodios, la remisión fue espontánea y 208 fue-
ron tratados de forma exitosa con concentrado de phC1INH. Seis
pacientes presentaron edema laríngeo a pesar de estar realizando
tratamiento profiláctico a largo plazo con danazol.
Síntomas inusuales
Revisando la literatura médica sobre angioedema por défi-
cit del C1INH, se han encontrado otras localizaciones menos
habituales. En una serie antigua, dos pacientes presentaron sín-
tomas pleuríticos transitorios con derrame pleural(93). El edema
cerebral local transitorio ha sido considerado el responsable de
hemiparesias en pacientes con AEH, aunque no se ha confir-
mado. La afectación neurológica se considera rara en estos
pacientes. También excepcionalmente se han descrito sínto-
mas urinarios, y en un paciente se confirmó la presencia de edema
por endoscopia y biopsia(46,114). Finalmente, se ha sugerido que
se podría producir edema pulmonar como consecuencia del défi-
cit de C1INH, pero no se ha demostrado. Cicardi y cols. no lo
Alergia cutánea 1055
han encontrado en su amplia experiencia y sugieren que la vas-
cularización pulmonar inactiva la bradicinina y protege de sus
efectos(12).
Edad de comienzo de los síntomas
En la forma hereditaria, el déficit de C1INH está ya presente
al nacer, pero los síntomas se pueden iniciar en cualquier
momento de la vida. Una minoría de afectados puede presen-
tar síntomas en la fase perinatal(12). En el AEH lo más común es
que los síntomas comiencen durante la edad escolar. La mitad
de los pacientes sufre el inicio de los síntomas en la primera
década de vida, un tercio, durante la segunda década, aunque
el diagnóstico suele ser posterior (en la mitad de los casos, con
más de 30 años). La pubertad suele marcar el inicio de los sín-
tomas más graves. Existen pacientes en quienes el primer epi-
sodio se produce en la séptima década de la vida. Se han des-
crito casos de adultos asintomáticos portadores de una mutación
en el C1INH, que varían según las series entre un 5(94) y un
13,7%(17) de los pacientes con AEH. El curso de la enfermedad
no se relaciona con la edad de inicio de la clínica. En la forma
adquirida, la edad de presentación suele ser después de la 4ª
década de la vida(115,116).
Frecuencia de los síntomas
Es extremadamente variable entre unos y otros pacientes;
y puede también variar en un mismo individuo durante las dife-
rentes etapas de su vida. Estudios realizados en Italia muestran
que algo menos de un tercio de los pacientes con AEH no tra-
tados tienen más de un ataque de angioedema por mes, un 40%
tiene de 6 a 11 episodios de edema por año; y el 30% restante
presentan síntomas con muy escasa frecuencia o están asinto-
máticos(12). Estas manifestaciones fenotípicas no presentan corre-
lación significativa con las concentraciones plasmáticas de C1INH
y son muy variables dentro de una misma familia(12).
La expresión clínica de esta enfermedad puede cambiar con
la edad. En los pacientes mayores se puede producir coagula-
ción intravascular diseminada o fracaso multiorgánico(117). Esto
podría ser debido a cambios en la biosíntesis de antitrombina III
o del inhibidor de la vía del factor tisular.
Factores precipitantes o desencadenantes
Los ataques de angioedema pueden ser desencadenados,
hasta en un 43% de los casos, por estrés emocional o la ansie-
dad y, hasta en un 54%, por traumatismos(93). Existe un elevado
riesgo de desarrollo de angioedema laríngeo en las manipula-
ciones odontológicas y en las endoscopias. Los factores hormo-
nales, como los estrógenos, el embarazo y la pubertad pueden
afectar a la actividad de la enfermedad(2). Generalmente, empe-
oran con la menstruación y con la toma de anticonceptivos que
contengan estrógenos(54). El segundo y tercer trimestre del emba-
razo atenúan generalmente la intensidad de la enfermedad, aun-
que a veces puede empeorar, y el parto no suele desencadenar
angioedema(13).
El tratamiento con IECA puede producir un empeoramiento
importante de la clínica(118).
1056 Angioedema
La mayoría de los pacientes refieren que las infecciones les
desencadenan ataques. Farkas y cols.(119) encuentran que cier-
tos pacientes con infección por Helicobacter pylori son más sus-
ceptibles a los síntomas que los pacientes no infectados, así como
que la erradicación de la infección reduce la frecuencia y la gra-
vedad de los edemas.
Enfermedades asociadas al déficit de C1INH
Lo más frecuente es que los pacientes con AEH no tengan
enfermedades asociadas, salvo los problemas debidos a la hin-
chazón. Sin embargo, hay varias comunicaciones de enferme-
dades autoinmunitarias en pacientes con AEH(120,121) y, en par-
ticular, el lupus eritematoso sistémico (LES) ha sido descrito con
notable frecuencia(122). Por su parte, Brickman y cols. encontra-
ron enfermedades inmunorreguladoras en 19 de 157 pacientes
con AEH, siendo la más frecuente la glomerulonefritis (5/19);
tratándose en 8 casos de enfermedades autoinmunes(123). Tam-
bién se ha encontrado en los pacientes con AEH una prevalen-
cia elevada de anticuerpos antitiroglobulina y antimicrosomales
tiroideos(124). Los pacientes con AEH, en razón del defectuoso
control de la vía clásica de activación del complemento, tienen
un déficit del cuarto componente de la cascada del complemento
(C4) y, en algunos casos, del C2, condición que incrementa el
riesgo de enfermedades autoinmunitarias(125). Los niveles bajos
de C4 son responsables de la elevada frecuencia de LES, glome-
rulonefritis y vasculitis en pacientes con AEH, enfermedades que
son frecuentes en personas homocigóticas para la deficiencia
primaria de C4.
Perricone y cols. observaron que el síndrome de los ovarios
poliquísticos o los ovarios multifoliculares ocurren con elevada
frecuencia en mujeres con AEH(126). Posteriormente, compro-
baron que el perfil del complemento dentro del líquido folicular
estaba alterado, con disminución de la actividad de la vía clásica
y niveles indetectables de C1INH funcional(127). Los ovarios se
normalizaron en aquellas pacientes que realizaron tratamiento
con andrógenos atenuados, por lo que sugieren un posible papel
del complemento en la función ovárica(127).
Como consecuencia del tratamiento con derivados del plasma
se han descrito, durante los primeros años de la década de los 80,
varios casos de infección por virus de la hepatitis C, todos previos
a la introducción de procedimientos de inactivación de virus en
plasma(128). No hay comunicados casos de infección por el VIH.
Angioedema adquirido (AEA)
Los pacientes con AEA tienen un curso clínico indistinguible
del AEH. Los rasgos que distinguen al AEH del AEA son que en
este último no existe historia familiar de angioedema, la edad
de presentación es más tardía (en la cuarta o quinta década de
la vida o posterior), tiene una respuesta peor al tratamiento y
presenta asociadas manifestaciones de su enfermedad de
base(12,129). Como se ha descrito previamente, inicialmente se cla-
sificó en dos tipos (I y II)(13,64), pero posteriormente se ha discu-
tido esta clasificación debido a un solapamiento entre las dos
y a la descripción de casos que no entraban en ninguna de
ellas(12,14,129). Los autoanticuerpos frente al C1-inhibidor perte-
necen a las tres clases principales de inmunoglobulinas (IgG, IgA,
IgM) y pueden ser monoclonales o policlonales(12,64,129,130).
Enfermedades asociadas al AEA
La enfermedad asociada puede estar presente en el momento
del diagnóstico o desarrollarse posteriormente. En un 14% de
los pacientes no hay otra enfermedad asociada tras varios años
de seguimiento(129).
Neoplasias
Se ha descrito asociado a procesos linfoproliferativos de los
linfocitos B, unas veces de origen maligno y otras veces sim-
ples gammapatías monoclonales de significado incierto
(GMSI)(64,129,131). Es conocido que hasta un 25% de las GMSI evo-
lucionan a mieloma múltiple tras una mediana de 10 años de
seguimiento(132), por los que se debe realizar un seguimiento
adecuado de estos pacientes. Existen también casos aislados de
asociación con neoplasias sólidas(12,129,133-135).
El riesgo de neoplasias, especialmente de la serie B, es ele-
vado en los pacientes con AEA. El porcentaje varía según los
estudios entre el 22 y el 45%(129,131). La presencia de autoanti-
cuerpos no descarta el que estos pacientes puedan desarrollar
una enfermedad maligna posteriormente.
Enfermedades autoinmunitarias
Se han publicado varios trabajos que asocian el AEA con la
presencia de LES(136-139), crioglobulinemia(136,119) y vasculitis leu-
cocitoclástica(140). En algunos de estos casos, el angioedema y el
déficit de C1INH son transitorios(139). Algunos de estos pacien-
tes presentan también anemia hemolítica(136) o actividad coagu-
lante lúpica(141).
Infecciones
Se ha descrito AEA en dos pacientes con infección por el
virus de la hepatitis C que acabaron desarrollando hepatitis cró-
nica(142). Se ha encontrado, asimismo, una alta prevalencia (12%)
de autoanticuerpos frente al C1INH en pacientes con cirrosis
hepática causada por infección crónica de los virus de la hepa-
titis B o C, o por abuso de alcohol, pero que no tienen historia
de angioedema, enfermedad autoinmunitaria o linfoprolifera-
tiva. Los pacientes con autoanticuerpos tienen niveles disminui-
dos de C1INH en comparación con los que no tienen anticuer-
pos; sin embargo, este déficit no produce clínica de angioedema.
La hipótesis es que las infecciones crónicas, incluidas las produ-
cidas por los virus de la hepatitis B y C, iniciarían una respuesta
autoinmunitaria, dando lugar a la generación de anticuerpos
frente al C1INH en personas genéticamente susceptibles(143).
Diversos autores han descrito deficiencias de C1INH en pacien-
tes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH). Inicialmente, se observó una disminución de la actividad
funcional del C1-inhibidor en estos pacientes, aunque sin expre-
sión clínica(144). Posteriormente, se describió un caso de un varón
de 25 años con varios episodios de angioedema y un déficit tran-
sitorio en la función de C1INH, coincidiendo con la primoin-
fección por VIH(145).

