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Desarrollo De Los Miembros

Los esbozos de los miembros aparecen entre finales de 4ta semana y comienzos de la 5ta a ambos lados del cuerpo y
surgen de la somatopleura (interacción entre MLHP y ectodermo general); al igual que el desarrollo de todo en el embrión
de cefálico a caudal surgen primero los miembros superiores y luego los inferiores.
 Los miembros superiores, se forman de entre el 5to par de somitas cervicales y 2do par de somitas torácicos
 Los miembros inferiores, se forman de entre el 1er par de somitas lumbares y el 2do par de somitas sacros

El esbozo de un miembro se desarrolla de forma tridimensional marcando todos los ejes:

 Eje dorso – ventral: dorso de la mano o pie – palma o planta (ventral)
 Eje antero – posterior: asimetría del primer al quinto dedo, siendo el primer dedo (pulgar) lo anterior
 Eje próximo – distal: va del hombro o cadera (proximal), hacia mano o pie (distal)

Los esbozos de los miembros son campos morfogenéticos en regulación ya que son autodiferenciables, plásticos,
autorregulables y de diferencian de forma progresiva.
 Si se elimina una parte del esbozo de un miembro el resto se reorganiza para formar un miembro completo
 Si el esbozo se divide en 2 cada parte originara un miembro completo
 Si se unen 2 mitades iguales del primordio de un miembro se formará una extremidad completa
 Si se superponen 2 esbozos de 2 miembros los tejidos se reorganizan para constituir una única extremidad

Desarrollo morfológico
✓ el motor del desarrollo inicial del miembro se encuentra en
el MLHP, un rasgo característico es la aparición de la cresta
apical ectodérmica o CAE, un área engrosada del ectodermo
que se ubica sobre el eje antero – posterior en el extremo
distal de la yema del miembro y que surge en respuesta a la
expresión de distintos genes del ectodermo.
La CAE se genera en respuesta a una inducción del
mesodermo subyacente e interactúan continuamente entre
ellos, la CAE secreta sustancias que promueven en el
mesodermo la proliferación e inhiben su diferenciación y así
permiten el crecimiento de la extremidad. Si la CAE no
estuviera presente resultarían miembros mas cortos de lo
normal.
A medida que el miembro de elonga, las células que van
quedando mas alejadas de la influencia hormonal de la CAE
empiezan a diferenciarse a musculo y cartílago y de esta
manera el desarrollo de la extremidad se da de proximal a
distal.

✓ Hacia la 6ta semana de vida embrionaria la porción distal del

miembro en desarrollo se aplana para formar las placas de
las manos y los píes:
 se separa del segmento proximal por una constricción circular (muñeca).
 Luego una segunda constricción divide la parte proximal en 2 segmentos (codo) dividiendo en brazo y
antebrazo.
 Los dedos por su parte se formarán como rayos digitales unidos por membranas que sufren apoptosis
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✓ Durante la 7ma semana de gestación las extremidades rotan en sentidos opuestos.

 Los superiores giran 90° en dirección lateral, así los músculos extensores se ubicarán en dirección posterior
y los pulgares se ubican lateralmente.
 Los inferiores rotan 90° hacia medial lo que ubica sus músculos extensores hacia anterior y los dedos
pulgares en dirección medial

✓ El esqueleto de los miembros surge de MLHP, el ectodermo general que recubre los esbozos inhibe la formación
de cartílago en la mesénquima subyacente, de modo que los huesos se modelan solamente en la parte central
de los miembros

✓ Los músculos se originan de células miogenas provenientes del miotomo (somitas) la morfogénesis de los
músculos tanto ventrales como dorsales depende de la influencia de la mesénquima vecina.
 Los tendones proceden del mesodermo de la placa lateral y su formación inicial es independiente de los
músculos. Para su posterior diferenciación, los tendones requieren de interacciones con los músculos en
contracción.

