Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.
com
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
INDR
DAT
RED
Figura 7-34Inhibidor de la recaptación de norepinefrina-dopamina (NDRI).El
prototipo de inhibidor de la recaptación de norepinefrina-dopamina (NDRI, por
sus siglas en inglés) es el bupropión. El bupropión tiene propiedades
bloqueantes débiles para el transportador de dopamina (DAT) y para el
transportador de norepinefrina (NET). Sus acciones antidepresivas pueden
explicarse en parte por las propiedades inhibidoras más potentes de sus
metabolitos.
Acción de la NDRI
Figura 7-35 Acciones de la NDRI. La porción del inhibidor de la recaptación de norepinefrina de la molécula NDRI (panel izquierdo) y la porción del inhibidor de la
recaptación de dopamina de la molécula NDRI (panel derecho) se insertan en sus respectivas bombas de recaptación. En consecuencia, ambas bombas se bloquean y
aumentan la noradrenalina y la dopamina sinápticas.
304
lo que lleva a propuestas de que el bupropión actúa vagamente como un
modulador adrenérgico de algún tipo.
El bupropión se metaboliza en varios metabolitos activos, algunos
de los cuales no solo son inhibidores de NET más potentes que el propio
bupropión e inhibidores de DAT igualmente potentes, sino que también
se concentran en el cerebro. De alguna manera, por lo tanto, el
bupropión es tanto un fármaco activo como un precursor de otros
fármacos activos (es decir, un profármaco para múltiples metabolitos
activos). El más potente de estos es el enantiómero + del metabolito 6-
hidroxi de bupropión, también conocido como radafaxina.
¿Pueden los efectos netos del bupropión en los TNE (Figura
7-36A y7-36B) y DAT (Figura 7-36C) explican sus acciones clínicas en
pacientes deprimidos a dosis terapéuticas? Si uno cree que se
requiere una ocupación del 90% del transportador de DAT y NET
para medicamentos para acciones antidepresivas, la respuesta sería
"no". Las tomografías por emisión de positrones (PET) humanas
sugieren que tan solo 10 a 15 % y tal vez no más de 20 a 30 % de los
DAT estriatales pueden estar ocupados con dosis terapéuticas de
bupropión. Se esperaría que la ocupación NETA esté en este mismo
rango. ¿Es esto suficiente para explicar las acciones antidepresivas
del bupropión?
 Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

Acción de NDRI en la corteza prefrontal: el bloqueo de NET aumenta NE y DA

"normal"
difusión NE

nordeste

neurona

bloqueo de red "normal"

aumenta NE difusión DA
difusión
bloqueo de red
AD aumenta
neurona DA difusión

A B

Acción del NDRI en el cuerpo estriado:

el bloqueo de DAT aumenta la DA

bloqueo de DAT
aumenta
difusión DA 7
"normal"
difusión DA

AD
neurona

DAT C

Figura 7-36 Acciones del NDRI en la corteza prefrontal y el cuerpo estriado. Los inhibidores de la recaptación de norepinefrina-dopamina (NDRI) bloquean los
transportadores de norepinefrina (NET) y dopamina (DAT). (A) El bloqueo de NET en la corteza prefrontal conduce a un aumento de la noradrenalina (NE) sináptica,
lo que aumenta el radio de difusión de la NE. (B) Debido a que la corteza prefrontal carece de DAT y las NET transportan dopamina (DA) además de NE, el bloqueo
de NET también conduce a un aumento de la DA sináptica en la corteza prefrontal, lo que aumenta aún más el radio de difusión de la DA. Por lo tanto, a pesar de la
ausencia de DAT en la corteza prefrontal, los NDRI aún aumentan la DA allí. (C) DAT está presente en el cuerpo estriado y, por lo tanto, la inhibición de DAT
aumenta la difusión de DA allí.

Mientras que está claro a partir de muchos estudios de investigación
que los ISRS deben dosificarse para ocupar una fracción sustancial de los
SERT, tal vez hasta el 80% o el 90% de estos transportadores, para que
sean medicamentos efectivos para la depresión, esto es mucho menos
claro para NET o Ocupación de DAT, particularmente en el caso de
fármacos con un mecanismo farmacológico adicional que puede ser
sinérgico con la inhibición de NET o DAT.
Es decir, cuando la mayoría de los IRSN se administran en dosis que
ocupan del 80 al 90 % de los SERT, se ocupan sustancialmente menos
NET; sin embargo, hay evidencia de acciones terapéuticas adicionales y
efectos secundarios mediados por NE de estos agentes con quizás tan
solo un 50 % ocupación NETA.
Además, parece haber algo como "demasiada ocupación de
DAT". Es decir, cuando el 50 % o más de los DAT se ocupan rápida
y brevemente, esto puede conducir a acciones clínicas no
deseadas, como euforia y refuerzo (ver la discusión de los
misteriosos DAT enCapítulo 11 sobre el tratamiento del trastorno
por déficit de atención con hiperactividad [TDAH]). De hecho, los
grados de ocupación de DAT rápidos, de corta duración y altos
son las características farmacológicas de los estimulantes
abusables como la cocaína (discutido enCapítulo 13 sobre el
abuso de drogas y la recompensa). Cuando el 50% o más de los
DAT se ocupan más lentamente y de manera más duradera,
especialmente con
305
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
formulaciones de liberación controlada, los inhibidores DAT son menos
abusables y más útiles para el TDAH (ver Capítulo 11). La cuestión a
considerar aquí es si un bajo nivel de ocupación de DAT de inicio lento y
de larga duración es la solución deseable para que el mecanismo de DAT
sea útil como fármaco para la depresión unipolar: por lo tanto, no inhibir
demasiado o demasiado rápido DAT y por lo tanto abusable; no muy
poca inhibición de DAT y por lo tanto ineficaz; pero suficiente inhibición
de la DAT con un inicio lo suficientemente lento y una duración de la
acción lo suficientemente prolongada como para convertirlo en un
fármaco eficaz para la depresión unipolar.
El hecho de que no se sepa que el bupropión sea particularmente
abusable, no es una sustancia catalogada, pero se ha demostrado que es
efectivo para tratar la adicción a la nicotina, es consistente con la
posibilidad de que esté ocupando los DAT en el cuerpo estriado y el
núcleo accumbens de una manera suficiente para mitigar el deseo. pero
no lo suficiente como para causar abuso (Figura 7-36C). Este uso de
bupropion para dejar de fumar se analiza con más detalle enCapítulo 13
sobre el abuso de drogas y la recompensa. Quizás este bajo nivel de
ocupación DAT (Figura 7-36C) es también cómo funciona el bupropión en
la depresión unipolar, combinado con una acción igualmente baja sobre
los TNE (Figura 7-36A y7-36B).
El bupropión se comercializó originalmente solo en los EE. UU. como
una formulación de dosificación de liberación inmediata para la
administración tres veces al día como medicamento para la depresión
unipolar. El desarrollo de una formulación dos veces al día (bupropion
SR) y luego una formulación una vez al día (bupropion XL) no solo ha
reducido la frecuencia de las convulsiones en los niveles máximos del
fármaco en plasma, sino que también ha aumentado la comodidad y
mejorado el cumplimiento. Por lo tanto, el uso de bupropión de
liberación inmediata casi se abandona en favor de la administración una
vez al día.
El bupropion generalmente es activador o incluso estimulante.
El bupropión no parece causar la molesta disfunción sexual que
ocurre con frecuencia con muchos fármacos para la depresión
unipolar que actúan mediante la inhibición de SERT, probablemente
porque el bupropión carece de un componente serotoninérgico
importante en su mecanismo de acción. Por lo tanto, el bupropión
ha demostrado ser un fármaco útil para la depresión unipolar, no
solo para pacientes que no pueden tolerar los efectos secundarios
serotoninérgicos de los ISRS, sino también para pacientes cuya
depresión no responde al refuerzo serotoninérgico de los ISRS. De
acuerdo con su perfil farmacológico, el bupropión está
especialmente dirigido a los síntomas del "síndrome de deficiencia
de dopamina" y "afecto positivo reducido" (ver Figura 6-41), incluida
la mejora de los síntomas de pérdida de felicidad, alegría, interés,
placer, energía, entusiasmo, vigilancia y confianza en uno mismo.
Casi todos los médicos activos saben que los pacientes que tienen
residuos
306
síntomas de afecto positivo reducido después del tratamiento con
un ISRS o un IRSN, o que desarrollan estos síntomas como efecto
secundario de un ISRS o un IRSN, con frecuencia se benefician de
cambiar a bupropión o de aumentar su tratamiento con ISRS o
IRSN con bupropión. La combinación de bupropión con un ISRS o
un IRSN tiene una justificación teórica como estrategia para cubrir
toda la cartera de síntomas, desde síntomas de afecto positivo
reducido hasta síntomas de afecto negativo aumentado.Figura 6-41
). El bupropión combinado con el antagonista opioide μ naltrexona
está aprobado para el tratamiento de la obesidad y se menciona en
Capítulo 13 sobre los síndromes de impulsividad/compulsividad.
Bupropion combinado con el NMDA (norte- metil-D-aspartato)
antagonista dextrometorfano se encuentra en ensayos clínicos de
etapa avanzada tanto para la depresión (mencionada a
continuación) como para la agitación en la enfermedad de
Alzheimer (discutida enCapítulo 12sobre la demencia).
agomelatina
agomelatina (Figura 7-37) está aprobado para tratar la depresión
unipolar en muchos países fuera de los EE. UU. Tiene acciones
agonistas en la melatonina 1 (MT1) y melatonina 2 (MT2)
receptores y acciones antagonistas en 5HT2C
receptores (Figura 7-37). Como se discutió anteriormente en la sección
agomelatina
5H
T2
B
5H
T2
C
MT1 MT2
Figura 7-37agomelatina.La melatonina endógena es secretada por la
glándula pineal y actúa principalmente en el núcleo supraquiasmático
para regular los ritmos circadianos. Hay tres tipos de receptores para la
melatonina: 1 y 2 (MT1y MT2), que están involucrados en el sueño, y 3,
que en realidad es la enzima NRH-quinina oxidorreductasa 2 y no se
cree que esté involucrada en la fisiología del sueño. La agomelatina no
solo es un agonista de los receptores de melatonina 1 y 2, sino que
también es un 5HT2C y 5HT2Bantagonista del receptor, y está disponible
para tratar la depresión en países fuera de los EE. UU.
 Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

La agomelatina libera norepinefrina y dopamina en la corteza frontal

250 350
agomelatina
vehículo 300
nordestecambio de Basal (%)

200

ADcambio de Basal (%)

250

200
150
150

100 100

0 60 120 180 0 60 120 180

tiempo (min) tiempo (min)

liberación NE lanzamiento de AD

corteza prefrontal

sobreactivación

AD
nordeste
locus coeruleus VTA
neurona 7
neurona
GABA
interneuronas

5HT2C

agomelatina agomelatina

5HT
neurona
rafe

centros de neurotransmisores del tronco encefálico

Figura 7-38La agomelatina libera norepinefrina y dopamina en la corteza prefrontal.Normalmente, la unión de serotonina en 5HT2C
Los receptores en las interneuronas del ácido γ-aminobutírico (GABA) en el tronco encefálico inhiben la liberación de norepinefrina (NE) y dopamina (DA)
en la corteza prefrontal. Cuando un 5HT2C antagonista como la agomelatina se une a 5HT2C receptores en las interneuronas GABA (círculo rojo inferior),
evita que la serotonina (5HT) se una allí y, por lo tanto, evita la inhibición de la liberación de NE y DA en la corteza prefrontal; en otras palabras, desinhibe
su liberación (círculos rojos superiores).

en fluoxetina, 5HT2C Las acciones antagonistas son una propiedad localizados en el núcleo supraquiasmático (SCN) del
de varios fármacos utilizados para tratar la depresión unipolar hipotálamo, el "marcapasos" del cerebro, donde interactúan
(agomelatina, fluoxetina, trazodona, mirtazapina, algunos con los receptores de melatonina que también se encuentran
antidepresivos tricíclicos) y la depresión bipolar (olanzapina y allí (Figura 7-39). La retina detecta la luz durante el día, y esta
quetiapina). 5HT2C Los receptores están ubicados en el rafe del información viaja al SCN a través del tracto
mesencéfalo y la corteza prefrontal, donde regulan la liberación de retinohipotalámico.Figura 7-39; ver tambiénCapítulo 6 y
dopamina y norepinefrina, una acción que se cree que mejora los Figuras 6-36Ay6-36B), que normalmente sincroniza muchos
síntomas depresivos (verFigura 7-38). 5HT2C Los receptores ritmos circadianos aguas abajo del SCN. Por ejemplo, tanto
también los receptores de melatonina como

307
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

5HT2C los receptores fluctúan de manera circadiana en el SCN, con
una alta expresión de receptores en la noche/oscuridad y baja
expresión de receptores en el día/luz. Eso tiene sentido ya que la
melatonina solo se secreta por la noche en la oscuridad (ver
Capítulo 6 yFiguras 6-35y6-36B). Sin embargo, en algunos pacientes
con depresión unipolar, los ritmos circadianos están
también, parece resincronizar los ritmos circadianos, revertir
el retraso de fase de la depresión y, por lo tanto, ejercer un
efecto antidepresivo.Figura 7-39).
mirtazapina
mirtazapina (Figura 7-40) se comercializa en todo el mundo y, a diferencia

"desincronizados", incluida la baja secreción de melatonina durante de casi todos los demás medicamentos para la depresión unipolar, no

la noche, entre muchos otros cambios. Teóricamente, agomelatina, bloquea ningún transportador de monoaminas. En cambio, la

al estimular los receptores de melatonina en el SCN y al mismo mirtazapina es un fármaco multifuncional con cinco mecanismos

tiempo bloquear 5HT2C receptores allí principales de acción: 5HT2A, 5HT2C, 5HT3, a2-adrenérgico,

nordeste

AD

agomelatina

VTA LC
retinohipotalámico
pineal
tracto SCN glándula

Control Saludable

Depresión

dormir dormir
7 a.m. 23:00 7:00 23:00 7:00

Figura 7-39 La agomelatina puede resincronizar los ritmos circadianos. La agomelatina, que actúa como agonista en los receptores de melatonina 1 y 2, puede
resincronizar los ritmos circadianos al actuar como "melatonina sustituta". Por lo tanto, incluso en ausencia de producción de melatonina en la glándula pineal, la
agomelatina puede estimular los receptores de melatonina 1 y 2 en el núcleo supraquiasmático (SCN) para restablecer los ritmos circadianos. 5HT2C los receptores
también están presentes en el SCN y son bloqueados por la agomelatina. Además, al bloquear 5HT2C receptores en el área tegmental ventral (VTA) y locus coeruleus (LC),
la agomelatina promueve la liberación de dopamina (DA) y norepinefrina (NE) en la corteza prefrontal.

Figura 7-40 Mirtazapina y mianserina. La

α α α
1 acción terapéutica principal de la mirtazapina es
2A 2A
α2 antagonismo. También bloquea tres
receptores de serotonina (5HT): 5HT2A, 5HT2Cy
5HT3. Finalmente, bloquea la histamina 1 (H1)
H1 H1 receptores. La mianserina tiene un perfil de
unión similar al de la mirtazapina, la única
diferencia son los efectos adicionales en α1

mirtazapina
5HT2A 5HT2A receptores NaSSA: antidepresivo
(NaSSA) miiaannsseerriinn
noradrenérgico y serotoninérgico específico.

2C 2C
5HT 5HT
T3
T3

5H
5H

308

y H1antagonismo de la histamina. otros dos α2 Los antagonistas se
comercializan como medicamentos para la depresión en algunos países
(pero no en los EE. UU.), a saber, mianserina (en todo el mundo excepto
en los EE. UU.) y setiptilina (Japón). A diferencia de la mirtazapina, la
mianserina también tiene un potente α1propiedades antagonistas, que
tienden a mitigar su capacidad para mejorar la neurotransmisión
serotoninérgica, de modo que este fármaco mejora la neurotransmisión
predominantemente noradrenérgica, pero con 5HT asociada2A, 5HT2C,
5HT3, y H1propiedades antagonistas (Figura 7-40).
Consecuencias clínicas del bloqueo de H1Los receptores se han
discutido enCapítulo 5 e ilustrado en Figura 5-13A, mostrando que
H1las acciones antagonistas están asociadas con la sedación y el
aumento de peso. 5HT2A propiedades antagonistas también se han
discutido enCapítulo 5 e ilustrado en Figuras 5-16y5-17, mostrando
aumentos en la liberación de dopamina aguas abajo en la corteza
prefrontal, potencialmente asociados con acciones antidepresivas.
5HT2A
el antagonismo también mejora el sueño, especialmente el sueño de ondas
lentas, que puede ser útil en muchos pacientes deprimidos. 5HT2C
las acciones antagonistas se acaban de explicar en el sección anterior e
ilustrado en Figura 7-38, mostrando una mayor liberación de
norepinefrina y dopamina en la corteza prefrontal, lo que teóricamente
mejoraría la depresión. Aquí explicamos las otras acciones de la
mirtazapina, en particular α2 acciones antagonistas y 5HT3 acciones
antagónicas. Algunos otros medicamentos para la depresión unipolar
también tienen potentes α2
acciones antagónicas (Figura 5-35), incluyendo brexpiprazol (Figura 5-57
) y quetiapina (Figura 5-45). Algunos otros medicamentos para la
depresión bipolar también tienen α2 acciones antagonistas, incluida la
quetiapina (Figura 5-45) y lurasidona (Figura 5-53). Otro agente para el
tratamiento de la depresión unipolar que tiene un potente 5HT3
propiedades antagonistas es la vortioxetina, discutido a continuación.
Acción antagonista alfa-2
El antagonismo alfa-2 es otra forma de potenciar la liberación de
monoaminas y ejercer una acción antidepresiva en la depresión
unipolar. Recuerde que la norepinefrina desactiva su propia
liberación al interactuar con α presináptico2 autorreceptores en las
neuronas noradrenérgicas (discutido en Capítulo 6 e ilustrado en
Figuras 6-14mediante 6-16; ver tambiénFigura 7-41A yBA la
derecha). Por lo tanto, cuando un α2 Cuando se administra un
antagonista, la norepinefrina ya no puede detener su propia
liberación y, por lo tanto, las neuronas noradrenérgicas se
desinhiben de sus terminales axónicas, como las que se
encuentran en el rafe y en la corteza, como se muestra en la figura.
Figura 7-41C A la derecha.
El principio general de la serotonina desactivando la liberación
de serotonina en la serotonina 5HT1B autorreceptores (Figura 4-41 y
Figura 7-41A en comparación con 7-41B sobre
Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo
la izquierda) ya se ha discutido y se ilustra nuevamente aquí. Sin
embargo, también hay α2 receptores "hetero" en las neuronas de
serotonina (Figura 7-41A,ANTES DE CRISTO a la izquierda). Hay
muchos casos en los que la liberación de neurotransmisores está
controlada no solo por su "propio" autorreceptor, sino también
por receptores presinápticos para "otro" neurotransmisor en
heterorreceptores (Figura 7-41A; ver tambiénFigura 4-45 y
discusión de 5HT presináptico1B heterorreceptores en las neuronas
de norepinefrina, dopamina, histamina y acetilcolina). El mismo
fenómeno se muestra enFigura 7-41B donde la serotonina no solo
desactiva la liberación de serotonina en su propio 5HT1B
autorreceptor presináptico en la parte izquierda de la neurona de
serotonina, pero también la norepinefrina que migra desde una
terminal de norepinefrina está desactivando la liberación de
serotonina a través de un α2
heterorreceptor presináptico en la parte derecha de la neurona
serotoninérgica. La norepinefrina también está desactivando su
propia liberación a través de un α2 receptor presináptico (Figura
7-41B a la derecha en la neurona de norepinefrina). Esto establece
la situación en la que un α2 antagonista puede tener un efecto
dual, facilitando la liberación tanto de norepinefrina como de
serotonina (Figura 7-41C). No solo α2 antagonismo desinhibir la
liberación de norepinefrina (Figura 7-41C a la derecha), también
desinhibe la liberación de serotonina (Figura 7-41C a la izquierda).
7
Así, α2 el antagonismo provoca la acción dual 5HT-NE. Esto es algo
así como el mismo resultado neto que un SNRI pero por un
mecanismo completamente diferente. En lugar de bloquear los
transportadores presinápticos de serotonina y norepinefrina, α2
antagonismo “corta el cable del freno” de la inhibición
noradrenérgica (NE pisando el freno para evitar la liberación de
5HT y NE que se muestra en Figura 7-41B está bloqueado en
Figura 7-41C).
Estos dos mecanismos, bloqueo del transporte de monoaminas
y α2 antagonismo, son sinérgicos, de modo que bloquearlos
simultáneamente da una señal desinhibitoria mucho más poderosa
a estos dos neurotransmisores que si solo se bloquea un
mecanismo. Por esta razón, el α2 El antagonista mirtazapina a
menudo se combina con IRSN para el tratamiento de casos que no
responden a un IRSN solo. Esta combinación de mirtazapina con un
IRSN a veces se denomina “combustible para cohetes de California”
debido a los medicamentos potencialmente poderosos para la
depresión que sacan al paciente de las profundidades de la
depresión.
5HT3 Acción antagonista
El 5HT3 Los receptores mejor conocidos por los médicos son quizás los
localizados en la zona de activación de los quimiorreceptores del tronco
encefálico, donde median las náuseas y los vómitos, especialmente en
respuesta a la quimioterapia contra el cáncer, y
309
 neurona 5HT neurona NE