TABLA II. Criterios diagnósticos
Criterios clínicos
• Principales
1. Angioedema subcutáneo no inflamatorio autolimitado, sin
exantema urticarial, generalmente recurrente y
frecuentemente de más de 12 horas de duración
2. Dolor abdominal de remisión espontánea sin una etiología
orgánica clara, frecuentemente recurrente y generalmente
de una duración superior a las 6 horas
3. Edema laríngeo recurrente
• Secundarios
4 Historia familiar de angioedema y/o dolor abdominal y/o
edema laríngeo recurrentes.
Criterios de laboratorio
1. Niveles de C1INH antigénico < 50% del normal en 2
determinaciones separadas con el paciente en condición
basal y después del primer año de vida
2. Niveles de C1INH funcional < 50% de lo normal en 2
determinaciones separadas con el paciente en condición
basal y después del primer año de vida
3. Mutación en el gen del C1INH que altera la síntesis y/o la
función de la proteína
Se puede establecer el diagnóstico si se cumple uno de los criterios
clínicos principales (1-3) y uno de los criterios de laboratorio.
Asimismo, se ha publicado la asociación de AEA con la infec-
ción por el Echinococcus granulosus(146), la infección por el virus
del parvovirus humano (con déficit transitorio de C1INH y C4)(147)
y con la infección por el Helicobacter pylori (con normalización
de los niveles del complemento tras la erradicación de la enfer-
medad)(148,149).
DIAGNÓSTICO
Dado que el AEH es potencialmente mortal pero tratable, el
diagnóstico precoz es crucial. Sin embargo, la gran heterogenei-
dad clínica de esta enfermedad, junto con la poca prevalencia,
hace que, con frecuencia, esté muy infradiagnosticada. Se ha
publicado recientemente una propuesta de criterios diagnósti-
cos (Tabla II)(12), cuya validez debería ser confirmada de una forma
prospectiva.
El diagnóstico de sospecha lo proporciona la historia clínica:
• Episodios recurrentes de angioedema no acompañados de
urticaria. En ciertos casos, la presentación de la enfermedad
con afectación exclusiva abdominal (hasta en un 21%) puede
dificultar el diagnóstico(94).
• Antecedentes familiares en el caso del AEH (aunque hay que
tener en cuenta que, más de un 25% de los pacientes de
AEH presentan una mutación de novo)(88).
• Edad de presentación: es frecuente en el AEH el empeora-
miento después de la pubertad. Si el debut de los síntomas
se produce en la edad media de la vida, hay que descartar
que sea un AEA.
Alergia cutánea 1057
• Empeoramiento con anticonceptivos orales o tratamiento
hormonal sustitutivo en la menopausia (estrógenos).
• Ausencia de respuesta al tratamiento con adrenalina, antihis-
tamínicos ni corticoides.
• Desencadenantes: estrés, traumatismos, infecciones concomi-
tantes, menstruación, embarazo, fármacos (estrógenos, IECA),
ayuno… Con frecuencia no se identifica un desencadenante.
La confirmación de la sospecha clínica requiere la determi-
nación de C4 y C1INH en el laboratorio (Figura 3).
El despistaje se realiza mediante la determinación del C4,
que se encuentra típicamente disminuido, tanto en las crisis como
fuera de los ataques de angioedema. Sin embargo, hay que tener
en cuenta que algunos pacientes presentan cifras normales de
C4 intercrisis(150,151) por lo que, ante una historia clínica muy
sugestiva, se recomienda solicitar también los valores cuantita-
tivos y funcionales del C1INH(12,79,151). Puede ser de utilidad repe-
tir la determinación del C4 en el curso de un ataque.
Los niveles bajos de C4 pueden estar presentes en el LES u
otras enfermedades (crioglobulinemia). Ante unos niveles bajos
de C4 se debe:
1. Descartar deficiencia de C1INH: determinación de niveles y
función de C1INH.
2. Descartar la presencia de crioglobulinas.
3. Analizar si existe una deficiencia congénita de C4.
La determinación del C1INH antigénico y su actividad funcio-
nal sirven para descartar o confirmar la enfermedad y distinguir
entre los tipos I y II del AEH(12,79,110,151,152). Unos niveles bajos de
C4, conjuntamente con niveles bajos del C1INH antigénico nos
indicarían la existencia de un AEH del tipo I. Unos niveles de C4
bajos junto con niveles normales o elevados del C1INH antigé-
nico, con disminución de la función del C1INH, indican la exis-
tencia de AEH del tipo II. Hay que recordar que los niveles del
C1INH antigénico o funcional no se correlacionan con la grave-
dad de la clínica. La determinación del C1INH antigénico se puede
realizar por inmunodifusión radial o inmunoensayo nefelomé-
trico. La técnica para determinar la actividad funcional del C1INH
no está estandarizada y, según la técnica utilizada y la manipu-
lación de la muestra, pueden producirse bastantes falsos positi-
vos. Si el laboratorio utiliza su propio control de normalidad, es
aconsejable que el número de sueros normales para formar el
suero mezcla control sea mayor de 50(12). Todas estas determina-
ciones deben realizarse en plasma recogido un máximo de 4 horas
antes(153). Algunos autores recomiendan que, ante la presencia
de un C1INH bajo con un C4 normal, se cuestione el diagnóstico
de AEH, y recomiendan que se repita la determinación de C1INH
por otro método(154). Son necesarias al menos dos determinacio-
nes bajas de C1INH para confirmar el diagnóstico.
El CH50 puede estar disminuido o normal. El C3 suele ser
normal, tanto en el AEH, como en el AEA. El C2 se encuentra
disminuido durante los ataques de angioedema pero puede estar
normal intercrisis, aunque esta determinación no está indicada
en el estudio rutinario de angioedema por déficit de C1INH.
Ante la sospecha de un AEA se debe solicitar C1q, que suele
ser normal en la forma hereditaria y bajo en la adquirida (el
aumento de consumo de C1INH lleva a una disminución de C1q).
1058 Angioedema

Historia clínica: angioedema recidivante sin urticaria y/o episodios de dolor abdominal
cólico recurrente y/o angioedema laríngeo recurrente y/o historia familiar de angioedema

C4, C1 inh antigénico y C1q

Normales C4 ↓ C4 ↓ C4 ↓
C1 inh N/↑ C1 inh ↓ C1 inh N
C1q N C1q N C1q ↓

C1 inh funcional C1 inh funcional C1 inh funcional

Repetir C4 en episodio agudo
AEH tipo I
Todo normal, C1 inh funcional ↓ C1 inh funcional ↓
incluso durante
episodios de AE

AEH tipo II C1 inh funcional N AEA

Considerar otras causas de AE: Considerar otras enfermedades Considerar patología

• Medicamentos (IECAS...) autoinmunitarias: concomitante (linfoproliferativa,
• Relacionado con estrógenos LES, crioglobulinemia... autoinmunitarias...).
• Otros Solicitar Ac anti C1 inh
FIGURA 3. Algoritmo diagnóstico. *En diagnósticos de AEH tipo I y tipo II confirmar con una segunda determinación de C4
y C1 inh cuantitativo y funcional. **Si menores de un año, repetir estudio después del año de vida por los falsos (+) y (-).

