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com

4
Psicosis, esquizofrenia y redes
de neurotransmisores
dopamina, serotonina y
glutamato
Síntomas de la psicosis 77 La hipótesis de la serotonina de la psicosis y
Las tres hipótesis principales de la psicosis y sus la esquizofrenia 111
redes de neurotransmisores 78 La Red de Neurotransmisores de Serotonina 113
La hipótesis clásica de la dopamina de la psicosis y la La hipótesis de la hiperfunción de serotonina de
esquizofrenia 79 la psicosis 131
La red de neurotransmisores de dopamina 79 Resumen y conclusiones sobre la neurotransmisión
La Hipótesis Dopaminérgica Clásica de los de dopamina, NMDA y serotonina en la psicosis 141
Síntomas Positivos de la Psicosis:
Hiperdopaminergia Mesolímbica 90 La esquizofrenia como el trastorno psicótico
Corolario de la hipótesis clásica de la dopamina de prototípico 141
la esquizofrenia: la hipodopaminergia Más allá de los síntomas positivos y negativos de la
mesocortical y los síntomas cognitivos, negativos y esquizofrenia 143
afectivos de la esquizofrenia 95 ¿Cuál es la causa de la esquizofrenia? 148 Otras
La hipótesis del glutamato de la psicosis y la enfermedades psicóticas 156
esquizofrenia 95 Psicosis relacionada con el estado de ánimo, depresión
La red de neurotransmisores de glutamato 96 psicótica, manía psicótica 157
La hipótesis de la hipofunción del glutamato de NMDA de Psicosis de la enfermedad de 157
la psicosis: neurotransmisión defectuosa de NMDA en las Parkinson Psicosis relacionada con la 157
sinapsis de glutamato en las interneuronas GABA en la
demencia Resumen 158
corteza prefrontal 105

La psicosis es un término difícil de definir y con frecuencia se usa

SÍNTOMAS DE LA PSICOSIS
de forma incorrecta no solo en los medios de comunicación, sino
también entre los profesionales de la salud mental. El estigma y el La psicosis es un síndrome, es decir, una mezcla de síntomas, que

miedo rodean el concepto de psicosis, a veces utilizando el término puede asociarse con muchos trastornos psiquiátricos diferentes,

peyorativo “loco”. Este capítulo ofrece una descripción general de pero no es un trastorno específico en esquemas diagnósticos como

los síntomas psicóticos y explora las principales teorías de cómo el DSM o el ICD. Como mínimo, la psicosis significa delirios y

todas las formas de psicosis están vinculadas a los sistemas de alucinaciones. Alucinaciones son creencias fijas, a menudo

neurotransmisores dopamina, serotonina y glutamato. Aquí se extrañas, que tienen una base racional inadecuada y no se pueden

presenta una descripción general de los trastornos psicóticos cambiar con argumentos racionales o evidencia en contrario.

específicos, con énfasis en la esquizofrenia, pero no se enumeran alucinaciones son experiencias perceptivas de cualquier modalidad

los criterios de diagnóstico para todos los trastornos en los que la sensorial, especialmente auditivas, que ocurren sin un estímulo

psicosis es una característica definitoria o asociada. Se remite al externo real, pero que son vívidas y claras, al igual que las

lector a fuentes de referencia estándar como el DSM (Manual percepciones normales, pero no bajo control voluntario. Los delirios

Diagnóstico y Estadístico de la Asociación Americana de Psiquiatría y las alucinaciones son los sellos distintivos de la psicosis y, a

) y la CIE (Clasificación Internacional de Enfermedades) para esa menudo, se denominan los "síntomas positivos" de la psicosis. La

información. Aunque aquí se enfatiza la esquizofrenia, psicosis también puede incluir otros síntomas, como habla

abordaremos la psicosis como un síndrome asociado con una desorganizada, comportamiento desorganizado, grandes

variedad de trastornos que son todos objetivos de los diversos distorsiones de la prueba de la realidad y los llamados "síntomas

medicamentos que tratan la psicosis y que se discutirán enCapítulo negativos" de la psicosis, como la disminución de la expresión

5. emocional y la disminución de la motivación.

77
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
La psicosis en sí, ya sea parte de la esquizofrenia o de otro
trastorno, puede ser paranoica, desorganizada/excitada o
depresiva. Además, las distorsiones perceptivas y los trastornos
motores pueden estar asociados con cualquier tipo de psicosis.
Distorsiones perceptivasincluyen estar angustiado por voces
alucinatorias; escuchar voces que acusan, culpan o amenazan con
castigo; viendo visiones; informar sobre alucinaciones del tacto, el
gusto o el olor; o informar que las cosas familiares y las personas
parecen haber cambiado.Alteraciones motorasson posturas
peculiares, rígidas; signos manifiestos de tensión; sonrisas o risas
inapropiadas; peculiares gestos repetitivos; hablar, murmurar o
murmurar para uno mismo; o mirando a su alrededor como si
escuchara voces.
Enpsicosis paranoide, el paciente tiene proyecciones paranoicas,
beligerancia hostil y expansión grandiosa. Este tipo de psicosis
ocurre a menudo en la esquizofrenia y en muchas psicosis
inducidas por fármacos. Proyección paranoicaincluye preocupación
por creencias delirantes; creer que la gente está hablando de uno
mismo; creer que uno está siendo perseguido o conspirado contra
uno; y las personas creyentes o las fuerzas externas controlan las
acciones de uno. En la psicosis de la enfermedad de Parkinson se
puede observar un tipo particular de delirio paranoide; a saber, la
creencia de que el cónyuge de uno está siendo infiel o que el
cónyuge de uno o sus seres queridos les están robando.
beligerancia hostil es expresión verbal de sentimientos de
hostilidad; expresar una actitud de desdén; manifestar una actitud
hostil y hosca; manifestando irritabilidad y mal humor; tendencia a
culpar a otros por los problemas; expresar sentimientos de
resentimiento; quejarse y encontrar faltas; así como expresar
sospechas de las personas. Esto también puede verse
especialmente en la esquizofrenia y las psicosis inducidas por
fármacos.Expansión grandiosa está exhibiendo una actitud de
superioridad; escuchar voces que alaban y exaltan; creer que uno
tiene poderes inusuales o es una personalidad bien conocida, o que
uno tiene una misión divina, lo que a menudo se ve en la
esquizofrenia y en la psicosis maníaca
en unpsicosis desorganizada/excitada, hay
desorganización conceptual, desorientación y excitación.
Desorganización conceptualpuede caracterizarse por dar
respuestas irrelevantes o incoherentes; desviarse del tema;
uso de neologismos; o repetir ciertas palabras o frases.
Cualquier trastorno psicótico puede exhibir desorganización.
desorientaciónes no saber dónde se está, la estación del año,
el año calendario o la propia edad y es frecuente en psicosis
asociadas a demencias y en estados inducidos por fármacos.
Emociónestá expresando sentimientos sin restricciones;
manifestar un habla apresurada; mostrando un estado de
ánimo elevado; una actitud de superioridad; dramatizar uno
mismo o sus síntomas;
78
manifestar un habla fuerte y bulliciosa; mostrar
hiperactividad o inquietud; y exhibiendo exceso de habla.
La excitación puede ser especialmente característica de la
manía o la esquizofrenia.
psicosis depresiva Se caracteriza por retraso psicomotor,
apatía, autocastigo ansioso y culpa. Retraso psicomotor y
apatía se manifiestan por un habla lenta; indiferencia por el
propio futuro; expresión facial fija; movimientos lentos;
deficiencias en la memoria reciente; manifestar bloqueo en el
habla; apatía hacia uno mismo o sus problemas; aspecto
desaliñado; habla baja o susurrada; y falta de respuesta a las
preguntas. Puede ser difícil distinguirlo de los síntomas
negativos de la psicosis.Ansioso autocastigoyculpares la
tendencia a culparse o condenarse a uno mismo; ansiedad por
asuntos específicos; aprensión con respecto a eventos futuros
vagos; una actitud de autodesprecio, manifestando un estado
de ánimo deprimido; expresar sentimientos de culpa y
remordimiento; preocupación por pensamientos suicidas,
ideas no deseadas y miedos específicos; y sentirse indigno o
pecaminoso, visto a menudo en la depresión psicótica
En resumen, el término “psicosis” puede considerarse como
un conjunto de síntomas en los que se altera la capacidad
mental, la respuesta afectiva y la capacidad de reconocer la
realidad, comunicarse y relacionarse con los demás. Esta breve
discusión de grupos de síntomas psicóticos no constituye un
criterio diagnóstico para ningún trastorno psicótico. Se da
simplemente como una descripción de varios tipos de síntomas
que pueden ocurrir como parte de muchos tipos y causas
diferentes de psicosis para dar al lector una visión general de la
naturaleza de los trastornos del comportamiento asociados con
las diversas enfermedades psicóticas.
LOS TRES MAYORES
HIPÓTESIS DE
LA PSICOSIS Y SUS
NEUROTRANSMISOR
REDES
La hipótesis de la dopamina (DA) de la psicosis es bien conocida y, de
hecho, se ha convertido en un clásico y una de las ideas más duraderas
en psicofarmacología. Sin embargo, la DA no es el único neurotransmisor
relacionado con la psicosis. Cada vez hay más pruebas que implican tanto
a las redes neuronales de glutamato como de serotonina en la
fisiopatología y el tratamiento de algunas formas de psicosis, no solo de
la esquizofrenia, sino también de las psicosis asociadas con la
enfermedad de Parkinson, con diversas formas de demencia y con
numerosos fármacos psicotomiméticos. Por lo tanto, hay
 Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