5HT1
B/D α2
α2

5HT1
B/D α2
α2

= antagonista α2

5HT1
B/D α2
α2

Figura 7-41 El antagonismo alfa-2 aumenta la liberación de serotonina y norepinefrina en el rafe y la corteza. (A) A la izquierda, se muestra una neurona
serotoninérgica con 5HT1B/D autorreceptores y α2-Heterorreceptores adrenérgicos. A la derecha, se muestra una neurona noradrenérgica con α presináptico2
autorreceptores. (B) 5HT1B/D autorreceptores y α2Los heterorreceptores adrenérgicos en las neuronas serotoninérgicas funcionan como "frenos" para detener la
liberación de serotonina cuando se unen a sus respectivos neurotransmisores (izquierda). Asimismo, cuando la norepinefrina se une a α2 autorreceptores en la
neurona de norepinefrina, esto detiene la liberación de norepinefrina (derecha). (C) Los antagonistas alfa-2 “cortan el freno de la serotonina” cuando bloquean el α2
heterorreceptores presinápticos, lo que conduce a una mayor liberación de serotonina (izquierda). Los antagonistas alfa-2 también "cortan el cable de freno de la
norepinefrina" al bloquear el α presináptico2 autorreceptores, lo que conduce a una mayor liberación de norepinefrina (derecha).
 Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

también aquellos localizados en el tracto gastrointestinal mismo, significa que la trazodona actuará predominantemente a través de sus

donde median náuseas, vómitos y diarrea/motilidad intestinal cuando interacciones con los receptores de mayor afinidad en dosis bajas, y

son estimulados por serotonina, incluso cuando son estimulados por reclutará sus acciones con los receptores de menor afinidad en dosis más

serotonina que es un efecto secundario del aumento periférico de altas.

serotonina por los ISRS/IRSN. Bloqueando estos 5HT3 por lo tanto, los
¿Fármaco diferente en dosis diferentes y en tasas de
receptores pueden proteger contra las náuseas y los vómitos
administración diferentes?
inducidos por la quimioterapia, así como contra los efectos
secundarios gastrointestinales inducidos por la serotonina que pueden La trazodona es famosa por su eficacia y utilidad a dosis bajas como

acompañar a los agentes que aumentan la serotonina. hipnótico (Figura 7-46). Es decir, las dosis de trazodona más bajas que las
efectivas para la acción antidepresiva se usan con bastante frecuencia

Más importante para el mecanismo de acción de la 5HT para el insomnio. Las dosis hipnóticas activan los receptores por los que

central3 antagonistas como la mirtazapina y la vortioxetina en la trazodona tiene la mayor afinidad y, entre estos, el bloqueo está

el tratamiento de la depresión unipolar son la 5HT3 relacionado hipotéticamente con acciones hipnóticas (es decir, 5HT2A, a1

receptores en el cerebro que regulan la liberación de varios subtipos, y H1). Bloqueo 5HT2A Los receptores aumentan el sueño de

neurotransmisores corriente abajo en algunos circuitos ondas lentas y bloquean los receptores α.1subtipos y H1receptores

cerebrales que median los síntomas de la depresión. 5HT3 interfiere con los mecanismos de activación de las monoaminas

Los receptores en el cerebro generalmente se localizan en las (discutido en Capítulo 5 e ilustrado en Figuras 5-13 y5-14). La mejor

interneuronas GABA (ácido γ-aminobutírico) y siempre son manera de administrar un hipnótico es con una formulación oral

excitatorios. Esto significa que cuando la serotonina estimula un estándar que sea de inicio inmediato, alcance su punto máximo

5HT3 receptor, hace que GABA inhiba cualquier neurona que se rápidamente y esté fuera del sistema por la mañana. Dado que el

encuentre río abajo. Esto se mostró para 5HT3–Interacciones de insomnio es uno de los síntomas residuales más frecuentes de la

GABA en las neuronas de glutamato (Figura 4-49) y en las neuronas depresión después del tratamiento con un ISRS/IRSN (discutido

de acetilcolina y norepinefrina (Figura 4-48). 5HT3 El antagonismo es anteriormente en este capítulo e ilustrado en Figura 7-5), la adición de un

un potente desinhibidor de la liberación de glutamato (Figura 7-42) hipnótico a menudo es necesaria en el tratamiento de pacientes con un 7
y de acetilcolina y norepinefrina (Figura 7-43), acciones que episodio depresivo mayor. La adición de un hipnótico no solo puede

teóricamente liberan neurotransmisores corriente abajo para tener aliviar potencialmente el insomnio en sí mismo, sino que también puede

acción antidepresiva. aumentar las tasas de remisión debido a la mejora de otros síntomas
como la pérdida de energía y el estado de ánimo depresivo (Figura 7-5).
Por lo tanto, la capacidad de dosis bajas de trazodona para mejorar el
Antagonistas/inhibidores de la recaptación de serotonina (SARI) sueño en pacientes deprimidos ha llevado a su uso popular en dosis bajas

El fármaco prototipo que bloquea los receptores de serotonina 2A y como opción de aumento para el insomnio residual que persiste después

2C, así como la recaptación de serotonina, es la trazodona, clasificada del tratamiento con ISRS/IRSN.

como antagonista/inhibidor de la recaptación de serotonina (SARI) (

Figura 7-44). La nefazodona es otro SARI con 5HT robusto2A acciones
antagonistas y 5HT más débil2C La formulación oral original de trazodona utilizada para la depresión

antagonismo e inhibición de SERT, pero ya no se usa fue de corta duración, requirió múltiples dosis diarias más altas que las

comúnmente debido a la rara toxicidad hepática (Figura 7-44 dosis hipnóticas.Figura 7-47), y se asoció con la sedación de dosis

). La trazodona es un agente muy interesante, ya que actúa máxima después de las dosis diurnas, lo que no es un perfil ideal para un

como dos fármacos diferentes, dependiendo de la dosis y la fármaco para la depresión unipolar. Aunque las acciones antidepresivas

formulación. Discutimos una situación muy similar en de la trazodona a dosis más altas son indiscutibles, así como su falta de

Capítulo 5 para quetiapina (Figura 5-46). disfunción sexual o aumento de peso, la presencia de sedación durante

Una imagen más completa de las propiedades de unión de el día dificulta el uso de trazodona en dosis antidepresivas en la

la trazodona ha surgido de estudios recientes (Figuras 7-44 y formulación oral estándar en la práctica clínica. Sin embargo, una

7-45) y refleja que es un antagonista de la serotonina no solo a formulación de liberación controlada una vez al día con dosis más altas

5HT2A y 5HT2C receptores, pero también en 5HT1D, 5HT2By 5HT7 de trazodona está disponible para su uso en la depresión, lo que reduce

receptores Además, la trazodona tiene potentes propiedades los niveles máximos del fármaco en plasma para reducir la sedación

antagonistas en α1B, a1A, a2C, y α2B diurna. Estas dosis más altas reclutan acciones adicionales conocidas de

receptores, H1receptores de histamina y acciones agonistas los receptores antidepresivos, incluida la inhibición de la recaptación de

en 5HT1A receptores (Figura 7-45). Debido a estas diversas serotonina (Figuras 7-10

acciones farmacológicas ocurren con diferentes potencias,

311
 La serotonina en los receptores 5HT3 regula el glutamato
Neurotransmisores de liberación y corriente abajo

GABA

3+ -

5HT
Glú Corteza prefrontal

Rafe

no positivo para parvalbúmina,

aumento regular, tardío
pinchando o estallando
interneurona GABA

- inhibitorio

+ excitatorio Regulación de la liberación

aguas abajo de DA, NE, ACh, HA
3 receptor 5HT3

Los antagonistas de 5HT3 desinhiben la liberación de glutamato y mejoran la liberación

de neurotransmisores aguas abajo para mejorar la depresión

GABA

3+ -

5HT3
antagonista

5HT
Glú Corteza prefrontal

Rafe

Regulación de la liberación
aguas abajo de DA, NE, ACh, HA

Figura 7-425HT3 Los receptores regulan el glutamato y los neurotransmisores aguas abajo.Unión de serotonina (5HT) a 5HT3 los receptores en las interneuronas
GABA son estimulantes; por lo tanto, aumenta la liberación de GABA. GABA, a su vez, inhibe las neuronas piramidales de glutamato, reduciendo la producción de
glutamato. La disminución de la liberación de glutamato excitatorio significa que puede haber una disminución resultante en la liberación de neurotransmisores aguas
abajo, ya que las neuronas piramidales hacen sinapsis con las neuronas de la mayoría de los otros neurotransmisores. Antagonismo en la 5HT3 El receptor elimina la
inhibición de GABA y, por lo tanto, desinhibe las neuronas piramidales. El aumento de la neurotransmisión de glutamato puede, a su vez, aumentar la liberación de
neurotransmisores aguas abajo.
 Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

Los receptores 5HT3 provocan la inhibición de la norepinefrina y

Liberación de acetilcolina

5HT

3
+
GABA

GABA inhibe
5HT liberación NE
- prefrontal
5HT
Corteza
Rafe inhibición de la liberación de NE
3
+
GABA
GABA inhibe
liberación de ACh

inhibición de la liberación de ACh

no positivo para parvalbúmina, Basal
aumento regular, tardío ACh cerebro anterior
pinchando o estallando
interneurona GABA

- inhibitorio

+ excitatorio

3 receptor 5HT3 nordeste

Lugar
Coeruleus

Los antagonistas de 5HT3 mejoran la norepinefrina y

7
Liberación de acetilcolina

3
+
5HT3 GABA
antagonista
5HT
prefrontal
Corteza
Rafe
liberación NE 3
+
5HT3 GABA
antagonista

liberación de ACh
Basal
ACh cerebro anterior

nordeste

Lugar
Coeruleus

Figura 7-43 5HT3 Los receptores regulan la liberación de norepinefrina y acetilcolina. Cuando se libera serotonina (5HT), se une a 5HT3 receptores
en las neuronas GABAérgicas, que liberan GABA en las neuronas noradrenérgicas y colinérgicas, reduciendo así la liberación de norepinefrina (NE) y
acetilcolina (ACh), respectivamente. Antagonismo en la 5HT3 El receptor elimina la inhibición de GABA y desinhibe las neuronas noradrenérgicas y
colinérgicas, lo que lleva a la liberación de norepinefrina y acetilcolina.

313
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

α α α
1 2 1
5H
T1
A

5H H1 D
T2
A RE

5HT1D
SERT SERT
tm ns
raizaodeornine efiaznosd
Nuevo Méjico eroína

2A
5HT
2B 5HT

C
T2
C

5H
T2
5H

5HT7

Figura 7-44 Antagonistas/inhibidores de la recaptación de serotonina (IRAG). Aquí se muestran los iconos de dos antagonistas de la serotonina/inhibidores de la
recaptación (IRAG): trazodona y nefazodona. Estos agentes tienen una acción dual, pero los dos mecanismos son diferentes de la acción dual de los inhibidores de la
recaptación de serotonina y norepinefrina (SNRI). Los SARI actúan mediante un potente bloqueo de la serotonina 2A (5HT2A) receptores, así como el bloqueo
dependiente de la dosis de serotonina 2C (5HT2C) y el transportador de serotonina (SERT). Los SARI también bloquean α1-receptores adrenérgicos. La trazodona tiene
las propiedades únicas de la histamina 1 (H1) antagonismo del receptor y antagonismo en múltiples receptores de serotonina adicionales.

1000
mayor afinidad menor afinidad

800
afinidad objetivo Ki (nM)

600

400

200

0
1

T7
D

1
B
A

B
C
H

o)
D

D
ta
1B

2B
1A

2C
T2

T1

T2

T1

T2

T1
5H
SE

(ra

iv
5H

5H

5H

5H

5H

5H
fa

fa

fa

fa

ct
a
al

al

al

al

le
N

se
de

o
l
na

(n
Ca

a
gm
si

Figura 7-45 Afinidad de la trazodona por diferentes receptores. La trazodona tiene afinidad de unión por numerosos subtipos de receptores, pero la potencia varía. Por lo tanto, en
dosis bajas, la trazodona puede actuar predominantemente a través de sus acciones de receptor de mayor afinidad, y otras propiedades se vuelven relevantes solo en dosis más altas.

mediante 7-15) y acción antagonista a 5HT1D, 5HT2C, 5HT7, y α2 niveles para actuar en todos los receptores de serotonina, estimulando 5HT1A

receptores, así como 5HT1A acciones agonistas. La conclusión es
que existen numerosos mecanismos potenciales para causar la
liberación de neurotransmisores de monoamina y acciones
antidepresivas en dosis más altas. Además, con las acciones
hipnóticas de la primera dosis, la trazodona puede ejercer sus
acciones antidepresivas con un inicio rápido y tolerabilidad
mejorada para algunos efectos secundarios en comparación con
los ISRS/IRSN. Es decir, los ISRS/IRSN elevan la serotonina
receptores para acciones terapéuticas mientras estimulan
concomitantemente 5HT2A receptores y 5HT2C receptores que
teóricamente causan los efectos secundarios de los ISRS, incluida
la disfunción sexual, el insomnio y la activación/ansiedad (Figura
7-48A). Sin embargo, la trazodona bloquea las acciones de la
serotonina en 5HT.2A y 5HT2C receptores, lo que explica su perfil de
ausencia de disfunción sexual y reducción de la ansiedad y el
insomnio.

314
 Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

Trazodona para la depresión: Trazodona para el insomnio: Figura 7-46 Trazodona a diferentes dosis. (Izquierda)
Antagonista de la serotonina/ neurotransmisor multifuncional Se requieren dosis altas que recluten la saturación del
Inhibidor de la recaptación (IRAG) Antagonista transportador de serotonina (es decir, 150 a 600 mg)
para que la trazodona tenga acciones terapéuticas en la
α α depresión. A esta dosis alta, la trazodona es un agente
1 2
serotoninérgico multifuncional con acciones
5H

antagonistas en 5HT2A y 5HT2C receptores así como

T1A

5H α1 receptores de serotonina adicionales. La trazodona

T2 H1
A H1 también es un α1e histamina 1 (H1) antagonista a estas
dosis. (Derecha) En dosis más bajas de trazodona (es
5HT1D decir, 25 a 150 mg), no satura el transportador de
SERT 5HT2A
tm ns
raizaodeornine
serotonina; sin embargo, retiene acciones antagonistas
en 5HT2A, a1, y H1receptores, con la correspondiente
B
5HT2 eficacia para el insomnio.
C
T2
5H

5HT7

dosis para la depresión dosis para el insomnio

(150-600 mg) (25-150 mg)

Figura 7-47Trazodona IR versus XR administrada una

Trazodona IR vs. XR administrada una vez por noche
vez por la noche.Aquí se muestran estimaciones de
estado estacionario de los niveles de trazodona en
2.2 plasma de la dosis hipnótica de 50, 75 o 100 mg una vez

2 por noche de trazodona de liberación inmediata (IR). Las

concentraciones máximas del fármaco se alcanzan
rápidamente con una caída igualmente rápida durante la
1.8
noche.
1.6 Los niveles mínimos estimados para las acciones 7
antidepresivas de la trazodona se alcanzan
1.4 transitoriamente, si es que se alcanzan, mediante la
dosificación hipnótica. Por el contrario, 300 mg de
1.2 300 mg XR qhs trazodona de liberación prolongada (XR) administrados
miligramos por litro

una vez por la noche genera niveles plasmáticos que

1 100 mg IR qhs aumentan lentamente y nunca caen por debajo de las
mínimo concentraciones antidepresivas mínimas. Los niveles
0.8 antidepresivo máximos de trazodona XR a 300 mg son
concentración
aproximadamente los mismos que los niveles máximos
0,65 de trazodona IR a 100 mg.
75 mg IR qhs
0.5

0.3 50 mg IR qhs

0.1
0
23:30 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 23:30
horas

vortioxetina acciones cognitivas, especialmente mejorando la velocidad de

La vortioxetina es un fármaco aprobado para el tratamiento de la procesamiento. La importancia de los síntomas cognitivos en la

depresión unipolar y que provoca la inhibición de SERT además de depresión unipolar se discute enCapítulo 6 como la posible

tener acciones antagonistas a 5HT3 y 5HT7 receptores, con consecuencia clínica de la pérdida de factores neurotróficos,

acciones agonistas en 5HT1A receptores y agonista parcial débil a sinapsis y neuronas (Figuras 6-27mediante 6-31).

acciones antagonistas en 5HT1B/D receptores (Figura 7-49). Esta
combinación única de acciones farmacológicas conduce a la
liberación aguas abajo de muchos neurotransmisores diferentes,
como se explicará aquí, y estas acciones hipotéticamente
conducen a efectos antidepresivos en la depresión unipolar,
caracterizada por una sólida promoción.
¿Qué es la velocidad de procesamiento cognitivo y cuál
podría ser el mecanismo por el cual la vortioxetina la mejora
más que otros antidepresivos? La "cognición" no es una
función cerebral simple y única y la "disfunción cognitiva" no
es un síntoma simple y único. Deterioro cognitivo que puede
medirse como parte del perfil de síntomas

315
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Acción ISRS Acción SARI en las sinapsis 5HT

SARI
ISRS

5HT2A 5HT1A 5HT2C 5HT2A 5HT1A 5HT2C

antidepresivo antidepresivo

disfunción sexual disfunción sexual

insomnio insomnio
ansiedad ansiedad

A B

Figura 7-48ISRS frente a IRAG.(A) La inhibición del transportador de serotonina (SERT) por un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) en la neurona
presináptica aumenta la serotonina en todos los receptores, con 5HT1Aacciones antidepresivas mediadas por 5HT pero también2A- y 5HT2C- Disfunción sexual mediada,
insomnio y ansiedad. (B) La inhibición de SERT por un antagonista/inhibidor de la recaptación de serotonina 2A (SARI) en la neurona presináptica aumenta la serotonina
en 5HT1A receptores, donde conduce a acciones antidepresivas. Sin embargo, la acción de SARI también bloquea las acciones de la serotonina en 5HT2A y 5HT2C
receptores, por lo que no puede causar disfunción sexual, insomnio o ansiedad. De hecho, estas acciones de bloqueo en 5HT2A y 5HT2C Los receptores pueden mejorar el
insomnio y la ansiedad, y teóricamente pueden ejercer acciones antidepresivas por sí mismos.

de un trastorno psiquiátrico, y que puede mejorarse con tratamiento mejorar la cognición en todos estos diversos trastornos. Las “dificultades

farmacológico, es el tipo de cognición más relevante para la de memoria” son el sello distintivo de la demencia y se analizan en

psicofarmacología. Las deficiencias intelectuales medidas por el Capítulo 12. Las “dificultades de memoria” en los trastornos del estado

coeficiente intelectual no son particularmente susceptibles de de ánimo se analizan enCapítulo 6 y puede ser un componente de la

mejorar con el tratamiento farmacológico y, aparte de la depresión crónica y el TEPT, cuando se produce la pérdida de sinapsis y

esquizofrenia, generalmente no se asocian con trastornos neuronas en un nodo principal de la red neuronal de la memoria, a

psiquiátricos tratados en psicofarmacología. Por otro lado, los saber, el hipocampo. Si la pérdida temprana de factores neurotróficos

"problemas de concentración" y la "dificultad para prestar atención" en los trastornos del estado de ánimo causa hipotéticamente una

se observan en muchos trastornos psiquiátricos y se pueden tratar en pérdida de sinapsis potencialmente reversible, es importante tratar los

una variedad de afecciones, incluidos los trastornos del estado de síntomas cognitivos en la depresión poco después de que surjan para

ánimo. que los tratamientos efectivos para la depresión puedan desencadenar

(Capítulo 6), desórdenes de ansiedad (Capítulo 8), esquizofrenia y la liberación de factores de crecimiento y restaurar la sinaptogénesis (

trastornos psicóticos (Capítulo 4), TDAH (Capítulo 11), trastornos del Figuras 6-27 mediante 6-31), antes de que se pierdan neuronas y los

sueño (Capítulo 10), y más allá. Tales síntomas cognitivos son un cambios se vuelvan irreversibles. Por lo tanto, reconocer y abordar los

gran ejemplo de un dominio de la psicopatología que atraviesa síntomas cognitivos se vuelve más importante a medida que surgen

muchos, muchos trastornos psiquiátricos e implica que los mismos nuevos tratamientos.

circuitos y redes neuronales están dañados en todos estos diversos

trastornos. También implica que los mismos tratamientos pueden Pero, ¿cómo podemos reconocer y monitorear los
funcionar para síntomas cognitivos en psicofarmacología? Un simple si

316
 Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

vortioxetina

5H
T1
A
5H
T1B

5HT1D
SERT

T3
5H
5HT7

Figura 7-49 vortioxetina. La vortioxetina es un inhibidor de la recaptación de

serotonina y también tiene acciones en varios receptores de serotonina,
incluido el 5HT.1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT3y 5HT7.

Una manera un tanto caprichosa de categorizar la disfunción cognitiva y de

comprender el papel de mejorar los dominios individuales de la cognición aplicables a

7
la psicofarmacología se ilustra enFigura 7-50como los "Fab Four" de la cognición.

