TEMA-6-Variacion-del-genoma.

pdf

nurianieto

Genética

1º Grado en Medicina

Facultad de Medicina
Universidad Francisco de Vitoria

Reservados todos los derechos.

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
 Genética Nuria Nieto Díaz

TEMA 6: VARIACIÓN DEL GENOMA

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
El genoma humano nuclear está compuesto por 300x106 pares de bases, la información está dispersa en el
genoma y es discontinua (fragmentos codificantes y fragmentos no codificantes)
- Sólo el 25% de la secuencia tiene implicación para la secuencia de genes (10% codificante y 90% no
codificante)
- El 75% es DNA extragénico (60% secuencias únicas y 40% secuencias repetidas en tándem)

1. VARIACIONES GÉNICAS

- Polimorfismos (>1% de la población): variantes génicas en la secuencia entre individuos de la misma especie.
Hacen que un individuo sea único. Tipos:
o De secuencia: genes HLA
o De longitud: mini y microsatélites

Reservados todos los derechos.

o De nucleótido único (SNPs)

- Mutaciones (<1% de la población): variantes génicas que causan enfermedades, cambios infrecuentes en el
ADN. Pueden producirse de manera natural o ser inducidas por algún agente mutagénico (físico, químico,
biológico). Tipos:
o Somática: en células no germinales, no se transmiten a la descendencia. La mutación solo se produce
en un tejido concreto (Ej: tumores)
o Germinal: en células germinales, heredada de un progenitor y se puede transmitir a la descendencia. La
mutación se encuentra en todas sus células
o Puntuales: cambio, sustitución, deleción o duplicación de una sola base
▪ Mutaciones silentes → cambio en la secuencia del ADN pero no hay cambio del aa (código
degenerado) ya que varios codones codifican para un mismo aa
▪ Mutaciones de cambio de sentido (missense) → sustitución de una base implicada en el cambio de
codón. Puede afectar a la función de la proteína
Ejemplo: Anemia falciforme: cambio de codón que produce un cambio de aa y los hematíes tienen
forma de hoz
▪ Mutación sin sentido (nonsense) → cambio de un codón de un aa por un codón de STOP,
produciendo la parada de la transcripción, aunque haya más información. Como resultado se
genera una proteína más corta. SIEMPRE LIGADA A ENFERMEDAD
▪ Mutación de procesamiento (splicing) → alteración del patrón de procesamiento de los exones,
afecta a secuencias que regulan el splicing (no se produce, o se produce en otro sitio). Puede ocurrir
en dos zonas:
• Final del exón (sitios donadores): exon skiping [Se pierden exones]
• Comienzo del exón (sitio aceptor): intron retention [Se retiene el intrón]

a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-5509555
 Genética Nuria Nieto Díaz

▪ Mutación por inserción o deleción → provoca un cambio en la pauta de lectura de la traducción ya

que cambian los tripletes y el aa que codifica

o Reordenamientos
▪ Del marco de lectura
▪ Deleción o inserción de un codón
▪ Grandes deleciones o duplicaciones
▪ Expansión de nucleótidos → incremento en el numero de repeticiones de trinucleótidos (casi
siempre) o cientos de bases, que son responsables de enfermedades hereditarias (patologías
neurológicas)
• Efecto de anticipación: aumento del número de repeticiones en la siguiente generación de la
secuencia del progenitor
La enfermedad se produce porque el número de repeticiones excede un determinado número que
es variable entre una enfermedad y otra, provocando la inestabilidad de la proteína
Consecuencias:
• Pérdida de función: habitualmente recesiva. Completa o parcial
• Ganancia de función: habitualmente dominante
• Desregulación: habitualmente recesiva

2. VARIACIONES CROMOSÓMICAS

Anomalías numéricas
- Alteraciones euploides → afecta a todo el juego de cromosomas (Ej: 2n, 3n…). Ocurren a causa de:
o Doble fecundación (dispermia)
o Gametos diploides
o Fusión de corpúsculos polares
o La más frecuentes son las triploidías (3n = 69 cromosomas)

- Alteraciones aneuploides → afecta al número de cromosomas (Ej: 2n + 1, 2n – 1…). Se producen por:

o No disyunción: meiótica (trisomías y monosomías totales),
mitóticas (trisomías o monosomías totales o en mosaico)
▪ Homogéneas: debido a la no disyunción meiótica
▪ No homogéneas: generan mosaicismo → presencia de 2
o más líneas celulares con distinta dotación
cromosómica en un mismo individuo, se debe a una no
disyunción mitótica a nivel de segmentación del cigoto
Ejemplos:
▪ Trisomía del 21: S. Down
▪ Monosomía del X: S. de Turner
o Separación precoz de cromátidas

Anomalías estructurales → aquellas en las que existen cambios estructurales en los cromosomas debido a rotura
cromosómica, no necesariamente acompañado por un cambio numérico
- Alteración equilibrada/balanceada: si no hay pérdida o ganancia de material genético
- Alteración desequilibrada: si hay deleción o duplicación de segmentos cromosómicos

Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-5509555
 Genética Nuria Nieto Díaz