Tabla 4-1Los modelos farmacológicos relacionan los agonistas de los receptores de dopamina y serotonina y los antagonistas de los receptores de glutamato NMDA con los
síntomas de la psicosis

Psicoestimulantes Anestésicos disociativos Psicodélicos (LSD,

(cocaína, anfetamina) (PCP, ketamina) psilocibina)

Mecanismo propuesto Dopamina D2 agonista antagonista de NMDA Serotonina 5HT2A agonista (y

en menor medida 5HT2C)
Tipo principal de alucinaciones Auditivo Visual Visual
Delirios asociados con mayor Paranoico Paranoico Místico
frecuencia

perspicacia No No sí
D2, dopamina 2; PCP, fenciclidina NMDA,norte-metil-D-aspartato; LSD, dietilamida del ácido lisérgico; 5HT, 5-hidroxitriptamina (serotonina).
4

Tres vías de neurotransmisores vinculadas a la psicosis Figura 4-1 Vías de neurotransmisores vinculadas a la
psicosis. La psicosis se ha relacionado teóricamente con tres
vías principales de neurotransmisores. La antigua teoría de
la dopamina se centra en el concepto de dopamina
Teoría de la dopamina hiperactiva 2 (D2) receptores en la vía mesolímbica. La teoría
Dopamina hiperactiva en los receptores D2 en la vía mesolímbica del glutamato propone quenorteLos receptores de -metil-D-
aspartato (NMDA) son hipoactivos en sinapsis críticas en la
corteza prefrontal, lo que podría conducir a una
hiperactividad aguas abajo en la vía dopaminérgica
Teoría del glutamato mesolímbica. La teoría de la serotonina postula que existe
Hipofunción del receptor NMDA una hiperactividad serotoninérgica particularmente en la
serotonina 2A (5HT2A) en la corteza, lo que también podría
resultar en hiperactividad en la vía dopaminérgica
mesolímbica. Es probable que una o más de estas tres vías
Teoría de la serotonina estén involucradas en el desarrollo de la psicosis.
Hiperfunción del receptor 5HT2A en la corteza

ahora tres principales sistemas de neurotransmisores DA en la vía mesolímbica y que, por lo tanto, todos los
hipotéticamente vinculados a la psicosis (Figura 4-1 yTabla 4-1). Lo tratamientos deben bloquear la DA D2 receptores en esta vía. Sin
que sigue es una discusión de cada una de estas tres hipótesis embargo, resulta que hay mucho más en la psicosis que la DA
acompañada de una presentación extensa de las vías y receptores mesolímbica, y mucho más en el tratamiento de la psicosis que la
neuronales para las tres redes de neurotransmisores para DA, D2 antagonistas, como se discutirá en Capítulo 5. Antes de revisar
glutamato y serotonina. la hipótesis DA clásica y actualizada, no solo de la psicosis sino de
los fármacos que tratan la psicosis, es importante entender
LA DOPAMINA CLÁSICA completamente la neurotransmisión DA, por lo que
HIPÓTESIS DE LA PSICOSIS Y comenzaremos con una discusión sobre los receptores DA y los

LA ESQUIZOFRENIA circuitos cerebrales.

Si uno hubiera preguntado a cualquier médico o investigador de La red de neurotransmisores de dopamina

salud mental durante los últimos 50 años qué neurotransmisor
estaba relacionado con la psicosis, la respuesta contundente habría
sido DA, y específicamente hiperactividad de DA en D2 Receptores
DA en la vía mesolímbica. Esta llamada hipótesis DA de la psicosis
tiene sentido porque la liberación de DA por la anfetamina provoca
una psicosis paranoide similar a la psicosis en la esquizofrenia (ver
Tabla 4-1), y medicamentos que bloquean DA D2 Los receptores han
sido el pilar del tratamiento para prácticamente todas las formas de
Para comprender el papel potencial de la DA en la esquizofrenia,
primero revisaremos cómo se sintetiza, metaboliza y regula la DA,
luego mostraremos las funciones de los receptores de DA y, finalmente,
mostraremos la localización de las vías clave de la DA en el cerebro.
Síntesis e inactivación de dopamina en
neuronas dopaminérgicas

psicosis durante más de 50 años. Además, esta teoría DA ha Las neuronas dopaminérgicas utilizan el neurotransmisor DA, que se
demostrado ser tan poderosa que algunos aún pueden suponer sintetiza en las terminaciones nerviosas dopaminérgicas a partir del
(erróneamente) que todos los síntomas positivos de la psicosis son aminoácido tirosina después de que se incorpora a la neurona desde el
causados por un exceso de espacio extracelular y el torrente sanguíneo por

79
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

una bomba de tirosina, o transportador (Figura 4-2). La tirosina se tirosina hidroxilasa (TOH) y luego por la enzima DOPA
convierte en DA primero por la enzima limitante de la velocidad descarboxilasa (DDC) (Figura 4-2). Luego, la DA se incorpora a las
vesículas sinápticas mediante un transportador vesicular de
La dopamina se produce monoaminas (VMAT2) y se almacena allí hasta que se utiliza
durante la neurotransmisión. El exceso de DA que escapa al
tirosina almacenamiento en las vesículas sinápticas puede ser destruido
transportador
dentro de la neurona por las enzimas monoamino oxidasa A (MAO-
A) o monoamino oxidasa B (MAO-B) (Figura 4-3A).
En el cuerpo estriado y algunas otras regiones del cerebro, las
terminales DA tienen un transportador presináptico (bomba de
recaptación) llamado DAT (transportador DA), que es único para DA
DDC y que finaliza la acción sináptica de DA al sacarlo de la sinapsis de
regreso a la terminal nerviosa presináptica. donde se puede volver
mi a almacenar en vesículas sinápticas para su posterior reutilización
mi en otra neurotransmisión (Figura 4-3A). Los DAT son la vía principal
TYR
de inactivación de DA en las sinapsis donde están presentes los
DOPA
DAT, con inactivación secundaria extracelular por catecol-O
TOH
-metiltransferasa (COMT).
VMAT2

