capítulo 6

Trastornos psicóticos

Cecilio Álamo González

Francisco López-Muñoz
José Antonio Guerra Guirao

1. Introducción: concepto y clasificación de las psicosis

2. Esquizofrenia
2.1. Pronóstico de la esquizofrenia
2.2. Epidemiología de la esquizofrenia
2.3. Sintomatología
2.4. Clasificación y tipos de esquizofrenia

3. Fisiopatología de las esquizofrenias

3.1. Componente genético de la esquizofrenia
3.2. Los factores ambientales en la esquizofrenia
3.3. Teorías sobre la fisiopatología de la esquizofrenia
3.4. Sistemas de neurotransmisión implicados
en la fisiopatología de la esquizofrenia
3.5. Otros mecanismos de neurotransmisión implicados en la
fisiopatología de la esquizofrenia y posibles dianas terapéuticas

4. Papel del farmacéutico en la atención al paciente

esquizofrénico
4.1. Seguimiento farmacoterapéutico
4.2. Comunicación y consejos al paciente esquizofrénico
y a su familia
4.3. Educación sanitaria

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 5. Conclusión

6. Bibliografía

7. Páginas web de interés

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1. INTRODUCCIÓN: CONCEPTO Y
CLASIFICACIÓN DE LAS PSICOSIS
La psicosis es un trastorno mental grave,
con o sin daño orgánico, por el cual el “yo” se
separa del juicio de la realidad al producirse
un deterioro de la capacidad de pensar, res-
ponder emocionalmente, recordar, comunicar,
interpretar la realidad y comportarse. En las
psicosis, el sujeto sufre la pérdida de fronteras
del ego, lo que provoca una alteración del fun-
cionamiento social normal. Los sujetos psicóti-
cos suelen experimentar alucinaciones, aunque
éstas no siempre están presentes, y pensamien-
tos delirantes que están siempre presentes en
las fases activas de la enfermedad, junto con
trastornos formales del pensamiento.
La psicosis es un síndrome que puede apa-
recer con muchas enfermedades mentales y
somáticas, así como por el abuso de sustancias.
TABLA 1
Esquizofrenia
Esquizofrenia paranoide
Esquizofrenia hebefrénica o desorganizada
Esquizofrenia catatónica
Esquizofrenia indiferenciada
Esquizofrenia residual
* Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition.
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141
TRASTORNOS PSICÓTICOS
Es por ello que, de forma gráfica, algunos
autores consideran la psicosis como la “fiebre”
de las enfermedades somáticas, ya que, al
igual que ésta, puede aparecer con diferentes
cuadros.
El síndrome más característico y estudia-
do es la esquizofrenia, aunque existen otros
trastornos psicóticos (Tabla 1). Durante las
psicosis pueden aparecer diferentes síntomas
–aunque no todos tienen que estar presen-
tes– que sugieren la presencia de un trastor-
no de tipo psicótico. Son característicos los
cambios bruscos y profundos de la conducta,
una importante introversión y falta de comu-
nicación, sentirse observados, pensar que se
habla sobre su persona o que se trama algo
contra ellos. Asimismo, es frecuente en estos
sujetos que hablen solos pensando que tienen
un interlocutor. Las alucinaciones suelen estar
presentes tanto de forma auditiva (como escu-
CLASIFICACIÓN DSM-IV DE LAS PSICOSIS*
Otros trastornos psicóticos
Trastorno esquizofreniforme
Trastorno esquizoafectivo
Trastorno delirante
Trastorno psicótico breve
Trastorno psicótico compartido
Trastorno psicótico secundario a patología médica
Trastorno psicótico inducido por sustancias
Trastorno psicótico no especificado
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PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…

char voces, en ocasiones agresivas o dominan- mentalmente este capítulo de fisiopatología: la

tes) como visual, aunque este último caso suele esquizofrenia, o mejor esquizofrenias, conse-
ser menos frecuente, sin que existan estímulos. cuentemente con su variedad.
En los pacientes con psicosis pueden aparecer
periodos de confusión mental o pérdida de la
memoria y sentimientos de culpa, fracaso y 2. ESQUIZOFRENIA
depresión.
Algunos de estos síntomas también pueden Emil Kraepelin, en 1896 y 1899, denominó
experimentarse fuera de las psicosis, ya sea pordemencia precoz a cuadros clínicos semejan-
abuso de sustancias, trastornos de personalidad,tes a los que en la actualidad conocemos como
eventos estresantes o las denominadas por Jas- esquizofrenia, caracterizada por una alteración
pers “situaciones límite”, así como en algunas intensa del juicio de realidad que se dirigía
fases de neurosis graves. Es importante evaluar hacia una demencia precoz y progresiva en
estos síntomas y hacer un diagnóstico adecua- jóvenes de 15 a 25 años de edad. Bleuler, en
do, ya que el tratamiento, aunque a veces coin- 1911, consideró que este cuadro no siempre
cida la sintomatología, debe ser diferenciado. llevaba a una demencia y que no siempre era
La psicosis es una enfermedad mental gra- de inicio precoz, por lo cual rebatió el nombre
ve, en la cual hay una pérdida de contacto acuñado por Kraepelin y propuso el término
con la realidad. Existen muchas causas que “esquizofrenia”, reflejando la escisión (esqui-
pueden provocar psicosis, como el alcohol y zo) de la mente (frenia). Para ambos, lo más
ciertas drogas, algunos tumores cerebrales, destacable del cuadro estaba basado en los sig-
las demencias –incluyendo la enfermedad nos deficitarios, que posteriormente se conoce-
de Alzheimer–, algunos tipos de epilepsias y rían como síntomas negativos. Kurt Schneider,
los accidentes cerebrovasculares. Asimismo, en 1930, remarcó la importancia de los sínto-
entre las enfermedades mentales, se consideran mas positivos (alucinaciones y delirios) para el
psicosis la fase maníaca del trastorno bipolar diagnóstico de esquizofrenia. Desde el punto
–también denominada psicosis maniacode- de la fisiopatología es de importancia la apor-
presiva–, la depresión psicótica y la psicosis tación de Crow (1980), que describió las esqui-
por excelencia, a la que dedicaremos funda- zofrenias de tipo I o positivas (alucinaciones,
delirios, desorganización
formal del pensamien-
to) y tipo II o negativas
RECUERDE (empobrecimiento y ais-
lamiento social, abulia,
La esquizofrenia tiene una presentación embotamiento afectivo,
muy heterogénea, con síntomas positivos pobreza del pensamiento),
y negativos que tienen diversos niveles de y correlacionó las carac-
terísticas de los síntomas
importancia a lo largo del tiempo y entre
positivos con la estructura
distintos individuos. No sabemos por qué y neuroquímica cerebral.
algunos síntomas se expresan más en un La esquizofrenia, o
paciente y otros aparecen en otros pacien- popularmente “locura”, es
tes. Tampoco está claro si algunos cuadros una enfermedad mental
sintomatológicos, como la manía, la depre- grave, muy heterogénea.
sión o la función cognitiva, son componen- Las características esen-
tes independientes de la esquizofrenia. ciales de la esquizofrenia
son una mezcla de signos