¿Recuerdas a los Fab Four originales, los Beatles? Cada músico también puede
representar a uno de los Fab Four de la cognición. John, posiblemente el líder, quería
toda la atención, por lo que representa "atención", a la que algunos también se refieren
como concentración. Paul, quizás el cerebro de la operación y el escritor de muchas de
las canciones, es “función ejecutiva”, también llamada “resolución de problemas”. El
tranquilo portador de la cultura del grupo, George, representa la memoria, de la cual
Figura 7-50Los “Fab Four” de la cognición.La cognición no es una función
cerebral única y simple. Más bien, hay cuatro dominios cognitivos
principales, representados aquí por los cuatro miembros de los Beatles:
atención o concentración (John), función ejecutiva o resolución de problemas
(Paul), memoria (George) y velocidad de procesamiento (Ringo). Los cuatro
dominios trabajan en conjunto para mantener la cognición funcionando al
máximo; si alguno de estos dominios funciona mal, entonces puede ocurrir
un deterioro cognitivo.

hay muchos tipos, a corto plazo, a largo plazo, verbal y más. Y finalmente, el baterista,
calibrar la disminución objetiva en el rendimiento cognitivo de
Ringo, representa la velocidad de procesamiento o el ritmo. Puedes imaginarte que si
los pacientes con quejas cognitivas subjetivas, y en el
alguno de estos cuatro no está sincronizado con los otros tres, la música sería un
seguimiento de su mejora en el tratamiento. La vortioxetina
desastre. Los cuatro pueden estar potencialmente comprometidos en los trastornos
mejora la cognición mejor que otros antidepresivos en la
psiquiátricos. Resulta que para la depresión, una prueba que mide un poco de todas
depresión mayor unipolar, como lo demuestra el rendimiento
estas dimensiones de la cognición, pero posiblemente mida más prominentemente la
superior en la velocidad de procesamiento de medición de
velocidad de procesamiento, es la DSST (prueba de sustitución de símbolos digitales).
DSST. ¿Cómo funciona la vortioxetina como antidepresivo y
Cuando la velocidad de procesamiento se ralentiza, al igual que un baterista poco
específicamente cómo ejerce sus efectos procognitivos
convencional en una banda, el funcionamiento cognitivo general también puede
superiores?
parecer un desastre para un paciente deprimido, con un rendimiento cognitivo

rezagado, con un esfuerzo mental que ahora se vuelve agotador y una productividad
Inhibición de SERT y 5HT1A agonismo
laboral muy reducida, todo lo cual causa una gran frustración. . Este DSST simple y
Para empezar, la vortioxetina es un inhibidor de SERT y un 5HT1A
rápido puede ser útil en el esfuerzo mental ahora se vuelve agotador y la productividad
agonista, combinando así las acciones ya discutidas para los ISRS (
laboral se reduce considerablemente, todo lo cual causa una gran frustración. Este
Figuras 7-10 mediante 7-15) y para combinar la inhibición de SERT
DSST simple y rápido puede ser útil en el esfuerzo mental ahora se vuelve agotador y la
con 5HT1A agonistas (ver Capítulo 5 y Figuras 7-23 mediante 7-27).
productividad laboral se reduce considerablemente, todo lo cual causa una gran
Estos mecanismos por sí solos son suficientes para la acción
frustración. Este DSST simple y rápido puede ser útil en
antidepresiva, ya que elevan tanto los niveles de serotonina
(inhibición de SERT) como la pro-

317
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
neurona 5HT
5HT1B/D
terminal del axón
autorreceptor
SERT
A B
Figura 7-51Inhibición de SERT y 5HT1B/D antagonismo presináptico.(A) 5HT1B/D Los autoreceptores y los transportadores de serotonina (SERT) están presentes en la
terminal del axón de una neurona de serotonina (5HT). (B) Cuando se inhibe SERT, aumenta la disponibilidad sináptica de serotonina. Sin embargo, la unión de la
serotonina en el 5HT1B/D receptor evita que se libere más serotonina. (C) Cuando ambos SERT y el 5HT1B/D los receptores están bloqueados, el aumento de la serotonina
sináptica a través de la inhibición de SERT se combina con la liberación continua de serotonina a través de 5HT1B/D antagonismo, aumentando aún más la disponibilidad
de serotonina en la sinapsis.
los niveles de dopamina, acetilcolina y norepinefrina del
neurotransmisor cognitivo (5HT1A agonismo) (ver tambin
discusin enCapítulo 4,Figura 4-44).
Inhibición de SERT y 5HT1B/D Antagonismo presináptico
Una acción adicional del receptor que teóricamente eleva los
niveles de serotonina aún más que la inhibición de SERT sola es la
inhibición de la 5HT.1B/D autorreceptor presináptico (Figura 7-51). Es
decir, cuando se inhibe SERT, la cantidad de serotonina sináptica
que se acumula se reduce porque la acumulación de serotonina
estimula la 5HT presináptica.1B/D autorreceptores, y esto desactiva
la liberación de serotonina (compáreseFigura 7-51AyB). Sin
embargo, cuando 5HT1B/D los autorreceptores presinápticos se
inhiben simultáneamente, no puede ocurrir una retroalimentación
negativa a la liberación de serotonina, por lo que la liberación de
serotonina aumenta aún más (Figura 7-51C).
5HT1B Agonismo/antagonismo parcial en
heterorreceptores
Otro mecanismo putativo de las acciones antidepresivas y
procognitivas de la vortioxetina son las acciones antagonistas/
agonistas parciales de la 5HT.1B receptores ubicados en las
terminaciones nerviosas presinápticas de las neuronas de
acetilcolina, dopamina, histamina y norepinefrina en la corteza
prefrontal. Estos receptores se discutieron anteriormente en
Capítulo 4 e ilustrado en Figura 4-45, que muestra cómo la
serotonina que actúa en estos receptores inhibe la liberación de
acetilcolina, histamina, dopamina y norepinefrina. Estos receptores
se muestran de nuevo enFigura 7-52Ay cuando son bloqueados por
un 5HT1B agonista/antagonista parcial,
318
ISRS
5HT1B/D
antagonista
C
esto mejora la liberación de los neurotransmisores
antidepresivos y procognitivos dopamina, norepinefrina,
histamina y acetilcolina (Figura 7-52B).
Inhibición de SERT y 5HT3 Antagonismo
Otro mecanismo por el cual 5HT3 Los antagonistas
mejoran la liberación de los neurotransmisores
procognitivos acetilcolina, dopamina y norepinefrina se
ilustra en la discusión anterior de 5HT3- antagonismo (
Figura 7-43) y es una de las acciones farmacológicas más
potentes de la vortioxetina.
Inhibición de SERT y 5HT7 Antagonismo
La serotonina inhibe su propia liberación por acciones en 5HT7
receptores (comparar Figuras 7-53A y7-53B). Por lo tanto, el antagonismo
en 5HT7 Los receptores aumentan la liberación de serotonina,
especialmente en presencia de inhibición de SERT (Figura 7-53C). El
bloqueo de los receptores 5HT7 en las neuronas GABA en el rafe del
tronco encefálico previene la inhibición posterior de la liberación de
serotonina por parte del GABA, especialmente en presencia de la
inhibición de SERT, y conduce, en cambio, a una mayor liberación
posterior de serotonina.Figura 7-53C).
5HT7 Los receptores también regulan la liberación de
glutamato aguas abajo en la corteza prefrontal (Figura 7-54A).
Bloqueando estos 5HT7 receptores en las interneuronas GABA
aumenta la liberación de glutamato y de los neurotransmisores
de monoamina aguas abajo (comparar Figuras 7-54A y7-54B),
que pueden tener acciones tanto antidepresivas como
procognitivas. De hecho, en animales de experimentación, la 5HT
selectiva7 los antagonistas tienen acciones procognitivas y
antidepresivas. Además, numerosos agentes con
 Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

Figura 7-525HT1B Los heterorreceptores

Regulación del heterorreceptor 5HT1B de NE, DA, HA, regulan la liberación de neurotransmisores.(
y ACh en la corteza prefrontal A) 5HT1B Los receptores en las terminaciones
nerviosas presinápticas de las neuronas de
norepinefrina (NE), dopamina (DA), acetilcolina
Liberación de neurotransmisores de referencia (ACh) e histamina (HA) pueden teóricamente
regular la liberación de estos
neurotransmisores. La serotonina (5HT) que
actúa sobre estos receptores sería inhibitoria.
Corteza prefrontal
(B) Antagonismo o agonismo parcial de 5HT1B
los heterorreceptores en las neuronas ACh, HA,
DA y NE evitarían que la serotonina ejerza sus
efectos inhibidores, lo que podría aumentar la
5HT liberación de estos neurotransmisores.
1B
Rafe
nordeste

1B

AD

1B

DECIR AH

1B

ACh
A ACh
BF DECIR AH

TMN AD

VTA nordeste

LC 7
El antagonista/agonista parcial de 5HT1B mejora la liberación de neurotransmisores

Corteza prefrontal

5HT
1B
Rafe 5HT1B
antagonista/
agonista parcial

1B
5HT1B
antagonista/
agonista parcial
1B
5HT1B
antagonista/
agonista parcial

1B
5HT1B
BF = prosencéfalo basal
antagonista/
TMN = Núcleo Tuberomamilar
agonista parcial ACh
VTA = Área Tegmental Ventral
LC = Locus Coeruleus BF DECIR AH

TMN AD

VTA
B
nordeste

LC

5HT7 antagonismo son fármacos efectivos para la depresión y En conjunto, el mecanismo de acción farmacológico de la
posiblemente para mejorar la cognición, incluidos no solo la vortioxetina es multimodal, con numerosos mecanismos
vortioxetina, sino también la trazodona.Figuras 7-44 y7-45), sinérgicos que no solo conducen a la liberación de serotonina y
quetiapina, brexpiprazol, aripiprazol y lurasidona (ver potencian la liberación de serotonina (es decir, a través de
Capítulo 5 yFigura 5-39). SERT, 5HT1B/D presináptico y 5HT7 bloqueo), pero

319
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 7-53A 5HT7 Los receptores regulan la

Liberación de serotonina de referencia liberación de serotonina, parte 1. 5HT7
Los receptores están ubicados en las
interneuronas GABA en el núcleo del rafe. Al
inicio del estudio, cuando estos receptores no
están unidos, la serotonina se libera en la
corteza prefrontal.

base
liberación 5HT

PFC

sobreactivación

5HT7
receptor

neurona GABA 5HT

neurona

rafe

también conduce a la liberación de otros cuatro Esteroides neuroactivos

neurotransmisores antidepresivos y procognitivos, a saber,
dopamina, norepinefrina, acetilcolina e histamina (es decir, a
través de 5HT1A agonismo, 5HT1B agonismo/antagonismo
parcial de heterorreceptor y 5HT3 antagonismo). Esta
combinación única de mecanismos puede explicar las
acciones procognitivas únicas de la vortioxetina en la
depresión mayor unipolar.
Otro tratamiento del estado de ánimo de inicio rápido es el
esteroide neuroactivo brexanolona, una formulación intravenosa
a base de ciclodextrina del esteroide neuroactivo natural
alopregnanolona (Figura 7-55). Administrada mediante una
infusión intravenosa de 60 horas para la depresión posparto, la
brexanolona tiene un efecto antidepresivo sostenido y de inicio
rápido. Como se menciona brevemente enCapítulo 6,

320
 Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

Figura 7-53B 5HT7 Los receptores regulan

5HT7 inhibe la liberación de serotonina
la liberación de serotonina, parte 2.
Cuando la serotonina se une a 5HT7
receptores en las interneuronas GABA en el
núcleo del rafe, esto estimula la liberación de
GABA. GABA a su vez inhibe la liberación de
serotonina en la corteza prefrontal.

reducido
liberación 5HT

PFC

sobreactivación

5HT7
receptor
La estimulación de los receptores
5HT7 en el rafe reduce
neurona GABA 5HT Liberación de serotonina

neurona

rafe

las mujeres embarazadas tienen altos niveles circulantes y
presumiblemente cerebrales de alopregnanolona natural. Después del
nacimiento del bebé, hay una disminución precipitada en los niveles
circulantes y presumiblemente cerebrales de esteroides neuroactivos, lo
que hipotéticamente desencadena la aparición repentina de un episodio
depresivo mayor en mujeres vulnerables. La rápida restauración de los
niveles de esteroides neuroactivos durante un período de 60 horas de
infusión intravenosa continua con brexanolona revierte rápidamente la
depresión, y la duración de la administración de 60 horas parece brindar
el tiempo necesario para que las pacientes posparto se adapten a sus
niveles más bajos
de esteroides neuroactivos sin recaídas, después de la
infusión.
Los esteroides neuroactivos se unen al GABAA receptores
en un sitio alostérico específico llamado sitio de esteroides
neuroactivos, que mejora la acción inhibidora de GABA en
GABAA receptores (Figura 7-56; ver también discusión en
Capítulo 6 yFiguras 6-20 y6-21). Los esteroides neuroactivos se
dirigen al GABA sensible a las benzodiazepinasA
receptores, al igual que las benzodiazepinas (Figura 7-56A) pero
también el GABA insensible a las benzodiazepinasA
receptores, a diferencia de las benzodiazepinas (Figura 7-56B).

321
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

El antagonista 5HT7 mejora la liberación de serotoninaregular

Figura 7-53c 5HT receptores
la liberación de serotonina,
7

parte 3. Antagonismo en 5HT7 Los

receptores en las interneuronas GABA
en el núcleo del rafe desactivan la
liberación de GABA. Esto previene la
inhibición posterior de la liberación de
serotonina por GABA, aumentando así
la serotonina en la corteza prefrontal.

aumentado
liberación 5HT

PFC

sobreactivación

5HT7
antagonista

neurona GABA 5HT

neurona

rafe

Ciertos anestésicos generales (p. ej., propofol, etomidato,

el tratamiento de la depresión proviene de las observaciones de que los
alfaxolona, alfadalona) también se unen en los mismos sitios que
niveles de GABA se reducen en el plasma, el líquido cefalorraquídeo y el
los esteroides neuroactivos, pero se dosifican mucho más. Dado
cerebro de los pacientes deprimidos; Las interneuronas GABA se reducen
que las benzodiazepinas no tienen acciones antidepresivas, es el
en cerebros de pacientes deprimidos; y los niveles de ARNm para el
objetivo del GABA insensible a las benzodiazepinas.A
GABA específicoA subunidades del receptor que codifican el GABA
receptores (Figura 7-56B) que se cree que es el principal
insensible a las benzodiazepinasA los subtipos de receptores también son
mecanismo de acción antidepresiva de los esteroides
deficientes en los cerebros de pacientes deprimidos que murieron por
neuroactivos.
suicidio. Quizás los esteroides neuroactivos compensen estos defectos
El GABA insensible a las benzodiazepinasA Los receptores son
relacionados con GABA y así es como median sus acciones antidepresivas
extrasinápticos y median la inhibición tónica (ver discusión en Capítulo
de inicio rápido.
6 yFigura 6-20). Se desconoce la forma en que la participación de sus
SABIO-217 (Figura 7-57) es un análogo de alopregnanolona
sitios de esteroides neuroactivos alostéricos da como resultado un
sintético activo por vía oral en pruebas clínicas como antidepresivo de
tratamiento rápido y posiblemente duradero para la depresión mayor.
inicio rápido para el trastorno depresivo mayor, con algunos
Sugerencias sobre por qué impulsar la acción de GABA puede ser
resultados preliminares prometedores.
efectivo para un enfoque novedoso para

322
 Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

Figura 7-54A5HT7 Los receptores regulan la

Liberación de glutamato de referencia liberación de glutamato, parte 1.5HT7 Los
receptores están ubicados en las
interneuronas GABA en la corteza prefrontal,
que a su vez hacen sinapsis con las neuronas
de glutamato. Al inicio del estudio, cuando
estos receptores no están unidos, se libera
piramidal
glutamato.
neurona

neurona GABA

5HT7
receptor

PFC
base
liberación de glutamato

sobreactivación

5HT
neurona

rafe

registros. Mientras tanto, es posible obtener de varios laboratorios

RESISTENCIA AL TRATAMIENTO EN
LA DEPRESIÓN UNIPOLAR
elección del tratamiento para la resistencia al tratamiento
en la depresión sobre la base de pruebas genéticas
Las pruebas genéticas tienen el potencial de ayudar en la selección del
tratamiento con fármacos psicotrópicos para la depresión,
especialmente cuando varios tratamientos de primera línea no han
funcionado o no han sido tolerados. La genotipificación ya ha entrado
en otras especialidades de la medicina y está lista para entrar en la
práctica de la salud mental. En un futuro no muy lejano, los expertos
prevén que se ingresarán los genomas completos de la mayoría de los
pacientes como parte de su registro médico electrónico permanente.
variantes genéticas para una serie de genes que regulan el metabolismo
de los fármacos (genes farmacocinéticos) y que hipotéticamente regulan
la eficacia y los efectos secundarios de los fármacos en la depresión
(genes farmacodinámicos). Por ejemplo, se pueden obtener varias
formas genéticas de numerosas enzimas metabolizadoras de fármacos
del citocromo P450 (CYP450) para predecir niveles altos o bajos de
fármaco y, por lo tanto, falta de eficacia (niveles bajos de fármaco) o
efectos secundarios (niveles altos de fármaco). Estos hallazgos también
pueden combinarse con la determinación del fenotipo, es decir, obtener
el nivel real del fármaco en plasma. Los genotipos de CYP450 y los niveles
reales del fármaco en plasma juntos pueden ayudar potencialmente a
explicar los efectos secundarios y la falta de efectos terapéuticos en
algunos pacientes.

323
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 7-54B 5HT7 Los receptores regulan la

El antagonista 5HT7 mejora la liberación de glutamato liberación de glutamato, parte 2. Antagonismo
en 5HT7 Los receptores en las interneuronas GABA
en la corteza prefrontal desactivan la liberación de
GABA. Esto evita la inhibición de la liberación de
glutamato por GABA, aumentando así el
piramidal glutamato corriente abajo.

neurona

neurona GABA

5HT7
antagonista

PFC
mejorado
liberación de glutamato

sobreactivación

5HT
neurona

rafe

CH2OH CH2OH CH2OH

H
O O O

H H
OH OH OH
O O
OH OH
HO
OH OH OH H

dextrina alopregnanolona
Figura 7-55Brexanolona.La brexanolona es una formulación intravenosa a base de ciclodextrina del esteroide neuroactivo natural
alopregnanolona.

324
 Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

cloruro cloruro
GABA canal GABA canal
sitio de unión sitio de unión

benzodiacepinas y esteroide neuroactivo

esteroide neuroactivo
sitio de unión
sitio de unión
α ß α4,6 ß
γ ß α4,6
ß α

= GABA

= benzodiazepina

= esteroide neuroactivo

A B
Figura 7-56Sitio de unión de esteroides neuroactivos en GABAA neuronasLos esteroides neuroactivos se unen al GABAA receptores en un sitio alostérico específico
llamado sitio de esteroides neuroactivos para mejorar la acción inhibidora de GABA en estos receptores. Los esteroides neuroactivos se unen tanto al GABA sensible a
las benzodiazepinas (A) como al insensible a las benzodiazepinas (B)A receptores

Esteroide neuroactivo si el paciente está "sesgado" hacia responder o no, tolerar o no

análogo de alopregnanolona y, junto con la respuesta al tratamiento anterior, ayudar al

SABIO-217 médico a hacer una recomendación de tratamiento futuro que

7
tenga una mayor probabilidad de éxito pero que no se
garantice que sea eficaz y tolerado. Algunos llaman a este
proceso el "peso de la evidencia" y otros "equipoise", donde la
información genética enriquecerá la decisión de prescripción,
pero no dictará necesariamente una única opción convincente.
Las pruebas genéticas hacen que el prescriptor piense y
desarrolle hipótesis factibles con base neurobiológica para las
próximas opciones de tratamiento, en lugar de una mera
selección aleatoria entre tratamientos que aún no se han
intentado.

Estrategias de aumento para la depresión unipolar

Como se discutió anteriormente y se ilustra en Figuras 7-4 y 7-6,

Figura 7-57SABIO-217.SAGE-217 es un análogo de alopregnanolona
sintético activo por vía oral en pruebas clínicas como antidepresivo de
inicio rápido para el trastorno depresivo mayor.
Las respuestas al tratamiento no son fenómenos de "todo o
nada", y los marcadores genéticos en psicofarmacología, con toda
probabilidad, explicarán una mayor o menor probabilidad de
respuesta, falta de respuesta o efectos secundarios, pero no le
hay rendimientos decrecientes de eficacia para la depresión
unipolar, cuantos más fármacos para la depresión se prueban. Esto
ha llevado al uso más temprano de combinaciones de
antidepresivos para pacientes que no responden bien a un solo
agente, en un intento de sumar mecanismos sinérgicos que
podrían ayudar al paciente a alcanzar la remisión.
Serotonina/antagonistas de dopamina/agonistas parciales como
agentes potenciadores de la depresión unipolar resistente al

dirán al médico con certeza qué medicamento recetar. un individuo tratamiento

específico para garantizar una respuesta clínica o evitar un efecto Los bloqueadores de serotonina/dopamina desarrollados originalmente
secundario. Hasta ahora, y en el futuro previsible, en la práctica de para la psicosis son ahora algunos de los tratamientos complementarios
la psicofarmacología, la información obtenida de la más comunes para los ISRS/IRSN en pacientes con depresión unipolar
farmacogenómica probablemente dirá que no responden adecuadamente a uno de ellos.

325
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

o más ensayos de los diversos agentes de monoamina de primera línea
discutidos hasta ahora en este capítulo.
Combinación de olanzapina y fluoxetina
Dopamina 2 (D2) las acciones antagonistas probablemente explican la
aprobación de la olanzapina en la esquizofrenia, la manía bipolar y el
mantenimiento bipolar. 5HT2A Las acciones antagonistas probablemente
explican parte de la capacidad de la olanzapina para mejorar los
síntomas de la depresión (5HT2A las acciones sobre el estado de ánimo
se discuten en Capítulo 5 e ilustrado en Figura 5-17C). Sin embargo, el
hecho de que la olanzapina funcione mucho mejor para la depresión
unipolar (o bipolar) cuando se combina con fluoxetina sugiere que las
propiedades de bloqueo de la recaptación de serotonina no solo son un
componente del efecto antidepresivo de la terapia combinada de
olanzapina-fluoxetina, sino que también la 5HT2C acciones antagónicas (
Figura 7-38). Tanto la olanzapina como la fluoxetina son 5HT2C
antagonistas y, en combinación, la red 5HT2C el antagonismo es mayor
que con cualquier fármaco solo. Por lo tanto, esta combinación de
olanzapina y fluoxetina para la depresión podría considerarse un
potente SERT/5HT2C inhibidor Aunque es muy eficaz para la depresión
unipolar resistente al tratamiento (Tabla 7-1), la combinación de
olanzapina con fluoxetina a menudo se asocia con un aumento de peso
inaceptable y alteraciones metabólicas. La combinación de olanzapina y
fluoxetina también está aprobada para la depresión bipolar y se analiza
en la sección sobre depresión bipolar a continuación.
quetiapina
Quetiapina (verCapítulo 5 yFigura 5-45) está aprobado para la
esquizofrenia, la manía bipolar aguda y el mantenimiento
bipolar, probablemente debido a su D2 acciones antagónicas.
Su eficacia como agente potenciador de los ISRS/IRSN para la
depresión probablemente esté relacionada con las acciones
combinadas de la quetiapina y su metabolito activo, la
norquetiapina, tanto en la 5HT2C receptores (Figura 7-38) y en el
transportador de norepinefrina (NET) (Figura 5-34; también descrito
enCapítulo 5 e ilustrado en Figura 5-45). Además, la quetiapina
actúa en otros receptores candidatos para la eficacia antidepresiva,
incluso como antagonista en 5HT2A (Capítulo 5 yFigura 5-17C), 5HT7 (
Figura 7-53C) y α2A receptores (Figura 5-35), así como un agonista en
5HT1A receptores (Capítulo 5 yFigura 5-22). Todas estas acciones de
los receptores están asociadas hipotéticamente con la eficacia
antidepresiva y, sumadas, podrían formar una sinergia
teóricamente poderosa de los mecanismos antidepresivos.Tabla 7-1
). Sin embargo, la quetiapina puede causar una gran sedación y un
aumento de peso moderado y alteraciones metabólicas debido a
sus otras acciones sobre los receptores. La quetiapina también está
aprobada para la depresión bipolar y se analiza en la sección sobre
depresión bipolar a continuación.
Aripiprazol
esta D2/5HT1A agonista parcial (Capítulo 5 yFigura 5-56) está
aprobado para la esquizofrenia, la manía bipolar aguda y el
mantenimiento bipolar y es uno de los agentes potenciadores
de los ISRS/IRSN más recetados en la depresión mayor unipolar
(en los EE. UU.) (Tabla 7-1). Es probable que actúe en la
esquizofrenia y la manía bipolar como D2 agonista parcial,
mientras que su prominente 5HT1A
acciones agonistas parciales (Capítulo 5 yFigura 5-22)
probablemente contribuyan a sus acciones antidepresivas. Las
propiedades secundarias con acción antidepresiva potencial
también pueden contribuir, incluida la D3, 5HT7, 5HT2C, y α2

Tabla 7-1Bloqueadores de serotonina/dopamina para el espectro bipolar

Evidencia de Aprobado por la FDA para aprobado por la FDA aprobado por la FDA Aprobado por la FDA para
eficacia en depresión bipolar para bipolares para bipolares depresivo mayor
caracteristicas mixtas manía mantenimiento trastorno

Aripiprazol sí sí Sí (adjunto)
asenapina Sí, MMX sí sí
brexpiprazol Sí (adjunto)
cariprazina Sí, MMX, DMX sí sí
lurasidona Sí, DMX* sí
Olanzapina Sí, MMX Sí (con fluoxetina) sí sí Sí (con fluoxetina)
quetiapina Sí, MMX sí sí sí Sí (adjunto)
risperidona sí sí
Ziprasidona Sí, MMX sí sí
MMX, manía con rasgos mixtos; DMX, depresión con características mixtas.
* depresión unipolar y bipolar.