TABLA III. Niveles de diferentes fracciones del complemento en distintas entidades

C1-INH C1-INH Anticuerpos

Patología antigénico funcional anti C1-INH C1q C4 C2* C3 CH50

AEH tipo I ↓ ↓ Neg N ↓ ↓ N ↓/N

AEH tipo II N/↑ ↓ Neg N ↓ ↓ N ↓/N
AEA tipo I ↓ ↓ Neg/Pos ↓ ↓ ↓ ↓/N ↓
AEA tipo II ↓/N ↓ Pos ↓/N ↓ ↓ ↓/N ↓
AEH dependiente de estrógenos N N Neg N N N N N
Urticaria-vasculitis hipocomplementémica N/↑ N Neg ↓ ↓ ↓ ↓ ↓/N
Angioedema por IECA N N Neg N N N N N
*Durante un ataque de angioedema. N: normal.

De todos modos, los niveles bajos de C1q no pueden conside-
rarse por sí solos diagnóstico del AEA, pues existe algún caso
con autoanticuerpos anti-C1INH y C1q normal(116) y, viceversa,
casos de AEH con niveles disminuidos de C1q. En la Tabla III se
pueden ver los niveles de distintas fracciones del complemento
en los distintos tipos de angioedema.
Además, en la forma adquirida debe analizarse si existen
autoanticuerpos anti-C1INH, así como realizar las pruebas com-
plementarias necesarias para descartar un proceso linfoprolife-
rativo, neoplásico o enfermedad autoinmunitaria asociado.
Las mutaciones son casi específicas de cada familia. El aná-
lisis genómico para localizar la mutación responsable se reco-
mienda en las siguientes situaciones:
• Casos con una elevada sospecha clínica en los que los resul-
tados de las determinaciones del C4 y C1INH sean dudo-
sos o al límite de la normalidad.
• Diagnóstico diferencial entre la forma adquirida y la here-
ditaria.
• Confirmación de la forma hereditaria en mutaciones de novo.
• Diagnóstico precoz de la descendencia.
Diagnóstico en la descendencia
La probabilidad de presentar el déficit de C1INH si uno de los
padres padece AEH es del 50%. Si la mutación es conocida, algu-
nos autores proponen realizar una búsqueda de la misma en la
sangre de cordón(129,154). Ante la ausencia de diagnóstico gené-