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Buena
Función psicopatológica
Fase
premórbida
Mala
10
Figura 1. Curso evolutivo de la esquizofrenia y relación con la disfunción psicopatológica del
paciente. Modificado de Lieberman et al., 2001.
y síntomas, tanto positivos como negativos, que
se manifiestan durante un periodo mínimo de
un mes. Estos signos y síntomas están asocia-
dos a una importante disfunción social o labo-
ral, e implican varias alteraciones cognosciti-
vas y emocionales que abarcan la percepción,
el pensamiento, el lenguaje y la comunicación,
la organización de conductas, la afectividad, la
fluidez y la productividad del pensamiento y
del habla, la capacidad hedónica, la voluntad,
la motivación y la atención. Ningún síntoma
es patognomónico de la esquizofrenia y su
diagnóstico implica el reconocimiento de una
constelación de signos y síntomas asociados
a un deterioro de la actividad laboral y social.
La esquizofrenia se caracteriza por la pérdida
del contacto con la realidad, lo que define tam-
bién al resto de las psicosis. La esquizofrenia
aparece habitualmente en sujetos jóvenes: en
varones, entre 18 y 25 años, y en mujeres, entre
los 26 y los 45 años. En la gran mayoría de los
casos el inicio es gradual, aunque existen casos
de inicio súbito, con una relación probable con
un evento estresante.
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143
TRASTORNOS PSICÓTICOS
Primer Brotes
episodio
psicótico Funcionamiento
normal
Déficit
Prodromos Progresión Estable
(deterioro) residual
20 30 40 50 60
Edad en años
El curso de la enfermedad es continuo y
progresivo, aunque se presenta como episodios
definidos, con un inicio y un final muy claros y
con fases intercrisis de funcionamiento normal.
Se puede señalar la existencia de una fase pre-
mórbida, prácticamente imposible de detectar
con los medios científicos que poseemos en la
actualidad, a la que sigue una fase de síntomas
prodrómicos que llevan a la aparición del primer
episodio psicótico. Tras éste, la enfermedad pro-
gresa y sigue un curso progresivo con episodios
psicóticos que van deteriorando el funciona-
miento psicopatológico del sujeto. Posterior-
mente, suele seguir una fase de estabilización,
pero con algunas recidivas. Con la edad, el fun-
cionamiento psicopatológico puede detenerse
sin mayor deterioro, y en algunos casos incluso
puede haber una fase de aparente mejoría (Figu-
ra 1). En cualquier caso, el nivel de funciona-
miento se deteriora, y la vuelta al nivel previo a
la enfermedad es difícil. Según algunos autores,
el deterioro de los pacientes tratados con antip-
sicóticos precozmente es menor en comparación
con los que no reciben fármacos.
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PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…

2.1. Pronóstico de la esquizofrenia 2.2. Epidemiología

de la esquizofrenia
En relación con el pronóstico en la esqui-
zofrenia, se puede señalar que, tras un primer Respecto a la epidemiología de la esquizo-
episodio psicótico, el 25% de los pacientes se frenia, hemos de señalar que la heterogenei-
curan y recuperan prácticamente la normali- dad de la enfermedad, la diferente frecuencia
dad, llevando una vida muy parecida a la de en edades de riesgo y los distintos criterios
antes de la crisis, tanto desde el punto de vista diagnósticos aplicados a lo largo de la histo-
profesional como personal. En otro 25% de ria, en especial entre psiquiatras americanos
los pacientes se produce una mejoría, pero y europeos, pueden explicar la variabilidad
quedan síntomas “residuales”, por lo que su detectada en la bibliografía. Pese a ello, las
rendimiento es inferior al de antes del inicio tasas de prevalencia a lo largo de la vida son
de la esquizofrenia. Otro 25% de los pacientes prácticamente iguales en todo el mundo e
presenta una importante sintomatología que independientes de razas, culturas, etc. Con las
les impide desarrollar vida social normal, y lógicas excepciones, la prevalencia se estima
son incapaces de mantener una vida laboral entre el 0,5 y el 1%, aunque para otros autores
debido a su bajo rendimiento. Este grupo puede alcanzar hasta el 1,5%, siendo estos
requiere tratamiento y apoyo social permanen- datos generalmente aceptados. La incidencia,
temente, dependiendo de ello para poder lle- debido a que es una enfermedad generalmente
var un nivel de convivencia social aceptable. crónica, es mucho menor. El famoso estudio
Por último, el 25% restante de los pacientes ECA del NIMH (National Institute of Mental
están absolutamente incapacitados para labo- Health de Estados Unidos) aportó las cifras de
res mínimas, incluso con tratamiento, y sufren incidencia más elevadas, del 1 al 7,1‰, debido
frecuentes recaídas, con largos periodos de entre otros factores a que el diagnóstico fue
hospitalización, sin que puedan llevar una realizado por psiquiatras y médicos generalis-
mínima vida normal. Es importante considerar tas no expertos en estos cuadros. Se acepta que
que en los dos grupos intermedios la adheren- se encuentra cercana al 0,1‰. Dos terceras
cia al tratamiento mejora el pronóstico, evita partes de las esquizofrenias evolucionan hacia
o disminuye la aparición de recaídas, mejora la cronicidad.
la sintomatología y, en definitiva, permite una
mejor calidad de vida.
2.3. Sintomatología
La mayoría de las veces se asocia
NOTA la esquizofrenia con el estereotipo
de un personaje extraño, descuida-
La prevalencia de la esquizofrenia do, con conductas anómalas (que
muchos psiquiatras denominan
es mayor en el hombre durante la
bizarras, expresión que tiene su
mayor parte de la edad adulta, pero origen en la francesa comportement
se iguala con la de la mujer al final bizarre), que oye voces y que habla
del periodo de riesgo. Cabe cuestio- solo. Aunque ésta puede ser una
narse la influencia hormonal en este manifestación de la enfermedad,
trastorno: ¿ejercen los estrógenos no es la única forma de presentarse.
un efecto protector?; ¿es la testos- De hecho, los pacientes esquizofré-
terona un factor de riesgo? nicos pueden manifestar síntomas
menos llamativos, como apatía, ais-

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TRASTORNOS PSICÓTICOS
TABLA 2 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DSM-IV PARA ESQUIZOFRENIAS