326
 Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

acciones antagónicas. El aripiprazol generalmente se tolera bien
con poco aumento de peso, pero algunos pacientes experimentan
acatisia. El aripiprazol no está aprobado para el tratamiento de la
depresión bipolar.
brexpiprazol
Otra D2/5HT1A agonista parcial (verCapítulo 5 y Figura 5-57) está
aprobado para la esquizofrenia y también para el tratamiento
adyuvante en la depresión unipolar (Tabla 7-1). El brexpiprazol no
está aprobado para el tratamiento de la depresión bipolar. Como
se mencionó anteriormente en la discusión de brexpiprazol para
la psicosis enCapítulo 5, hay alguna indicación de reducción de la
acatisia con brexpiprazol en comparación con aripiprazol, pero
esto no se ha probado en ensayos directos. La acatisia reducida
sería consistente con el perfil de unión de 5HT mejorado2A
(Capítulo 5,Figura 5-17B), 5HT1A (Capítulo 5,Figura
5-22A), y α1(Figura 7-58A) unión de brexpiprazol en comparación
con aripiprazol (comparar las tiras de unión de aripiprazol en
Figura 5-56 y brexpiprazol en Figura 5-57). Como puede verse en
estas figuras, el brexpiprazol también tiene un α más potente2
antagonista, 5HT7 antagonista, y D3 unión agonista parcial que el
aripiprazol. En teoría, estas diversas diferencias en los perfiles de
unión al receptor podrían contribuir a diferentes mecanismos de
acción terapéutica y efectos secundarios para el brexpiprazol en
comparación con el aripiprazol.
Las acciones de los antagonistas alfa-1 se han discutido en
Capítulo 5 e ilustrado en Figura 5-13B mostrando cómo α1El
antagonismo, particularmente en el tálamo, podría contribuir a la
sedación cuando se combina con el bloqueo simultáneo de los
receptores colinérgicos muscarínicos y de histamina en el
sistema de excitación activador reticular.
(Capítulo 5,Figuras 5-13A y5-8). Sin embargo, particularmente

α1 α1
receptor antagonista

PFC
7

número de serie
estriado motor reducción de DIP

α1 α1
receptor antagonista
estado de ánimo mejorado,

síntomas afectivos,
PFC y síntomas cognitivos

(SUSPIRO)

B VTA

Figura 7-58Antagonismo alfa-1 y liberación de dopamina corriente abajo.El antagonismo alfa-1 puede modular la liberación de dopamina aguas abajo a través de
dos vías clave. (A) El antagonismo alfa-1 disminuye la producción glutamatérgica en la sustancia negra (SN), lo que conduce a una actividad reducida de la interneurona
GABA y, por lo tanto, a la desinhibición de la vía dopaminérgica nigroestriatal. El aumento de la liberación de dopamina en el estriado motor puede reducir los efectos
secundarios motores causados por D2 antagonismo porque hay más dopamina para competir con la D2 antagonista. (B) El antagonismo alfa-1 reduce la producción
glutamatérgica en el área tegmental ventral (VTA), lo que conduce a una actividad reducida de la interneurona GABA y, por lo tanto, a la desinhibición de la vía
dopaminérgica mesocortical. El aumento de la liberación de dopamina en la corteza prefrontal (PFC) puede mejorar potencialmente el estado de ánimo y reducir los
síntomas afectivos y cognitivos.

327
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
sin antagonismo muscarínico e histamínico simultáneo, α1
hipotéticamente, la acción antagonista en la corteza prefrontal también
podría contribuir tanto a la reducción de los efectos secundarios
motores como a los efectos antidepresivos conocidos que se observan
con los potentes α1antagonistas, particularmente aquellos con 5HT
simultánea2A propiedades antagonistas. Las acciones antagonistas alfa-1
del brexpiprazol también podrían contribuir potencialmente a su
evidencia de eficacia para la agitación en la enfermedad de Alzheimer y
en el PTSD (como potenciación de la sertralina).
¿Cómo sucede esto y qué circuitos regulan α?1acción
antagónica? La respuesta es que el lector ya está
familiarizado con el circuito para explicar las acciones de
α1antagonistas, ya que es el mismo circuito ya discutido
para 5HT2A receptores e ilustrado enCapítulo 5 enFiguras
5-16y5-17. Ahora se sabe que α1
receptores (ilustrados aquí enFigura 7-58) se colocalizan en
las mismas neuronas piramidales con 5HT2A receptores
(discutido en Capítulo 5 e ilustrado en Figuras 5-16 y5-17).
Dado que tanto α1receptores y 5HT2A Los receptores son
excitadores y postsinápticos, la norepinefrina y la serotonina
actúan juntas y ejercen un control excitatorio más poderoso
de la función de la corteza prefrontal a través de su acción
simultánea que cualquier neurotransmisor que actúe solo.
Además, las acciones de un α1Se esperaría que el antagonista
tuviera los mismos efectos funcionales que un 5HT2A antagonista,
las dos acciones actúan juntas para tener un control inhibitorio
aguas abajo más poderoso de la salida de la corteza prefrontal que
el bloqueo de cualquiera de los receptores solo. Figura 7-58A
muestra el α1receptores en esas neuronas piramidales específicas
que se proyectan a la sustancia negra (las mismas neuronas
piramidales y circuitos que se muestran en Capítulo 5,Figura 5-17B).
Cuando esta neurona glutamatérgica es inhibida por un α1
antagonista, su inervación de la sustancia negra reduce el tono
GABA allí, lo que permite la desinhibición de la liberación de
dopamina en el cuerpo estriado motor y la reducción del
parkinsonismo inducido por fármacos.Figura 7-58A; tal como se
muestra enCapítulo 5 yFigura 5-17B). Así, el parkinsonismo inducido
por fármacos causado por D2 los bloqueadores serán reducidos al
máximo por aquellos D2 bloqueadores que tienen tanto 5HT2A y α1
acciones antagónicas. De hecho, la frecuencia y la gravedad más
bajas del parkinsonismo inducido por fármacos inducido por
bloqueadores de dopamina es para aquellos que también tienen α
robusto1y 5HT2A acciones antagonistas, a saber, brexpiprazol,
quetiapina, clozapina e iloperidona.
Sinergia de α1antagonismo con 5HT2A En teoría, el antagonismo
también puede potenciar la acción antidepresiva, esta vez en el
circuito de neuronas piramidales que inervan las neuronas
dopaminérgicas del área tegmental ventral que proyectan
328
a la corteza prefrontal (Figura 7-58ByCapítulo 5, Figura
5-17C). Lo que esto significa es que α1los antagonistas
teóricamente tendrían el mismo efecto que la 5HT2A
antagonistas en este circuito, y los dos trabajando juntos
ejercerían un control más poderoso de la corteza prefrontal y sus
proyecciones aguas abajo, para facilitar aún más la liberación de
dopamina en la corteza prefrontal y provocar una acción
antidepresiva. De hecho, es probable que esta sinergia sea un
componente importante del mecanismo de acción antidepresivo
para aquellos agentes que son tanto α como antidepresivos.1y
5HT2A antagonistas, incluidos brexpiprazol, quetiapina y
trazodona. La mejora de la liberación de dopamina en la corteza
prefrontal por α simultánea1y 5HT2A En teoría, el bloqueo también
puede contribuir a mejorar el control "de arriba hacia abajo" de la
agitación en la enfermedad de Alzheimer y los síntomas del TEPT,
que se observan en los estudios en curso de brexpiprazol.
cariprazina
Carpirazina (Capítulo 5 yFigura 5-58) es una D3/D2/5HT1A
agonista parcial, así como un 5HT2A/a1/a2 antagonista, aprobado
para el tratamiento de la manía bipolar aguda y la depresión
bipolar; también tiene evidencia de eficacia como complemento
de los ISRS/IRSN en la depresión unipolar (Tabla 7-1). El
mecanismo de acción antidepresivo de la cariprazina se analiza
más adelante en la sección sobre el tratamiento de la depresión
bipolar.
Ketamina
Las observaciones de que la infusión intravenosa de dosis
subanestésicas de ketamina podría mejorar rápidamente la depresión
en pacientes que no responden adecuadamente a los medicamentos
dirigidos a las monoaminas ha supuesto una pequeña revolución en el
tratamiento de la depresión. La ketamina es un anestésico aprobado,
pero se usa fuera de etiqueta para la depresión resistente al
tratamiento. Mientras que los bloqueadores de serotonina/dopamina
tienden a usarse después de solo una o dos fallas de un ISRS/IRSN, la
ketamina tiende a administrarse a pacientes con múltiples fallas en
varios medicamentos para la depresión. La ketamina intravenosa es
una mezcla racémica de ketamina R y S, cada una con propiedades de
unión superpuestas en el subtipo NMDA del receptor de glutamato, su
mecanismo putativo de acción antidepresiva y en el σ1
receptor (Figura 7-59). Se proponen acciones en otros sitios, incluidos
los μ-opioides y otros sitios de neurotransmisores, pero se discuten,
especialmente la posibilidad de que las acciones antidepresivas de la
ketamina puedan estar relacionadas de alguna manera con la acción de
los μ-opioides y NMDA. Por lo tanto, existe un debate sobre cómo la
ketamina ejerce sus efectos antidepresivos de inicio rápido, pero el
antagonismo de NMDA, específicamente en el

ketamina: ketamina R+S
NMDA
σ S-ketamina
NMDAσ
+ +
Figura 7-59Ketamina.La ketamina se usa fuera de etiqueta y se está estudiando por su posible utilidad terapéutica en la depresión resistente al tratamiento. La
ketamina es un NMDA (norte-metil-D-aspartato) antagonista del receptor, con acciones débiles adicionales en σ1receptores, el transportador de norepinefrina (NET), los
receptores opioides μ y el transportador de serotonina (SERT). La ketamina consta de dos enantiómeros, R y S.
sitio de fenciclidina de canal abierto (PCP) (ver discusión en
Capítulo 4 yFigura 4-30) – es el principal objetivo hipotético para
explicar los efectos antidepresivos de la ketamina. Lo que es único
acerca de las infusiones de ketamina es el inicio rápido, casi
inmediato, de los efectos antidepresivos, a veces acompañados de
efectos específicos de ideación suicida, en pacientes que parecen
tener depresiones "no monoaminérgicas", ya que han fracasado en
numerosas terapias antidepresivas estándar dirigidas a las
monoaminas. Desafortunadamente, los efectos antidepresivos de
la ketamina generalmente no son duraderos, pero generalmente
desaparecen en unos pocos días. En algunos casos, los efectos
antidepresivos pueden volver a desencadenarse con infusiones
repetidas a lo largo del tiempo, o potenciarse con tratamientos
antidepresivos monoaminérgicos después de las infusiones.
Quizás lo más interesante es la posibilidad de que la
ketamina provoque una mejora inmediata en la plasticidad
neuronal como su mecanismo posterior de mejora inmediata
de la depresión. La pérdida de factores neurotróficos en la
depresión se analiza enCapítulo 6 e ilustrado en Figuras 6-27
mediante 6-33). Recuerde que la hipótesis neurotrófica de la
depresión y la respuesta antidepresiva
Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo
A D METRO
norte
R-ketamina σ
NMDAσ
+ + 7
se basa en la evidencia de que las deficiencias en factores neurotróficos
como BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) y posiblemente
otros factores de crecimiento como VEGF (factor de crecimiento
endotelial vascular) ocurren con el estrés crónico y la depresión mayor y
que cuando los medicamentos monoaminérgicos para la depresión son
efectivos, restauran estos factores de crecimiento, pero con un retraso de
semanas después de la administración del fármaco. Por otro lado,
cuando los fármacos monoaminérgicos para la depresión no son
efectivos, se supone que, por razones desconocidas, las monoaminas no
pueden restaurar los factores de crecimiento necesarios. La pérdida de
BDNF y VEGF está relacionada con la atrofia neuronal en regiones del
cerebro como la corteza prefrontal y el hipocampo en modelos de estrés
crónico en animales, así como en el trastorno depresivo mayor unipolar.
También se cree que el estrés crónico y la depresión disminuyen los
receptores de BDNF y VEGF, a saber, TRKB (tirosina quinasa 2) y FLK1
(hígado fetal quinasa 1), respectivamente. La ketamina aumenta estos
dos factores de crecimiento.
Entonces, ¿cómo induce la ketamina su rápida respuesta
antidepresiva y su rápida reversión de la atrofia sináptica en la
depresión? Se cree que esto ocurre porque la ketamina
329
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
1
Glú
2
Glú
NMDA
receptor y sinapsis
bloqueado por infusión ráfaga de liberación de Glu
subanestésica de ketamina desde NMDA aguas arriba
antagonismo
provoca un estallido inmediato de liberación de glutamato aguas
abajo después de bloquear los receptores NMDA (discutido en
Capítulo 4 e ilustrado en Figura 4-33; ver también Figura 7-60).
Las acciones de la ketamina en los receptores NMDA no difieren
de lo que se supone que ocurre debido a anomalías del
neurodesarrollo en las sinapsis NMDA en la esquizofrenia
(también discutido enCapítulo 4 e ilustrado en Figuras 4-29B y
4-31 mediante 4-33). Esto no es sorprendente dado que la
ketamina puede producir un síndrome similar a la esquizofrenia
en humanos, especialmente en dosis altas y administración
aguda de drogas (Figura 4-33). Sin embargo, cuando se infunde a
lo largo del tiempo y en dosis subanestésicas en el estudio de
pacientes deprimidos, la ketamina no induce psicosis, pero se
cree que produce una liberación posterior en glutamato.Figura
7-60). El glutamato que se libera en este estallido estimula
330
Figura 7-60 Mecanismo de acción de la
ketamina. Aquí se muestran dos neuronas
piramidales glutamatérgicas corticales y una
interneurona GABAérgica. (1) Si unnorte- El
receptor de metil-D-aspartato (NMDA) en una
interneurona GABAérgica es bloqueado por la
ketamina, lo que impide las acciones
excitatorias del glutamato (Glu) allí. Por lo
tanto, la neurona GABA se inactiva y no libera
GABA (indicado por el contorno punteado de
la neurona). (2) la unión de GABA en la
segunda neurona piramidal glutamatérgica
cortical normalmente inhibe la liberación de
glutamato; por lo tanto, la ausencia de GABA
significa que la neurona está desinhibida y
aumenta la liberación de glutamato.
receptores AMPA mientras que la ketamina bloquea los receptores
NMDA (Figuras 7-61y7-62). Una hipótesis de por qué la ketamina
tiene acciones antidepresivas propone que esta estimulación de los
receptores AMPA primero activa la cascada de transducción de
señales ERK, AKT (Figuras 7-61A). Esto luego desencadena la vía
mTOR (objetivo de rapamicina en mamíferos) (Figuras 7-61) y que
provoca la expresión de proteínas sinápticas, lo que conduce a un
aumento de la densidad de las espinas dendríticas (Figuras 7-61B).
La proliferación de las espinas dendríticas, que indica una nueva
sinaptogénesis, se puede observar de minutos a horas después de
la administración de ketamina en animales. Hipotéticamente, es
este aumento en las espinas dendríticas y la sinaptogénesis lo que
causa el efecto antidepresivo de inicio rápido. Otra hipótesis de por
qué la ketamina tiene acciones antidepresivas propone que la
estimulación de los receptores AMPA de la explosión
 Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

Figura 7-61Ketamina, receptores

AMPA y mTOR.La actividad del
glutamato modula fuertemente la
potenciación sináptica; esto se modula
específicamente a través de NMDA
(norte-metil-D-aspartato) y AMPA (α-amino-3-
hidroxi-5-metil-4-isoxazol-ácido propiónico). La
ketamina es un antagonista del receptor NMDA;
sin embargo, sus rápidos efectos antidepresivos
también pueden estar relacionados con efectos
ráfaga de liberación de Glu indirectos sobre la señalización del receptor
Glú desde NMDA aguas arriba AMPA. (A) Una hipótesis es que el bloqueo del
antagonismo receptor NMDA conduce a la activación rápida
de AMPA, lo que desencadena la cascada de
transducción de señales ERK, AKT, que luego
AMPA desencadena la vía del objetivo de rapamicina
NMDA
receptor en mamíferos (mTOR). (B) Esto, a su vez,
receptor
estimulado conduciría a una rápida potenciación sináptica
bloqueado por
por Glu mediada por AMPA y un aumento en la
ketamina
formación de espinas dendríticas. Los
antidepresivos tradicionales también provocan
potenciación sináptica; sin embargo, lo hacen a
través de cambios posteriores en la señalización
intracelular. Por lo tanto, esto puede explicar la
ERK, AKT
diferencia en el inicio de la acción antidepresiva
entre la ketamina y los antidepresivos
mTOR tradicionales.

Glú

AMPA
receptor
NMDA
receptor
bloqueado por
ketamina
espina dendrítica espina dendrítica
formación formación

ERK, AKT

mTOR

de liberación de glutamato (Figura7-62A) activa otra vía de Esketamina

transducción de señales, a saber, los canales de calcio sensibles al
voltaje, que permiten la entrada de calcio que a su vez activa la
liberación de BDNF y VEGF para inducir la formación sináptica
(Figura7-62B). Por lo tanto, la ketamina hipotéticamente revierte la
atrofia causada por la depresión y lo hace en cuestión de minutos.
El enantiómero S de la ketamina está aprobado para la depresión
resistente al tratamiento en una formulación intranasal para
administración y se llama esketamina (Figura 7-63). La
farmacología exacta de R- versus S-ketamina y sus metabolitos
activos aún se está determinando en términos de acciones
neurotróficas. Sin embargo, la esketamina es de hecho

331
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 7-62Ketamina, receptores AMPA y

liberación de BDNF/VEGF.La actividad del
glutamato modula fuertemente la potenciación
sináptica; esto se modula específicamente a
TRKB través de NMDA (norte-metil-D-aspartato) y AMPA
FLK1 (α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-ácido
vesícula con propiónico). La ketamina es un antagonista del
VEGF receptor NMDA; sin embargo, sus rápidos efectos
vesícula con antidepresivos también pueden estar
relacionados con efectos indirectos sobre la
BDNF
señalización del receptor AMPA. (A) Una segunda
California++
hipótesis es que el bloqueo del receptor NMDA
Glú conduce a una rápida activación de AMPA, que
activa los canales de calcio sensibles al voltaje
AMPA
(VSCC) para permitir la entrada de calcio. (B) Esto,
receptor
a su vez, conduciría a la activación de la liberación
del factor neurotrófico derivado del cerebro
VSCC (BDNF) y VEGF (factor de crecimiento endotelial
vascular), que se unen a los receptores TRKB y
NMDA FLK1, respectivamente, desencadenando
receptor cascadas que inducen la formación de espinas
bloqueado por dendríticas.
ketamina
A

BDNF VEGF

ramificado
/PI3K
SOCIEDAD ANÓNIMA columna vertebral

formación
akt

activo como un antidepresivo agudo de inicio rápido, y se administra (p. ej., litio, buspirona y tiroides), así como la muy popular ya

por vía intranasal y rápidamente, por lo que no son necesarias menudo eficaz estrategia de combinar dos fármacos

infusiones intravenosas más prolongadas. Después de un inicio dos monoamínicos, cada uno aprobado para la depresión unipolar,

veces por semana, la esketamina puede administrarse por vía para crear una sinergia farmacológica. Sin embargo, ninguna de

intranasal en dosis semanales o quincenales como agente potenciador estas estrategias está específicamente aprobada.

de los medicamentos estándar para la depresión. Un estudio a largo

plazo de hasta un año de esketamina en aerosol nasal más un cambio
a un antidepresivo de monoamina oral que no se había probado
anteriormente, mostró mejoras sostenidas en la depresión y una
seguridad aceptable.
Otras combinaciones de medicamentos para la depresión resistente al
tratamiento
Litio
El litio se analiza a continuación como tratamiento para la manía, pero
también se ha utilizado para pacientes con depresión unipolar que no
responden al tratamiento. El aumento de litio de los inhibidores de la
recaptación de monoaminas, en particular los antidepresivos tricíclicos
clásicos que también se analizan a continuación, se ha utilizado en el
pasado para aumentar la respuesta al tratamiento en la depresión

Otras opciones para aumentar los tratamientos con monoaminas unipolar. Como refuerzo para la depresión unipolar resistente al

para la depresión unipolar incluyen agentes que no tienen acciones tratamiento, el litio se administra en dosis más bajas que las que se usan

antidepresivas sólidas como las monoterapias pero que pueden para la manía, pero ha perdido popularidad en los últimos años.

mejorar la acción de los tratamientos con monoaminas

332
 Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

esketamina
las capacidades conocidas para regular la organización neuronal, la
arborización y la formación de sinapsis pueden tener la
consecuencia posterior de estimular los neurotransmisores de
monoamina, y esto puede explicar cómo las hormonas tiroideas
NMDA mejoran la acción antidepresiva en algunos pacientes. La
potenciación de los tratamientos para la depresión unipolar o
bipolar con hormonas tiroideas también ha caído en desgracia en
los últimos años.