TABLA IV. Diagnóstico diferencial del angioedema
Asociado a urticaria
• Urticaria/angioedema crónico idiopático
• Mediado por IgE (alimentos, fármacos, insectos...)
• Por inmunocomplejos circulantes (enfermedad del suero, LES,
urticaria-vasculitis...)
• AINE, aditivos
• Liberación inespecífica de histamina por mastocitos (contrastes
iodados, opiáceos...)
No asociado a urticaria
• Angioedema local inducido por factores físicos (compresión,
vibratorio...)
• Angioedema inducido por IECA, ARA 2, activador del
plasminógeno tisular recombinante
• Angioedema inducido por estrógenos
• Angioedema facial y eosinofilia
• Idiopático
• Otros
tico, es recomendable esperar hasta el año de vida para hacer
una determinación del C1INH, ya que se han descrito, tanto
falsos positivos, como falsos negativos en determinaciones rea-
lizadas antes del año(154). Así, existen datos de que, tanto el C1INH
antigénico, como el funcional, están reducidos en un 30-50%
de los neonatos normales en la extracción de sangre de cordón(155).
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
En la Tabla IV puede verse un listado no exhaustivo de las
enfermedades que hay que tener en cuenta en el diagnóstico
diferencial del angioedema. El angioedema por IECA y el angio-
edema por estrógenos pueden tener un curso clínico similar al
angioedema por déficit de C1INH, por lo que se van a comen-
tar de forma más extensa al final de este apartado.
Se debe realizar una anamnesis detallada, que permita esta-
blecer una relación de causalidad entre un agente externo y el
angioedema. Es importante hacer hincapié en la toma de fár-
macos, tanto de forma crónica (IECA, estrógenos...), como de
forma aguda (AINE, antibióticos...) y en la ingestión previa de
alimentos. Se deben recoger los factores atenuantes y precipi-
tantes de los ataques. Asimismo, se debe preguntar por enfer-
medades asociadas, siendo importante descartar la presencia de
reflujo gastroesofágico en aquellos pacientes con edema de
úvula, edema de hipofaringe y edema laríngeo. Por la explora-
ción física se puede confirmar si se trata de un angioedema y
si se asocia urticaria. En algunos casos, la exploración física per-
mite comprobar que se trata de un eccema de contacto, una
mastocitosis cutánea u otras enfermedades dermatológicas (der-
matomiositis...). Este estudio debe acompañarse de otras explo-
raciones complementarias, dirigidas por la anamnesis y la explo-
ración física.
Entre las exploraciones complementarias se encuentran, en
algunos casos, las pruebas intraepidérmicas (prick) y/o intrader-
Alergia cutánea 1059
morreacción para descartar etiología alérgica (alimentos, látex,
himenópteros, beta-lactámicos, anisakiosis...) o las pruebas epi-
cutáneas en parche para confirmar un eccema de contacto.
Entre las determinaciones analíticas debe realizarse un hemo-
grama, VSG, bioquímica elemental de sangre y orina, proteino-
grama, hormonas tiroideas con anticuerpos antitiroideos y deter-
minaciones de fracciones del complemento (C3, C4, C1INH
antigénico y funcional, C1q) según algoritmo diagnóstico pro-
puesto. En ocasiones y según los síntomas acompañantes, puede
ser útil la determinación de triptasa para descartar una masto-
citosis sistémica. También puede ser útil la determinación de la
IgE total y la IgE específica en aquéllos casos en los que se sos-
peche una reacción alérgica frente a alimentos, medicamentos
(beta-lactámicos...), látex, himenópteros o Anisakis.
En el caso de los alimentos, aditivos y medicamentos puede
ser necesaria la reintroducción controlada (prueba de provoca-
ción/tolerancia) en medio hospitalario.
Frecuentemente, el diagnóstico diferencial debe realizarse
con el angioedema crónico idiopático asociado o no a urticaria,
que se describe en otro capítulo de este Tratado. En estos casos,
pueden ser útiles la realización de una biopsia cutánea (funda-
mentalmente, para descartar una urticaria-vasculitis) y las prue-
bas de diagnóstico de una urticaria física.
Angioedema por IECA
Se produce en el 0,1-0,2% de los pacientes que toman estos
fármacos(156). Este tipo de angioedema puede estar infradiag-
nosticado ya que puede aparecer tras años de tratamiento, oscu-
reciendo la aparente relación entre el fármaco y los síntomas. Al
igual que el AEH por déficit de C1INH, este tipo de angioedema
se caracteriza por no ser pruriginoso ni asociarse a lesiones urti-
cariales, así como por no responder al tratamiento con corticoi-
des y antihistamínicos(157). Afecta frecuentemente a la región
orofacial y puede ser potencialmente amenazante para la vida
por el desarrollo de edema laríngeo. Se han descrito también
casos de angioedema abdominal, a veces de localización exclu-
siva(158,159).
En el metabolismo de la bradicinina y de su metabolito activo
des-Arg-bradicinina actúan la ECA (enzima convertidora de la
angiotensina, también conocida como cininasa II) y la amino-
peptidasa A. Los IECA retardan el procesamiento de los residuos
C-terminales de arginina de péptidos vasoactivos como la angio-
tensina o la bradicinina, prolongando su actividad biológica. Ante
la administración exógena de los IECA es la aminopeptidasa A
la principal responsable de la inactivación de la bradicinina y
de las des-Arg-bradicinina. Por este motivo, se ha observado que
los individuos con concentraciones plasmáticas bajas de amino-
peptidasa están más predispuestos a desarrollar angioedema
ante la instauración de tratamiento con IECA(160).
Raramente se han descrito casos de angioedema en relación
con los antagonistas selectivos de la angiotensina 2 (ARA 2), des-
conociéndose si comparten el mismo mecanismo que el angio-
edema por IECA(157,161). Un porcentaje bajo de pacientes con
angioedema por IECA desarrollan angioedema cuando se susti-
tuye por ARA 2(161,162), pero éste puede ser grave en algunos
1060 Angioedema
casos (experiencia personal), por lo que es preferible utilizar otro
tipo de fármacos para el control de la hipertensión arterial. En
algunos pacientes con angioedema por IECA e insuficiencia car-
diaca, en que es necesario reducir la actividad del sistema renina-
angiotensina-aldosterona, la decisión de utilizar un ARA 2 debe
ser evaluada cuidadosamente(161).
Angioedema hereditario relacionado con estrógenos
Este tipo de angioedema es una forma especial descrita úni-
camente en mujeres(9,10,163,164). Se sospecha un componente here-
ditario aunque no se ha identificado el defecto genético. Los sín-
tomas son semejantes al angioedema por déficit de C1INH pero,
tanto la valoración cuantitativa como la funcional de esta pro-
teasa es normal en los períodos intercrisis y durante los ataques
de angioedema.
En una de las familias estudiadas(10), en ocho mujeres de 3
generaciones distintas, los episodios de angioedema estaban
desencadenados por un tratamiento con estrógenos (anticon-
ceptivos orales, tratamiento hormonal sustitutivo de la menopau-
sia) o por un embarazo. Los síntomas comenzaban 14 a 21 días
tras la concepción o de 7 a 14 días tras el inicio del tratamiento
hormonal. No se evidenciaron anormalidades en el gen del C1INH
y las determinaciones de C1INH antigénico y funcional basales y
durante los episodios fueron normales, así como el resto de los
componentes del complemento, precalicreína, factor XII y cini-
nógeno de alto peso molecular. En otra serie de 36 pacientes(9),
se observaron diferencias en el fenotipo, con una presentación y
correlación con la presencia de estrógenos exógenos o embarazo
variables; incluso en 15 de las pacientes, los episodios también
aparecían sin relación con estos desencadenantes.
En un primer momento se utilizó el término AEH tipo III, aun-
que esta denominación ha sido criticada por varios autores al lle-
var a posibles confusiones por ser relacionada con el AEH tipos
I y II, donde sí existe una alteración cuantitativa o funcional del
C1INH. Posteriormente se han propuesto dos términos sobre la
base del fenotipo: angioedema hereditario dependiente de estró-
genos y angioedema hereditario relacionado con estrógenos(164).
La patogenia no es bien conocida. Se ha demostrado que
las terapias estrogénicas producen una disminución de la con-
centración de C1INH en mujeres sanas(62) y disminuyen la expre-
sión del ECA, con un aumento final de los niveles de bradici-
nina(56-60).
El diagnóstico de esta afección es eminentemente clínico,
tras la comprobación de la normalidad en los niveles de C1INH.
Al igual que en el AEH por déficit de C1INH, no hay respuesta
al tratamiento con corticoides, antihistamínicos ni adrena-
lina(9,10,54,163,164). Tampoco se ha observado respuesta a la admi-
nistración de C1INH(9).
TRATAMIENTO
Los tratamientos disponibles se pueden dividir en 3 grandes
áreas: 1) tratamiento de los ataques agudos, 2) prevención a
largo plazo de los ataques agudos y 3) profilaxis a corto plazo,
previa a procedimientos que pueden, potencialmente, desenca-
denar ataques.
En general, existe una carencia de estudios doble ciego con-
trolados con placebo para el tratamiento del AEH. En 2003 se
acordó un documento de consenso, respecto al tratamiento y
diagnóstico de la enfermedad, entre expertos y pacientes de
Canadá, EE.UU. y Europa(165).
Tratamiento de los ataques agudos
Los ataques de estos tipos de angioedema responden poco
o nada al tratamiento habitual de los edemas de tipo alérgico
con adrenalina, antihistamínicos o esteroides(93,112). Sin embargo,
algunas experiencias sugieren que la adrenalina en aerosol podría
tener alguna eficacia, si se administra de forma precoz en un
ataque, si no se dispone de otros tratamientos(166).
La decisión de tratar o no un episodio agudo debe basarse
en la localización y gravedad de los mismos y su manejo requiere
en primer lugar, el control sintomático del edema o hinchazón.
Los edemas de extremidades son generalmente no doloro-
sos y autolimitados y, por lo tanto, no suelen requerir tratamiento
agudo, aunque episodios intensos de los pies o de la mano domi-
nante, que produzcan alteraciones importantes en la calidad de
vida del paciente, pueden tratarse.
Sin embargo, el edema laríngeo puede producir asfixia y
muerte, por lo que debe ser tratado y requiere hospitalización
para realizar una monitorización adecuada de la permeabili-
dad de la vía respiratoria. Si la vía respiratoria está amenazada,
el paciente debería ser intubado por un médico experimen-
tado y capaz de realizar una traqueostomía de emergencia de
forma inmediata. El periodo de instauración puede ser variable,
pero suele durar varias horas(111). Sin embargo, aunque el periodo
de instauración es lento, se han descrito casos de progresión en
20 minutos(113). Generalmente comienza como una sensación
de irritación faríngea, seguida de disfonía y disfagia, antes de
que el compromiso de la vía respiratoria sea aparente. El estrés
psicológico de un posible ataque mortal de angioedema ha hecho
que algunos pacientes lleven una traqueotomía permanente(93,167).
Los ataques agudos abdominales se presentan frecuente-
mente con dolor intenso, náuseas y vómitos. Se pueden produ-
cir fenómenos de tercer espacio por la extravasación de líquidos
durante el ataque abdominal, lo que puede traducirse en males-
tar importante e hipotensión grave. Por ello, es importante la
administración de líquidos intravenosos y el control del dolor y
las náuseas con analgésicos y antieméticos. Algunas veces se
requiere el uso de narcóticos, con la posibilidad de adicción a
los mismos(13,93) y de enmascarar aún más un abdomen agudo.
Cada episodio de dolor abdominal debe evaluarse individual-
mente, con especial atención a aquéllos en que el dolor tenga
características diferentes o aquellos que asocian fiebre, leucoci-
tosis y aumento de VSG.
El tratamiento de elección en las crisis es la administración
de concentrado de C1-inhibidor (phC1INH) parcialmente purifi-
cado de una mezcla de plasma humano(12,165,168). En 1973 se des-
cribió por primera vez su uso en dos pacientes(169). Los episodios
comienzan a ceder en menos de 30 minutos en el 69% de los