Diagnóstico DSM-IV: uno de los siguientes síntomas predomina:

Síntomas positivos • Alucinaciones graves
de la esquizofrenia • Delirios graves
de tipo I (Crow) • Alteración marcada del pensamiento
• Conductas anómalas y desorganizadas
Diagnóstico DSM-IV: uno de los siguientes síntomas está presente de forma
marcada:
• Alogia: falta de espontaneidad y fluidez en el pensamiento
Síntomas negativos y la conversación
de la esquizofrenia • Anhedonia: pérdida del placer, escaso contacto social
de tipo I (Crow) • Embotamiento afectivo: falta de fluidez para expresar emociones
• Pérdida volitiva: pérdida de la habilidad para empezar y terminar
las tareas. Apatía, anergia
• Déficit atencional
Se incluye en esta categoría a pacientes que:
Síntomas de la
• No encuadran en los criterios del tipo I o positivo
esquizofrenia de tipo
• No encuadran en los criterios del tipo II o negativo
mixto (Andreasen)
• Tienen criterios de ambos tipos

lamiento social o pérdida del interés por sus
actividades habituales, que si no se acompa-
ñan de síntomas positivos pueden confundirse
con un cuadro depresivo. La impulsividad es
también un síntoma frecuente, que suele pasar
desapercibido entre el resto sintomatológico,
pero puede tener consecuencias graves, como
el suicidio, que puede presentarse en un 5-10%
de los pacientes esquizofrénicos.
De hecho, como ya hemos dicho, la esquizo-
frenia es una enfermedad sumamente hetero-
génea en la que, de forma didáctica, podemos
señalar la presencia de dos grandes grupos
de síntomas que van a afectar a varias esferas
mentales, como el pensamiento, el afecto, la
percepción sensorial, el lenguaje y el compor-
tamiento. Se trata, como describió Crow, de los
característicos signos positivos o productivos
como las alucinaciones (entre las que son más
frecuentes las auditivas, que se presentan en el
70% de pacientes, que las visuales –30%–), los
delirios, frecuentemente persecutorios (66%)
o de control de mente (30%), y los trastornos
del pensamiento. Entre ellos el más frecuente
es el pensamiento delirante (30%). Entre los
síntomas negativos o deficitarios destacan
la falta de expresión facial, presente en casi el
90% de los pacientes; la apatía (88%), mani-
festada frecuentemente por incumplimiento
laboral, abandono personal y de las amistades;
y la pobreza del lenguaje (40%), entre otros
(Tabla 2).
No obstante, a diferencia de lo que se creía
en la antigüedad, no existen síntomas patog-
nomónicos de esquizofrenia, ya que todos los
síntomas citados pueden aparecer en otras enti-
dades psiquiátricas o trastornos neurológicos.
De hecho, todos los esquemas de esquizofre-
nia, independientemente de los criterios utili-
zados por la CIE-10 o por el DSM-IV, incluyen
síntomas que pueden estar presentes en otros
cuadros, como los signos cognitivos (afectan
a la memoria, atención y a las funciones ejecu-
tivas), o síntomas de tipo afectivo, como son
la disforia, la depresión o incluso la autolisis
(Figura 2).

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PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…

clasificaciones han acumula-

1. Signos positivos 2. Signos negativos do tal cantidad de bibliogra-
• Delirios • Embotamiento fía que se escapa a los obje-
• Alucinaciones • Alogia
• Desorganización • Apatía
tivos de este capítulo, por lo
• Catatonia • Anhedonia que nos centraremos en los
hechos más contrastados en
aras de una mayor simpli-
cidad, aunque reconociendo
que si hay algo no simple en
Alteraciones de la conducta,
disfunción sociolaboral,
la psiquiatría es precisamente
familiar e interpersonal. la fisiopatología de la esqui-
Pérdida de autonomía zofrenia. En la Tabla 3 se
recogen los tipos más carac-
terísticos de esquizofrenia,
con algunas de sus caracterís-
ticas principales.
3. Síntomas cognitivos 4. Síntomas afectivos
• Atención • Disforia
• Memoria • Depresión
• Funciones ejecutivas • Autolisis 3. FISIOPATOLOGÍA
DE LAS
Figura 2. Síntomas centrales de la esquizofrenia y consecuencias ESQUIZOFRENIAS
clínicas. Modificado de Bobes et al., 2003.
La etiopatogenia de este
trastorno psiquiátrico, pese
En efecto, en algunos pacientes, durante un a ser desconocida, se relaciona con un desor-
periodo continuo de enfermedad esquizofré- den cerebral provocado, en individuos gené-
nica se puede presentar en algún momento un ticamente vulnerables, por factores variables:
episodio depresivo mayor, maniaco o mixto, alteraciones bioquímicas y morfofuncionales
simultáneamente con todos los síntomas posi- cerebrales, antecedentes de alteraciones (víri-
tivos diferenciales de esquizofrenia, que en cas, traumáticas, anóxicas, etc.) durante el
algunos casos puede prolongarse durante años embarazo y nacimiento, etc.
e incluso décadas. A este cuadro
se lo denomina trastorno esqui-
zoafectivo. Los síntomas afectivos,
que marcan la diferencia, deben NOTA
acompañar durante una porción
sustancial del periodo completo de El riesgo de suicidio entre los
la enfermedad, ya que si no es así
pacientes esquizofrénicos es de
el diagnóstico corresponde a esqui-
casi el 5%, lo que supera con cre-
zofrenia.
ces el riesgo medio de la población
general. Por el momento, se desco-
2.4. Clasificación y tipos noce qué tipo de intervención pre-
de esquizofrenia coz podría ser eficaz para disminuir
el sufrimiento del paciente y reducir
La historia de las esquizofrenias, este riesgo.
sus tipos, causas que las producen y

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TRASTORNOS PSICÓTICOS
TABLA 3 CLASIFICACIÓN CLÍNICA DE LOS PRINCIPALES TIPOS
DE ESQUIZOFRENIA SEGÚN LA PRESENCIA DE LOS SÍNTOMAS MÁS
CARACTERÍSTICOS Y PREDOMINANTES DENTRO DEL CUADRO

Presencia de ideas delirantes claras y alucinaciones auditivas frecuentes de tipo:

• Persecutorio (le sigue la policía, extraterrestres, la CIA…)
• Grandioso (predice el futuro, descubrimientos importantes)
Esquizofrenia • Religioso místico (se cree Dios, el Mesías, el diablo…)
paranoide • Somático (el corazón no le late, perdió el cerebro por la nariz)
• Sexual (sujeto de violaciones, cambios de sexo…)
• Nihilista (se cree muerto, el mundo es una farsa…). Conserva una relativa
capacidad cognoscitiva y afectiva sin catatonia
Lenguaje y comportamiento desorganizado. Aplanamiento afectivo
Esquizofrenia
o afectividad inapropiada. Inicio en adolescencia, manierismo, reacciones
hebefrénica o
impulsivas sin estímulos, ideas pseudofilosóficas, conducta bizarra, mal
desorganizada
pronóstico
Marcada alteración psicomotora. “Estuporosa” inmovilidad, posturas
Esquizofrenia “imposibles”, negativismo extremo, mutismo. “Productiva” actividad
catatónica motora excesiva, peculiaridades del movimiento voluntario, ecolalia
y ecopraxia
Esquizofrenia Cumple los criterios necesarios en relación a los síntomas característicos de la
indiferenciada esquizofrenia, pero no para ningún subtipo específico
Esquizofrenia Ha existidio al menos un episodio de esquizofrenia, pero el cuadro actual no
residual evidencia la presencia de síntomas psicóticos positivos
Inicio precoz y lento con aislamiento social, inactividad,
Esquizofrenia
dependencia de otros, indiferencia, falta de iniciativa sin presencia
simple
o manifestación de alucinaciones y delirios

3.1. Componente genético tidos. Así, entre familiares de primer grado

de la esquizofrenia
El componente hereditario de la esquizofre-
nia está muy bien establecido desde hace algu-
nas décadas. Se acepta que, aunque el 80% de
los casos de esquizofrenia parecen ser heredi-
tarios, los componentes genéticos específicos
que subyacen bajo la susceptibilidad individual
y la patología son en su mayor parte desconoci-
dos. No obstante, la heredabilidad parece con-
firmada, ya que, mientras que la prevalencia en
la población general es de aproximadamente
el 1%, el riesgo de sufrir esquizofrenia y, por
tanto, su prevalencia se incrementan de forma
proporcional a la presencia de genes compar-
(como hermanos o gemelos dicigóticos que
comparten un 50% de sus genes) la prevalencia
es del 9%, siendo del 7% entre hermanastros
(que comparten el 25% de sus genes) y de un
2% en familiares en tercer grado (como pri-
mos, que comparten el 12,5% de sus genes).
Además, si ambos padres están afectados, el
50% de los hijos desarrollarán la enfermedad.
Asimismo, el riesgo relativo aumenta entre
familiares que comparten distintos porcentajes
de genes (Figura 3).
Con el fin de separar la heredabilidad gené-
tica del ambiente compartido por los fami-
liares, se han realizado estudios de gemelos
adoptados –que, por tanto, viven situaciones

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PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…

Gemelos monocigóticos 48 100%

Parentesco con el paciente esquizofrénico

Gemelos dicigóticos 17 50%

Hijos 13 25%
(% de genes compartidos)

Hermanos 9
12,5%
Padres 6
0%
Hermanastros 6
Nietos 5
Sobrinos 4
Tíos 2
Primos 2
Población general 1

0 10 20 30 40 50 60

Riesgo de desarrollar esquizofrenia

Figura 3. Estudios familiares y gemelares en esquizofrenia. Riesgo de desarrollar esquizofrenia en

relación con el porcentaje de genes compartidos. Modificado de Gottesman, 1991.

familiares diferentes–, encontrándose una con- No obstante, el reciente trabajo liderado

cordancia del 48% en gemelos monocigóticos por Paul Lichtenstein, del Instituto Karolinska
y del 16% en gemelos dicigóticos. Un estudio de Estocolmo, publicado en The Lancet, tras
realizado en Finlandia ha puesto de manifiesto analizar durante treinta años a nueve millones
que en niños con alto riesgo de esquizofrenia, de personas pertenecientes a dos millones de
por padecer esta enfermedad sus madres, se familias, ha puesto de manifiesto que la esqui-
desarrolló la enfermedad en el 37% de ellos, zofrenia y el trastorno bipolar tienen una etio-
mientras que de un grupo similar de niños logía genética común. De los nueve millones,
criados con familias mentalmente sanas sólo 35.985 personas padecían esquizofrenia y
manifestaron el cuadro el 6% de los casos. 40.487 trastorno bipolar. Es de destacar que los
Se piensa que es la suma de pequeños defec- parientes de los pacientes con esquizofrenia
tos en múltiples genes, que interactúan entre sí, tenían mayor riesgo de sufrir trastorno bipolar
lo que puede dar lugar a la esquizofrenia, ya que la población general y que los familiares
que las alteraciones de un gen único no con- de los afectados por trastorno bipolar presenta-
cuerdan con el patrón familiar de la misma, y ron mayor riesgo de padecer esquizofrenia que
en ese caso se esperaría una mayor concordan- la población general. La heredabilidad fue del
cia entre gemelos monocigóticos. La hipótesis 64% en los casos de esquizofrenia y del 59%
más aceptada sostiene, pues, que la esquizo- en los de trastorno bipolar. Es posible que la
frenia tiene un origen poligénico multifacto- genética sea un factor de vulnerabilidad para
rial, resultando del efecto aditivo de múltiples ambas patologías y que los factores del entor-
variaciones génicas y factores ambientales, no desvíen al sujeto hacia la esquizofrenia o
que sumados alcanzarían un punto crítico en el el trastorno bipolar. Un hecho a tener muy
que se manifestarían los síntomas de la esqui- claro es que algunos genes no se manifestarán
zofrenia. nunca; por tanto, no se manifestará la enfer-

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 149

TRASTORNOS PSICÓTICOS
NOTA

Las alteraciones neurológicas precoces y los factores ambientales estre-

santes tardíos constituyen un riesgo adicional para la esquizofrenia.
Las complicaciones obstétricas y la emigración son dos de los factores
mayores de riesgo conocidos. La odds ratio (OR), o riesgo relativo atri-
buido, ambas, es de 1,79 y 4,6 respectivamente. Esto significa que el
riesgo de padecer esquizofrenia en sujetos que han sufrido complicacio-
nes obstétricas es 1,79 veces más alto que en los sujetos que no las
sufrieron, y que el riesgo de la población emigrante es 4,6 veces más
alto que el de la no emigrante.
Se desconoce si existen factores de riesgo específicos para esta
patología.