Combo de triple acción: SSRI/SNRI + NDRI

Si potenciar un neurotransmisor es bueno y dos es mejor, tal vez

σ S-ketamina tres neurotransmisores potenciados sean lo mejor (Figuras 7-64). Se
predice que los fármacos de triple acción (es decir, serotonina,
dopamina y norepinefrina) para el tratamiento de la depresión con
modulación de las tres monoaminas se producirán al combinar un
ISRS con un NDRI o combinar un SNRI con un NDRI,
proporcionando aún más acción noradrenérgica y dopaminérgica. (
Figura 7-64). Estas son quizás algunas de las combinaciones más
populares de dos medicamentos para la depresión que se utilizan
en los Estados Unidos.
NMDAσ
California Rocket Fuel: SNRI más mirtazapina
+ + Esta combinación potencialmente poderosa explota la sinergia
farmacológica lograda al agregar la liberación mejorada de 7
Figura 7-63Esketamina. Los enantiómeros R y S de la ketamina son
imágenes especulares entre sí; aún se está determinando la serotonina y norepinefrina a partir de la inhibición de la
farmacología exacta de los enantiómeros R y S y sus metabolitos recaptación de serotonina y norepinefrina por un IRSN a la
activos. El enantiómero S de la ketamina se ha desarrollado y
comercializado como esketamina. desinhibición de la liberación de serotonina y norepinefrina por el α
2 acciones antagonistas de la mirtazapina (Figura 7-65). Incluso es
buspirona posible que las acciones pro-dopaminérgicas adicionales resulten

La buspirona es una 5HT1A agonista parcial, por lo que combinarlo de la combinación del bloqueo de la recaptación de norepinefrina

con un ISRS/IRSN es muy similar al uso de vilazodona (Figura 7-22 en la corteza prefrontal debido a los IRSN con 5HT2C

mediante Figura 7-27) o vortioxetina (Figura 7-49) discutido acciones de la mirtazapina desinhibiendo la liberación de dopamina. Esta

anteriormente. De hecho, la mayoría de los agentes de serotonina/ combinación puede proporcionar una acción antidepresiva muy poderosa para

dopamina utilizados para aumentar los antidepresivos algunos pacientes con episodios depresivos mayores unipolares.

monoamínicos tienen 5HT1A (p. ej., quetiapina, aripiprazol,

Combos de excitación
brexpiprazol y cariprazina). Administrar medicamentos que tienen
5HT1A Las acciones agonistas son un enfoque preferido para Las frecuentes quejas de fatiga residual; pérdida de energía,

aumentar los ISRS/IRSN, pero el uso de buspirona para esto es motivación y deseo sexual; y los problemas de concentración/

menos común hoy en día que el uso de otros agentes con 5HT.1A problemas con el estado de alerta pueden abordarse

propiedades combinando un estimulante (inhibidor del transporte de

dopamina o inhibidor de DAT) con un SNRI, o modafinilo (otro
Hormonas tiroideas inhibidor de DAT) con un SNRI (Figura 7-66), para reclutar la triple

Las hormonas tiroideas actúan uniéndose a los receptores de ligandos acción de las monoaminas y especialmente la potenciación de la

nucleares para formar un factor de transcripción activado por ligandos dopamina.

nucleares. Las anomalías en los niveles de hormona tiroidea se han asociado

Monoterapias de segunda línea utilizadas para la depresión
durante mucho tiempo con la depresión, y varias formas y dosis de hormonas
resistente al tratamiento
tiroideas se han utilizado durante muchos años como agentes potenciadores

de los medicamentos para la depresión, ya sea para aumentar su eficacia en

Antidepresivos tricíclicos

pacientes con respuesta inadecuada o para acelerar la aparición de la misma. Los antidepresivos tricíclicos (ATC) (Tabla 7-2; Figura
acción. tiroides 7-67) fueron llamados así porque su química

333
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Combos de triple acción

ISRS + INDR
= ISRS
5HT nordeste AD
= INDR

impulso único impulso único impulso único

SERT RED DAT

ISRS INDR INDR

A

SNRI + NDRI
= SNRI
5HT nordeste AD
= INDR

impulso único doble impulso impulso único

SERT RED DAT

B SNRI INDR SNRI INDR

Figura 7-64 Combo de triple acción: SSRI/SNRI más NDRI. (A) El inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) más un inhibidor de la recaptación de
noradrenalina y dopamina (NDRI) conduce a un refuerzo único de serotonina (5HT), noradrenalina (NE) y dopamina (DA). (B) El inhibidor de la recaptación de serotonina
y norepinefrina (SNRI) más un inhibidor de la recaptación de norepinefrina-dopamina (NDRI) conduce a un refuerzo único de serotonina (5HT), un refuerzo doble de
norepinefrina (NE) y un refuerzo único de dopamina (DA).

Combustible para cohetes de California

SNRI +mirtazapina
= SNRI
5HT nordeste AD
= mirtazapina
cuadruplicar cuadruplicar doble impulso
5HT
aumentar aumentar
5HT2C 5HT
α2 2A 2C
5HT
α2 2A
SERT RED
mirtazapina
SNRI mirtazapina mirtazapina
SNRI

5HT 5HT
2A 2C

Figura 7-65Combustible para cohetes de California: SNRI más mirtazapina.La combinación de un inhibidor de la recaptación de serotonina-
norepinefrina (IRSN) con mirtazapina es una combinación que tiene un alto grado de sinergia teórica: la serotonina (5HT) se potencia cuatro veces (con
bloqueo de la recaptación, α2 antagonismo, 5HT2A antagonismo y 5HT2C antagonismo), la norepinefrina (NE) se potencia cuatro veces (con bloqueo de la
recaptación, α2 antagonismo, 5HT2A antagonismo y 5HT2C antagonismo), e incluso puede haber un doble impulso de dopamina (DA) (con 5HT2A y 5HT2C
antagonismo).

334
 Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

Combos de excitación

IRSN + estimulante
= SNRI
5HT nordeste AD
= estimulante

impulso único doble impulso impulso único

SERT RED DAT

A SNRI SNRI estimulante estimulante

IRSN + modafinilo
= SNRI
5HT nordeste AD
= modafinilo

impulso único impulso único impulso único

SERT RED DAT

7
B SNRI SNRI modafinilo

Figura 7-66 Combinación de excitación: IRSN más estimulante/modafinilo. (A) La serotonina (5HT) y la dopamina (DA) se potencian una sola vez y la noradrenalina (NE) se potencia
dos veces cuando se combina un inhibidor de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN) con un estimulante. (B) La serotonina (5HT) y la norepinefrina (NE) están potenciadas de
forma única por el inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina (SNRI), mientras que la dopamina (DA) está potenciada de forma única por el modafinilo.

Tabla 7-2 Algunos antidepresivos tricíclicos todavía en uso estructura contiene tres anillos. Los TCA se sintetizaron casi al
mismo tiempo que se demostró que otras moléculas de fenotiazina
Nombre generico Nombre comercial
de tres anillos eran tranquilizantes efectivos para la esquizofrenia
clomipramina Anafranil (es decir, la D temprana2 fármacos antagonistas como la
imipramina Tofranil clorpromazina), pero fueron una decepción cuando se probaron

amitriptilina Elavil; Fin; triptizol; como fármacos para la psicosis. Sin embargo, durante las pruebas
laroxilo de esquizofrenia, se descubrió por casualidad que eran efectivos en
la depresión unipolar. Los antidepresivos tricíclicos no son
nortriptilina Pamelor; Aventil
simplemente medicamentos para la depresión, ya que uno de ellos
protriptilina Vivactil
(clomipramina) tiene un trastorno antiobsesivo-compulsivo; muchos
maprotilina Ludiomil de ellos tienen efectos antipánico a dosis antidepresivas y eficacia

amoxapina Asendín para el dolor lumbar y neuropático a dosis bajas.

doxepina Sinequan; adapin

Mucho tiempo después de que se observaran sus propiedades
desipramina norpramina; pertofran
antidepresivas, se descubrió que los ATC bloquean las bombas de
trimipramina Surmontil recaptación de norepinefrina (es decir, NET), o tanto de norepinefrina

Dothiepin Prótiaden como de serotonina (es decir, SERT) (verFigura 7-67A). Algunos tricíclicos
tienen una potencia igual o mayor para la inhibición de SERT (p. ej.,
lofepramina deprimilo; Gamanil
clomipramina); otros son más selectivos para la inhibición de NET (p. ej.,
tianeptina coaxil; Establon
desipramina, maprotilina,

335
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

TCA nortriptilina, protriptilina) (Figura 7-67B). La mayoría, sin embargo,

bloquea la recaptación de serotonina y norepinefrina hasta cierto
punto.Figura 7-67A). Además, algunos TCA tienen acciones
canal de sodio
bloqueador antagonistas en 5HT2A y 5HT2C receptores, lo que podría contribuir
H1 Na+
al perfil terapéutico de aquellos tricíclicos que tienen tales acciones
α1 farmacológicas (Figura 7-67C).
La principal limitación de los TCA nunca ha sido su eficacia:
estos son agentes bastante efectivos. El problema con los fármacos
SERT
de esta clase es el hecho de que todos ellos comparten al menos
otras cuatro acciones farmacológicas no deseadas, a saber, el
bloqueo de los receptores colinérgicos muscarínicos, H1
receptores de histamina, α1-receptores adrenérgicos y canales de
M1 RED
sodio sensibles al voltaje (Figura 7-67). Como ya se discutió, el
bloqueo de H1receptores produce sedación y puede causar

A aumento de peso (ver Capítulo 5 yFigura 5-13A). El bloqueo de los

receptores colinérgicos muscarínicos, también conocidos como
acciones anticolinérgicas, causa sequedad de boca, visión borrosa,

canal de sodio retención urinaria y estreñimiento.Figura 5-8). Bloqueo de α1Los

bloqueador
H1 receptores adrenérgicos pueden ser terapéuticos pero también
Na+
causan hipotensión ortostática y mareos.Figura 5-13B). Los
α1 antidepresivos tricíclicos también bloquean débilmente los canales
de sodio sensibles al voltaje en el corazón y el cerebro en dosis
terapéuticas; en sobredosis, se cree que esta acción es la causa de
coma y convulsiones debido a acciones del sistema nervioso central,
y arritmias cardíacas y paro cardíaco y muerte debido a acciones
cardíacas periféricas (Figura 7-68). La dosis letal de un TCA es solo

RED un suministro de medicamento para 30 días. Por esta razón, se ha

M1
dicho que cada vez que le está dando al paciente una receta de 1
mes para un TCA, le está entregando un arma cargada.
B
Obviamente, a menudo esto no es una buena idea en el tratamiento
de un trastorno asociado con tanto suicidio; por lo tanto, los TCA

canal de sodio han caído en desgracia en gran medida, excepto para los pacientes

H1
bloqueador que no responden a los diversos fármacos de primera línea para la
Na+
depresión que se analizan hasta este punto de este capítulo.
α1

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)

5HT2A SERT
Los primeros fármacos clínicamente efectivos para la depresión jamás
descubiertos fueron los inhibidores de la enzima monoaminooxidasa
T2C
5H (MAO). Fueron encontrados por accidente cuando se observó que un
medicamento antituberculoso ayudaba a la depresión que coexistía en
M1 RED
algunos de los pacientes que tenían tuberculosis. Este fármaco
antituberculoso, la iproniazida, finalmente se descubrió que funcionaba
en la depresión al inhibir la enzima MAO. Sin embargo, la inhibición de la
C
MAO no estaba relacionada con sus acciones antituberculosas. Aunque
Figura 7-67 Iconos de antidepresivos tricíclicos (TCA). Todos los
son más conocidos como potentes fármacos para tratar la depresión, los
antidepresivos tricíclicos bloquean la recaptación de noradrenalina y son
antagonistas de la histamina 1 (H1), α1-receptores colinérgicos adrenérgicos inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) también son agentes
y muscarínicos; también bloquean los canales de sodio sensibles al voltaje
terapéuticos muy eficaces para ciertos trastornos de ansiedad, como el
(A, B y C). Algunos TCA también son potentes inhibidores de la bomba de
recaptación de serotonina (A, C), y algunos pueden ser además antagonistas trastorno de pánico y el trastorno de ansiedad social. IMAO
de los receptores de serotonina 2A y 2C (C).

336
 Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

Figura 7-68Antidepresivos tricíclicos y

Sobredosis sobredosis.Los antidepresivos tricíclicos
bloquean los canales de sodio sensibles al
voltaje en el cerebro (arriba) y el corazón
(abajo). En caso de sobredosis, esta acción
puede provocar coma, convulsiones, arritmia e
incluso la muerte.

H1
coma

sodio
convulsiones
canal

arritmia
H1

sodio muerte
canal
7

apenas se prescriben más en la actualidad. Solo una de cada inhibidores y, por lo tanto, la actividad enzimática regresa solo después

3000 a 5000 recetas de un medicamento para tratar la de que se sintetiza una nueva enzima alrededor de 2 a 3 semanas

depresión es un IMAO y solo unos pocos cientos de expertos después. La anfetamina también es un IMAO débil pero reversible;

recetan IMAO de los cientos de miles que recetan otros algunos IMAO tienen propiedades relacionadas con la anfetamina. Por

medicamentos para la depresión en los EE. UU. La prescripción ejemplo, la tranilcipromina tiene una estructura química similar a la de la

de IMAO está comenzando a convertirse en un arte perdido en anfetamina y, por lo tanto, además de las propiedades de la IMAO,

psicofarmacología, ya que muchas personas familiarizadas con también tiene propiedades de liberación de dopamina similares a las de

ellos aprendieron a usar IMAO antes de la década de 1990, la anfetamina. La selegilina IMAO en sí misma no tiene propiedades

cuando se introdujeron los ISRS y reemplazaron en gran similares a las de la anfetamina, pero se metaboliza a L-anfetamina y L-

medida a los IMAO. La mayoría de estos prescriptores de IMAO metanfetamina. Por lo tanto, existe un estrecho vínculo mecánico entre

ahora se están retirando de la práctica. Sin embargo, los IMAO algunos IMAO y otras acciones liberadoras de dopamina similares a las

son una clase de fármaco muy poderosa para la depresión de las anfetaminas.

unipolar y quienes los recetan han visto a muchos pacientes

Subtipos de MAO
que no responden a nada más mejorar con los IMAO. El lector
La MAO existe en dos subtipos, A y B. La forma A metaboliza
que es un psicofarmacólogo avanzado debe familiarizarse y
preferentemente las monoaminas más estrechamente
adquirir experiencia con estos agentes para que los pacientes
relacionadas con la depresión (es decir, serotonina y
que aún los necesitan puedan obtenerlos.
norepinefrina), mientras que la forma B metaboliza
preferentemente trazas de aminas como la fenetilamina (ver
Capítulo 5 y Figuras 5-64 mediante 5-66 para mayor discusión
Los IMAO fenelzina, tranilcipromina, isocarboxazida
sobre trazas de aminas). Tanto MAO-A como MAO-B metabolizan
y selegilina son enzimas irreversibles.

337
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
dopamina y tiramina, otra traza de amina. Tanto MAO-A como
MAO-B están en el cerebro. neuronas noradrenérgicas (Figura
6-13) y neuronas dopaminérgicas (Figura 4-3) se cree que
contienen tanto MAO-A como MAO-B, con actividad
predominante de MAO-A, mientras que se cree que las
neuronas serotoninérgicas contienen solo MAO-B (Figura 4-37
). MAO-A es la forma principal de esta enzima fuera del
cerebro, con la excepción de las plaquetas y los linfocitos, que
tienen MAO-B.
La MAO-A cerebral debe inhibirse sustancialmente para que se
produzca la eficacia antidepresiva (Figura 7-69). Esto no es
sorprendente, ya que esta es la forma de MAO que metaboliza
preferentemente la serotonina y la norepinefrina, dos de las tres
monoaminas vinculadas a la depresión y a las acciones antidepresivas,
las cuales muestran un aumento de los niveles cerebrales después de
la inhibición de la MAO-A (Figura 7-69). La MAO-A, junto con la MAO-B,
también metaboliza la dopamina, pero la inhibición de la MAO-A por sí
sola no parece conducir a aumentos importantes en los niveles de
dopamina en el cerebro, ya que la MAO-B aún puede metabolizar la
dopamina (Figura 7-69).
La inhibición de la MAO-B no es eficaz como antidepresivo, ya
que no tiene un efecto directo sobre el metabolismo de la
serotonina o la norepinefrina, y se acumula poca o ninguna
dopamina debido a la acción continua de la MAO-A.Figura 7-70).
¿Cuál es, por tanto, el valor terapéutico de la inhibición de la MAO-
B? Cuando esta enzima se inhibe selectivamente, puede potenciar
la acción de la levodopa administrada concomitantemente en la
enfermedad de Parkinson y reducir las fluctuaciones motoras on/
off. Tres inhibidores de la MAO-B, selegilina, rasagilina y
safinamida, están aprobados para su uso en pacientes con
enfermedad de Parkinson, pero no son efectivos en dosis
selectivas de MAO-B para el tratamiento de la depresión.
Cuando la MAO-B se inhibe simultáneamente con la MAO-A,
hay una fuerte elevación de la dopamina, así como de la
serotonina y la noradrenalina.Figura 7-71). En teoría, esto
proporcionaría la eficacia antidepresiva más potente en toda la
gama de síntomas depresivos, desde la disminución del afecto
positivo hasta el aumento del afecto negativo (verFigura 6-41). Por
lo tanto, la inhibición de MAO-A más MAO-B es una de las pocas
estrategias terapéuticas disponibles para aumentar la dopamina
en la depresión y, por lo tanto, para tratar los síntomas
refractarios de disminución del afecto positivo.
La interacción de la tiramina en la dieta
Una de las mayores barreras para el uso de IMAO ha sido
tradicionalmente la preocupación de que un paciente que toma un
IMAO pueda desarrollar una crisis hipertensiva después de ingerir
tiramina en la dieta, clásicamente del queso.
338
Normalmente, la liberación de norepinefrina por la tiramina es
intrascendente porque MAO-A destruye de manera segura esta
norepinefrina liberada. Sin embargo, la tiramina en presencia de
inhibición de la MAO-A puede elevar la presión arterial porque la
norepinefrina no se destruye de manera segura. Todo prescriptor de
IMAO debe aconsejar a los pacientes que toman los IMAO clásicos sobre
la dieta y mantenerse al día con el contenido de tiramina de los
alimentos que sus pacientes desean comer.
Interacciones fármaco-fármaco para los IMAO
Si bien los IMAO son famosos por sus reacciones de tiramina, las
interacciones farmacológicas son potencialmente más importantes
desde el punto de vista clínico. Las interacciones farmacológicas no solo
pueden ser más comunes que las interacciones dietéticas con la
tiramina, sino que algunas interacciones farmacológicas pueden ser
peligrosas o incluso letales. Las interacciones de los medicamentos con
los IMAO a menudo son poco conocidas por muchos médicos. Dado que
la mayoría de los candidatos para el tratamiento con IMAO requerirán
tratamiento con muchos medicamentos concomitantes a lo largo del
tiempo, incluido el tratamiento para la tos y los resfriados y para el dolor,
esto puede evitar que los psicofarmacólogos receten un IMAO si no
saben qué medicamentos son seguros para administrar y cuáles deben
administrarse. evitado Hay dos tipos generales de interacciones
farmacológicas potencialmente peligrosas con los IMAO que un médico
debe comprender y evitar: los que pueden elevar la presión arterial por
acciones simpaticomiméticas y los que pueden causar un síndrome
serotoninérgico potencialmente fatal por inhibición de la recaptación de
serotonina. Todo prescriptor de IMAO debe asesorar a los pacientes que
toman los IMAO clásicos sobre las interacciones medicamentosas y
mantenerse actualizado con las últimas advertencias sobre las
interacciones medicamentosas de los IMAO con los medicamentos que
sus pacientes recetan concomitantemente. Se encuentran disponibles
varias reseñas sobre estos detalles, incluidas algunas del autor, y se hace
referencia al final del libro.
MEDICAMENTOS PARA EL ESPECTRO DEL
TRASTORNO BIPOLAR
Bloqueadores de serotonina/dopamina: no solo para la
psicosis y la manía psicótica
cuando D2 bloqueadores fueron aprobados para la esquizofrenia, no era
sorprendente que estos agentes funcionaran para los síntomas psicóticos
asociados con la manía, ya que la D2 Las acciones antagonistas predicen
la eficacia para la psicosis en general (discutido enCapítulo 5). Sin
embargo, fue algo sorprendente cuando estos bloqueadores de
dopamina/serotonina demostraron ser efectivos para los síntomas
centrales no psicóticos de la manía (Figura 6-2) y para el tratamiento de
mantenimiento para prevenir la recurrencia de la manía. Estas últimas
acciones son similares a las acciones terapéuticas antimaníacas de
 Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

MAO-A está inhibido

Acción Antidepresiva
neurona 5HT neurona 5HT
5HT aumentado a
altas concentraciones

B B

MAO-B destruye solo 5HT MAO-B destruye solo 5HT

en altas concentraciones en altas concentraciones
MAO-A
inhibición

A A

MAO-A
B destruye 5HT B
MAO-B MAO-B
destruye 5HT destruye 5HT
solo en alto solo en alto
concentraciones concentraciones

neurona NE neurona NE
NE impulsado a
altas concentraciones

A A
MAO-A 7
inhibición

A A

MAO-A MAO-A
B destruye NE B destruye NE

MAO-B MAO-B
destruye NE destruye 5HT
solo en alto solo en alto
concentraciones concentraciones

neurona DA neurona DA
DA potenciado
moderadamente

A A
MAO-A
MAO-A MAO-A
destruye DA inhibición destruye DA

A A

MAO-A MAO-A
B destruye DA B destruye DA

MAO-B MAO-B
destruye DA destruye DA

Figura 7-69Inhibición de la monoaminooxidasa A (MAO-A).La enzima MAO-A metaboliza la serotonina (5HT) y la noradrenalina (NE), así como la
dopamina (DA) (paneles de la izquierda). La monoamino oxidasa B (MAO-B) también metaboliza DA, pero metaboliza 5HT y NE solo en concentraciones
altas (paneles de la izquierda). Esto significa que la inhibición de MAO-A aumenta 5HT, NE y DA (paneles de la derecha), pero que el aumento de DA no es
tan grande como el de 5HT y NE porque MAO-B puede continuar destruyendo DA (panel inferior derecho). La inhibición de MAO-A es una estrategia
antidepresiva eficaz.