pacientes y en menos de 4 horas en el 95%(170), siendo más
rápida la respuesta en los episodios de mucosas que en los de
localización en extremidades y cuanto más precoz es su admi-
nistración. Los niveles de C1INH alcanzan cifras máximas en
15 minutos y los niveles de C4 aumentan a las 12 horas(171,172).
En EE.UU. se han realizado dos ensayos clínicos a doble ciego
y controlados con placebo, en los que se ha comprobado su efi-
cacia y seguridad(170); sin embargo, su uso no ha sido autorizado
por la FDA. Actualmente, en España, disponemos del Berinert-
P® (ZLB-Behring, Malburg, Alemania), importado a través de
Medicamentos Extranjeros. Son viales de 10 mL con 500 U de
C1INH (1 unidad corresponde a la actividad de C1INH que está
presente en 1 mL de plasma humano normal). Se administran
entre 500-1.500 UI intravenosas, según el peso del paciente(165).
Su duración de acción es de 2-5 días.
El riesgo de transmisión de enfermedades con los prepara-
dos disponibles actualmente es bajo. La selección de donan-
tes, junto a los procedimientos de inactivación vírica, han dismi-
nuido la tasa de transmisión de hepatitis C(128). Con Berinert-P®
no se ha descrito ningún caso de transmisión de hepatitis C(173).
Asimismo, no se ha descrito ningún caso de transmisión del virus
de la inmunodeficiencia humana con ninguno de los prepara-
dos de phC1INH(128,173). El virus de la hepatitis G, raramente aso-
ciado con enfermedad hepática, puede transmitirse con algu-
nos concentrados de phC1INH sometidos a procesos de
inactivación vírica(174). Por esta razón, autores proponen que la
infusión de concentrados de phC1INH se limite a los ataques
graves. Sin embargo, en un seguimiento prospectivo de pacien-
tes tratados con phC1INH (Berinert-P®) como tratamiento de
reemplazo a largo plazo no se ha detectado ninguna serocon-
versión para hepatitis G(175), lo que podría estar en relación con
los distintos procedimientos utilizados para la inactivación vírica
en la obtención de ambos productos(173).
Existe experiencia limitada sobre el posible beneficio de la
administración de plasma fresco congelado en el tratamiento
de ataques agudos de angioedema, reemplazando los niveles
plasmáticos de C1INH(176,177). Sin embargo, su uso está discu-
tido porque existe un riesgo teórico y demostrado de que el
plasma fresco congelado pueda empeorar un angioedema
agudo al replecionar proteasas plasmáticas y sustratos implica-
dos en la generación de péptidos que median el angioe-
dema(178,179). Por otro lado, el plasma fresco congelado es una
posible fuente de transmisión de infecciones virales(2,168) y en
algunos pacientes puede existir el riesgo de producir una sobre-
carga de volumen.
Otra alternativa, cuando no se dispone de phC1INH, es uti-
lizar ácido tranexámico intravenoso (Anchafibrin®) 500-1.000
mg cada dos horas o ácido épsilon-amino-caproico (Caproamín®)
8 g intravenosos durante 4 horas y posteriormente 16 g/día, de
la forma más precoz posible, pero no existen suficientes datos
publicados que lo apoyen.
Los andrógenos atenuados, que son eficaces como trata-
miento profiláctico, requieren al menos 1-2 días para que sean
efectivos, por lo tanto no son útiles en el tratamiento agudo de
los ataques(180).
Alergia cutánea 1061
Actualmente, la mayoría de los grupos que trabajan con el
AEH en Europa apoyan la disponibilidad del phC1INH en el domi-
cilio del paciente. De este modo, el paciente puede autoadmi-
nistrarse el fármaco o acudir con el mismo al centro sanitario
más cercano para que se lo administren. Este hecho disminuye
el riesgo de un desenlace mortal secundario a un retraso en el
inicio del tratamiento y aumenta la autonomía de estos pacien-
tes(3,12,153,165,181).
Profilaxis a largo plazo
La disponibilidad de tratamientos preventivos a largo plazo
ha contribuido a producir un descenso en el número de muer-
tes por esta enfermedad y un aumento de la calidad de vida
de estos pacientes.
La indicación de iniciar un tratamiento profiláctico a largo
plazo debe ser individualizada y se basa en la frecuencia, grave-
dad, localización, impacto sobre la calidad de vida y accesibili-
dad del paciente al tratamiento adecuado(12,55,180). En general,
está indicado cuando el paciente presenta más de un ataque
mensual, más de un ataque trimestral significativo o un único
episodio de localización laríngea(12).
Se usan fundamentalmente dos tipos de fármacos: antifibri-
nolíticos y andrógenos atenuados. En los casos graves resisten-
tes a estos tratamientos puede utilizarse phC1INH.
Andrógenos atenuados
En 1960, Spaulding demostró la eficacia de la metil-testos-
terona en el tratamiento del angioedema hereditario en una
familia(182). Algunos andrógenos producen un aumento de los
niveles de C1INH, C4 y C2(183-185), probablemente por un aumento
de la síntesis hepática de C1INH y, como consecuencia, un
aumento de los niveles de C4 y C2(32). Esto es posible porque los
pacientes disponen de un gen C1INH normal y, por lo tanto, es
factible aumentar los niveles de proteína mediante métodos que
aumenten la transcripción y traslación génicas. Como conse-
cuencia, disminuye la frecuencia y gravedad de los ataques. Se
ha demostrado, en pacientes con AEH, que el danazol produce
un aumento de la expresión del mRNA del C1INH(186).
Actualmente se utilizan danazol (50-600 mg/día), y esta-
nozolol (1-6 mg/día), dos andrógenos atenuados, 17α-alquila-
dos, y con biodisponibilidad oral, habiéndose demostrado su efi-
cacia en el tratamiento del AEH por déficit de C1INH(94,183-185,187).
Existen casos anecdóticos de tratamiento con oxandrolona, un
andrógeno con efectos virilizantes menores y que se utiliza en
otras enfermedades pediátricas con un perfil aceptable de segu-
ridad(188,189), aunque no existen estudios controlados en el AEH.
Se han descrito diferentes efectos secundarios, que pueden
ser debidos a actividad hormonal residual (seborrea, acné, hirsu-
tismo, ganancia de peso, profundización de la voz, disminución
del tamaño del pecho, síntomas vasomotores, sangrado vaginal
irregular, amenorrea, disminución de la libido, retención de agua,