Tipos:
- Deleciones (del): reordenamientos desequilibrados en los que se produce la pérdida de segmentos del
cromosoma
o Si se pierden los telómeros se llaman deleciones terminales, si no hay pérdida de telómeros se llaman
deleciones intersticiales
Ej: síndrome Cri-Du-Chat (maullido de gato), síndrome Williams

FÓRMULA:
del(fragmento que se ha perdido)
Ej: del(18q5)

- Duplicaciones (dup): reordenamiento desequilibrado que supone la repetición o duplicación de una sección
del cromosoma
o En tándem: si el segmento duplicado se encuentra adyacente al original
o Desplazada: si el segmento duplicado no está adyacente al original
o Directas: la información del segmento duplicado tiene la misma orientación que el original, tomado
como referencia el centrómero
o Invertidas: si el segmento duplicado va al revés que la disposición del original
Ej: enfermedad de Charcot Marie Tooth (neuropatía periférica por desmielinización)

FÓRMULA:
dup(fragmento que se ha duplicado)
Ej: dup(17p11)

- Formación de isocromosomas (i): se originan por un fallo en la división, es decir, una separación transversal
en vez de longitudinal. Se originan dos cromosomas y cada uno de ellos con dos brazos largos o dos brazos
cortos
o Es más frecuente en el cromosoma X, brazo q (largo)
o Puede conllevar una variación del número de cromosomas
Ej: síndrome de Turner

FÓRMULA:
i(cromosoma y brazo afectado)
Ej: 46,XX, i(Xq)

Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-5509555
 Genética Nuria Nieto Díaz

- Cromosomas en anillo: se producen cuando se pierde el extremo terminal (telómeros de ambos brazos),
volviéndose inestable. Para volver a adquirir estabilidad se cierra en forma de anillo uniendo sus dos

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
extremos
o Doble deleción terminal con circulación del cromosoma

- Inversiones (inv): reordenamiento equilibrado en el que hay un cambio se sentido de un segmento

Reservados todos los derechos.

cromosómico dentro del propio cromosoma
o Si el fragmento invertido abarca también el centrómero es una inversión pericentrica, si no abarca al
centrómero es una inversión paracéntrica

FÓRMULA:
inv(nº cromosoma)(regiones que se han invertido)
Ej: 46,XY, inv(9)(p11q13)

- Inserciones (ins): desplazamiento de un segmento, dentro del mismo cromosoma o de otro diferente
o Si la inserción es de un segmento del mismo cromosoma, es un reordenamiento equilibrado
o Si la inserción es de un segmento de otro cromosoma, es un reordenamiento desequilibrado, de esta
manera sería una traslocación no recíproca
Según su localización: si están en el mismo brazo son homobraquiales y si se desplaza a otro cromosoma son
heterobraquiales

FÓRMULA:
ins(nº cromosoma)(punto de inserción, extremos del segmento desplazado
primero el que está más cerca del centrómero)
Ej: 46,XY, ins(5)(q23 p15 p13)

a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-5509555
 Genética Nuria Nieto Díaz

- Traslocaciones (t): no hay pérdida ni aumento de material cromosómico, suelen ser equilibradas
o Recíproca: intercambio de segmentos entre dos cromosomas no homólogos de tal modo que resultan
dos cromosomas con un centrómero cada uno. Los cromosomas resultantes de las translocaciones son
cromosomas derivados
▪ Están relacionada con la esterilidad masculina

o Robertsoniana: reordenamientos que afectan a cromosomas acrocéntricos

▪ Se rompen por el centrómero
Consecuencias:
▪ Para el individuo que lo aporta: ninguna
▪ Para la descendencia del individuo portador: alteración en la dotación cromosómica de los gametos
por segregaciones desbalanceadas en la meiosis y existiendo riesgo de desequilibrios
cromosómicos (monosomía, trisomías)
• Separación alterna → los centrómeros
alternos (de cromosomas no homólogos)
se segregan al mismo polo
• Adyacente 1 → dos cromosomas
adyacentes con centrómeros distintos se
desplazan al mismo polo
• Adyacente 2 → dos cromosomas
adyacentes con centrómeros iguales se
desplazan al mismo polo

FÓRMULA:
t(nº de los 2 cromosomas)(puntos de ruptura en los brazos afectados)
Ej: 46,XX,t(12;17)(p13;p13)

- Cromosoma derivado (der): cromosoma con reordenamientos que implican a dos o más cromosomas o con
múltiples anomalías cromosómicas (en un solo cromosoma). Son reordenamientos desequilibrados

- Cromosoma recombinante (rec): cromosoma con nueva ordenación y contenidos de segmentos, producido
por recombinación meiótica en cromosomas con inversiones o inserciones

- Cromosoma marcador (+mar): cromosoma autónomo, con centrómero y aparentemente funcional, que no
se puede identificar en ninguna de sus partes (suelen ser muy pequeños)

- Disomia uniparental (UPD): la dos copias de un cromosoma proviene de un mismo progenitor

o Isodisomia: ambos cromosomas heredados son iguales, cromosoma completo duplicado
o Heterodisomía: cromosomas heredados son diferentes, ha heredado ambos cromosomas homólogos.
El más habitual

Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-5509555