339
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

MAO-B está inhibido

Sin acción antidepresiva

neurona 5HT neurona 5HT

B B

MAO-B destruye solo 5HT

en altas concentraciones
MAO-B
inhibición

A A

MAO-A MAO-A
B destruye 5HT B destruye 5HT
MAO-B MAO-B
destruye 5HT inhibición
solo en alto irrelevante
concentraciones
neurona NE neurona NE

A A

MAO-B
inhibición

A A

MAO-A MAO-A
B destruye NE B destruye NE

MAO-B MAO-B
destruye NE inhibición
solo en alto irrelevante
concentraciones

neurona DA neurona DA
DA potenciado
moderadamente

A A
MAO-B
MAO-A
destruye DA inhibición MAO-A
destruye DA

A A

MAO-A MAO-A
B destruye DA B destruye DA

MAO-B MAO-B
destruye DA destruye DA

Figura 7-70 Inhibición de la monoamino oxidasa B (MAO-B). Los inhibidores selectivos de la MAO-B no tienen eficacia antidepresiva. Esto se debe a que MAO-B
metaboliza la serotonina (5HT) y la norepinefrina (NE) solo en concentraciones altas (los dos paneles superiores izquierdos). Dado que el papel de MAO-B en la
destrucción de 5HT y NE es pequeño, es probable que su inhibición no sea relevante para las concentraciones de estos neurotransmisores (dos paneles superiores a la
derecha). La inhibición selectiva de MAO-B también tiene efectos algo limitados sobre las concentraciones de dopamina (DA), porque MAO-A continúa destruyendo DA.
Sin embargo, la inhibición de MAO-B aumenta la DA hasta cierto punto, lo que puede ser terapéutico en otros estados patológicos, como la enfermedad de Parkinson.

340
 Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

MAO-A y MAO-B están inhibidos

Acción Antidepresiva Robusta

Incluyendo la acción de la dopamina
neurona 5HT neurona 5HT

5HT potenciado a
concentraciones muy altas

B B

MAO-B destruye solo 5HT

en altas concentraciones
MAO-A+B
inhibición

A A

MAO-A
B destruye 5HT B
MAO-B
destruye 5HT
solo en alto
concentraciones
neurona NE neurona NE
NE potenciado a
concentraciones muy altas

A A

MAO-A+B 7
inhibición

A A

MAO-A
B destruye NE B
MAO-B
destruye NE
solo en alto
concentraciones

neurona DA neurona DA
DA potenciado a
concentraciones muy altas

A A
MAO-A+B
MAO-A
destruye DA inhibición MAO-A
destruye DA

A A

MAO-A
B destruye DA B

MAO-B
destruye DA

Figura 7-71 Inhibición combinada de monoamino oxidasa A (MAO-A) y monoamino oxidasa B (MAO-B). La inhibición combinada de MAO-A y MAO-B puede tener
acciones antidepresivas sólidas debido a los aumentos no solo de la serotonina (5HT) y la norepinefrina (NE), sino también de la dopamina (DA). La inhibición tanto de
MAO-A, que metaboliza 5HT, NE y DA, como de MAO-B, que metaboliza principalmente DA (paneles de la izquierda), conduce a aumentos mayores en cada uno de estos
neurotransmisores que la inhibición de cualquiera de las enzimas sola (paneles de la derecha).

341
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

litio y varios bloqueadores de canales de iones anticonvulsivos que bloqueadores aprobados para el tratamiento de la manía, pero esto no
actúan por mecanismos muy diferentes (descritos a continuación). Más se hace para el tratamiento de la esquizofrenia, ya que el litio y el
sorprendente aún es que algunos de estos mismos antagonistas/ valproato no aumentan claramente la eficacia de los bloqueadores de
agonistas parciales de la serotonina/dopamina son efectivos para la la serotonina/dopamina en la esquizofrenia.
depresión bipolar, aunque probablemente por mecanismos distintos a
Serotonina/antagonistas de dopamina/agonistas parciales en
los de la D.2 antagonismo/agonismo parcial. Las preguntas que surgen
todo el espectro de la depresión: depresión bipolar, depresión
son cómo funcionan los antagonistas de la serotonina 2/dopamina 2 y
con características mixtas y como complementos de los ISRS/
los agonistas parciales de dopamina 2/serotonina 1A en los polos
IRSN en la depresión mayor unipolar
maníaco y depresivo del trastorno bipolar. Más recientemente, algunos
Los antagonistas/agonistas parciales de la serotonina/dopamina han
de estos mismos medicamentos de serotonina/dopamina tienen
demostrado ser tratamientos muy versátiles: desde la esquizofrenia
evidencia de eficacia en la depresión unipolar como agentes
hasta la manía y los complementos de los ISRS/IRSN en la depresión
potenciadores de los ISRS/IRSN cuando hay una respuesta inadecuada,
unipolar, como hemos comentado hasta ahora en este capítulo. Aquí
como se discutió anteriormente. Además, algunos de estos mismos
consideramos la extensión del uso terapéutico de al menos algunos de
medicamentos de serotonina/dopamina ahora tienen evidencia adicional
los agentes de esta clase para el tratamiento de la depresión bipolar y el
de eficacia en la depresión unipolar y bipolar con características mixtas
estado estrechamente relacionado de los episodios depresivos mayores
de manía. ¿Funcionan por los mismos mecanismos en todo el espectro
con características mixtas de manía.
bipolar (Figura 6-7)? ¿Es este un efecto de clase de estos fármacos o
Se está produciendo un importante cambio de paradigma en el
funcionan fármacos específicos en algunas pero no en todas las partes
tratamiento de la depresión bipolar y la depresión con características
del espectro bipolar?
mixtas. Solíamos preguntar: "¿No tratamos todas las formas de
depresión con los llamados antidepresivos, medicamentos que inhiben la

Mecanismo farmacológico putativo de serotonina/ recaptación de monoaminas?" Aunque la mayoría de los pacientes con
antagonistas de dopamina/agonistas parciales en la manía depresión, incluidos aquellos con depresión bipolar y depresión con

La respuesta corta a la pregunta de cómo funcionan los características mixtas, reciben fármacos inhibidores de la recaptación de

bloqueadores de serotonina/dopamina en la manía es que monoaminas, la respuesta moderna a esta pregunta se está convirtiendo

realmente no lo sabemos. Por un lado, las exploraciones PET de cada vez más en un rotundo “No!!” Las pautas de práctica y las

pacientes con manía muestran los mismos niveles excesivos de aprobaciones de la FDA de EE. UU. se están alejando del tratamiento de

dopamina presináptica y liberación en las neuronas la depresión bipolar o la depresión con características mixtas con los

dopaminérgicas mesostriatales en la manía bipolar aguda que en agentes inhibidores de la recaptación de monoamina estándar que se

la psicosis aguda en la esquizofrenia, descritos extensamente en usan tan comúnmente para el tratamiento de la depresión unipolar. Los

Capítulo 4 e ilustrado en Figuras 4-15,4-16, yFigura 5-2. Por lo inhibidores de la recaptación se reservan cada vez más para tratar

tanto, bloqueando el exceso de dopamina en D2 Los receptores pacientes con depresión unipolar solo si no tienen características mixtas,

deberían tener tanto efecto antimaníaco en la manía bipolar como y pacientes con depresión bipolar solo como agentes de segunda línea

tiene un efecto antipsicótico en la esquizofrenia. De hecho, la para complementar otros agentes. Las mejores prácticas están

manía bipolar aguda se trata con bloqueadores de serotonina/ evolucionando para la depresión bipolar o la depresión con

dopamina de la misma manera que se trata la psicosis aguda en la características mixtas, por lo que ahora el tratamiento de primera línea

esquizofrenia, incluida la dosificación y el inicio esperado de la es uno de los bloqueadores de serotonina/dopamina aprobados

acción en minutos u horas. Sin embargo, no todos los agentes de específicamente, no un inhibidor de la recaptación de monoamina. Sin

la clase de bloqueadores de serotonina/dopamina aprobados para embargo, existe mucha controversia sobre esta recomendación, ya que

tratar la esquizofrenia también están aprobados para tratar la muchos prescriptores y algunos expertos aún abogan por los inhibidores

manía bipolar aguda, y no todos los aprobados para la manía de la recaptación de monoaminas en algunos pacientes con depresión

bipolar aguda están aprobados para el mantenimiento bipolar (ver bipolar. Pero cada vez más estudios muestran que los fármacos

Tabla 7-1). Las diferencias en los perfiles de unión al receptor inhibidores de la recaptación de monoaminas no funcionan de manera

podrían explicar por qué algunos agentes están aprobados en la consistente en la depresión bipolar o en las características mixtas y,

manía y otros no; Las consideraciones comerciales también además, los inhibidores de la recaptación de monoaminas pueden

podrían explicar por qué algunos agentes no están aprobados en inducir efectos secundarios intolerables e incluso episodios maníacos y

la manía. Para mejorar la respuesta antimaníaca y prevenir la tendencias suicidas en pacientes con depresión bipolar/mixta. depresión.

recaída en otro episodio de manía, el litio y el valproato se usan Otros estudios muestran

comúnmente junto con los de dopamina/serotonina.

342

algunos beneficios de los bloqueadores de la recaptación de
monoaminas en la depresión bipolar y, de hecho, la fluoxetina
combinada con olanzapina está aprobada para la depresión bipolar (
Tabla 7-1). Sin embargo, ningún agente está aprobado para la depresión
con características mixtas. Los estudios que existen sugieren respuestas
deficientes de características mixtas a los bien conocidos inhibidores de
la recaptación de monoaminas y una base de evidencia en expansión
para el uso de ciertos bloqueadores de serotonina/dopamina,
particularmente aquellos ya aprobados para la depresión bipolar, como
el tratamiento preferido para características mixtas como ya veremos
Tabla 7-1).
No sabemos si todos y cada uno de los medicamentos con
propiedades bloqueantes de la serotonina/dopamina que se usan
normalmente para tratar la psicosis serían efectivos para la
depresión bipolar, ya que algunos no se han estudiado y otros han
fallado en los ensayos clínicos; tampoco estamos seguros del
mecanismo de acción antidepresivo de los que están aprobados.
Sin embargo, cada uno de los agentes de serotonina/dopamina
ahora aprobados para tratar la depresión bipolar se desarrolló
originalmente para tratar la psicosis, y su mecanismo propuesto de
acción terapéutica antidepresiva en la depresión bipolar y la
depresión con características mixtas se presenta en las siguientes
secciones.
Olanzapina–Fluoxetina
Como se mencionó anteriormente, la combinación de olanzapina
y fluoxetina (Figuras 5-44 y7-16) está aprobado para la
esquizofrenia, la manía bipolar, la depresión unipolar resistente al
tratamiento y la depresión bipolar. Los análisis post hoc de la
manía con características mixtas de depresión también sugieren
la eficacia de la olanzapina para la manía con características
mixtas de depresión, aunque la contraparte de esta condición en
el otro extremo del espectro, la depresión con características
mixtas de manía (Figuras 6-3 mediante 6-7), no ha sido estudiado (
Tabla 7-1).
5HT2A acciones antagonistas combinadas con 5HT2C
antagonismo son candidatos probables para vincularse a la acción
antidepresiva en la depresión bipolar ("tratamiento desde abajo";
ver Figura 7-8). D2 En teoría, el antagonismo podría ayudar a
mantener la tapa del tratamiento desde abajo para que no se
desborde en activación y manía.
quetiapina
Como se mencionó anteriormente, la quetiapina (Figura 5-45) está
aprobado para la esquizofrenia, la manía bipolar y para potenciar
los ISRS/IRSN en la depresión unipolar resistente al tratamiento.
También está aprobado en la depresión bipolar. Al igual que la
olanzapina, los análisis post hoc de
Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo
El tratamiento con quetiapina de la manía con características mixtas de
depresión también sugiere eficacia, aunque no se ha estudiado la
depresión con características mixtas de manía (Tabla 7-1).
5HT2A acciones antagonistas combinadas con 5HT2C y α2
antagonismo, así como acciones agonistas en 5HT1A receptores, son
candidatos probables para vincularse a la acción antidepresiva en
la depresión bipolar (tratamiento desde abajo).
Como la olanzapina, D2 En teoría, el antagonismo de la quetiapina
podría ayudar a controlar el tratamiento desde abajo para que no
se desborde hacia la activación y la manía.
lurasidona
Aunque está aprobado para el tratamiento de la esquizofrenia, la
lurasidona (Figura 5-53) nunca fue probado ni aprobado para el
tratamiento de la manía (Tabla 7-1). La lurasidona tiene varias
propiedades hipotéticas de unión al receptor antidepresivo:
bloqueo de 5HT2A (Figura 5-17C), 5HT7
(7-53C), y α2 receptores (Figura 7-41), con acciones agonistas a 5HT
1A receptores (Figura 5-22). Es uno de los únicos agentes que
muestra en el análisis post hoc de la depresión bipolar que
aquellos con depresión bipolar y características mixtas responden
tan bien a la lurasidona como los pacientes con depresión bipolar
sin características mixtas. Quizás lo más importante es que la
lurasidona es el único agente que se estudiará en un gran ensayo 7
multicéntrico aleatorizado de depresión unipolar con
características mixtas y que demostrará una sólida eficacia
antidepresiva en este grupo sin inducir manía. La lurasidona se
prescribe para la depresión bipolar y para las características mixtas
en dosis más bajas que las que generalmente se usan para el
tratamiento de la psicosis en la esquizofrenia, y generalmente se
tolera bien con poca propensión al aumento de peso o alteraciones
metabólicas y es uno de los agentes más recetados para el
trastorno bipolar. depresión.
cariprazina
Cariprazina (Figura 5-58) es una D3/D2/5HT1A agonista parcial
aprobado para el tratamiento de la manía bipolar aguda y para la
depresión bipolar, con ensayos en curso como complemento de los
ISRS/IRSN en la depresión unipolar (Tabla 7-1). Cariprazina tiene
5HT1A acciones agonistas parciales, así como α1(Figura 7-58) y α2 (
Figura 7-41) acciones antagonistas, cada una con mecanismos
antidepresivos potenciales. Lo que distingue a la cariprazina de
otros agentes en este grupo de antagonistas/agonistas parciales de
serotonina/dopamina es su acción única altamente potente en D3
receptores de dopamina como agonista parcial. La cariprazina es el
más potente de todos los agentes disponibles y mucho más
potente que la propia dopamina para la D3 receptor. como esta d3
antagonismo/parcial
343
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Tres órdenes de dos ordenes de una orden de una orden de dos ordenes de Tres órdenes de
magnitud mayor magnitud mayor magnitud mayor magnitud inferior magnitud inferior magnitud inferior
afinidad que DA afinidad que DA afinidad que DA afinidad que DA afinidad que DA afinidad que DA

AD
vinculante
afinidad por D3
(Ki=60nm)

cariprazina Blonanserina brexpiprazol iloperidona clozapina

afinidad de unión afinidad de unión afinidad de unión afinidad de unión afinidad de unión
para D3 para D3 para D3 para D3 para D3
(0.09nM) (0.28nM) (1,1 nM) (10,5 nM) (304,6 nM)

asenapina lurasidona quetiapina

afinidad de unión afinidad de unión afinidad de unión
para D3 para D3 para D3
(1,8 nM) (15,7 nM) (800nM)

paliperidona Aripiprazol
afinidad de unión afinidad de unión
para D3 para D3
(2,6 nM) (17,7 nM)

Ziprasidona Olanzapina
afinidad de unión afinidad de unión
para D3 para D3

(7,3 nM) (39,5 nM)

risperidona
afinidad de unión
para D3
(8,0 nM)

Figura 7-72Afinidad de unión a dopamina 3: dopamina versus serotonina/antagonistas de dopamina/agonistas parciales.El antagonismo/agonismo
parcial de la dopamina 3 puede conferir un beneficio terapéutico en la depresión bipolar con o sin características mixtas. Aunque muchos agentes pueden
unirse a la D3 receptor, solo dos, cariprazina y blonanserina, tienen múltiples órdenes de magnitud de mayor afinidad por la D3
receptor que la propia dopamina (DA), lo que les permite competir con éxito con la dopamina por la ocupación del receptor.

agonismo relacionado con la eficacia terapéutica en la
depresión bipolar con o sin características mixtas?
Discutimos ampliamente los fármacos que son antagonistas o
agonistas parciales en D2 receptores en Capítulo 5 y cómo se
utilizan para enfermedades psicóticas. Los mismos agentes
también actúan en D3 receptores, pero en dosis clínicas solo dos
de ellos: cariprazina y blonanserina (Capítulo 5,Figura 5-62) –
puede competir con gran éxito con la propia dopamina por la D3
receptor (Figura 7-72). Es decir, en el cerebro, las drogas
compiten con la propia dopamina por la D3
receptor y sólo aquellos fármacos con afinidad por el D3
receptor significativamente mayor que la afinidad de la
dopamina por el D3 receptor en realidad bloqueará el D3 receptor.
Varios agentes tienen una afinidad algo mayor por la D3
receptor que la dopamina, y puede tener algún efecto neto
bloqueando el D3 receptor, pero cariprazina claramente tiene la
acción más potente en el D3 receptor y se esperaría que
bloqueara D3 receptores sustancialmente a la dosificación clínica
(Figura 7-72).
¿Qué pasa cuando bloqueas una D?3 ¿receptor? Recuerde que la
dopamina tiene cinco subtipos de receptores (ver discusión en
Capítulo 4 yFigura 4-5) en dos grupos diferentes (Figura 4-4). D3 Los
receptores pueden ser presinápticos y postsinápticos (Figuras 4-4
mediante 4-9). Bloqueo postsináptico de D3 Los receptores en las
regiones límbicas pueden contribuir a las acciones antipsicóticas,
pero son las acciones presinápticas de D3 antagonismo/agonismo
parcial en el área tegmental ventral (VTA) que son de mayor interés
para explicar las acciones antidepresivas de la cariprazina (Figura
7-73).
Entonces, ¿cuál es la consecuencia de bloquear D?3 receptores en el
VTA y por qué esto podría contribuir a las acciones antidepresivas de la
cariprazina? Recuerde también que se cree que la entrada de dopamina
a la corteza es deficiente en el estado de ánimo, la motivación y los
síntomas cognitivos de la depresión y también en los síntomas
negativos de la esquizofrenia, debido en parte a la hipotéticamente
deficiente liberación de dopamina de las neuronas dopaminérgicas
mesocorticales. Estas neuronas se representan enFigura 7-73A y
mostrar D3 presináptico

344
 Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

Vía mesocortical de la dopamina

D1

antagonista D3/
agonista parcial

D3 D1

(SUSPIRO) (SUSPIRO)

A negativo afectivo B negativo afectivo

sintomas sintomas sintomas sintomas
Figura 7-73Antagonismo/agonismo parcial de la dopamina 3 en el área tegmental ventral (VTA).(A) Presináptico D3 Los receptores detectan la dopamina e inhiben
la liberación adicional de dopamina. Estos receptores están presentes en el VTA pero no en la corteza prefrontal. Hay, sin embargo, postsinápticos D2 receptores en la
corteza prefrontal, que son estimulados por la dopamina. Aquí se muestra la vía dopaminérgica mesocortical, con estimulación de D3 receptores que reducen la
liberación de dopamina en la corteza prefrontal. Se supone que los niveles bajos de dopamina en la corteza prefrontal contribuyen al estado de ánimo depresivo, la
reducción de la motivación y los síntomas cognitivos, todos los cuales ocurren en los trastornos del estado de ánimo, así como en los síntomas negativos de la
esquizofrenia. (B) Antagonismo/agonismo parcial de D3 Los receptores en el VTA pueden aumentar la liberación de dopamina en la corteza prefrontal. porque no hay D3
receptores en la corteza prefrontal, D3 los antagonistas/agonistas parciales no tienen ningún efecto allí. La dopamina es libre para estimular D1receptores,
hipotéticamente mejorando los síntomas de la depresión.
7