medad si no existe el factor ambiental (como
por ejemplo algunas drogas) responsable de
ponerlo en marcha. Así, se ha comprobado
recientemente que los individuos que tienen
múltiples copias de una versión del gen de la
catecol-O-metil-transferasa (COMT) y fuman
cannabis presentan un riesgo mil veces mayor
de desarrollar esquizofrenia que los sujetos
que carecen de esta modificación genética.
Una cuestión clave es conocer
cuáles son los genes concretos invo-
lucrados en que el sujeto padezca
esquizofrenia. Actualmente se están
investigando varias regiones del
genoma humano para identificar los
genes que confieren susceptibilidad
a la esquizofrenia. La bibliografía
está repleta de hallazgos de genes
implicados en esta patología, pero
los resultados, de momento, pese a
realizarse metaanálisis específicos
sobre el problema, no nos permi-
ten afirmar datos concluyentes. De
hecho, la base de datos Schizophre-
niaGene (SZGene), tomando como
referencia 1.426 estudios, recoge un
total de 772 genes implicados con
6.831 polimorfismos. Como vemos,
la esquizofrenia no es sólo una enfer-
medad compleja desde el punto de vista clínico,
sino también desde la perspectiva genética.
Por otra parte, los casos no familiares de
aparición esporádica de esquizofrenia pue-
den deberse fundamentalmente a variables no
genéticas, como se ha observado con el abuso
de anfetaminas, traumas craneoencefálicos,
infecciones intrauterinas, complicaciones del
embarazo y enfermedades neurológicas, entre
NOTA
La esquizofrenia es una enfermedad
altamente hereditaria (índice de
heredabilidad 0,81/1); sin embargo,
la concordancia entre los gemelos
monocigotos es de sólo el 50%, lo
que sugiere la existencia de influen-
cias ambientales adicionales.
Se desconoce, sin embargo, si a la
aparición de esquizofrenia en dis-
tintas poblaciones contribuyen los
mismos genes y cuáles son los fac-
tores ambientales más relevantes y
si se comparten.

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 150
PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…
las que se encuentran los pacientes con epi-
lepsia, en los que se presentan con frecuencia
episodios de psicosis muy similares a la esqui-
zofrenia.
3.2. Los factores ambientales
en la esquizofrenia
Sin lugar a dudas, el principal factor de ries-
go para desarrollar esquizofrenia es la historia
familiar. En ella influyen los factores genéti-
cos, pero éstos no son los únicos responsables,
sino también los múltiples factores ambienta-
les comunes a los miembros del grupo familiar.
Entre los componentes ambientales destacan
factores psicológicos, sociales, biológicos y
físicos experimentados por el individuo desde
el momento de la concepción. Los gemelos
monocigóticos tienen la misma carga genética,
pero una diferente exposición ambiental peri-
natal puede ser responsable del porcentaje de
discordancia. De hecho, entre los factores de
riesgo ambientales, los más relacionados con
el riesgo de desarrollo de esquizofrenia son las
complicaciones perinatales o intrauterinas, el
nacimiento en invierno, vivir en áreas urbanas
y sufrir un evento psicosocial intenso en fecha
reciente. Estos factores requieren la presencia
de una susceptibilidad genética, siendo esta
relación interactiva. En la actualidad se piensa
que la sensibilidad a cada estímulo externo
está determinada genéticamente y que un mis-
mo evento vital repercute de forma diferente
dependiendo de la carga genética del sujeto.
Asimismo, se cree que el entorno del individuo
está determinado, al menos en parte, por su
genotipo y que las personas se enfrentan a cier-
tos ambientes según sus predilecciones (por
ejemplo, conductas de riesgo), que pueden ser
determinadas genéticamente.
Las complicaciones obstétricas y perinata-
les son las que se relacionan más frecuentemen-
te, después de las genéticas, con el desarrollo
de esquizofrenia, siendo estas complicaciones
más frecuentes en pacientes con esquizofrenia
que en la población general. Así, la hipoxia
06_Guerra.indd 150
que se genera en la eclampsia aumenta en
nueve veces el riesgo de sufrir esquizofrenia,
aunque también debe estar presente, al igual
que para otros factores ambientales, la sus-
ceptibilidad genética. De hecho, se ha podi-
do comprobar que en individuos sin historia
familiar de esquizofrenia las complicaciones
obstétricas no se relacionaron con el desarro-
llo de la enfermedad. Otros factores de riesgo
postulados para desarrollar esquizofrenia han
sido infecciones gripales durante el embarazo,
clase socioeconómica baja, haber nacido en los
meses de febrero y marzo, vivir en una zona
urbana y algunas condiciones de cría.
3.3. Teorías sobre la fisiopatología
de la esquizofrenia
3.3.1. Teoría del neurodesarrollo
en la esquizofrenia
La teoría del neurodesarrollo postula que la
esquizofrenia es el producto de una alteración
cerebral primaria, resultante de un defecto
estructural que ocurre intraútero. Según esta
teoría, la esquizofrenia respondería a un mode-
lo multifactorial que implicaría un factor gené-
tico activado durante el desarrollo cerebral
y un factor ambiental, como complicaciones
perinatales intrauterinas, que afectarían al
desarrollo cerebral de forma adversa. En este
sentido es conocido que durante esta fase de
la gestación se produce una interrupción de la
migración de las neuronas, junto con alteracio-
nes en la proliferación de dendritas y axones,
muerte celular programada (apoptosis) y poda
sináptica, lo que provocaría posicionamientos
celulares anómalos que, cuando las neuronas
establecen sus redes, darían lugar a una des-
organización neuronal y patrones de conexión
interneuronales alterados. Por tanto, el cerebro
sufre una alteración en su desarrollo normal
que daría lugar a síntomas que se manifiestan
sólo cuando se necesita utilizar las áreas alte-
radas, como puede ser cuando el niño alcanza
la adolescencia.
18/6/09 12:42:09
 151

TRASTORNOS PSICÓTICOS
Esquizotaxia
Déficit neurocognitivo
Ansiedad social
Vulnerabilidad Aislamiento
(genes susceptibles) Ideas extrañas

Esquizofrénica

Normal Psicosis

Bipolar

Factores ambientales Factores ambientales

precoces: Abuso de drogas
obstétricos, Estrés social
infecciosos, Aislamiento
traumáticos

Figura 4. Hipótesis del neurodesarrollo. Modelo de interacción genético-ambiental en enfermeda-

des genéticamente complejas: esquizofrenia y trastorno bipolar.