Los DAT no están en alta densidad en las terminales del axón de

todas las neuronas DA (Figura 4-3B). Por ejemplo, en la corteza
prefrontal, las DAT son relativamente escasas y, por lo tanto, la DA se
inactiva en estas sinapsis por otros mecanismos, principalmente COMT
DA (dopamina)
(figura 4-3B). Cuando los DAT no están presentes, la DA también puede
Figura 4-2 Síntesis de dopamina. La tirosina (TYR), un precursor de la
dopamina, se incorpora a las terminales nerviosas de dopamina a través de un
difundirse lejos de las sinapsis donde se libera hasta que finalmente llega
transportador de tirosina y se convierte en DOPA por la enzima tirosina a una neurona de norepinefrina (NE) vecina y se enfrenta a sus
hidroxilasa (TOH). La DOPA luego se convierte en dopamina por la enzima DOPA
transportadores de NE (NET) que luego inactivan esta DA al transportarla
descarboxilasa (DDC). Después de la síntesis, la dopamina se empaqueta en
vesículas sinápticas a través del transportador vesicular de monoaminas a las neuronas NE como un " falso” sustrato (Figura 4-3B).
(VMAT2) y se almacena allí hasta su liberación en la sinapsis durante la
neurotransmisión.

La acción de la dopamina ha terminado

mi
mi

dopamina MAO A o B MAO A o B

transportador destruye DA destruye DA
(DAT)
mi
mi
norepinefrina
COMT transportador AD COMT
AD
destruye DA (RED) destruye DA

A terminal de dopamina estriatal B terminal de dopamina cortical

Figura 4-3 La acción de la dopamina se termina. La acción de la dopamina se puede terminar a través de múltiples mecanismos. (A) La dopamina se puede
transportar fuera de la hendidura sináptica y regresar a la neurona presináptica a través del transportador de dopamina (DAT), donde se puede volver a empaquetar
para uso futuro. Alternativamente, la dopamina se puede descomponer extracelularmente a través de la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT). Otras enzimas que
descomponen la dopamina son la monoaminooxidasa A (MAO-A) y la monoaminooxidasa B (MAO-B), que están presentes en las mitocondrias dentro de la neurona
presináptica y en otras células como la glía. (B) En la corteza prefrontal, los DAT son relativamente escasos; por lo tanto, el método predominante de inactivación de la
dopamina es a través de MAO-A o MAO-B intracelularmente y COMT extracelularmente. La dopamina también puede difundirse lejos de las sinapsis y ser captada por
el transportador de norepinefrina (NET) en las neuronas vecinas.

80
 Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

Receptores de dopamina Los receptores DA se dividen en dos grupos. El primer grupo

Los receptores de DA son los reguladores clave de la es el D1-receptores similares, incluidos tanto D1 y D5
neurotransmisión dopaminérgica (Figura 4-4). Ya hemos receptores D1Los receptores tipo B son excitadores y se unen

mencionado el transportador de DA DAT y el transportador positivamente a la adenilato ciclasa (Figura 4-4, izquierda). El segundo

vesicular de monoaminas VMAT2, ambos tipos de receptores. grupo es el D2-receptores similares, incluyendo D2, D3, y D4

Existe una plétora de receptores DA adicionales, incluidos al receptores D2Los receptores similares son inhibitorios y están

menos cinco subtipos farmacológicos y varias isoformas negativamente ligados a la adenilato ciclasa (Figura 4-4, derecho). Por lo

moleculares más (Figura 4-4). Actualmente, tanto, el neurotransmisor DA puede ser excitatorio o

Receptores de dopamina postsinápticos

4
D1 D2 D3 D4 D5

Receptores similares a D1 Receptores tipo D2

DAT
excitatorio y Inhibir
estimular postsináptico
D1 D5 postsináptico D2 D3 D4 neurona
neurona

Figura 4-4 Receptores de dopamina postsinápticos. Hay dos grupos de receptores de dopamina postsinápticos. D1-receptores similares, que incluyen
tanto D1 y D5 receptores, son excitatorios y por lo tanto estimulan la neurona postsináptica. D2-receptores similares, que incluyen D2, D3, y D4, son
inhibidores y por lo tanto inhiben la neurona postsináptica.

Figura 4-5 Receptores de dopamina presinápticos.

Receptores de dopamina presinápticos
La dopamina 2 y 3 también se encuentran
presinápticamente, donde, debido a sus acciones
inhibidoras, actúan como autorreceptores para inhibir
la liberación de dopamina. El d2
el autorreceptor es menos sensible a la dopamina
que el D3autorreceptor y por lo tanto se necesita
una mayor concentración de dopamina sináptica
para el D2 autorreceptor para activarse (izquierda)
que lo hace para el D3autorreceptor se active
D2 D3 (derecha).

DAT

D1 D2 D3 D4 D5 D1 D2 D3 D4 D5

81
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

inhibidor, dependiendo del subtipo de receptor DA al que se

se ha acumulado en la sinapsis con una D2 autorreceptor
una.
presináptico (a la izquierda) que en la sinapsis con una D3
Los cinco receptores DA se pueden ubicar postsinápticamente (
autorreceptor presináptico (a la derecha). Esto se debe a que la D3
Figura 4-4), pero D2 y D3Los receptores también pueden ubicarse
El receptor es más sensible a la DA y, por lo tanto, se necesita una
presinápticamente, donde, debido a sus acciones inhibidoras, actúan
menor concentración de DA sináptica para activar la D3receptor y
como autorreceptores para inhibir la liberación adicional de DA.Figura
apaga la liberación adicional de DA en comparación con las
4-5). Nota enFigura 4-5 que mas da
neuronas que tienen el D2 receptor presináptico.

Figura 4-6Autorreceptores dopaminérgicos

presinápticos. D presináptico2 y D3los
autorreceptores son "guardianes" de la
dopamina. (A) Cuando los autorreceptores de
dopamina no están ligados a la dopamina (no
hay dopamina en la mano del guardián), la
puerta molecular está abierta y permite la
presináptico liberación de dopamina. (B) Cuando la
autorreceptor (D2 o D3) dopamina se une al autorreceptor de
"guardián" - abierto dopamina (ahora el guardián tiene dopamina
en la mano), la puerta molecular se cierra y
evita que se libere dopamina.