alargamiento del clítoris o del pene), a la alquilación en posi-
ción 17α (hepatotoxicidad, que varía desde signos de necrosis y
colestasis a inducción de neoplasias hepatocelulares) y a cambios
en los niveles de lipoproteínas(190-192). Por otro lado, se ha encon-
1062 Angioedema
TABLA V. Efectos secundarios de los andrógenos atenuados
Actividad hormonal residual Seborrea
Acné
Hirsutismo
Profundización de la voz
Disminución del tamaño del pecho
Síntomas vasomotores
Menstruación irregular
Disminución de la libido
Virilización de fetos, niños, mujeres
Aumento de peso
Alquilación en posición 17α Hepatotoxicidad: necrosis, colestasis,
neoplasias hepatocelulares
Otros Alteraciones lipoproteínas: aumento
del riesgo de aterogénesis
Elevación de CPK
Hipertensión arterial
trado también una mayor frecuencia de hipertensión arterial(193),
aumento del hematocrito y de la hemoglobina por aumento de
la eritropoyesis (policitemia)(194), cistitis hemorrágica(55), alteracio-
nes del comportamiento (agresividad...)(194). En los niños se ha
descrito un cierre precoz de la epífisis con una disminución de la
estatura final en relación con el uso de metil-testosterona(194), que
no se ha podido demostrar en estudios realizados con andró-
genos atenuados(194). Los efectos secundarios están relacionados
con la dosis, siendo los más importantes la hepatotoxicidad y la
virilización(193). Sin embargo, los efectos secundarios descritos en
los pacientes con AEH tratados a largo plazo son leves y menos
frecuentes de lo esperado(193,195). En la Tabla V puede verse un lis-
tado de efectos secundarios de los andrógenos atenuados.
Recientemente, se ha confirmado un aumento del riesgo de
ateroesclerosis temprana en pacientes con AEH tratados con
danazol en comparación con los no tratados y con sujetos sanos,
con disminución de las concentraciones séricas de HDL y apoli-
poproteína A-I y aumento de LDL y apolipoproteína B-100(192).
En la última década se han descrito los 3 primeros casos de
adenomas hepáticos en pacientes con AEH tratados durante más
de diez años con danazol(196) y un caso de hepatocarcinoma(197).
En algunas series se ha objetivado una eficacia algo mayor
del estanozolol respecto al danazol y una menor frecuencia de
efectos secundarios del estanozolol frente al danazol, en cuanto
a irregularidades menstruales y aumento de peso(193).
El beneficio sintomático se alcanza generalmente con dosis
inferiores a las necesarias para normalizar las cifras de C4 y C1INH,
y, por lo tanto, el ajuste de dosis debe basarse en la mejoría
clínica y no en la normalización de los valores del laboratorio.
Recientemente, se han publicado pautas detalladas para ini-
ciar el tratamiento y disminuir las dosis(165). La pauta de mante-
nimiento puede ser en días o ciclos alternos para reducir los efec-
tos secundarios(185).
Si existe evidencia de daño hepático, se debe disminuir la
dosis de andrógenos atenuados o suspenderlos hasta que se
normalicen los estudios de función hepática(180). Se aconseja des-
cartar infecciones hepáticas, incluyendo PCR para detección pre-
coz de VHC, previamente a iniciar tratamiento a largo plazo con
estos fármacos(194).
En el AEH, los andrógenos atenuados son mucho más efica-
ces que los antifibrinolíticos (97% versus 28%)(94). Por lo tanto,
son el tratamiento de elección en los pacientes con la forma
hereditaria de los tipos I o II(12,94,165,180), salvo que exista contrain-
dicación (niños, embarazadas, mujeres con cáncer de mama,
hombres con carcinoma de próstata o mama, pacientes con sín-
drome nefrótico o pacientes con alteraciones significativas de la
función hepática)(194).
Antifibrinolíticos
Su eficacia se ha comprobado en ensayos clínicos a doble
ciego(198,199), pero es menor que la de los andrógenos atenua-
dos(94), por lo que se reservan para aquéllos pacientes que no
toleran los andrógenos atenuados o presentan contraindicacio-
nes para su administración. Se pueden utilizar el ácido épsilon
amino caproico (EACA) o el ácido tranexámico. La dosis tera-
péutica de EACA es 1 gramo por vía oral 3-4 veces al día y la de
ácido tranexámico, 500-1.000 mg cada 8 horas por vía oral.
Agostoni y cols. describieron que el ácido tranexámico fue efi-
caz solamente en 7 de 27 pacientes estudiados, al definir como
eficaz una reducción mayor del 80% en la frecuencia de ataques(94).
No se producen cambios en los niveles de C2, C4 o C1INH.
El mecanismo de acción no se conoce totalmente, pero se cree
que depende de su actividad antiplasmina, que produce una dis-
minución de la liberación de mediadores vasoactivos(200). Así, los
ataques no progresarían. Algunos pacientes tratados satisfacto-
riamente con ácido tranexámico notan los síntomas prodrómi-
cos, pero los ataques no progresan.
Se pueden producir efectos secundarios menores y otros
potencialmente graves. Se han descrito algunos casos de necro-
sis muscular extensa y, más frecuentemente, elevaciones transi-
torias de la creatinfosfocinasa y aldolasa asociadas a dolor mus-
cular, debilidad y astenia, en pacientes que reciben EACA. Este
problema es mucho menos frecuente con el ácido tranexámico.
Otros efectos secundarios pueden verse en la Tabla VI. Se acon-
seja realizar un control oftalmológico para descartar daños en
la retina(55,153), pero hasta el momento sólo se han producido
algunos casos de tumores de retina e hígado en animales de
experimentación y ninguno en humanos(153).
Por otro lado, existe un aumento teórico del riesgo de trom-
bosis(93), asociado a su acción antifibrinolítica, pero no hay publi-
cada suficiente evidencia científica del mismo(12,55,153). Sin
embargo, debe suspenderse previamente a determinadas inter-
venciones quirúrgicas, de una forma individualizada.
Tratamiento de reemplazo con C1-inhibidor humano
plasmático purificado (phC1INH)
En algunos pacientes con una forma grave de enfermedad,
que no responden a los tratamientos con dosis altas de andróge-
nos atenuados o antifibrinolíticos o en los que estos fármacos
deben ser suspendidos debido a sus efectos secundarios, está indi-
cado realizar tratamiento con phC1INH intravenoso(12,175,201-204).