Existe una serie de indicios que sustentan
la hipótesis del neurodesarrollo. Los sujetos
con esquizofrenia tienen una mayor frecuencia
de complicaciones obstétricas, como lesiones
cerebrales (especialmente en el segundo tri-
mestre del embarazo), bajo peso al nacer, infec-
ciones víricas perinatales, casos de hambrunas
y el estrés emocional grave en la madre, que
aumentan el riesgo de presentar esquizofrenia
en el futuro. Este tipo de alteraciones quizás
explique que se haya descrito una mayor fre-
cuencia de alteraciones físicas en pacientes con
esquizofrenia. Además, en algunos pacientes
pueden detectarse, antes del desarrollo de
la esquizofrenia, signos característicos de la
enfermedad, como alteraciones del pensamien-
to, síntomas negativos, desconfianza y dificul-
tades en las relaciones interpersonales. A este
cuadro preesquizofrénico algunos autores lo
denominan esquizotaxia. En la Figura 4 se
recoge un modelo de interacción entre factores
genéticos y ambientales en la esquizofrenia,
así como en el trastorno bipolar, compatible
con la hipótesis del neurodesarrollo.
Asimismo, en sujetos con un primer epi-
sodio psicótico se ha podido observar, con
estudios de neuroimagen funcional y neuro-
psicológicos, la existencia de un déficit en la
función frontal y temporal que se acompañan
de alteraciones de memoria, atención y función
ejecutiva. Además, en estos individuos, con
técnicas de neuroimagen y anatomía patoló-
gica, se ha encontrado una disminución del
volumen cortical temporal y en las estructuras
mediales, asociado con aumento del volumen
ventricular. Estas alteraciones pueden ser cau-
sadas por un inadecuado desarrollo temprano
de la conectividad sináptica o por un proceso
de poda dendrítica agresivo producido en la
preadolescencia.
Entre los múltiples hallazgos anatómicos
y morfológicos que se han relacionado con
esta enfermedad, los más destacados son los
siguientes:
• Reducción del volumen craneal total con
asimetría cerebral manifestada habitualmente
por un mayor tamaño de los lóbulos fron-
tales, con una mayor afectación del lóbulo
izquierdo.
• Disminución del volúmen en los lóbulos
temporales y en los lóbulos del cerebelo, espe-
cialmente el vermis.

06_Guerra.indd 151 18/6/09 12:42:18

 152
PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…
NOTA
Incluso en los pacientes con un
primer episodio psicótico, los ven-
trículos laterales y el tercer ventrícu-
lo están ligeramente ensanchados,
mientras que el volumen cerebral
total es ligeramente menor que
en los sujetos sanos. Sin embar-
go, resulta difícil establecer una
relación de riesgo para padecer
esquizofrenia con pequeños cam-
bios morfológicos, dada la amplia
variabilidad morfológica cerebral en
la población general.
• Atrofia del tercer ventrículo y de los latera- capas que dan lugar a proyecciones glutama-
les, a veces en la fase temprana de la esquizo-
frenia, sobre todo en la que cursa con síntomas
negativos o de tipo II.
• Atrofia de áreas corticales, frontales y
temporales. Entre las anomalías neuronales se
detecta una densidad reducida en zonas corti-
cales, compensada por un aumento de la glía, y
alteraciones a nivel de las células piramidales
del hipocampo.
Todas estas alteraciones se atribuyen más al
trastorno del desarrollo que a lesiones dege-
nerativas, y se producirían entre el segundo y
tercer mes de gestación por alteraciones en los
fenómenos migratorios desde las capas profun-
das corticales. De nuevo se pone de manifiesto
la combinación o interacción entre factores
genéticos y ambientales. No obstante, hay que
señalar que estas alteraciones no se encuentran
en todos los pacientes, y puede haber esqui-
zofrenia sin ninguna de estas lesiones, como
sucede por ejemplo en algunos pacientes con
esquizofrenia paranoide, que tienen una mejor
funcionalidad premórbida. Por el contrario, las
anomalías morfológicas son más frecuentes en
las formas de esquizofrenia hebefrénica o des-
06_Guerra.indd 152
organizada, con un pobre funciona-
miento premórbido, de comienzo
precoz, con más síntomas y que
además responden peor al trata-
miento antipsicótico.
Además, se han encontrado alte-
raciones morfológicas en sujetos
sin esquizofrenia, pero que la desa-
rrollaron posteriormente, carac-
terizadas por una reducción en el
espesor de la corteza parahipocam-
pal y de las orbitales izquierdas.
En estudios histopatológicos, se ha
observado que en la corteza tempo-
ral y en el hipocampo se presenta,
además de una disminución del
tamaño y número de las neuro-
nas, una distribución laminar anor-
mal de las mismas. En esta última
región, las capas más afectadas por
los cambios estructurales son II y V,
térgicas al neoestriado y a la corteza de asocia-
ción, y que parecen tener un papel importante
en la fisiopatología de la esquizofrenia.
La hipótesis del neurodesarrollo tiene tam-
bién apoyos basados en estudios genéticos,
en los que se han identificado polimorfismos en
múltiples genes, involucrados en la regulación
del desarrollo cerebral y la plasticidad neuronal
normal, como elementos responsables del ries-
go aumentado de desarrollar esquizofrenia en
sujetos pertenecientes a familias con alta pre-
valencia de esta enfermedad. Por otra parte, se
ha comprobado que la presencia de algunos de
estos polimorfismos disminuye el rendimiento
cognitivo de sujetos no esquizofrénicos, así
como la eficiencia de procesamiento de la
información. Por tanto, estos polimorfismos
involucrados en la regulación del neurodesa-
rrollo y de la cognición normal contribuirían a
incrementar el riesgo de desarrollar las mani-
festaciones cognitivas de esta enfermedad en
individuos pertenecientes a familias con alta
agregación de esquizofrenia.
Por otra parte, un hecho importante a favor
de la hipótesis del neurodesarrollo es la ausen-
18/6/09 12:42:25