dopamina

presináptico
autorreceptor (D2 o D3)
"guardián" - cerrado

82

D presináptico2/D3Los receptores actúan como "guardianes", ya
sea permitiendo la liberación de DA cuando no están ocupados
por DA (Figura 4-6A) o la inhibición de la liberación de DA
cuando la DA se acumula en la sinapsis y ocupa el autorreceptor
presináptico de vigilancia (Figura 4-6B). Dichos receptores están
ubicados en la terminal del axón (Figura 4-7) o en el otro
extremo de la neurona en el área somatodendrítica de la
neurona DA (Figura 4-8). En ambos casos, se consideran
presinápticas y la ocupación de estos D2
o D3Los autorreceptores proporcionan una entrada de
retroalimentación negativa, o una acción de frenado sobre la
liberación de DA de la neurona DA (Figuras 4-7By4-8B).
Por lo tanto, las neuronas DA pueden regularse de manera bastante
diferente dependiendo de qué receptores DA estén presentes. Esto se
ejemplifica no solo por las sinapsis con D3autorreceptores presinápticos que
tienen su liberación de DA regulada en un
Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores
manera diferente a las sinapsis con D2 autorreceptores
presinápticos (Figura 4-5), pero también cuando se comparan las
neuronas DA mesocorticales con las neuronas mesolímbicas y
nigroestriatales (mesostriatales) una al lado de la otra (Figura 4-9
). Las neuronas DA mesocorticales que surgen del área tegmental
ventral (VTA) en el tronco encefálico y se proyectan a la corteza
prefrontal tienen D2 o D3autorreceptores en sus cuerpos celulares
en el VTA, pero solo hay escasos D2/D3receptores en la corteza
prefrontal pre o postsinápticamente (Figura 4-9A). Sin
autorreceptores en las terminales axónicas de la corteza
prefrontal, este mecanismo no interrumpe la liberación de DA y,
4
por lo tanto, tiene más libertad para difundirse lejos de la
sinapsis donde se libera, como lo muestra la gran nube azul de
DA. Además, como ya se mencionó, las neuronas DA
mesocorticales tienen pocos o ningún DAT en sus terminales
nerviosas presinápticas en el
Figura 4-7 Autorreceptores
dopaminérgicos presinápticos. D
presináptico2 y D3los autorreceptores se
pueden ubicar en la terminal del axón, como
se muestra aquí. Cuando la dopamina se
AD acumula en la sinapsis (A), está disponible
para unirse al autorreceptor, que luego
inhibe la liberación de dopamina (B).
presináptico
autorreceptor (D2 o D3)
83
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
somatodendrítico
autorreceptor (D2 o D3)
corteza prefrontal. Sin DAT para llevar la DA sináptica de regreso a
la neurona presináptica, o D2/D3autorreceptores presinápticos para
desactivar la liberación de DA a medida que se acumula DA
sináptica, esto permite un mayor radio de difusión de DA lejos de
las terminales presinápticas.Figura 4-9A) en comparación con
terminales que tienen DAT y D2/D3autorreceptores presentes (
Figura 4-9B – tenga en cuenta los tamaños de las nubes azules en
estas figuras). Quizás sea algo bueno, ya que el receptor
postsináptico predominante en la corteza prefrontal es el D1
receptor, y el D1 El receptor es el menos sensible a la DA y, por lo
tanto, requiere una mayor concentración de DA para activarse en
comparación con D2 o D3receptores Una mayor difusión de DA
también significa la posibilidad de neurotransmisión de volumen
(verCapítulo 1 yFiguras 1-6 y1-7) para que DA de una terminal
presináptica pueda comunicarse con D1 receptores en cualquier
lugar dentro de su radio de difusión en la corteza prefrontal y
84
Figura 4-8 Autorreceptores
dopaminérgicos somatodendríticos. D2 y D3
los autorreceptores también se pueden
ubicar en el área somatodendrítica, como
se muestra aquí. Cuando la dopamina se
une al receptor aquí, cierra el flujo de
impulsos neuronales en la neurona de
dopamina (ver pérdida de rayos en la
neurona en B), y esto detiene la liberación
de dopamina.
por lo tanto, más allá de la sinapsis desde donde fue liberado. Por otro
lado, las neuronas DA mesostriatales tienen D presináptica2 o D3Los
receptores están presentes, no solo en los cuerpos celulares del VTA y la
sustancia negra, sino también en las terminaciones nerviosas
presinápticas y los sitios postsinápticos en el cuerpo estriado.Figura 4-9B
). Además, las DAT están presentes en las terminales nerviosas
presinápticas en el cuerpo estriado de estas neuronas DA. Como se
mencionó, las neuronas con D2 Los autorreceptores tienen un radio de
difusión más amplio en comparación con aquellos con D3
autorreceptores, proporcionando una gama de posibilidades para la
regulación de la liberación de DA en el cuerpo estriado (Figura 4-9B).
Vías clásicas de dopamina y regiones cerebrales clave
Las cinco vías clásicas de DA en el cerebro se muestran
en Figura 4-10. Incluyen la vía DA tuberoinfundibular,
una vía DA talámica, la vía DA nigroestriatal y, lo que es
más importante, para la hipótesis DA,
 Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

PFC PFC cuerpo estriado cuerpo estriado

D1 D1 D1 D1 D1 D1 D1 D2 D3 D1 D2 D3

D3 D3 D2
DAT D2 DAT

D3 D2 D3 D2
D3 D2 D3 D2
D3 D3 D2 D2 D3 D3 D2 D2

VTA VTA y SN

mesocortical mesostriatal
A B (mesolimbico y nigroestriatal)

Figura 4-9Neuronas mesocorticales vs. mesostriatales.(A) Las neuronas mesocorticales se proyectan desde el área tegmental ventral (VTA) hasta la corteza
prefrontal (PFC). En el VTA, la liberación de dopamina está regulada por somatodendrítica D2 y D3autorreceptores. En el PFC, sin embargo, hay pocos D2 o D3
autorreceptores presinápticos para inhibir la liberación de dopamina, así como algunos transportadores de dopamina (DAT) para eliminar la dopamina de la
sinapsis. Por lo tanto, la dopamina puede difundirse más libremente fuera de la sinapsis (indicado por la gran nube azul). Postsinápticamente, el receptor de
dopamina predominante es D1, que es excitatorio. (B) La liberación de dopamina de las neuronas mesolímbicas (que se proyectan desde el VTA al cuerpo estriado)
está regulada por somatodendríticas D3autorreceptores en el VTA y por presináptico D3
autorreceptores y DAT en el cuerpo estriado (izquierda). La liberación de dopamina de las neuronas nigroestriatales (que se proyectan desde la sustancia negra [SN]
hacia el cuerpo estriado) está regulada por la D somatodendrítica.2 autorreceptores en el SN y por D presináptico2 autorreceptores y DAT en el cuerpo estriado
(derecha). D2 Los autorreceptores son menos sensibles a la dopamina que D3autorreceptores, lo que permite un radio de difusión más amplio (indicado por los
tamaños comparativos de las nubes azules). Postsinápticamente, D1, D2, y D3todos los receptores están presentes en el cuerpo estriado.

las vías DA mesocortical y mesolímbica. Los avances en por lesiones o medicamentos, los niveles de prolactina también pueden

neurociencia proponen algunas formas más recientes y aumentar. Los niveles elevados de prolactina están asociados con galactorrea

sofisticadas de ver estas vías en la esquizofrenia, pero primero (secreciones mamarias), ginecomastia (agrandamiento de los senos,

consideraremos el enfoque clásico. especialmente en hombres), amenorrea (pérdida de ovulación y períodos

menstruales) y posiblemente otros problemas como disfunción sexual. Dichos

Vía dopaminérgica tuberoinfundibular problemas pueden ocurrir después del tratamiento con muchos

Las neuronas DA que se proyectan desde el hipotálamo hasta la glándula medicamentos para la psicosis que bloquean la DA D2 receptores, y será

pituitaria anterior se conocen como tuberoinfundibular. discutido más adelante en Capítulo 5. En la esquizofrenia no tratada, la

Vía DA (Figura 4-11). Normalmente, estas neuronas son tónicamente función de la vía tuberoinfundibular puede estar relativamente preservada.

activas yinhibirliberación de prolactina. En el estado posparto, sin Figura 4-11).

embargo, la actividad de estas neuronas DA disminuye. Por lo tanto, los

Vía de la dopamina talámica
niveles de prolactina pueden aumentar durante la lactancia para que se
produzca la lactancia. Si se interrumpe el funcionamiento de las Recientemente, se ha descrito una vía DA que inerva el
neuronas DA tuberoinfundibulares tálamo en primates. Surge de múltiples sitios,

85
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Vías clásicas de dopamina y regiones cerebrales clave