TABLA VI. Efectos secundarios de los antifibrinolíticos
Necrosis muscular: astenia, mialgias, elevación de CPK y aldolasa
Mareo, hipotensión postural
Náuseas, diarrea, dolor abdominal
Calambres musculares
Dismenorrea
Prurito
Trombosis
CPK: creatinfosfocinasa.
La vida media funcional del phC1INH (Berinert-P®) es 5,62 ±
5,02 días (mediana, 4,48 días, rango, 1,13 a 12,40 días)(205).
En un estudio posterior con este mismo fármaco la mediana fue
46,5 horas en pacientes con AEH leve y 31,75 horas en pacien-
tes con AEH grave(206). El inicio del efecto tiene lugar a los 30
minutos y su acción dura unos 3-5 días. La dosis es variable, entre
500 y 1.000 UI, de una a tres veces en semana y debe ajustarse
de forma individual. Se administra de forma intravenosa, para
lo que se debe establecer una vía venosa central o periférica.
Bork y cols. administraron de forma profiláctica phC1INH
(Berinert-P®) en dos pacientes, uno con AEH y otro con AEA(201).
Ambos pacientes permanecieron libres o casi libres de síntomas,
aunque el paciente con AEA comenzó de nuevo con ataques de
angioedema durante 10 meses tras iniciar este tratamiento, a
pesar de no haber aumentado los anticuerpos anti-C1INH.
Martínez-Saguer y cols. investigaron de forma prospectiva
el uso del phC1INH (Berinert-P®), como profilaxis a largo plazo,
en 30 pacientes con AEH. Los criterios de inclusión fueron:
clínica con riesgo para la vida, elevada frecuencia de ataques
y efectos secundarios graves con los andrógenos atenuados.
Los pacientes recibieron 500-1.000 U de Berinert P (ZLB-Beh-
ring) como una inyección intravenosa en bolo 2-3 veces a la
semana. La frecuencia de ataques disminuyó en todos los pacien-
tes y más del 75% estaban prácticamente libres de síntomas.
Todas las infusiones de phC1INH fueron bien toleradas. Con
respecto a la seguridad vírica, no se detectó seroconversión
frente a hepatitis A, B, C, G y VIH. Los efectos secundarios
por la toma de andrógenos atenuados desaparecieron o mejo-
raron espectacularmente con un aumento de la calidad de vida
de los pacientes(173,175).
Entre los argumentos en contra nos encontramos con el
riesgo de desarrollar reacciones alérgicas, la posibilidad de que
disminuya la eficacia si se administra de forma continua y pro-
longada, el riesgo de transmisión de nuevas enfermedades infec-
ciosas(201,207,208) y el elevado coste.
Algunos centros europeos han desarrollado un programa de
entrenamiento de pacientes en la autoadministración intrave-
nosa del fármaco(12,203,204).
Nuevos usos de phC1INH
Existen pruebas obtenidas de estudios animales y de obser-
vaciones clínicas de que el phC1INH puede ser también eficaz
Alergia cutánea 1063
en otras enfermedades tales como: choque séptico, daño por
reperfusión, rechazo hiperagudo de trasplante, choque hemo-
rrágico y traumático, infarto agudo de miocardio, pancreatitis y
en el aumento de permeabilidad capilar que se produce en el
tratamiento con la interleucina 2, en las heridas térmicas y en la
derivación cardiopulmonar, entre otras(24,209,210). En estas enfer-
medades se produce una activación del sistema del comple-
mento, del sistema de contacto y del sistema de la coagulación,
que pueden ser inhibidas por el phC1INH(24,210). Otras posibles
acciones del phC1INH pueden ser una interacción directa con la
endotoxina, que podría ayudar a prevenir el choque endotóxico
y una interacción con las selectinas de las células endoteliales,
que podrían producir una concentración del C1INH en los sitios
de inflamación y una inhibición de la transmigración de leuco-
citos a través del endotelio(210).
Profilaxis a corto plazo
Se debería realizar profilaxis a corto plazo para prevenir ata-
ques de angioedema en situaciones en las que el paciente tenga
un alto riesgo de angioedema, especialmente antes de trauma-
tismos programados tales como procedimientos médicos o qui-
rúrgicos que conlleven anestesia local o general, siendo espe-
cialmente importantes las manipulaciones odontológicas y las
intervenciones quirúrgicas mayores, especialmente aquellas que
requieran intubación. También es necesaria en aquellos proce-
dimientos diagnósticos, tales como la endoscopia, que podrían
implicar una manipulación de las vías respiratorias. En las inter-
venciones quirúrgicas es aconsejable, siempre que sea posible,
utilizar técnicas anestésicas regionales para evitar el traumatismo
que supone la intubación orofaríngea(12,165,211).
Antes de cualquier procedimiento de riesgo, el paciente debe-
ría ser evaluado por su médico para asegurarse de que la activi-
dad del angioedema está bajo control. Si el paciente está reci-
biendo tratamiento con andrógenos atenuados o antifibrinolíticos,
debe continuar con este tratamiento.
Se han utilizado antifibrinolíticos, andrógenos atenuados,
plasma fresco congelado y phC1INH. La información disponible
en la literatura internacional se limita a casos clínicos y series cor-
tas. Además, no todos los pacientes desarrollan ataques de angio-
edema tras las intervenciones quirúrgicas, por lo que es difícil
evaluar la eficacia de la premedicación en series pequeñas. Si la
profilaxis se puede iniciar 3-7 días antes del procedimiento, gene-
ralmente se utilizan los andrógenos atenuados en dosis eleva-
das(165). El danazol, 200 mg tres veces al día o el estanozolol, 2
mg tres veces al día, 6 días antes y 3 días después de los pro-
cedimientos odontológicos, han sido utilizados con buenos resul-
tados(55,94,212-215), aunque en algunos casos se ha producido un
ataque de angioedema(216,217). En aquellos pacientes con com-
plicaciones postoperatorias, fundamentalmente infecciones, el
tratamiento podría ser necesario continuarlo durante más de 5
días post-procedimiento. Si no hay tiempo suficiente para usar
andrógenos, se utiliza phC1INH intravenoso (500-1.500 UI según
peso del paciente)(165), 30-60 minutos antes(218,219). Si no se dis-
pone de phC1INH, pueden administrarse 2 unidades de plasma
fresco congelado 24 horas antes e inmediatamente antes del
1064 Angioedema
procedimiento quirúrgico(180,220), aunque algunos pacientes han
desarrollado edema leve(212,216,221). También se han publicado
algunos casos de premedicación con antifibrinolíticos, EACA(222)
y ácido tranexámico(223,224). La dosis utilizada de ácido tranexá-
mico en los adultos es de 1 gramo 4 veces al día(223), 75 mg/kg/día
dividido en 2-3 veces desde 5 días antes y hasta dos días des-
pués(165).
No existen datos de eficacia relativa del phC1INH frente a
los otros tratamientos pero, si se precisa intubación o es una
cirugía mayor, se prefiere la administración previa de phC1INH(165).
El riesgo de desarrollar ataques de angioedema secundarios a
las manipulaciones odontológicas u orales no puede evitarse
totalmente con la profilaxis preoperatoria(225), por lo que siem-
pre debe tenerse phC1INH disponible y se debe informar al
paciente sobre la posibilidad de desarrollar un edema laríngeo
e instruirle de qué hacer en ese caso.
Otras medidas terapéuticas
Se deben evitar los fármacos inhibidores de la enzima con-
vertidora de la angiotensina (IECA)(12,55,118,165), que reducen el
catabolismo de las cininas y aumentan los niveles de bradici-
nina(50), aumentando la frecuencia de los ataques y potenciando
la gravedad de los mismos.
También se deben evitar los anticonceptivos que contengan
estrógenos y la terapia sustitutiva con estrógenos(12,54,55,165). Como
anticonceptivo pueden usarse progestágenos(94,226).
Tanto los IECAs como los estrógenos no producen una reac-
ción inmediata, pero facilitan la aparición de angioedema.
Peculiaridades en el tratamiento de la forma adquirida
El tratamiento va dirigido al control de la enfermedad aso-
ciada, si la hay, y de los síntomas de angioedema. El control de
la enfermedad subyacente se traduce, generalmente, en una
reducción de los síntomas de edema(116).
El tratamiento de los ataques agudos de angioedema es igual
que en el AEH, aunque las dosis farmacológicas necesarias de
phC1INH pueden ser mayores(65), fundamentalmente en los
pacientes con autoanticuerpos anti-C1INH. En estos pacientes,
la respuesta clínica a la infusión del phC1INH es muy variable,
probablemente debido a la diferente afinidad de los autoanti-
cuerpos por el C1INH y, consecuentemente, a una diferente tasa
de consumo de C1INH(65). En el AEA tampoco son eficaces los
antihistamínicos, corticoides y adrenalina(227).
En cuanto a la profilaxis a largo plazo, existen variaciones
importantes individuales, pero el ácido tranexámico es más efi-
caz que los andrógenos atenuados, por lo que sería el trata-
miento de elección(116).
Se ha publicado un caso de tratamiento con plasmaféresis
seguida de ciclofosfamida en un paciente con autoanticuerpos
frente al C1INH, sin enfermedad subyacente y afectación muy
grave, con buena evolución(228).
Para prevenir complicaciones trombóticas en los pacientes
de riesgo, algunos autores asocian anticoagulantes orales a dosis
bajas(65). Se deben valorar de forma individual los posibles fac-
tores de riesgo en cada paciente.
Peculiaridades del tratamiento en el embarazo
Durante el embarazo se puede producir un descenso o un
agravamiento de la actividad del angioedema(93,94,180). El uso de
andrógenos está contraindicado por la potencial virilización de
un feto femenino(229). Sería aconsejable planificar los embarazos
y suspender los andrógenos al menos un mes antes. En el tra-
tamiento de los ataques agudos puede utilizarse phC1INH intra-
venoso(230). Si la gravedad de la clínica lo requiere, pueden uti-
lizarse antifibrinolíticos o phC1INH como profilaxis a largo plazo.
Generalmente, no se requiere el tratamiento profiláctico con
phC1INH en los partos no complicados, pero debe utilizarse
de forma preventiva en las cesáreas y debe estar disponible
durante el parto para administrar en el caso de que se produzca
cualquier complicación.
Peculiaridades del tratamiento en niños
Existen muchos menos datos que sobre adultos; reciente-
mente se ha publicado una revisión muy completa sobre el tra-
tamiento del AEH en niños(231).
Profilaxis a largo plazo
Los andrógenos atenuados están contraindicados en los
niños, debido a la preocupación por el retraso en el crecimiento
con disminución de la talla final, la virilización irreversible, el
retraso de la menarquia y la hepatotoxicidad(231). El tratamiento
de elección antes del estadio V de Taner de la pubertad son los
antifibrinolíticos(165), aunque existen pocos estudios en niños. En
un estudio doble ciego se demostró una mejoría clínica signifi-
cativa con ácido épsilon amino caproico, pero las dosis utiliza-
das produjeron efectos secundarios importantes(232); al disminuir
la dosis se mantuvo la mejoría en 5 de 8 niños(232). El ácido,
tranexámico, a la dosis de 1,5 g al día(55) o 50-75 mg/kg/día(233)
dividido en tres administraciones diarias, se puede utilizar sin
efectos adversos significativos. En aquellos casos que no respon-
den al tratamiento con antifibrinolíticos, o en los que estén con-
traindicados, se pueden utilizar andrógenos atenuados (dana-
zol) a una dosis máxima de 200 mg al día e intentando disminuir
a la dosis mínima eficaz, que puede llegar a ser de 400 mg por
semana(234-236). El intervalo entre dosis puede ser en días alter-
nos o cada 3 días, una vez que se alcanza la remisión clínica(233)
y se pueden suprimir durante intervalos para reducir los efectos
secundarios(231). Se debe realizar una monitorización estrecha de
los posibles efectos adversos de los andrógenos atenuados. La
profilaxis a largo plazo con phC1INH debe reservarse para los
casos más complicados, tanto por el coste elevado, como por la
necesidad de administración intravenosa frecuente(231).
Profilaxis a corto plazo
Los andrógenos atenuados son más eficaces que los antifi-
brinolíticos y tienen pocos efectos secundarios cuando se utili-
zan a corto plazo, por lo que son el fármaco de elección. Se ha
utilizado de forma exitosa una dosis de 300 mg/día de danazol
dividido en varias dosis o una dosis de 10 mg/kg/día dividido en
varias dosis y con un máximo de 600 mg/día(12,233) desde 5 días
previos hasta 2-5 días posteriores al procedimiento. El ácido tra-