cia de gliosis, a pesar de la disminución en el
número de neuronas, en la corteza cerebral
de los pacientes con esquizofrenia. Como se
sabe, la presencia de gliosis se ha considerado
indicativa de procesos neurodegenerativos que
involucran muerte celular no apoptótica; por
consiguiente, su ausencia ha sido uno de los
indicios más utilizados a favor de la teoría del
neurodesarrollo.
No obstante, a pesar de la existencia de una
gran cantidad de datos que apoyan la hipótesis
del neurodesarrollo, existen resultados contra-
dictorios que muestran que los mecanismos
involucrados pueden ser múltiples y se inte-
rrelacionan de forma compleja. Por otra parte,
puede que nos encontremos, como venimos
comentando, ante la posibilidad de que lo que
llamamos esquizofrenia y entendemos como
una única enfermedad, con manifestaciones
clínicas bastante heterogéneas, pero con una
etiopatogenia común, sea por el contrario un
síndrome en el que se engloban varias enfer-
medades. De hecho, la coincidencia de altera-
ciones genéticas comunes entre esquizofrenia
y trastorno bipolar habla a favor de esta posibi-
lidad. Asimismo, no debemos descartar diver-
sas vías para que se produzca este trastorno,
que sea, además, compatible y explicable de
forma conjunta.
3.3.2. Teoría de la
neurodegeneración
en la esquizofrenia
Como contrapunto a la hipótesis del neu-
rodesarrollo, esta teoría postula que la esqui-
zofrenia sería secundaria a un proceso de
degeneración cerebral. En este sentido, la
hipótesis del neurodesarrollo es consistente
con un modelo de esquizofrenia en la cual
factores genéticos y ambientales interactúan
precozmente en el desarrollo para producir un
fenotipo de déficit intelectual y emocional con-
solidado en la infancia y que, por lo tanto, sería
difícil o imposible de revertir una vez resuelta
la fase psicótica de la enfermedad, décadas
06_Guerra.indd 153
153
TRASTORNOS PSICÓTICOS
más tarde. Si bien ese escenario es altamente
probable para formas de psicosis esquizofréni-
ca precedidas por graves déficits cognitivos y
emocionales que debutan muy tempranamente
en la vida, existen estudios que indican que la
mayoría de los pacientes afectados por esta
enfermedad presentan formas de esquizofrenia
con alteraciones del neurodesarrollo modera-
das en las que el deterioro cognitivo y emocio-
nal se manifiesta de forma tardía en la historia
de la enfermedad, que en su día Emil Kraepelin
postuló como “demencia precoz”.
A la luz de algunos datos parece razonable
pensar que al menos un subgrupo de pacien-
tes esquizofrénicos podría presentar un cua-
dro esquizofrénico compatible con la hipótesis
neurodegenerativa. Además, esta hipótesis no
destierra a la anterior, ya que se ha observado,
en un estudio de seguimiento a largo plazo, que
pacientes esquizofrénicos con un primer brote
psicótico, tras una mejoría inicial al tratamien-
to, experimentaron un progresivo deterioro en
su capacidad cognitiva, indicativo de un dete-
rioro ulterior.
Existen pruebas que apoyan un proceso
neurodegenerativo en la esquizofrenia. Así, el
aumento progresivo de los ventrículos laterales
y la pérdida del volumen cortical, con reduc-
ciones en las sustancias blanca y gris de los
lóbulos frontal y temporal, que se ha observado
en pacientes con esquizofrenia, se correlaciona
con la progresión de los síntomas negativos de
la esquizofrenia.
Por otra parte, el paciente con esquizofrenia
parece presentar una intolerancia al estrés, el
cual exacerba los síntomas y precipita la apari-
ción de recaídas. Puesto que el estrés aumenta
los niveles de glucocorticoides y éstos incre-
mentan la sensibilidad al daño neuronal, las
alteraciones morfológicas observadas, muerte
neuronal y disminución de la mielinización
podrían deberse a este fenómeno. Además, se
han encontrado en los pacientes esquizofré-
nicos anomalías en las membranas nerviosas
causadas por un exceso de estrés oxidativo,
con disminución de precursores de fosfolípi-
dos y aumento de productos de la metaboli-
18/6/09 12:42:33
 154
PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…
zación de los fosfolípidos de membrana. Ade-
más, se ha señalado que las células estriatales
de los pacientes esquizofrénicos contienen
menos mitocondrias que las de los controles,
lo que puede indicar una disminución en la
capacidad para satisfacer los requerimientos
de energía en los circuitos corticoestriatales,
hecho que tiene implicaciones significativas
en la capacidad de conectividad y en la viabi-
lidad celular.
Se ha detectado en esquizofrénicos la pre-
sencia de sustancias que pueden ser marca-
dores de daño cerebral. Así, se ha visto incre-
mentada la proteína S-100b de los astrocitos,
que se considera como un marcador de daño
en el sistema nervioso central. En un estu-
dio postmortem se halló disminución de la
proteína Bcl-2, que es una reguladora de la
apoptosis, lo que puede implicar una mayor
susceptibilidad de la corteza a estímulos que
lleven a la muerte celular, junto con una dis-
minución de las ramificaciones dendríticas y
atrofia neuronal. Por otra parte, se ha obser-
vado reducción del glutatión en pacientes
esquizofrénicos, déficit que puede producir
neurodegeneración por radicales libres. De
igual modo, es de destacar que los sujetos con
esquizofrenia tienen una actividad reducida de
la enzima superóxido dismutasa, lo cual puede
aumentar la vulnerabilidad al daño neuronal
por radicales libres.
Lo anteriormente expuesto muestra que la
neurodegeneración es una hipótesis a consi-
derar en la esquizofrenia, pero no descarta
por completo la hipótesis del neurodesarrollo.
Además, ambos procesos no son mutuamente
excluyentes, si se tiene en cuenta que la madu-
ración y el desarrollo cerebral se extienden
hasta la edad adulta.
Por otra parte, algunos autores afirman que
la ausencia de gliosis en las cortezas cerebrales
de los pacientes con esquizofrenia no descarta
un proceso neurodegenerativo, pues podría
haber una pérdida neuronal por apoptosis, si
bien ésta ocurriría a baja escala, de tal manera
que es indetectable con las técnicas disponibles
en la actualidad.
06_Guerra.indd 154
3.3.3. Teoría mixta: neurodesarrollo
y neurodegeneración en la
esquizofrenia
Se ha propuesto una hipótesis que combina
neurodesarrollo y neurodegeneración, plan-
teando que un neurodesarrollo aberrante puede
llevar a una desorganización y alteraciones en
las conexiones entre neuronas y aumentar la
susceptibilidad subsiguiente a procesos neuro-
degenerativos. Existen distintos hallazgos que
apoyan esta hipótesis mixta.
En la esquizofrenia parece existir una dis-
función del sistema del glutamato, el cual
está implicado en el desarrollo y en el man-
tenimiento de las sinapsis. La capacidad de la
neurona para liberar glutamato es crucial para
la formación y estabilización de las sinapsis.
El desarrollo de una psicosis en las personas a
quienes se suministran antagonistas del recep-
tor NMDA sugiere que en la esquizofrenia hay
una disminución de la función de estos recep-
tores (ver más adelante) y que la hipofunción
de los mismos puede explicar la disminución
en la conectividad observada en las cortezas
prefrontal y temporolímbica de los sujetos con
esquizofrenia. Además, la función de estos
receptores facilita la entrada de calcio, aumen-
ta la sensibilidad al glutamato y promueve
el crecimiento de las dendritas y axones, la
conectividad celular y las interacciones celula-
res fundamentales para la neuroplasticidad. No
obstante, la homeostasis del calcio intracelular
debe mantenerse de forma delicada, ya que
un aumento excesivo del mismo provoca una
hiperestimulación de los receptores NMDA,
lo que puede provocar una entrada masiva de
calcio que se comporta con una intensa neuro-
toxicidad, desencadenando la apoptosis.
La hipofunción de los receptores NMDA, de
forma paradójica, también genera apoptosis, ya
que reduce la actividad de las neuronas gabaér-
gicas, de carácter inhibitorio, lo cual libera las
neuronas glutamatérgicas, provocándose una
liberación masiva de glutamato, responsable
de la neurotoxicidad. La neurodegeneración
provocada por el aminoácido excitatorio pue-
18/6/09 12:42:42