DLPFC

cuerpo estriado

núcleo
tálamo accumbens

a B
C
sustancia
negra mi
hipotálamo VMPFC

pituitaria

tegmento

Figura 4-10Cinco vías de dopamina en el cerebro.(a) La vía dopaminérgica nigroestriatal, que se proyecta desde la sustancia negra hasta los ganglios
basales o cuerpo estriado, forma parte del sistema nervioso extrapiramidal y controla la función motora y el movimiento. (b) La vía mesolímbica de la
dopamina se proyecta desde el área tegmental ventral (VTA) del mesencéfalo hasta el núcleo accumbens, una parte del sistema límbico del cerebro que se
cree que está involucrada en muchos comportamientos, como las sensaciones placenteras, la poderosa euforia de las drogas de abuso. , y delirios y
alucinaciones de psicosis. (c) La vía mesocortical de la dopamina también se proyecta desde el VTA del mesencéfalo, pero envía sus axones a áreas de la
corteza prefrontal, donde pueden tener un papel en la mediación de los síntomas cognitivos (corteza prefrontal dorsolateral o DLPFC) y los síntomas
afectivos (corteza prefrontal ventromedial o VMPFC). ) de la esquizofrenia. (d) La vía tuberoinfundibular de la dopamina se proyecta desde el hipotálamo
hasta la hipófisis anterior y controla la secreción de prolactina. (e) La quinta vía dopaminérgica surge de múltiples sitios, incluida la sustancia gris
periacueductal, el mesencéfalo ventral, los núcleos hipotalámicos y el núcleo parabraquial lateral, y se proyecta hacia el tálamo. Actualmente no se conoce
bien su función.

Figura 4-11 Vía dopaminérgica tuberoinfundibular. La vía

Vía tuberoinfundibular tuberoinfundibular de la dopamina desde el hipotálamo hasta la
hipófisis anterior regula la secreción de prolactina en la circulación.
La dopamina inhibe la secreción de prolactina. En la esquizofrenia
no tratada, se cree que la activación de esta vía es “normal”.

normal

NORMAL

86

incluyendo la sustancia gris periacueductal, el mesencéfalo
ventral, de varios núcleos hipotalámicos y del núcleo
parabraquial lateral (Figura 4-10). Su función aún está bajo
investigación, pero puede estar involucrada en los
mecanismos del sueño y la activación al enviar información
que pasa a través del tálamo a la corteza y otras áreas del
cerebro. No hay evidencia en este momento de un
funcionamiento anormal de esta vía DA en la esquizofrenia.
Vía de la dopamina nigroestriatal
Otra vía clave de DA es la vía de DA nigroestriatal, que se proyecta
desde los cuerpos celulares de DA en la sustancia negra del tronco
encefálico a través de axones que terminan en el estriado.Figura
4-12). Clásicamente, se ha considerado que la vía nigroestriatal DA
forma parte del sistema nervioso extrapiramidal y que controla los
movimientos motores a través de sus conexiones con el tálamo y la
corteza en los circuitos o bucles cortico-estriado-tálamo-corticales
(CSTC) (Figura 4-13A). En la imagen se muestra un modelo
anatómico más sofisticado de cómo DA regula los bucles CSTC y los
movimientos motores en el cuerpo estriado.Figuras 4-13B
mediante Figura
Vía nigroestriatal
normal
NORMAL
Figura 4-12 Vía dopaminérgica nigroestriatal. La vía dopaminérgica
nigroestriatal se proyecta desde la sustancia negra hasta los ganglios
basales o cuerpo estriado. Forma parte del sistema nervioso
extrapiramidal y juega un papel clave en la regulación de los
movimientos. Cuando la dopamina es deficiente, puede causar
parkinsonismo con temblor, rigidez y acinesia/bradicinesia. Cuando la
dopamina está en exceso, puede provocar movimientos hipercinéticos
como tics y discinesias. En la esquizofrenia no tratada, se cree que la
activación de esta vía es “normal”.
Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores
4-13Fcomo las vías DA "directa" e "indirecta". La llamada
vía directa (mostrada enFigura 4-13B a la izquierda y en
Figuras 4-13Cy4-13E) se rellena con D1 receptores de
dopamina que son excitatorios (Figura 4-13E; ver también
Figura 4-4, izquierda) y se proyecta directamente desde el
cuerpo estriado hasta el globo pálido interno para
estimular movimientos (vía "ir") (Figura 4-13C). La llamada
vía indirecta (mostrada enFigura 4-13B a la derecha y en
Figuras 4-13Dy4-13F) se rellena con D2
receptores de dopamina que son inhibitorios (Figura 4-13F; ver
tambiénFigura 4-4, derecha) y se proyecta indirectamente al
4
globo pálido interno a través del globo pálido externo y el
núcleo subtalámico. Normalmente, esta víabloques
movimientos motores (vía de "parada") (ver Figura 4-13D). La
dopamina inhibe esta acción en D2 receptores en la vía
indirecta (Figura 4-13F) y esto dice "no se detenga" a la vía de
parada, o "siga más". La conclusión es que la dopamina
estimula los movimientos motores tanto en las vías motoras
directas como indirectas. Se cree que la sincronización de las
salidas de estas vías conduce a la ejecución suave de los
movimientos motores.
Bucle clásico CSTC (Cortico-Striato-Thalamo-Cortical)
C
T
AD
número de serie
C = corteza
T = tálamo
S = cuerpo estriado
SN = sustancia negra
Figura 4-13A Asa cortico-estriado-tálamo-cortical (CSTC). En los
términos más simples, se considera que la vía dopaminérgica
nigroestriatal controla los movimientos motores a través de sus
conexiones con el tálamo y la corteza en un circuito conocido como bucle
corticoestriadotálamo-cortical.
87
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Regulación de dopamina de vías directas (D1) e indirectas (D2):

Señales de arranque y parada para el movimiento del motor

salida del motor

+ pegamento

Corteza

- GABA

tálamo

+ pegamento

GABA
GABA -
-
STN
GPi/SNr

GABA
vía directa - vía indirecta
"Vamos"
GPe "detener"

D1 D2
+ -
AD AD

cuerpo estriado

STN= núcleo subtalámico SNr =

sustancia negra reticulada SNc=
sustancia negra compacta GPe=
globo pálido externo GP i = globo
pálido interno glu = glutamato

GABA = ácido γ-aminobutírico

DA = dopamina
SNc
D1 = receptor de dopamina 1 D2
= receptor de dopamina 2

Figura 4-13B Vías dopaminérgicas directas e indirectas para el control motor. Poblado con D excitatorio1 receptores, la vía directa para la regulación de la dopamina
de los movimientos motores (izquierda) se proyecta desde el cuerpo estriado hasta el globo pálido interno y da como resultado la estimulación del movimiento. La vía
indirecta para la regulación por dopamina de los movimientos motores (derecha) se proyecta hacia el globo pálido interno a través del globo pálido externo y los
núcleos subtalámicos. Esta vía está poblada con inhibidor D2 receptores y normalmente bloquea los movimientos motores.