La cariprazina está aprobada para la manía bipolar aguda y para

autorreceptores en el VTA en cuerpos celulares de dopamina para
la depresión bipolar aguda (Tabla 7-1). Los análisis post hoc
una población de neuronas mesocorticales. La función de estos D3
muestran una mejora clínica significativa tanto en la manía con
receptores es detectar dopamina e inhibir la liberación adicional de
características mixtas de depresión como en la depresión bipolar
dopamina (Figura 7-73A). Sin embargo, estas mismas neuronas que
con características mixtas de manía. Los estudios como tratamiento
se proyectan a la corteza prefrontal no tienen autorreceptores
adyuvante para pacientes con depresión unipolar en ISRS/IRSN
presinápticos en las terminales de sus axones (ver Capítulo 4
tienen indicaciones tempranas de eficacia informadas. Por lo tanto,
discusión yFigura 4-9; ver tambiénFigura 7-73). D3 los antagonistas
la cariprazina tiene una de las eficacias más sólidas y de mayor
no tendrán ningún efecto en la corteza prefrontal ya que hay pocos
alcance conocidas en todo el espectro bipolar (Figura 6-7).
D3 receptores allí. EnCapítulo 4 discutimos cómo la mayoría de los
receptores de dopamina en la corteza prefrontal son postsinápticos
y D1(Figura 4-9). Lo que esto significa es que cuando D3 los Litio, el clásico “Antimaníaco” y “Estabilizador del
antagonistas/agonistas parciales actúan en el VTA para bloquearlos, estado de ánimo”

esto desinhibe las neuronas dopaminérgicas que se proyectan a la
corteza prefrontal y liberan dopamina en D1receptores (Figura
7-73B). Esta acción hipotéticamente mejora los síntomas de la
depresión y es una explicación de por qué la cariprazina tiene
acciones antidepresivas y también por qué tiene una mejoría más
sólida de los síntomas negativos de la esquizofrenia que otros
medicamentos para la psicosis. Mejora en la energía, la motivación
y el "brillo"
se observan después de D3 antagonismo en pacientes con trastornos del
estado de ánimo y esquizofrenia, y los modelos animales demuestran
acciones precognitivas y también mejoras en el abuso de sustancias.
La manía bipolar se ha tratado clásicamente con litio durante más
de 50 años. El litio es un ion cuyo mecanismo de acción no es
seguro. Los candidatos para su mecanismo de acción son varios
sitios de transducción de señales más allá de los receptores de
neurotransmisores.Figura 7-74). Esto incluye segundos mensajeros
como el sistema de fosfatidil inositol, donde el litio inhibe la enzima
inositol monofosfatasa; modulación de proteínas G; y, más
recientemente, la regulación de la expresión génica de los factores
de crecimiento y la plasticidad neuronal mediante la interacción
con las cascadas de transducción de señales aguas abajo, que
incluyen

345
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
Posible mecanismo de acción del litio en aguas abajo
Cascadas de transducción de señales
neurotrofina
NT1
GRAMOmi
PAGS
GSK-3
promueve la neuroprotección
= litio
plasticidad a largo plazo
antimaníaco / estabilizador del estado de ánimo
inhibición de GSK-3 (glucógeno sintasa quinasa 3) y
proteína quinasa C (Figura 7-74).
Sin embargo, el litio funciona, se ha demostrado que es eficaz en los
episodios maníacos y en el mantenimiento de la recurrencia, especialmente
para los episodios maníacos y, quizás en menor medida, para los episodios
depresivos. El litio está bien establecido para ayudar a prevenir el suicidio en
pacientes con trastornos del estado de ánimo. También se usa para tratar
episodios depresivos en el trastorno bipolar y como agente potenciador de
medicamentos para la depresión en la depresión unipolar resistente al
tratamiento, pero no está aprobado formalmente para estos usos.
Varios factores han llevado a una desafortunada disminución
en el uso de litio en los últimos años, incluida la entrada de
múltiples opciones de tratamiento nuevas en el arsenal
terapéutico para el trastorno bipolar, los efectos secundarios del
litio y la carga de monitoreo que es parte de la prescripción. litio.
El uso moderno del litio por parte de los expertos se aparta de su
uso clásico como monoterapia de dosis alta para la manía
eufórica, y el litio se utiliza a menudo ahora como un miembro de
una cartera de tratamientos, que a menudo permite la
administración una vez al día y en dosis más bajas cuando se
combina con otros estabilizadores del estado de ánimo.
Los efectos secundarios bien conocidos del litio incluyen
síntomas gastrointestinales como dispepsia, náuseas, vómitos y
diarrea, así como aumento de peso, pérdida de cabello, acné,
temblores, sedación, disminución de la cognición y falta de
coordinación. También hay posibilidades a largo plazo
346
Figura 7-74Mecanismo de acción del litio.
Aunque el litio es el tratamiento más antiguo
para el trastorno bipolar, su mecanismo de
acción aún no se comprende bien. Existen
varios mecanismos posibles y se muestran
aquí. El litio puede funcionar al afectar la
transducción de señales, tal vez a través de la
inhibición de las enzimas del segundo
Nuevo Testamento
mensajero, como la inositol monofosfatasa
(derecha), mediante la modulación de las
proteínas G (centro), o mediante la interacción
en varios sitios dentro de las cascadas de
transducción de señales aguas abajo, incluido
el glucógeno.
sintasa quinasa 3 (GSK-3) (izquierda).
++++
efectos adversos sobre la tiroides y el riñón. El litio tiene una ventana
terapéutica estrecha, lo que requiere el control de los niveles
plasmáticos del fármaco.
Anticonvulsivos como “estabilizadores del estado de ánimo”
Con base en las teorías de que la manía puede “encender” más episodios
de manía, se trazó un paralelo lógico con los trastornos convulsivos, ya
que las convulsiones pueden “encender” más convulsiones. Varios
anticonvulsivos (Tabla 7-3) se clasifican en función de si tienen
“mentalidad maníaca”, es decir, tratan desde arriba y estabilizan desde
arriba (Figura 7-7); "mentalidad depresiva", es decir, tratar desde abajo y
estabilizar desde abajo (Figura 7-8); o ambos. Debido a que los conocidos
anticonvulsivos carbamazepina y valproato demostraron ser efectivos en
el tratamiento de la fase maníaca del trastorno bipolar, esto ha llevado a
la idea de que cualquier anticonvulsivo sería un estabilizador del estado
de ánimo, especialmente para la manía. Sin embargo, esto no ha
demostrado ser el caso (Tabla 7-3) ya que no todos los anticonvulsivos
actúan por los mismos mecanismos farmacológicos, como se analiza a
continuación. Estos agentes para la manía o la depresión bipolar se
clasifican mejor por su mecanismo de acción farmacológico en los
canales iónicos que como “estabilizadores del estado de ánimo” o
“anticonvulsivos”. A continuación se analizan numerosos estabilizadores
del estado de ánimo que también son anticonvulsivos, incluidos no solo
aquellos con eficacia comprobada en diferentes fases del trastorno
bipolar, sino también aquellos con eficacia dudosa en el trastorno bipolar
(Tabla 7-3).
 Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

Tabla 7-3Estabilizadores del estado de ánimo anticonvulsivos

Agente Acciones clínicas putativas

Epilepsia mentalidad maníaca mentalidad depresiva

tratar de Estabilizar tratar de estabilizar desde

sobre desde arriba debajo debajo

Valproato ++++ ++++ ++ + + /−

Carbamazepina ++++ ++++ ++ + + /−
lamotrigina ++++ + /− ++++ +++ ++++

Oxcarbazepina/licarbazepina ++++ ++ + + /− + /−
riluzol + + + /−
topiramato ++++ + /− + /−
Gabapentina ++++ + /− + /−
pregabalina ++++ + /− + /−

Anticonvulsivos de Eficacia Probada en el Trastorno Bipolar

Ácido valproico (valproato, valproato de sodio)

Como para todos los anticonvulsivos, el mecanismo de acción exacto del

ácido valproico (también, valproato de sodio, valproato) es incierto; sin
embargo, es posible que se sepa incluso menos sobre el mecanismo del ácido valproico 7
valproato que sobre otros anticonvulsivos. Varias hipótesis se discuten
aquí, y se resumen en Figuras 7-75 mediante 7-78. Existen al menos tres
posibilidades de cómo funciona el ácido valproico: inhibir los canales de
sodio sensibles al voltaje (Figura 7-76), potenciando la acción del Na+
neurotransmisor GABA (ácido γ-aminobutírico) (Figura 7-77), y la
regulación de cascadas de transducción de señales aguas abajo (Figura
++
California

7-78). No se sabe si estas acciones explican las acciones estabilizadoras

del estado de ánimo, las acciones anticonvulsivas, las acciones
antimigrañosas o los efectos secundarios del ácido valproico.
Obviamente, esta simple molécula tiene efectos clínicos múltiples y
complejos, y la investigación está tratando de determinar cuál de las
diversas posibilidades explica los efectos antimaníacos "estabilizadores
del estado de ánimo" del ácido valproico para que se puedan desarrollar
nuevos agentes con más eficacia y menos efectos secundarios.
apuntando al mecanismo farmacológico relevante para el trastorno
Glú
bipolar.
GABA
Una hipótesis para explicar las acciones antimaníacas
estabilizadoras del estado de ánimo es la posibilidad de que el
Figura 7-75 Ácido valproico. Aquí se muestra un icono de las acciones
valproato actúe para disminuir la neurotransmisión excesiva al farmacológicas del ácido valproico, un anticonvulsivo utilizado en el tratamiento
disminuir el flujo de iones a través de los canales de sodio sensibles del trastorno bipolar. El ácido valproico (también valproato) puede actuar
interfiriendo con los canales de sodio sensibles al voltaje, mejorando las
al voltaje (VSSC) (Figura 7-76). Los VSSC se analizan enCapítulo 3e
acciones inhibidoras del ácido γ-aminobutírico (GABA) y regulando las cascadas
ilustrado en Figuras 3-19mediante 3-21. No se ha identificado un de transducción de señales posteriores, aunque cuál de estas acciones puede
estar relacionada con la estabilización del estado de ánimo no lo está. claro. El
sitio de acción molecular específico para el valproato, pero es
valproato también puede interactuar con otros canales iónicos, como los
posible que el valproato pueda cambiar la sensibilidad de los canales de calcio sensibles al voltaje, y también bloquear indirectamente las
acciones del glutamato (Glu).
canales de sodio al alterar la fosforilación de

347
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Posibles sitios de acción de valproato en VSSC

= valproato

PA

PA
GS

GS
2 2

mi i
MO MOm
P0

GRA GRA
4

Figura 7-76 Posibles sitios de acción del valproato en los canales de sodio sensibles al voltaje (VSSC). El valproato puede ejercer efectos antimaníacos al
cambiar la sensibilidad de las VSSC, tal vez al unirse directamente a las subunidades del canal o al inhibir las enzimas fosforilantes que regulan la sensibilidad de
estos canales iónicos. La inhibición de las VSSC conduciría a una entrada reducida de sodio y, a su vez, potencialmente a una neurotransmisión excitatoria de
glutamato reducida, que es un posible mecanismo para la eficacia de la manía.

Figura 7-77 Posibles sitios de acción del valproato en γ-ácido

Posibles sitios de acción de valproato sobre GABA aminobutírico (GABA). Los efectos antimaníacos del valproato
pueden deberse a la mejora de la neurotransmisión de GABA, tal
vez al inhibir la recaptación de GABA, aumentar la liberación de
neurona GABA GABA o interferir con el metabolismo de GABA por GABA-T (GABA
= valproato
transaminasa).

? ?

mi
inactivo
GABA-T sustancia
GABA

348

canales de sodio, ya sea uniéndose directamente al VSSC o sus
unidades reguladoras, o inhibiendo las enzimas fosforilantes (
Figura 7-76). Si menos sodio puede pasar a las neuronas, esto
puede conducir a una menor liberación de glutamato y, por lo
tanto, a una menor neurotransmisión excitatoria, pero esto es solo
una teoría. Puede haber efectos adicionales del valproato en otros
canales iónicos sensibles al voltaje, pero estos están pobremente
caracterizados y pueden relacionarse con efectos secundarios así
como con efectos terapéuticos.
Otra idea es que el valproato mejora las acciones del GABA, ya sea
aumentando su liberación, disminuyendo su recaptación o ralentizando
su inactivación metabólica (Figura 7-77). El sitio directo de acción del
valproato que causa la mejora de GABA sigue siendo desconocido, pero
hay buena evidencia de que el efecto posterior del valproato en última
instancia da como resultado una mayor actividad de GABA y, por lo tanto,
más neurotransmisión inhibitoria, lo que posiblemente explique las
acciones antimaníacas.
Finalmente, se han descrito una serie de acciones aguas abajo en
cascadas de transducción de señales complejas (Figura 7-78). Al igual que
el litio, el valproato puede inhibir la GSK-3, pero también puede actuar
sobre muchos otros sitios posteriores, desde el bloqueo de la fosfocinasa
C (PKC) y MARCKS (sustrato de cinasa C rica en alanina miristoilada), hasta
la activación de varias señales que promueven la neuroprotección y la
término
Posibles sitios de acción del valproato aguas abajo
Cascadas de transducción de señales
neurotrofina
Ras/Raf/MEK
PAGS ERK
activación
GSK-3
promueve la neuroprotección
plasticidad a largo plazo
= valproato
antimaníaco / estabilizador del estado de ánimo
BCL2
activación
genoma neuronal
Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo
plasticidad como la quinasa ERK (quinasa regulada por señal
extracelular), BCL2 (gen de la proteína citoprotectora del linfoma de
células B/leucemia-2), GAP43 (proteína 43 asociada al crecimiento) y otras
(Figura 7-78). Los efectos de estas cascadas de transducción de señales
recién ahora se están aclarando, y aún no se comprenden cuáles de estos
posibles efectos del valproato podrían ser relevantes para las acciones
estabilizadoras del estado de ánimo.
Se ha comprobado que el valproato es efectivo para la fase maníaca
aguda del trastorno bipolar y se usa comúnmente a largo plazo para
prevenir la recurrencia de la manía, aunque sus efectos profilácticos no
se han establecido tan bien como sus efectos agudos en la manía (Tabla
7-3). Las acciones antidepresivas del valproato tampoco se han
establecido bien, ni se ha demostrado que se estabilice de manera
convincente contra los episodios depresivos recurrentes, pero puede
haber cierta eficacia para la fase depresiva del trastorno bipolar en
algunos pacientes. Algunos expertos creen que el ácido valproico es más
efectivo que el litio para ciclos rápidos y episodios mixtos de manía. En
realidad, tales episodios son muy difíciles de tratar, y las combinaciones
de dos o más estabilizadores del estado de ánimo, que incluyen litio más
valproato más bloqueadores de serotonina/dopamina, suelen estar en
orden. Para una eficacia óptima, puede ser ideal aumentar la dosis de
valproato, pero ningún fármaco funciona si el paciente se niega a
tomarlo, y el ácido valproico a menudo
7
Figura 7-78Posibles sitios de acción de
valproato en cascadas de transducción de
señales aguas abajo.Se ha demostrado que
el valproato tiene múltiples efectos
posteriores en las cascadas de transducción
de señales, lo que puede estar involucrado en
sus efectos antimaníacos. El valproato inhibe
la glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK-3), la
NT1
fosfocinasa C (PKC) y el sustrato de cinasa C
rico en alanina miristoilada (MARCKS).
Además, el valproato activa señales que
promueven la neuroprotección y la plasticidad
a largo plazo, como la quinasa regulada por
señales extracelulares (ERK), el gen de la
proteína citoprotectora del linfoma de células
GRAMOmi B/leucemia-2 (BCL2) y la proteína 43 asociada
al crecimiento (GAP43).
2
PKC
MARCAS
GAP43
activación
349
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
tiene efectos secundarios inaceptables como pérdida de cabello,
aumento de peso y sedación. Ciertos problemas se pueden evitar al
reducir la dosis, pero esto generalmente reducirá la eficacia y, por
lo tanto, puede ser necesario combinar el valproato con otros
estabilizadores del estado de ánimo, especialmente cuando el
valproato se administra en dosis más bajas. Algunos efectos
secundarios pueden estar más relacionados con la cronicidad de la
exposición que con la dosis y, por lo tanto, es posible que no se
puedan evitar reduciendo la dosis. Esto incluye advertencias sobre
toxicidades en la médula ósea, el hígado, el páncreas y el feto,
como defectos del tubo neural, así como preocupaciones sobre el
aumento de peso, complicaciones metabólicas y posible riesgo de
amenorrea y ovarios poliquísticos en mujeres en edad fértil. Un
síndrome de trastornos menstruales, ovarios poliquísticos,
hiperandrogenismo, obesidad,
Carbamazepina
Carbamazepina (Figura 7-79) fue en realidad el primero en
demostrar su eficacia en la fase maníaca del trastorno bipolar,
pero no recibió la aprobación de la FDA de EE. UU. hasta hace
poco como una formulación de liberación controlada una vez al
día. Aunque la carbamazepina y el valproato actúan eficazmente
en la fase maníaca del trastorno bipolar (Mesa
carbamazepina
CA ++
K+
GABA
Na+canal
unidad
Figura 7-79 Carbamazepina. Aquí se muestra un icono de las acciones
farmacológicas de la carbamazepina, un anticonvulsivo utilizado en el
tratamiento del trastorno bipolar. La carbamazepina puede funcionar al
unirse a la subunidad α de los canales de sodio sensibles al voltaje (VSSC)
y tal vez podría tener acciones en otros canales iónicos para el calcio y el
potasio. Al interferir con los canales sensibles al voltaje, la
carbamazepina puede potenciar las acciones inhibidoras del ácido γ-
aminobutírico (GABA).
350
7-3), parecen tener diferentes mecanismos de acción
farmacológicos, incluidos diferentes perfiles de efectos
secundarios. Por lo tanto, se supone que la carbamazepina actúa
bloqueando los canales de sodio sensibles al voltaje (VSSC)
(Figura 7-80), quizás en un sitio dentro del propio canal,
también conocido como la subunidad α de VSSC. Como se
mencionó anteriormente, los VSSC se analizan enCapítulo 3e
ilustrado en Figuras 3-19mediante 3-21. La acción hipotética
de la carbamazepina sobre la subunidad α de las VSSC (Figura
7-80) es diferente de las acciones hipotéticas del valproato en
estos canales de sodio (Figura 7-76), pero puede ser similar a
cómo también actúan los anticonvulsivos oxcarbazepina y su
metabolito activo eslicarbazepina.
Aunque tanto la carbamazepina como el valproato son
anticonvulsivos y ambos tratan la manía desde arriba, existen
diferencias entre estos dos “anticonvulsivos” más allá de sus
presuntos mecanismos farmacológicos de acción terapéutica en la
manía. Por ejemplo, se ha demostrado que el valproato es eficaz en
la migraña, pero se ha demostrado que la carbamazepina es eficaz
en el dolor neuropático. Además, la carbamazepina tiene un perfil
de efectos secundarios diferente al del valproato, incluidos efectos
supresores inmediatos más profundos sobre la médula ósea, lo
que requiere un control inicial de los recuentos sanguíneos (los
recuentos sanguíneos, incluidas las plaquetas, también deben
controlarse periódicamente con valproato) y una inducción notable
del citocromo. P450 enzima 3A4. Tanto la carbamazepina como el
valproato son sedantes y pueden causar toxicidad fetal, como
defectos del tubo neural.
lamotrigina
lamotrigina (Figura 7-81) está aprobado como un "estabilizador del
estado de ánimo" para indicaciones clínicas completamente diferentes a
las de los estabilizadores del estado de ánimo anticonvulsivos valproato y
carbamazepina, destacando que los anticonvulsivos no no todos tienen
las mismas acciones terapéuticas en el trastorno bipolar. La lamotrigina
no está aprobada para tratar la manía o la depresión en el trastorno
bipolar, pero está aprobada para prevenir la recurrencia tanto de la
manía como de la depresión en el trastorno bipolar. Hay muchas cosas
curiosas sobre la lamotrigina como “estabilizador del estado de ánimo”.
En primer lugar, la FDA de EE. UU. no ha aprobado su uso para la
depresión bipolar aguda; sin embargo, la mayoría de los expertos cree
que la lamotrigina es eficaz para la depresión bipolar. Una segunda cosa
interesante sobre lamotrigina es que, aunque tiene algunas acciones
mecánicas superpuestas con la carbamazepina, a saber, unirse a la
conformación de canal abierto de las VSSC (Figura 7-82), lamotrigina no
está aprobada para la manía bipolar. Quizás las acciones farmacológicas
de lamotrigina no sean lo suficientemente potentes en los canales de
sodio, o quizás el largo
 Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

Figura 7-80 Sitio de unión de

carbamazepina. Se cree que la
carbamazepina se une a un sitio
ubicado dentro de la conformación de
canal abierto de la subunidad α del
canal de sodio sensible al voltaje
(VSSC).

carbamazepina

lamotrigina
Ca++ Posibles sitios de acción de lamotrigina
+ sobre la liberación de glutamato
k
glutamato
neurona

Na+canal
unidad
Glú lamotrigina

Figura 7-81 lamotrigina. Aquí se muestra un icono de las acciones
farmacológicas de lamotrigina, un anticonvulsivo utilizado en el
tratamiento del trastorno bipolar. La lamotrigina puede funcionar al
bloquear la subunidad alfa de los canales de sodio sensibles al voltaje
(VSSC) y quizás también podría tener acciones en otros canales iónicos
para el calcio y el potasio. También se cree que lamotrigina reduce la
liberación del neurotransmisor excitatorio glutamato.
lamotrigina
Figura 7-82Posible sitio de acción de lamotrigina sobre la liberación de
glutamato.Es posible que lamotrigina reduzca la liberación de glutamato a
través de su bloqueo de los canales de sodio sensibles al voltaje (VSSC).
Alternativamente, lamotrigina puede tener este efecto a través de una acción
sináptica adicional que aún no se ha identificado.