✓ Los nervios ingresan en los primordios desde los plexos braquiales para los miembros superiores y lumbosacros
para los inferiores. Surgen de motoneuronas alojadas en el tubo neural (medula espinal). Los nervios crecen
hacia la yema del miembro en desarrollo y se asocian a las masas musculares comunes cuando éstas se dividen
en músculos individuales. Las señales locales son necesarias para guiar a los axones en crecimiento hacia la
extremidad en desarrollo. Los nervios sensitivos derivan de las crestas neurales ya que corresponden a neuronas
alejadas en los ganglios sensitivos anexos a la raíz dorsal (GARD)

✓ Los vasos de los miembros derivan del mesodermo y también de las células migrantes de las crestas neurales.
La vascularización de la yema, procede de células que brotan de la aorta y las venas cardinales, así como de
células mesodérmicas endógenas. El patrón vascular inicial consiste en una arteria central, que drena al seno
marginal periférico y de ahí a los conductos venosos periféricos. No se constituyen vasos sanguíneos por debajo
del ectodermo o en las regiones centrales formadoras de cartílago.

Regulación genética del desarrollo de los miembros

El mesodermo paraaxil (somitas) tiene función inductora sobre el MLHP punto de partida para el inicio del desarrollo.

Tbx-5: para el miembro superior

la expresion y secrecion de
Tbx-4 y Pitx-1: para el miembro FGF-10 por las celulas
MLHP expresa inferior mesodermicas locales, el
funcionan como factores de FGF-10 estimula
transcripcion y estimulan

al ectodermo general para la

aparicion de la CAE, la cual
secreta FGF-8 y otros que
estimulan:
aparicion de la ZO (zona de progreso) en el
mesodermo, encargada de la elongacion del
miembro por medio de la proliferacion y
establecimiento del eje proximo-distal
ZAP (zona de actividad polarizante) responsable
del establecimiento del eje anteroposterior
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A medida que la extremidad va creciendo, la ZAP se desplaza hacia la parte distal de la misma para permanecer cerca
del borde posterior de la CEA. Es decir que la ZAP siempre queda cercana a la CAE, que se ubica en el ectodermo distal
del esbozo del miembro.

La organización del eje dorsoventral sucede cuando:

 el ectodermo dorsal expresa Wnt-7a, que estimula al
mesodermo subyacente para que exprese Lmx-1b (que da
el carácter dorsal)
 el ectodermo ventral produce En-1(Engrailed), que inhibe
la formación de Wnt-7a

La regulación molecular del desarrollo de los dedos depende de

otros factores. A medida que crece el miembro, se observan
cambios en la CAE, que comienza a fragmentarse; los segmentos
con CAE presente, cubren los rayos digitales en formación (futuros
dedos). A medida que los primordios digitales crecen, ocurre
apoptosis en los espacios interdigitales donde no hay CAE. En
estos espacios se expresa BMP4, que media la apoptosis de las
membranas interdigitales y permite la separación de los dedos.

¿Cómo aparece la CAE? Se desconoce

exactamente cuál es la señal que
desencadena la aparición de la CAE, Lo
que se sabe es que el ectodermo del
esbozo del miembro expresará distintos
genes en su parle ventral y dorsal. Así, el
ectodermo dorsal comienza a expresar el
gen Radical Eringe (RF), mientras que, a
nivel ventral, el gen En-1 inhibirá dicha
expresión. La zona límite entre ambas
expresiones es justamente donde
aparecerá la CAE.

Orden de establecimiento de los ejes de

la yema del miembro en desarrollo: se
establece primero el eje antero-posterior,
luego el dorso- ventral y, por último, el
próximo-distal.