Aunque no hay evidencia en este momento de un
funcionamiento anormal de esta vía DA en la esquizofrenia.
Figuras 4-12y4-13), las deficiencias de DA en estas vías
motoras causan trastornos del movimiento, incluida la
enfermedad de Parkinson, caracterizada por rigidez,
acinesia/bradicinesia (es decir, falta de movimiento o ralentización
del movimiento) y temblor. La deficiencia de DA en el cuerpo
estriado hipotéticamente también puede estar involucrada en el
mecanismo que produce acatisia (un tipo de inquietud) y distonía
(movimientos de torsión, especialmente de la cara y

88
 Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

Ir - Vía directa activada Detener - Vía indirecta activada

DETENER:

VAMOS no te vayas

+ pegamento

Corteza Corteza

- GABA

tálamo tálamo

+ pegamento
4
CHARLA A
-
STN STN
GPi/SNr GPi/SNr

activación de
vía directa GABA
-
"VAMOS"
activación de
GPe GPe
vía indirecta
"DETENER"
"no te vayas"

STN= núcleo subtalámico SNr =

sustancia negra reticulada SNc = cuerpo estriado cuerpo estriado

sustancia negra compacta GPe =

globo pálido externo
GPi = globo pálido interno glu STN= núcleo subtalámico SNr =
= glutamato sustancia negra reticulada SNc=
GABA = ácido γ-aminobutírico sustancia negra compacta GPe=
globo pálido externo GP i = globo
pálido interno glu = glutamato

SNc GABA = ácido γ-aminobutírico SNc

Figura 4-13c Activación de la vía dopaminérgica directa (go). Se

activa una neurona de ácido γ-aminobutírico (GABA) que se
proyecta desde el estriado hasta el globo pálido interno. El GABA
liberado inhibe la actividad de otra neurona GABAérgica que se
proyecta al tálamo. En ausencia de liberación de GABA en el
tálamo, se activa una neurona glutamatérgica y libera glutamato
en la corteza, estimulando el movimiento.
cuello). Estos mismos trastornos del movimiento pueden ser
replicados por fármacos que bloquean D2 receptores DA en esta
vía, causando parkinsonismo inducido por fármacos (a veces
llamado por su nombre más conocido pero mucho menos exacto,
síntomas extrapiramidales o SEP). Esto se discutirá con más detalle
enCapítulo 5 en medicamentos para el tratamiento de la psicosis.
No solo muy poca actividad de DA puede causar trastornos del
movimiento, sino también demasiada. Por lo tanto, se cree que la
hiperactividad de la DA en la vía nigroestriatal subyace a varios
trastornos del movimiento hipercinético, como corea, discinesias y
tics (en afecciones como la enfermedad de Huntington, el síndrome
de Tourette y otros). Estimulación crónica de D2 Se supone que los
receptores DA en la vía nigroestriatal por el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson con levodopa subyacen a la aparición de
movimientos hipercinéticos y discinéticos anormales (llamados
Figura 4-13D Activación de la vía indirecta (stop) de la
dopamina. Se activa una neurona de ácido γ-aminobutírico (GABA)
que se proyecta desde el estriado hasta el globo pálido externo. El
GABA liberado inhibe la actividad de otra neurona GABAérgica que
se proyecta al núcleo subtalámico (STN). En ausencia de liberación
de GABA en el STN, una neurona glutamatérgica se activa y libera
glutamato en el globo pálido interno, que a su vez estimula una
neurona GABAérgica para que libere GABA en el tálamo. Luego,
GABA se une a una neurona glutamatérgica, impidiendo que libere
glutamato en la corteza y, por lo tanto, inhibiendo el movimiento.
discinesias inducidas por levodopa o LID). Bloqueo crónico de
estas mismas D2 Se supone que los receptores DA en la vía
nigroestriatal causan otro trastorno del movimiento
hipercinético conocido como discinesia tardía. La discinesia
tardía y su tratamiento se discutirán más adelante en Capítulo
5 en drogas para la psicosis.
La vía mesolímbica de la dopamina
La vía mesolímbica DA se proyecta desde los cuerpos celulares DA
en el VTA del tronco encefálico (es decir, el mesencéfalo) hasta el
núcleo accumbens en el cuerpo estriado ventral, que es parte del
sistema límbico (por lo tanto, mesolímbico)
(Figuras 4-10 y 4-14A-D). Se cree que la liberación de DA
de esta vía tiene un papel importante en varios

89
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Estimulación D1 de la vía Go D2 Inhibición de la ruta de parada

VAMOS Inhibición de parada

o ir"

+
+ pegamento pegamento

Corteza
Corteza

tálamo
tálamo

-
CHARLA A
- GABA
STN
GPi/SNr STN
GPi/SNr

GPe
GPe

Estimulación D1 de
+ D2
Vía “GO” - AD -
"ir más" AD
STN= núcleo subtalámico SNr = cuerpo estriado
STN= núcleo subtalámico SNr =
sustancia negra reticulada SNc= sustancia negra reticulada SNc= cuerpo estriado
sustancia negra compacta GPe= sustancia negra compacta GPe=
globo pálido externo GP i = globo globo pálido externo GP i = globo Inhibición de D2 de
pálido interno glu = glutamato pálido interno glu = glutamato Vía “STOP” -
“no te detengas,
GABA = ácido γ-aminobutírico GABA = ácido γ-aminobutírico
así que ve más”
DA = dopamina DA = dopamina
D1 = receptor de dopamina 1 D2 = receptor de dopamina 2

SNc
Figura 4-13E Estimulación del receptor de dopamina-1 de la vía go.
La dopamina liberada de la vía nigroestriatal se une a la D
postsináptica1 receptores en una neurona de ácido γ-aminobutírico
(GABA) que se proyecta al globo pálido interno. Esto provoca la
activación fásica de la vía directa (ir), esencialmente diciéndole que
"vaya más".
SNc
Figura 4-13F Inhibición del receptor de dopamina-2 de la vía de
parada. La dopamina liberada de la vía nigroestriatal se une a la D
postsináptica2 receptores en una neurona de ácido γ-aminobutírico
(GABA) que se proyecta al globo pálido externo. Esto provoca la
inhibición de la vía indirecta (parada), por lo que le dice que
"continúe".

comportamientos emocionales normales, incluida la motivación, el La clásica hipótesis dopaminérgica de los

placer y la recompensa (Figura 4-14A). Aunque esto puede ser una síntomas positivos de la psicosis: la
simplificación excesiva, la vía mesolímbica de la dopamina puede hiperdopaminergia mesolímbica

ser, de hecho, la vía común final de todas las recompensas y
refuerzos, incluida no solo la recompensa normal (como el placer
de comer una buena comida, el orgasmo, escuchar música) (Figura
4-14A), pero también emociones experimentadas cuando las
recompensas son demasiado altas (Figuras 4-14ByC) o demasiado
bajo (Figura 4-14D). Demasiada DA en esta vía clásicamente se
cree que causa los síntomas positivos de la psicosis (Figura 4-14C)
así como la recompensa artificial ("subidón" inducido por las
drogas) del abuso de sustancias (Figura 4-14B) (ver también
discusión sobre drogas de abuso enCapítulo 13). Por otro lado,
muy poca DA en esta vía causa hipotéticamente los síntomas de
anhedonia, apatía y falta de energía que se observan en
condiciones como la depresión unipolar y bipolar y en los síntomas
negativos de la esquizofrenia.Figura 4-14D).
Como se mencionó anteriormente, la hiperactividad de esta vía DA
mesolímbica (“hiperdopaminergia”) explica hipotéticamente los
síntomas psicóticos positivos (es decir, delirios y alucinaciones)
como una vía final común para la psicosis, ya sea que esos síntomas
sean parte de la enfermedad de esquizofrenia, inducida por
psicosis, o si los síntomas psicóticos positivos acompañan a la
manía, la depresión, la enfermedad de Parkinson o la demencia. La
hiperactividad de las neuronas DA mesolímbicas también puede
desempeñar un papel en la causa de síntomas impulsivos, agitados,
agresivos y hostiles en cualquiera de las enfermedades asociadas
con síntomas positivos de psicosis.Figura 4-15). Aunque la
hiperactividad mesolímbica de DA puede ser una consecuencia
farmacológica directa de psicoestimulantes como la cocaína y la
metanfetamina, la hiperactividad mesolímbica de DA en la psicosis
asociada con esquizofrenia, manía,