nexámico a una dosis de 500 mg cada 6 horas durante 5 días
pre y postprocedimientos quirúrgicos(237) puede ser utilizado
cuando el tratamiento con andrógenos esté contraindicado. En
aquellos pacientes con episodios graves previos en relación con
manipulaciones orofaríngeas y en los procedimientos quirúrgi-
cos mayores o que precisen intubación orofaríngea, el pHC1INH
es el tratamiento de elección, al igual que en los adultos.
Tratamiento agudo
La indicación de tratar un ataque agudo depende de la inten-
sidad y la localización del angioedema. Los ataques de las extre-
midades no requieren, generalmente, tratamiento específico. La
presencia de cualquier síntoma de la vía respiratoria, tal como
disfonía, tos persistente o estridor, así como la disfagia y el edema
de lengua, que pueden indicar afectación de la vía respirato-
ria, implica que los pacientes deben ser tratados con phC1INH(111).
Los síntomas abdominales intensos que requieren ingreso hos-
pitalario también deberían ser tratados con phC1INH. Si no se
produce mejoría clínica y los síntomas siguen progresando 4
horas tras la infusión de phC1INH, la dosis puede repetirse(170,172).
Sin embargo, si los síntomas abdominales persisten tras la infu-
sión del phC1INH, deben descartarse otros posibles diagnósti-
cos(12). La ecografía abdominal puede ser útil en clarificar la etio-
logía de los síntomas abdominales, ya que la presencia de ascitis
y edema intestinal es muy sugestiva de un ataque agudo de
angioedema(233).
Nuevos tratamientos
Como se ha descrito previamente, el angioedema por défi-
cit de C1INH es una enfermedad rara(18), en la que es muy com-
plicado el desarrollo de nuevos fármacos, ya que los ensayos clí-
nicos están dificultados por el bajo número de pacientes y la
dispersión de su seguimiento y tratamiento. En el momento
actual se han designado en la Unión Europea como fármacos
huérfanos para el tratamiento del angioedema por déficit de
C1INH tres nuevos medicamentos en vía de desarrollo: C1-inhi-
bidor humano recombinante, DX-88 (un inhibidor de la cali-
creína) e icatibant (un bloqueante de los receptores de tipo 2 de
bradicinina). Estos tres fármacos, junto con el phC1inh, también
han sido designados como medicamentos huérfanos por la FDA
en EE.UU.
C1-inhibidor humano recombinante (rhC1INH)
El rhC1INH, producido por Pharming en conejos transgéni-
cos es el único C1INH recombinante que se encuentra en fase
de ensayos clínicos en humanos. En el genoma de los conejos
transgénicos se inserta un gen productor de C1INH humano, el
C1INH se excreta por la leche y, posteriormente, se purifica.
Se ha realizado un ensayo clínico de fase I, abierto, en 12
pacientes con AEH en fase asintomática, en el que se ha estu-
diado la seguridad, tolerancia, farmacocinética y farmacodina-
mia de dosis ascendentes intravenosas de rhC1INH(234). Se admi-
nistra de forma intravenosa y la vida media es de 3 horas. El
fármaco ha sido bien tolerado e inicialmente se ha observado
su efectividad de forma indirecta, ya que produce un aumento
Alergia cutánea 1065
del C4 de modo dependiente de la dosis y una disminución de
la escisión del C4b. Actualmente se están realizando ensayos clí-
nicos de fases II y III para el tratamiento agudo de pacientes con
AEH, en los que el fármaco está siendo eficaz y bien tole-
rado(12,235).
Inhibidores de la calicreína
Desde el punto de vista teórico, los inhibidores de la calicreí-
na pueden ser eficaces en esta enfermedad, ya que se han detec-
tado niveles aumentados de calicreína en las ampollas de los
pacientes con angioedema, activación de precalicreína y con-
sumo de cininógeno de masa molecular elevada durante los ata-
ques de angioedema y aumento de los niveles de bradicinina en
los ataques agudos(47,236,237).
Finalmente, la aprotinina, un inhibidor de calicreína obte-
nido de las vacas, ha sido utilizada de forma exitosa en el tra-
tamiento agudo del edema laríngeo(238). Sin embargo, al ser de
origen animal, tiene el riesgo de que se desarrollen anticuerpos
y se produzcan reacciones alérgicas, a veces con resultado mor-
tal(94,239), por lo que no se utiliza actualmente en esta enferme-
dad.
DX-88 (EPI-KAL-2) es un péptido recombinante desarrollado
por Dyax Corp(240). Se ha diseñado a partir de variantes del pri-
mer dominio Kunitz del LACI (un inhibidor de la coagulación
asociado a la lipoproteína humana) y seleccionado por una téc-
nica de expresión en fagos de una biblioteca de péptidos. Se
caracteriza por una alta especificidad frente a la calicreína. Se
produce en la levadura Pichia pastoris.
Se han realizado varios ensayos clínicos en voluntarios sanos
(fase II) y en el tratamiento de ataques agudos de angioedema
en pacientes con AEH y AEA(240-244). Se administra por vía intra-
venosa y su vida media en voluntarios sanos varía entre 1,5 y 1,7
horas con las dosis de 40 y 80 mg.
En el ensayo clínico de fase I en voluntarios sanos, el DX-88
fue bien tolerado y sólo se objetivó una prolongación del TTPA a
dosis altas (80 mg), sin repercusión clínica y que posteriores estu-
dios atribuyen a ser un índice de actividad del fármaco(240).
El primer ensayo clínico de fase II se realizó en Europa en 5
centros de 4 países diferentes. Se trataron ataques agudos de
AEH y AEA por déficit de C1INH. En este ensayo se evaluó la segu-
ridad y eficacia del fármaco, así como su farmacocinética(240-242).
El DX-88 se mostró eficaz en el tratamiento de los ataques agu-
dos de angioedema y fue bien tolerado por 8/9 de los pacien-
tes tratados, aunque una paciente presentó una reacción anafi-
láctica durante la administración intravenosa(240-242,245). En EE.UU.
se han realizado los estudios EDEMA 1 y EDEMA 2, en los que
han participado unos 40 centros y en los que el fármaco se ha
mostrado eficaz(243,244).
Se ha publicado un caso anecdótico de profilaxis de cirugía
maxilofacial con DX-88 con buen resultado(246).
Antagonistas de los receptores de tipo 2 de la bradicinina
El icatibant (Hoe-140; JE049) es un potente, específico y
selectivo bloqueante de los receptores tipo 2 de la bradicinina.
En los estudios de fase I se ha demostrado un excelente perfil
1066 Angioedema
de seguridad(247). En un modelo experimental en ratones trans-
génicos se ha demostrado su posible eficacia en el AEH(51,52). Pos-
teriormente, se ha demostrado su eficacia en el control de ata-
ques agudos de angioedema en pacientes con AEH por déficit
de C1INH en un ensayo clínico de fase II(247,248). Se ha compa-
rado la vía intravenosa con la vía subcutánea y, ante los excelen-
tes resultados, la formulación subcutánea es la que se va a seguir
estudiando en ensayos clínicos de fase III (FAST1, FAST2) para su
posible comercialización.
Es necesario seguir investigando nuevos tratamientos, tanto
para la profilaxis como para el tratamiento de los ataques agu-
dos, que aumenten la calidad de vida de estos pacientes y evi-
ten la mortalidad por edema de glotis.
SEGUIMIENTO
Es recomendable hacer una determinación basal de hemo-
grama, bioquímica con enzimas hepáticas y CPK, serología para
VHB, VHC, VIH, parvovirus, así como una ecografía abdominal
como referencia para el seguimiento posterior(12,55,153,165,180). Algu-
nos autores recomiendan realizar estudio de coagulación previo
a iniciar tratamiento con antifibrinolíticos(153).
Si el paciente está realizando tratamiento profiláctico a largo
plazo con andrógenos atenuados, es aconsejable medir los nive-
les de enzimas hepáticas, CPK, hematocrito y hemoglobina
(semestral), monitorizar los niveles de colesterol, triglicéridos,
HDL y LDL a intervalos regulares (semestral/anual), análisis de
orina (semestral), ecografía abdominal para detectar de forma
precoz lesiones hepáticas ocupantes de espacio (al menos, anual,
según la dosis) y medir la tensión arterial y el peso (semes-
tral)(55,165,180,192,194). Si las determinaciones basales y el control
semestral tras la instauración del tratamiento son normales y no
se ha incrementado la dosis de andrógenos atenuados, ni ha
habido alteraciones en otros datos clínicos (peso, dieta, tensión
arterial...) las determinaciones pueden ser anuales(153).
En aquéllos pacientes que reciban tratamiento profiláctico a
largo plazo con antifibrinolíticos, se debe realizar determinación
de enzimas musculares y función hepática semestralmente. Ante
la descripción de tumores retinianos y hepáticos en animales de
experimentación, se recomienda realizar fondo de ojo y ecogra-
fía abdominal anual.
En aquellos pacientes que reciban phC1INH, deben realizarse
serología de parvovirus, VHB, VHC y VIH a intervalos regulares.
Asimismo, es aconsejable en el resto de pacientes para disponer
de un control basal previamente a la administración de phC1INH.
Asimismo, se deben monitorizar los niveles de C4, C1INH
antigénico y la actividad funcional del C1INH. La frecuencia
dependerá de la actividad clínica de la enfermedad. Algunos
autores proponen que se monitorice la actividad funcional del
C1INH como seguimiento de la eficacia del tratamiento.
En los pacientes con AEA deben monitorizarse los niveles de
C1q y realizar un seguimiento clínico para despistaje de enfer-
medades asociadas, especialmente procesos linfoproliferativos
de los linfocitos B.
Ante la posibilidad de recibir hemoderivados, se recomienda
que todos los pacientes reciban la vacunación contra el virus de
la hepatitis B(165).
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