Recordar
 CAE o CEA cresta apical ectodérmica: franja de epitelio ectodérmico estratificado que crece el extremo distal
de los esbozos de los miembros. Constituye un centro de emisión de señales (FGFs) para el establecimiento de
los ejes A-P y P-D de los miembros.
 ZAP = zona de actividad polarizante: región ubicada en la parte más posterior del mesodermo dorsal que muestra
por primera vez indicios del establecimiento del eje A-P del miembro en desarrollo. Se trata de un centro de
emisión de señales que secreta ácido retinoico, el que induce la expresión de Shh y BMP2 en la región posterior
del mesodermo (para el establecimiento del eje A-P).
 ZP = zona de progreso: banda mesodérmica ubicada inmediatamente por debajo de la CAE que contribuye al
establecimiento del eje P-D, ya que, al recibir señales la misma cresta (FGFs) se estimula su mitosis e inhibe su
diferenciación, de este modo, es una zona con capacidad proliferativa alta y constante y baja diferenciación bajo
el estímulo de los FGFs.
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Anomalías congénitas de los miembros

Las malformaciones de las extremidades afectan, aproximadamente, a 6 de cada 10000 recién nacidos vivos; (3,4) de
cada IO 000 afectan a las extremidades superiores y (1 ,1) de cada 10000 a las inferiores.

Acondroplasia: enfermedad provocada por la alteración Polidactilia: se transmite genéticamente y se caracteriza

de un gen autosómico dominante que genera trastornos
en la osificación de los huesos largos, desencadenando
un enanismo en el que los miembros superiores e
inferiores son cortos y nacen de un tronco de largo
normal.
Osteogénesis imperfecta: se caracteriza por el
acortamiento, el arqueamiento y la hipomineralización
de los huesos largos de las extremidades (con la
consecuencia de posibles fracturas) y por una
esclerótica azul. Existen varios tipos de osteogénesis
imperfecta, con distinta gravedad. En la mayoría de los
casos, los defectos se deben a mutaciones dominantes
en los genes que intervienen en la producción de
colágeno tipo 1.
por la presencia de dedos supernumerarios en las manos
o en los pies.
Amelia: ausencia completa de uno o más miembros.
Aqueiria o apodia: ausencia de manos o pies
Meromelia: ausencia de algunas partes de los miembros
(ausencia parcial). Cuadros más frecuentes:
Hemimelia: faltan las partes internas ó externas del
miembro.
Focomelia: las manos o pies (rudimentarios) surgen
directamente del tronco, como en las focas.
Micromelia: miembros demasiado cortos.

Pie zambo o varoequino: pie con un defecto de posición
en el que la planta se orienta hacia adentro (en
supinación, aducción y flexión plantar); como
consecuencia, el niño pisa con el borde externo del pie.
Puede ser causado por insuficiente lugar en la cavidad
uterina, por ejemplo, en caso de existir oligoamnios.
Luxación congénita de cadera: se da por el desarrollo
insuficiente del acetábulo pélvico, de la cabeza femoral
y de los ligamentos sujetadores. Se transmite por vía
genética y es más frecuente en mujeres. Aunque la
luxación suele producirse después del nacimiento, la
anomalía de los huesos se desarrolla antes de nacer.

Sindactilia: se transmite genéticamente y consiste en la
fusión de uno o más dedos entre sí (dedos palmeados).
Ocurre cuando no involuciona la mesénquima que
separa temporalmente los esbozos de los dedos
(persistencia de las membranas interdigitales).
Mano o pie hendido: se asemeja a una pinza de cangrejo,
debido a que faltan uno o más dedos centrales y los
externos se fusionan entre sí (sindactilia). Hay
numerosos genes involucrados en el desarrollo de esta
patología
Braquidactilia: los dedos de las manos o pies son cortos
debido al insuficiente desarrollo o a la ausencia de
algunos de sus huesos.
Ausencia congénita del radio: suele ser una alteración
genética que se observa junto con malformaciones de
otras estructuras, como el síndrome de Baller-Gerold.
Estos pacientes tienen sinostosis (cierre prematuro) de
una o más suturas craneales y ausencia de radio y otras
patologías.
Amputaciones de los miembros: surgen por defectos en
el amnios que ocasionan bridas amnióticas. Estas bridas
pueden atrapar un segmento de un miembro y producir
una alteración vascular (el esbozo del miembro queda
atrapado y Se compromete su riego sanguíneo).