90
 Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

Vía Mesolímbica Clásica

normal

ALTO

4
sobreactivación
B

alto inducido por drogas

normal

ALTO
AD
neurona

A
C

positivo
sintomas
motivación recompensa

normal

BAJO

afectivo
Figura 4-14 Vía dopaminérgica mesolímbica. (A) La vía dopaminérgica
sintomas
mesolímbica, que se proyecta desde el área tegmental ventral (VTA) en
el tronco del encéfalo hasta el núcleo accumbens en el cuerpo estriado
D
ventral, participa en la regulación de la motivación y la recompensa.
Clásicamente, la hiperactividad de esta vía se asocia con la euforia (SUSPIRO)
negativo
inducida por fármacos (B) y se cree que explica los síntomas positivos de
sintomas
la psicosis (C), mientras que la hipoactividad se asocia con síntomas de anhedonia
anhedonia, apatía y falta de energía, así como con los síntomas
negativos de la esquizofrenia. apatía
falta de energía

91
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

La hipótesis clásica de la dopamina mesolímbica de

Síntomas positivos de la esquizofrenia

cortes de pelo

impulsividad

agitación

hiperactividad mesolímbica = violencia/

síntomas positivos de esquizofrenia agresión
* # %!

hostilidad

síntomas positivos

Figura 4-15Hipótesis de la dopamina mesolímbica.La hiperactividad de las neuronas dopaminérgicas en la vía dopaminérgica mesolímbica media
teóricamente los síntomas positivos de la psicosis, como los delirios y las alucinaciones. La hiperactividad mesolímbica también puede estar asociada con
impulsividad, agitación, violencia/agresión y hostilidad.

la depresión, la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer

estriado para los movimientos motores (el “estriado de los

y otras demencias pueden ser la consecuencia indirecta de la

neurólogos”) y un estriado ventral o “inferior” para las emociones

desregulación en los circuitos prefrontales y sus neuronas de glutamato

(el “estriado de los psiquiatras”) (Figura 4-16A). Estos conceptos se

y serotonina, así como las neuronas de dopamina. Estos circuitos

han derivado en gran medida de estudios anatómicos y

cerebrales se analizan en detalle en las siguientes secciones sobre

farmacológicos en roedores combinados con estudios de fármacos

glutamato y serotonina.
Nuevos desarrollos en la hipótesis de la dopamina de los
síntomas positivos de la psicosis en la esquizofrenia
Clásicamente, las proyecciones DA desde la sustancia negra hasta
el cuerpo estriado dorsal (Figura 4-12) han sido considerados
para regular los movimientos motores y estar en paralelo con
vías desde el VTA hasta el cuerpo estriado ventral (núcleo
accumbens) que regulan las emociones (Figura 4-14A). Una
noción simplista es que hay un dorsal o "superior"
en humanos. Aunque heurísticamente valiosos, los resultados
recientes de estudios de neuroimagen humana muestran que la
idea de vías dedicadas separadas donde las diferencias anatómicas
se correlacionan con la función (motora versus emoción) puede
necesitar ser modificada. Es decir, la neuroimagen de la actividad
de DA en el cuerpo estriado de pacientes esquizofrénicos vivos no
medicados no muestra la hiperdopaminergia esperada únicamente
en el cuerpo estriado ventral. En cambio, la hiperdopaminergia
puede estar especialmente presente en una parte intermedia del
cuerpo estriado.

92
 Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

llamado cuerpo estriado asociativo, que recibe información y la sustancia negra lateral también pueden ser importantes en
de la sustancia negra pero no del VTA (Figura 4-16B). Estos la mediación de los síntomas positivos de la esquizofrenia.Figura
hallazgos sugieren que puede ser necesaria una 4-16B). Estos hallazgos indican un desarrollo notable en el
formulación más sofisticada de las vías DA para pensamiento sobre el estriado dorsal y las vías nigroestriatales
comprender la hiperdopaminergia de la esquizofrenia. Es como componentes tanto emocionales como motores. Las
decir, hiperdopaminergia en proyecciones no solo del VTA compulsiones y los hábitos también se localizan teóricamente en
sino quizás especialmente del medial. el cuerpo estriado dorsal (discutido

Hiperdopaminergia Mesolímbica Clásica

dorsal dorsal 4
cuerpo estriado cuerpo estriado

ventral ventral
cuerpo estriado cuerpo estriado

número de serie número de serie

VTA VTA

normal esquizofrenia

sobreactivación
A

Nuevo concepto:
Hiperdopaminergia mesoestriatal del eje integrador
sensoriomotor sensoriomotor
de asociación de asociación

ventral ventral

NS(L) NS(M) NS(L) NS(M)

VTA VTA
B
normal esquizofrenia

SN(L) sustancia negra lateral

SN(M) sustancia negra medial
VTA área tegmentaria ventral

Figura 4-16 Hiperdopaminergia mesoestriatal central integradora. (A) Una comprensión clásica del funcionamiento del estriado ha sido que el
estriado dorsal regula el movimiento motor y el estriado ventral regula las emociones, con una hiperactividad de dopamina en el estriado ventral
asociada con los síntomas positivos de la esquizofrenia. (B) Los datos de neuroimagen en pacientes con esquizofrenia no medicados sugieren que la
actividad dopaminérgica puede estar inalterada en el cuerpo estriado ventral, pero en cambio puede ser hiperactiva en una parte intermedia del cuerpo
estriado llamada cuerpo estriado asociativo, que recibe información de la sustancia negra en lugar de la parte ventral. área tegmentaria (VTA). En lugar
de separar las proyecciones nigroestriatal y mesolímbica, una mejor concepción puede ser la de una vía mesoestriatal.

93
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Vía mesocortical clásica a DLPFC

normal

BAJO

(SUSPIRO)
A B

negativo cognitivo
sintomas sintomas

Figura 4-17 Vía mesocortical a la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC).La vía mesocortical de la dopamina se proyecta desde el área
tegmental ventral (VTA) hasta la corteza prefrontal. Las proyecciones específicamente a la DLPFC se asocian con el funcionamiento
cognitivo y ejecutivo (A), y clásicamente se cree que la hipoactividad en esta vía está involucrada en los síntomas cognitivos y algunos
negativos de la esquizofrenia (B).

Vía mesocortical clásica a VMPFC

normal

BAJO

(SUSPIRO)
A B

negativo afectivo
sintomas sintomas

Figura 4-18Vía mesocortical a la corteza prefrontal ventromedial (VMPFC).La vía mesocortical de la dopamina se proyecta desde el área tegmental
ventral (VTA) hasta la corteza prefrontal. Las proyecciones específicamente a la VMPFC están asociadas con las emociones y el afecto (A), y clásicamente se
cree que la hipoactividad en esta vía está involucrada en los síntomas negativos y afectivos de la esquizofrenia (B).

en Capítulo 13). Por lo tanto, ¡el estriado dorsal puede no ser La conclusión es que, en lugar de pensar en las proyecciones
todo motor y solo el estriado de los neurólogos! También puede del mesencéfalo al cuerpo estriado como vías paralelas con
tener un papel importante en la regulación emocional. El funciones separadas y distintas (como en Figura