351
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
El período de titulación requerido al comenzar con lamotrigina
hace que sea difícil demostrar una eficacia útil para la manía, que
generalmente requiere tratamiento con medicamentos que
pueden actuar rápidamente. Un tercer aspecto de la lamotrigina es
que generalmente se tolera bien, con una excepción evidente: una
propensión a causar erupciones cutáneas, incluido (raramente) el
síndrome de Stevens Johnson (necrólisis epidérmica tóxica) que
pone en peligro la vida. Las erupciones causadas por lamotrigina
pueden minimizarse aumentando muy lentamente la titulación del
fármaco durante el inicio de la terapia, evitando o manejando las
interacciones farmacológicas, como aquellas con valproato que
elevan los niveles de lamotrigina, y entendiendo cómo identificar y
manejar las erupciones graves, incluida la capaz de distinguirlos de
erupciones benignas (ver discusión de lamotrigina en
Psicofarmacología esencial de Stahl: la guía del prescriptor).
Finalmente, la lamotrigina parece tener algunos aspectos únicos en
su mecanismo de acción (Figura 7-82), concretamente para reducir
la liberación del neurotransmisor excitatorio glutamato. No está
claro si esta acción es secundaria al bloqueo de la activación de
VSSC (Figura 7-82) o a alguna acción sináptica adicional. La
reducción de la neurotransmisión glutamatérgica excitatoria,
especialmente si es excesiva durante la depresión bipolar, puede
ser un mecanismo de acción único de lamotrigina y explicar por
qué tiene un perfil clínico tan diferente como tratamiento desde
abajo y estabilizador desde abajo para la depresión bipolar.
Anticonvulsivantes de eficacia incierta o dudosa en el
trastorno bipolar
Oxcarbazepina/Eslicarbazepina
La oxcarbazepina está relacionada estructuralmente con la
carbamazepina, pero no es un metabolito de la carbamazepina. La
oxcarbazepina en realidad no es la forma activa del fármaco, sino un
profármaco que se convierte inmediatamente en un derivado 10-
hidroxi, también llamado derivado monohidroxi, y más recientemente
se ha denominado licarbazepina. La forma activa de la licarbazepina es
el enantiómero S, conocido como eslicarbazepina. Por lo tanto, la
oxcarbazepina realmente funciona a través de la conversión a
eslicarbazepina, que ahora está disponible como anticonvulsivo.
La oxcarbazepina tiene un presunto mecanismo de acción
anticonvulsivante igual que el de la carbamazepina, es decir, se une
a la conformación de canal abierto del VSSC en un sitio dentro del
propio canal en la subunidad α (como en Figura 7-80). Sin embargo,
la oxcarbazepina parece tener algunas diferencias importantes con
la carbamazepina, que incluyen ser menos sedante, tener menos
toxicidad en la médula ósea y también tener menos interacciones
con CYP450 3A4.
352
haciéndolo un agente más tolerable que es más fácil de dosificar.
Por otro lado, nunca se ha demostrado que la oxcarbazepina
funcione en la manía o depresión bipolar aguda. Sin embargo,
debido a un mecanismo de acción postulado similar pero a un
mejor perfil de tolerabilidad, muchos médicos han utilizado la
oxcarbazepina y, más recientemente, la eslicarbazepina "fuera de
etiqueta", especialmente para la fase maníaca del trastorno bipolar.
topiramato
El topiramato es otro compuesto aprobado como anticonvulsivo y para
la migraña, y recientemente, en combinación con bupropión, para
adelgazar en la obesidad. El topiramato se ha probado en el trastorno
bipolar, pero con resultados ambiguos (Tabla 7-3). Parece estar asociado
con la pérdida de peso y, a veces, se administra como complemento de
medicamentos para la psicosis o estabilizadores del estado de ánimo
que causan aumento de peso, pero puede causar una sedación
inaceptable en algunos pacientes. El topiramato también se está
probando en varios trastornos por abuso de sustancias, incluido el
abuso de estimulantes y el alcoholismo. Sin embargo, el topiramato no
es claramente eficaz como estabilizador del estado de ánimo, ya sea a
partir de ensayos controlados aleatorios basados en la evidencia (que
no son consistentemente positivos) o de la práctica clínica.
Gabapentina y Pregabalina
Estos anticonvulsivos parecen tener poca o ninguna acción como
estabilizadores del estado de ánimo, sin embargo, son tratamientos robustos
para varias condiciones de dolor, desde el dolor neuropático hasta la
fibromialgia, y para varios trastornos de ansiedad, y se analizan con más
detalle en Capítulo 8 sobre la ansiedad y Capítulo 9 sobre el dolor
Bloqueadores de canales de calcio (tipo L)
Hay varios tipos de canales de calcio, no solo los canales N o P/Q
vinculados a la secreción de neurotransmisores, dirigidos por α2
ligandos δ y discutidos enCapítulo 3(verFiguras 3-23y3-24), pero
también los canales L localizados en el músculo liso vascular y que
son el objetivo de varios fármacos antihipertensivos y
antiarrítmicos, comúnmente llamados "bloqueadores de los canales
de calcio". Los canales de tipo L están ubicados en neuronas donde
su función aún se debate, y algunas pruebas anecdóticas sugieren
que los bloqueadores de los canales de calcio, especialmente los
bloqueadores de los canales de calcio de tipo dihidropiridina,
pueden ser útiles para algunos pacientes con trastorno bipolar.
riluzol
Este agente tiene acciones anticonvulsivas en modelos
preclínicos, pero fue desarrollado para retrasar la progresión.
 Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

de esclerosis lateral amiotrófica (ELA, o enfermedad de Lou Gehrig). En
teoría, el riluzol se une a las VSSC e impide la liberación de glutamato, en
una acción similar a la postulada para la lamotrigina (verFigura 7-82). La
idea es que la disminución de la liberación de glutamato en la ELA
evitaría la excitotoxicidad postulada que puede estar causando la muerte
de las neuronas motoras en la ELA. La actividad excesiva de glutamato
puede estar ocurriendo no solo en la ELA, sino también en la depresión
bipolar, aunque esto no es necesariamente tan grave como para causar
una pérdida neuronal generalizada.
combinaciones son el estándar para tratar el trastorno
bipolar
remisión de los síntomas: tratar desde arriba y estabilizar
desde arriba (Figura 7-7) y tratar desde abajo y estabilizar
desde abajo (Figura 7-8).
TRATAMIENTOS FUTUROS PARA
Trastornos del estado de ánimo
Dextrometorfano-bupropión y
dextrometorfano-quinidina
Como se discutió anteriormente, uno de los desarrollos más
interesantes en el tratamiento de la depresión unipolar
resistente en los últimos años ha sido la observación de que
las infusiones de dosis subanestésicas de ketamina o la

Dado el decepcionante número de pacientes que logran una respuesta administración intranasal de esketamina pueden ejercer un

satisfactoria en el trastorno bipolar con monoterapia, es más la regla efecto antidepresivo inmediato y, a menudo, pueden reducir

que la excepción que los pacientes bipolares reciban tratamientos inmediatamente los pensamientos suicidas. Dado que los

combinados. Aunque el tratamiento de primera línea puede ser uno de efectos a menudo no se mantienen durante más de unos

los agentes de serotonina/dopamina, si esto no logra controlar pocos días, los investigadores han buscado agentes orales

adecuadamente la manía, se puede agregar otro tratamiento para la similares a la ketamina que puedan tener un inicio rápido,

manía, como valproato o litio.Figura 7-83). Por otro lado, si los agentes eficacia sostenida, mayor facilidad de administración y mejor

de serotonina/dopamina no logran controlar adecuadamente la tolerabilidad en pacientes con enfermedades resistentes al

depresión, se puede agregar lamotrigina o, lo que es controvertido, un tratamiento. Varias de estas posibilidades están en desarrollo,

inhibidor de la recaptación de monoaminas.Figura 7-83). El objetivo es a saber, varios antagonistas de NMDA con propiedades

cuatro tratamientos para la máxima farmacológicas adicionales. 7

Figura 7-83 Combinaciones de trastornos

Combos para Trastorno Bipolar bipolares. La mayoría de los pacientes con
trastorno bipolar requerirán tratamiento con dos
Combinaciones bipolares basadas en evidencia para Mania o más agentes. Las combinaciones con mayor
evidencia de manía incluyen la adición de un
antagonista de la serotonina/dopamina al litio o
al valproato. Las combinaciones que no están
+ bien estudiadas en ensayos controlados pero
que tienen alguna evidencia basada en la
Bloqueador 5HT/DA-litio bloqueador 5HT/DA litio práctica para la depresión incluyen un
combinación
antagonista de la serotonina/dopamina más
lamotrigina. Aunque controvertido, algunos
+ médicos agregan un inhibidor de la recaptación
de monoaminas a un antagonista de la
bloqueador 5HT/DA- valproato serotonina/dopamina para la depresión bipolar.
bloqueador 5HT/DA
combinación de valproato

Combos bipolares basados en la práctica para la depresión

+
bloqueador 5HT/DA- Lamictal/
combo lamictal bloqueador 5HT/DA lamotrigina

Combo cuidadoso

+ +
bloqueador 5HT/DA- Lamictal/ monoamina
combo lamictal bloqueador 5HT/DA lamotrigina recaptación
bloqueador

353
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
combina dextrometorfano con el inhibidor CYP450 2D6 quinidina (
Figura 7-84). Esta última combinación ya ha sido aprobada para
tratar la risa y el llanto patológicos en el afecto pseudobulbar. Una
versión más nueva de la última combinación ha deuterado la
molécula de dextrometorfano y alterado la dosis de quinidina (
Figura 7-85). La deuteración extiende la vida media de un
compuesto y permite volver a patentar para el desarrollo
comercial (la deuteración de tetrabenazina se discutió
previamente enCapítulo 5 en la sección sobre el tratamiento de la
discinesia tardía e ilustrado en Figura 5-11B). Aunque está claro
que el dextrometorfano tiene una afinidad clínicamente relevante
por el receptor NMDA, otras propiedades de unión están menos
caracterizadas, incluido el σ1unión al receptor, inhibición de SERT y
unión débil de opioides μ (Figura 7-84). En cuanto a todos los
antagonistas de los receptores de NMDA estudiados para la
depresión resistente al tratamiento, no está claro qué subtipos de
receptores de NMDA se involucran con el dextrometorfano, cuáles
son los más importantes y cuál es el papel de σ1o la unión de
opioides μ tiene una acción antidepresiva rápida.
El dextrometorfano se metaboliza rápidamente por
CYP450 2D6, lo que dificulta alcanzar niveles sanguíneos
terapéuticos después de la administración oral sin
dextrometorfano
(DXM)
NMDA
α1D
σ1
SERT
SERT
σ 1NMDAα1D
++
+ + +
+ +
bupropión
DAT
2D6
RED
INDR
354
administración concomitante de un inhibidor de CYP450 2D6.
Cada producto combinado agrega un inhibidor 2D6
(Figura 7-84). La quinidina es un inhibidor de 2D6 en dosis por debajo de
sus acciones cardiovasculares, y el bupropión no es solo un NDRI (Figuras
7-34 y7-35) pero también un inhibidor 2D6. Para bupropion, como se
discutió anteriormente y se ilustra enFiguras 7-34 y7-35, además de la
inhibición de 2D6, existe el mecanismo antidepresivo asociado con
monoaminas de los NRDI (Figura 7-84) con potencial de sinergia con el
mecanismo antagonista de NMDA del dextrometorfano. Ambos
productos combinados se encuentran en ensayos para la depresión
resistente al tratamiento con algunos resultados iniciales prometedores,
especialmente para el dextrometorfano-bupropión, al que la FDA de EE.
UU. ha otorgado el estatus de terapia innovadora para el trastorno
depresivo mayor y la designación de vía rápida para la depresión
resistente al tratamiento. Ambos productos combinados también se
encuentran en ensayos para la agitación en la enfermedad de Alzheimer
y muestran algunos resultados iniciales prometedores, especialmente
para el dextrometorfano-bupropión, que recibió la designación de vía
rápida por parte de la FDA. El tratamiento de la agitación en la demencia
con dextrometorfano-bupropión se analiza más adelante enCapítulo 12
sobre la demencia.
Figura 7-84Dextrometorfanbupropión y
dextrometorfanquinidina.El
dextrometorfano es un débilnorteantagonista
del receptor de -metil-D-aspartato (NMDA),
con mayor afinidad de unión por el
transportador de serotonina (SERT) y σ1
receptores Se metaboliza rápidamente por
CYP450 2D6, lo que dificulta alcanzar niveles
sanguíneos terapéuticos sin la administración
concomitante de un inhibidor de CYP450 2D6.
El dextrometorfano se está estudiando en
combinación con el
inhibidor de la recaptación de
norepinefrina-dopamina (NDRI)
bupropión, que también inhibe CYP450
2D6, y en combinación con el inhibidor
de CYP450 2D6 quinidina.
quinidina
2D6
quinidina

dextrometorfano deuterado
(Deu-DXM)
NMDA
α1D
σ1
Deu-DXM
SERT
σ 1NMDAα1D
++
+ + +
Dextrometadona
La metadona es una mezcla racémica de dextro y levometadona y se
administra por vía oral como un agonista opioide μ para el tratamiento
asistido por medicamentos del trastorno por uso de opioides. La
actividad del opioide μ reside principalmente en el enantiómero levo, y
el enantiómero dextro tiene una actividad antagonista de NMDA
relativamente más potente, sin una actividad agonista del opioide μ tan
potente. El enantiómero dextro (Figura 7-86) está en desarrollo clínico
como un tratamiento de inicio rápido de la depresión mayor con
algunos resultados clínicos iniciales prometedores. Al igual que para
todos los antagonistas de NMDA para la depresión resistente al
tratamiento (es decir, ketamina, esketamina y dextrometorfano), la
importancia relativa del antagonismo de NMDA, los receptores de
NMDA específicos a los que se dirige y las consecuencias posteriores
del antagonismo de NMDA se están aclarando ahora, incluido el
diferencias potenciales entre estos diversos antagonistas de NMDA.
Además, las propiedades de unión adicionales de cada uno de estos
agentes, incluidos
Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo
Figura 7-85Dextrometorfano deuterado.Se está
desarrollando una formulación deuterada de dextrometorfano
en combinación con quinidina. La deuteración extiende la vida
media del dextrometorfano, lo que a su vez afecta la dosis
requerida de quinidina.
SERT
7
dextrometadona, están menos caracterizados, como σ1
unión al receptor, inhibición de SERT y unión débil de opioides μ (
Figura 7-86). Es posible que estos agentes no actúen simplemente
como antagonistas de NMDA, sino que algún grado de actividad
agonista de opioides μ pueda guiar a los dímeros de NMDA y
receptores μ al explotar sus acciones de oposición naturales, para
crear un mayor efecto de NMDA en presencia de μ estimulación
que en ausencia de ella. Este es el tema de mucha más
investigación a medida que el campo intenta aclarar el mecanismo
de la respuesta antidepresiva rápida asociada con el antagonismo
de NMDA, y qué cartera de acciones del receptor es óptima.
Psicoterapia asistida por alucinógenos
La psicoterapia ha competido tradicionalmente con la
psicofarmacología. Más recientemente, la psicoterapia y la
psicofarmacología se han considerado complementarias y la
mayoría de los buenos prescriptores de salud mental también
practican la psicoterapia. Hace tiempo que se reconoce
355
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
dextrometadona
NMDA
3,4-metileno-dioximetanfetamina
5H
T2A
VMAT
σ SERT
SERT
µ d
µ 5HT
2A NMDA d SERT σ
++
+ + + + +
Figura 7-86Dextrometadona.La metadona consta de dos enantiómeros,
dextro y levo. El enantiómero levo es un potente agonista de los receptores
opioides μ, mientras que el enantiómero dextro tiene un agonismo menos
potente de los opioides μ y también es un antagonista ennorte-Receptores de
D-aspartato de metilo (NMDA). El enantiómero dextro de la metadona, la
dextrometadona, está en desarrollo clínico como tratamiento de inicio rápido
para el trastorno depresivo mayor.
que el uso de psicoterapia y medicación puede ser sinérgico para
muchos pacientes en términos de eficacia terapéutica y resultados
favorables a largo plazo, tal vez compartiendo algunos vínculos
neurobiológicos comunes, ya que ambos pueden cambiar los circuitos
cerebrales. La investigación preclínica documenta cada vez más la
psicoterapia como una forma de aprendizaje que puede inducir
cambios epigenéticos en los circuitos cerebrales, lo que puede
mejorar la eficiencia del procesamiento de la información en las
neuronas que funcionan mal para mejorar los síntomas en los
trastornos psiquiátricos, al igual que las drogas. Una explotación
clínica reciente de la combinación de psicoterapia con
psicofarmacología es una
356
MDMA
Figura 7-873,4-Metileno-dioximetanfetamina (MDMA).MDMA es un
derivado de la anfetamina. La anfetamina es un inhibidor de la recaptación de
norepinefrina-dopamina (NDRI) con una inhibición adicional de VMAT2 que
provoca una mayor liberación de dopamina. MDMA es un inhibidor de la
serotonina, con una inhibición adicional de VMAT2 que provoca una mayor
liberación de serotonina. La MDMA es interesante para el TEPT, la ansiedad y
la depresión resistente al tratamiento.
resurrección en el uso de alucinógenos para inducir un
estado de disociación en el que el paciente puede estar
más dispuesto a la entrada psicoterapéutica. Una idea
es proporcionar más información y claridad a los
recuerdos suprimidos subyacentes. Otra idea es utilizar
la reexperimentación de recuerdos guiada por
psicoterapia, junto con técnicas para interferir con la
reconsolidación de recuerdos traumáticos para que
sean "olvidados". Los estudios en animales muestran
que los recuerdos se consolidan inicialmente en
archivos de memoria relativamente permanentes, pero
se vuelven lábiles cuando se reactivan y, si no se
reconsolidan después de tener o modificar ese
recuerdo, teóricamente se pueden borrar. Ese es el
objetivo de algunos tipos de psicoterapias asistidas por
alucinógenos: prevenir la reconsolidación de recuerdos
traumáticos dolorosos.
3,4-metilen-dioximetanfetamina (MDMA)
3,4-metilen-dioximetanfetamina (MDMA) (Figura 7-87) es un
derivado de la anfetamina que transforma la anfetamina en sí
misma de un predominante inhibidor de la recaptación de
norepinefrina-dopamina con
 Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

psilocibina
4-fosforiloxi-norte,norte-dimetiltriptamina
5H
T2
A

5HT2
B

mi
5HT2A 5HT2B

+++ 5HT1E 5HT6 5HT7 desfosforilación

++
+ + +

psilocina
norte,norte-dimetiltriptamina DMT

7
5H
T2
A

5HT2B

5HT7

5HT7 5HT2B
5HT2A
5HT
+++ +++ 5HT1D 1E 5HT2C 5HT6 5HT5 5HT1B 5HT1A
++
+ + + + + + +
Figura 7-88 Psilocibina. El alucinógeno psilocibina es predominantemente un 5HT2A agonista, con acciones en algunos receptores de serotonina adicionales. Se
convierte rápidamente por desfosforilación en su metabolito activo, la psilocina. La psilocibina se está estudiando en la depresión, la ansiedad y el TEPT.

inhibición del transportador de monoamina vesicular 2 (VMAT2) que la serotonina es libre de actuar en todos los receptores de serotonina, pero

provoca una mayor liberación de dopamina (ver Capítulo 11 yFiguras parece tener acciones profundas en la estimulación de la 5HT2A

11-30 mediante 11-32) en un inhibidor de la recaptación de serotonina receptor, no muy diferente de otros alucinógenos.
más potente con la inhibición de VMAT2 que también provoca una La razón por la que la MDMA puede ser útil en la psicoterapia es
mayor liberación de serotonina. el liberado que puede producir sentimientos de mayor energía, placer,

357
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
y calidez emocional, y puede promover la confianza y la cercanía pero
causar distorsiones y alucinaciones de la percepción sensorial y del
tiempo. La MDMA, también conocida como "Éxtasis" o "Molly" (la jerga de
Molecular), alguna vez fue popular en la escena de los clubes nocturnos y
en las "raves" (fiestas de baile que duran toda la noche). Sus acciones
agonistas a 5HT2A Los receptores pueden ser responsables del aumento
de la temperatura corporal que puede ocurrir después de tomar MDMA,
con daño a los órganos e incluso la muerte, especialmente cuando se
baila toda la noche y cuando se está deshidratado. La MDMA que se
obtiene en la calle a menudo está contaminada con “sales de
baño” (catinonas sintéticas), metanfetamina, dextrometorfano, ketamina
y/o cocaína, ya menudo se consume junto con marihuana y alcohol. La
MDMA pura es obviamente lo que se estudia en la psicoterapia asistida
por alucinógenos. MDMA está en pruebas de TEPT, ansiedad y angustia
existencial en pacientes terminales, ansiedad social en el autismo,
depresión refractaria al tratamiento, abuso de sustancias y más.
psilocibina
Psilocibina (4-fosforiloxi-norte,norte-dimetiltriptamina) (Figura 7-88
), también conocido como un alucinógeno en "hongos mágicos",
tiene una estructura similar a la LSD (dietilamida del ácido lisérgico)
y ha sido usado y abusado por su capacidad de causar "viajes"
alucinógenos, psicodélicos y eufóricos. La psilocibina se convierte
rápidamente en su metabolito activo psilocina (norte,norte
-dimetiltriptamina o DMT) por desfosforilación. Ambos agentes se
unen a varios subtipos de receptores de serotonina (5HT1A, 5HT2A,
5HT2C, y otros), pero las acciones alucinógenas de ambos agentes
están más estrechamente relacionadas con las acciones agonistas
de 5HT2A
358
receptores (Figura 7-88), desde 5HT2A antagonistas (pero no
selectivos de la dopamina D2 antagonistas) revierten los efectos de
la psilocibina en humanos. 5HT mediada por alucinógenos2A- La
psicosis estimulada se discutió enCapítulo 4 como una de las tres
principales teorías de la psicosis e ilustrada enFigura 4-52B. La
psilocibina ha sido designada como una terapia innovadora por la
FDA de EE. UU. para el tratamiento de la depresión. La psilocibina
también se está investigando ampliamente para la ansiedad y la
angustia existencial en pacientes terminales, el abuso de
sustancias, el TEPT y varias otras afecciones.
Resumen
En este extenso capítulo, hemos resumido los mecanismos
farmacológicos de acción de muchos agentes utilizados para tratar la
depresión mayor unipolar, especialmente aquellos que actúan sobre los
sistemas de monoamina. Más recientemente se han introducido agentes
que trabajan fuera del sistema de monoaminas, concretamente en la
neurotransmisión de glutamato y GABA. También se analiza la
combinación de fármacos para la resistencia al tratamiento en la
depresión unipolar. No solo se presenta el tratamiento de la depresión
unipolar, sino que se compara y contrasta con el tratamiento del
trastorno bipolar, desde la manía hasta la depresión bipolar y la
depresión con características mixtas. Se discuten los agentes específicos
para estas condiciones, que en su mayoría son diferentes de aquellos
para el tratamiento de la depresión unipolar. Muchos de estos mismos
agentes se usan en el tratamiento de la psicosis y ese uso se discute en
Capítulo 5. También se presenta una breve sinopsis de futuros
tratamientos para los trastornos del estado de ánimo.