Efecto Talidomida: La talidomida es una droga qua Se usó ampliamente en la década de los 60 para tratar las náuseas
en mujeres embarazadas. En esa época nacieron muchos niños con anomalías características de los miembros y se
llegó a la conclusión de que el fármaco estaba claramente asociado a dichos defectos. La droga aún se utiliza, en
hombres y en mujeres no embarazadas, como antineoplásico y también para el tratamiento de la lepra y el sida.
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Genes Hox
Los genes hox pertenecen a una familia de genes denominados Homeóticos, estos genes codifican proteínas que se unen
al ADN y cuya función es activar a otros genes. Todos contienen una secuencia muy conservada de 180 nucleótidos,
llamada caja homeótica (homeobox) la cual se traduce en una región de 60 aminoácidos dentro de la proteína que
codifican, el llamado homeodominio, permite la unión de esta proteína reguladora a la doble hélice del ADN.

Los genes homeóticos presentan ligamiento físico, es decir, aparecen organizados en complejos o clusters dentro de los
cromosomas. Estas proteínas actúan como factores de transcripción (que inician cascadas de transcripción de otros
genes determinando la aparición de una estructura u otra) y tienen la capacidad de unirse a secuencias reguladoras de
otros genes como son los intensificadores o enhancers. Los genes homeóticos se encuentran en todas las células del
organismo, pero sólo se manifiestan en determinadas regiones del embrión. Aunque inicialmente se descubrieron en la
mosca Drosophila melancgaster, los genes homeóticos se han identificado en la mayoría de los seres vivos.

Otros genes homeóticos que no pertenecen al complejo Hox: Existen otros genes que contienen un homebox (PM, Msx,
Dlx) y por lo tanto también son homeóticos, pero únicamente aquellos localizados en los complejos hox son
denominados correctamente genes Hox.

Genes hox: Los genes Hox son un grupo de genes homeóticos y por lo tantos son genes con caja homeótica que codifican
para proteínas que funcionan como factores de transcripción. Estas proteínas contienen un área o "dominio" (de 60
aminoácidos) mediante el cual se unen al ADN. Este dominio o parte de la proteína se llama homeodominio.
Los genes Hox se hayan altamente conservados en la filogenia, tanto en mamíferos como en no mamíferos, vertebrados
e invertebrados. Que estén altamente conservados quiere decir que si estudiamos un organismo que tiene muchísimos
años, el homeodominio es idéntico a pesar del paso del tiempo. El ser humano posee al menos 39 genes homólogos,
que se reúnen en 4 complejos o clusters situados en cromosomas diferentes. Estos son:

 HOX A (cromosoma 7)  HOX C (cromosoma 12)

 HOX B (cromosoma 1 7)  HOX D (cromosoma 2)

La secuencia en la que están ordenados los genes hox en el cromosoma corresponde al orden en el que se expresan a lo
largo del eje anteroposterior del cuerpo (eje anteroposterior = eje longitudinal = cráneo-caudal)

Función de los genes Hox: Los genes Hox son claves en la regulación de los “patterning” regionales en el eje antero-
posterior (AP) pero no son exclusivos de este eje. La palabra patterning quiere decir que son genes formadores de
patrones locales a lo largo del eje AP dándole "identidad" a cada segmento producido durante la metamerizacion
embrionaria. Es importante aclarar que no son genes cuyos productos (factores de transcripción) generen segmentación
de ningún tipo. Lo que ocurre es que a cada segmento del eje AP se le asocia una COMBINATORIA única de genes Hox

Activación de los genes Hox: Actualmente se conoce que el activador de la transcripción de estos genes es el ácido
retinoico (AR) el cual se ubica en el nódulo primitivo. Claro está, que el nódulo produce y libera el AR y este se dispone
en forma de gradiente. Lo interesante es que los distintos genes Hox presentan diferentes umbrales y, por lo tanto, los
más cercanos al extremo 3’ del cromosoma se activan primero, y los más cercanos al extremo 5' por último.

Requisitos para ser un gen Hox:

 Regular el eje anteroposterior
 Tener una homebox de 180 Pb
 Estar conservados en la filogenia
 Codificar para factores de transcripción con un homeodominio de 60 aminoácidos.
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