94

La Hipótesis Clásica de la Dopamina Mesocortical de Cognitiva, Negativa,
y síntomas afectivos de la esquizofrenia
Figura 4-19Hipótesis de la dopamina mesocortical.La hipoactividad de las neuronas dopaminérgicas en la vía dopaminérgica mesocortical
media teóricamente los síntomas cognitivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia.
4-16A), la nueva noción de la neuroimagen es que el
complejo VTA-sustancia negra es, en cambio, un centro
integrador y sus vías pueden considerarse mesostriatales en
lugar de nigroestriatales/mesolimbicas (Figura 4-16B). La
hiperdopaminergia de la esquizofrenia en este sentido es
mesoestriatal más que puramente mesolímbica.
corolario de la clásica hipótesis de la dopamina de la
esquizofrenia: hipodopaminergia mesocortical y los
síntomas cognitivos, negativos y afectivos de la
esquizofrenia
Otra vía DA que también surge de los cuerpos celulares
en el VTA pero que se proyecta a áreas de la corteza
prefrontal se conoce como lavía mesocortical DA
(Figuras 4-17mediante 4-19). Se supone que las ramas de esta vía
hacia la corteza prefrontal dorsolateral regulan la cognición y las
funciones ejecutivas.Figura 4-17), mientras que se supone que las
ramas de esta vía en las partes ventromediales de la corteza
prefrontal regulan las emociones y el afecto (Figura 4-18). El papel
exacto de la vía DA mesocortical en la mediación de los síntomas
de la esquizofrenia sigue siendo un tema de debate, pero muchos
investigadores creen que los síntomas cognitivos y algunos
negativos de la esquizofrenia pueden deberse a un déficit de
actividad DA en las proyecciones mesocorticales hacia el
Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores
cognitivo
sintomas 4
(SUSPIRO)
negativo
sintomas
afectivo
sintomas
corteza prefrontal dorsolateral (Figura 4-17) mientras que los
síntomas afectivos y otros negativos de la esquizofrenia pueden
deberse a un déficit de actividad de DA en las proyecciones
mesocorticales a la corteza prefrontal ventromedial (Figura 4-18).
El estado de déficit conductual sugerido por los síntomas
negativos ciertamente implica actividad insuficiente o falta de
funcionamiento adecuado de las proyecciones mesocorticales de
DA, y una de las principales teorías es que esto es consecuencia de
anomalías del neurodesarrollo en elnorte-metil-daspartato
(NMDA) sistema de glutamato, como se describe en el sección
siguientesobre glutamato.
LA HIPÓTESIS DEL GLUTAMATO
DE LA PSICOSIS Y
Esquizofrenia
La teoría del glutamato de la psicosis propone que el NMDA (norte
-metil-D-aspartato) del receptor de glutamato es hipofuncional en
sinapsis críticas en la corteza prefrontal (Tabla 4-1yFigura 4-1). La
interrupción del funcionamiento del glutamato NMDA puede
deberse hipotéticamente a las anomalías del neurodesarrollo en la
esquizofrenia, a las anomalías neurodegenerativas en la
enfermedad de Alzheimer y otras demencias, y a las acciones de
bloqueo del receptor NMDA de fármacos como los anestésicos
disociativos.
95
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
ketamina y fenciclidina (PCP) (Figura 4-1 yTabla 4-1). Para
comprender cómo la disfunción del glutamato podría
conducir a los síntomas positivos, negativos y cognitivos de la
psicosis en varios trastornos, y también cómo la disfunción
del glutamato podría causar la hiperdopaminergia posterior
discutida en elsección previa, primero revisaremos el
glutamato y sus receptores y vías.
La red de neurotransmisores de glutamato
El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del sistema
nervioso central y, a veces, se considera que es el "interruptor
maestro" del cerebro, ya que puede excitar y activar prácticamente
todas las neuronas del sistema nervioso central. En los últimos
años, el glutamato ha alcanzado un papel teórico clave en la
fisiopatología hipotética de la esquizofrenia, de los síntomas
positivos de la psicosis en general y también en una serie de otros
trastornos psiquiátricos, incluida la depresión. Ahora también es un
objetivo clave de nuevos agentes psicofarmacológicos para el
tratamiento de la esquizofrenia y la depresión. La síntesis, el
metabolismo, la regulación de los receptores y las vías clave del
glutamato son, por lo tanto, fundamentales para el funcionamiento
del cerebro y se revisarán aquí.
Síntesis de glutamato
El glutamato, o ácido glutámico, es un neurotransmisor que
es un aminoácido. Su uso predominante no es como
El glutamato se recicla y se regenera: Parte 1
células gliales
2 glutamato
2
1
comer
GLU (glutamato)
96
neurotransmisor, sino como un bloque de construcción de
aminoácidos para la biosíntesis de proteínas. Cuando se usa como
neurotransmisor, se sintetiza a partir de la glutamina en la glía, que
también ayuda en el reciclaje y la regeneración de más glutamato
luego de la liberación de glutamato durante la neurotransmisión.
Cuando el glutamato se libera de las vesículas sinápticas de las
neuronas de glutamato, interactúa con los receptores en la sinapsis
y luego es transportado a la glía vecina por una bomba de
recaptación conocida como transportador de aminoácidos
excitatorios (EAAT) (Figura 4-20A). La neurona de glutamato
presináptica y el sitio postsináptico de neurotransmisión de
glutamato también pueden tener EAAT (no se muestran en las
figuras), pero estas EAAT no parecen desempeñar un papel tan
importante en el reciclaje y la regeneración del glutamato como las
EAAT en la glía.Figura 4-20A).
Después de la recaptación en la glía, el glutamato se convierte en
glutamina dentro de la glía por una enzima conocida como glutamina
sintetasa (flecha 3 enFigura 4-20B). Es posible que el glutamato no se
reutilice simplemente, sino que se convierta en glutamina, para
mantenerlo en un grupo para el uso de neurotransmisores, en lugar de
perderse en el grupo para la síntesis de proteínas. La glutamina se libera
de la glía por transporte inverso a través de una bomba o transportador
conocido como transportador de aminoácidos neutros específicos (SNAT,
flecha 4 enFigura 4-20C). La glutamina también puede ser transportada
fuera de la glía por un segundo transportador conocido como
transportador de alanineserina-cisteína glial o ASC-T (no se muestra).
Cuándo
Figura 4-20A El glutamato se recicla y regenera, parte 1.
Después de la liberación de glutamato de la neurona
presináptica (1), se incorpora a las células gliales a través del
transportador de aminoácidos excitatorios (EAAT) (2).

El glutamato se recicla y se regenera: Parte 2
células gliales
glutamina
glutamato
El glutamato se recicla y se regenera: Parte 3
SNAT
glutamina
5
5
invertido
SNAT
Los SNAT y ASC-T gliales operan hacia adentro, transportan
glutamina y otros aminoácidos a la glía. Aquí, se invierten para
que la glutamina pueda salir de la glía y subirse a una neurona
a través de un tipo diferente de SNAT neuronal, operando
internamente en forma de recaptación (flecha 5 enFigura
4-20C).
Una vez dentro de la neurona, la glutamina se convierte de
nuevo en glutamato para su uso como neurotransmisor por una
enzima en las mitocondrias llamada glutaminasa (flecha 6 enFigura
4-20D). Luego, el glutamato se transporta a las vesículas sinápticas a
través de un transportador de glutamato vesicular (vGluT, flecha 7 en
Figura 4-20D), donde se almacena
Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores
Figura 4-20B El glutamato se recicla y
regenera, parte 2. Una vez dentro de la célula
glial, el glutamato se convierte en glutamina por
la enzima glutamina sintetasa (3).
3
glutamina
mi sintetasa 4
Figura 4-20c El glutamato se recicla y regenera, parte 3. La
glutamina se libera de las células gliales mediante un
transportador de aminoácidos neutros gliales (SNAT)
específico a través del proceso de transporte inverso (4), y
luego es captada por SNAT en las neuronas de glutamato (5).
4 células gliales
glutamina
para su posterior liberación durante la neurotransmisión. Una vez
liberado, las acciones del glutamato no son detenidas por la
descomposición enzimática, como en otros sistemas de
neurotransmisores, sino por la eliminación de los EAAT en las neuronas o
la glía, y todo el ciclo comienza de nuevo (Figuras 4-20A–D).
Síntesis de cotransmisores de glutamato glicina y
D-serina
Los sistemas de glutamato son curiosos porque uno de los
receptores clave para el glutamato requiere un cotransmisor
además del glutamato para poder funcionar. Ese receptor es
el receptor NMDA, descrito a continuación, y
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