de contribuir al agravamiento del curso de la
enfermedad.
Un punto clave en la fisiopatología de la
esquizofrenia es la corteza prefrontal. En
los esquizofrénicos hay alteraciones de alguna
de las subunidades que conforman el receptor
AMPA del glutamato, que se traducen por un
incremento de la permeabilidad al calcio que
podría hacer más vulnerables las neuronas a la
excitotoxicidad. En la corteza de estos indivi-
duos se ha encontrado una disminución de la
reelina, proteína que juega un papel organi-
zador sobre las células piramidales corticales,
interneuronas y células de Purkinje, así como
en la producción de neurotransmisores, durante
el neurodesarrollo. En estudios experimentales
se ha comprobado que el déficit en reelina se
traduce en un incremento de la vulnerabilidad
a la excitotoxicidad por glutamato.
El BDNF (brain derived neurotrophic fac-
tor), como se señala en el capítulo correspon-
diente a los trastornos del estado de ánimo, es
una neurotrofina que regula la supervivencia,
diferenciación, morfología y remodelamiento
sináptico de las neuronas. Es muy importan-
te destacar que esta neurotrofina disminuye
en el hipocampo con la aparición del primer
episodio psicótico. Aunque todavía no está
totalmente dilucidado en qué grado las neu-
ronas maduras requieren apoyo trófico para
su supervivencia, sí se ha podido demostrar
que diversos factores neurotróficos regulan
la función y supervivencia neuronal. Se ha
postulado que en la esquizofrenia puede haber
una deficiencia en la capacidad de reproducir-
se la neuroglía ante la presencia de toxinas y
agentes infecciosos y que estas células gliales,
en especial los astrocitos, tienen una función
de soporte en la formación de redes sinápti-
cas, en la recaptación de glutamato y en la
actividad del receptor NMDA. Esto lo realizan
gracias a su capacidad de sintetizar y liberar
diversos factores neurotróficos, como el factor
de crecimiento nervioso (NGF), el BDNF,
el factor de necrosis tumoral α y las neuro-
trofinas 3, 4 y 5. Estos factores, junto con el
factor neurotrófico derivado de la neuroglía,
06_Guerra.indd 155
155
TRASTORNOS PSICÓTICOS
aumentan la plasticidad y la eficiencia sináp-
tica, modulando la duración de la corriente
sináptica y protegiendo del daño excitotóxico
a las neuronas. En las cortezas dorsolateral
prefrontal y occipital de esquizofrénicos se ha
observado, en estudios postmortem, la dismi-
nución de la densidad glial. Es por ello posible
que haya una afectación de los astrocitos y, en
consecuencia, desaparezca su papel protector
morfológico. Es destacable que los astrocitos
también producen estrógenos, que contribuyen
al mantenimiento y recuperación de la función
cerebral y que promueven la plasticidad sináp-
tica en el cerebro adulto. Es probable que su
papel protector sea el responsable de la menor
y más tardía incidencia de la esquizofrenia en
la mujer.
Otros datos que apoyan la más que posible
convivencia de las hipótesis de neurodesa-
rrollo y neurodegeneración es la observación
de la reducción del volumen de la sustancia
blanca en los pacientes con esquizofrenia,
fenómeno no observado en sus familiares
asintomáticos. Se piensa que un desarrollo
anormal puede acompañarse de una mielini-
zación inadecuada en áreas frontales, y ello
podría contribuir a la progresión de síntomas
después de la aparición de la enfermedad. Tra-
bajos longitudinales recientes muestran que al
menos un subgrupo de pacientes presenta una
disminución del volumen cerebral mayor de lo
esperado en los primeros años de enfermedad,
lo que parece implicar tanto al neurodesarrollo
como a una posterior degeneración. Asimis-
mo, se ha observado en el hipocampo y en la
corteza prefrontal de los pacientes con esqui-
zofrenia un aumento de la isoforma 115 kDa
de la NCAM (molécula de adhesión neural).
Esta isoforma se ha mostrado altamente neuro-
tóxica. Por el contrario, en el hipocampo de los
esquizofrénicos hay una reducción de las for-
mas policicladas de las NCAM, que son más
activas y promueven el crecimiento neuronal,
previenen conexiones aberrantes durante el
neurodesarrollo y están presentes en el adulto
en áreas con alto grado de plasticidad, como el
hipocampo.
18/6/09 12:42:51
 156
PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…
El análisis de tejido postmortem ha demostra-
do una disregulación de los genes relacionados
con la mielinización, la plasticidad sináptica, el
desarrollo neuronal y la transducción de señal.
Aunque esta información es valiosa, como
sucede con la mayoría de estudios postmortem,
no sabemos si las alteraciones en la expresión
genética son las responsables del trastorno,
son secundarias al tratamiento antipsicótico o
son manifestaciones fisiopatológicas motivadas
por otros cambios. No obstante, estos estudios
de genética molecular han mostrado la existen-
cia de una asociación entre la esquizofrenia y
la disbindina, que participa en la transducción
de señal y en el mantenimiento de las sinapsis;
la neurorregulina, que regula la expresión de
los receptores NMDA, promueve la migración
neuronal y la diferenciación celular y modula
la plasticidad sináptica; la calcineurina, que
participa en la plasticidad sináptica dependien-
te de NMDA; las proteínas reguladoras de los
receptores acoplados a la proteína G (RGS),
que participan en el crecimiento axonal y en
la formación y consolidación de sinapsis en
el cerebro adulto; y la glicoproteína asociada
con la mielina, que inicia la señalización en la
neuroglía para formar la mielina.
Estos y otros hallazgos sugieren que, dentro
del síndrome esquizofrénico, la desorganiza-
ción tiene un alto componente genético que
puede estar relacionado con genes del neuro-
desarrollo y la neurodegeneración. Hay datos,
por tanto, de que ambos procesos se producen
en los pacientes esquizofrénicos, integrando
las dos hipótesis expuestas. Esta integración
tiene coherencia con otros fenómenos observa-
dos en la esquizofrenia, como las alteraciones
en la función de los sistemas de neurotrans-
misores (que comentaremos en los siguientes
apartados), las deficiencias neurocognitivas y
la posible implicación de la neuroglía (que ya
hemos comentado). A pesar de la existencia de
gran cantidad de datos que apoyan un compo-
nente del neurodesarrollo conjuntamente con
un componente neurodegenerativo, dentro del
origen de la esquizofrenia, el problema de la
fisiopatología de las esquizofrenias está aún
06_Guerra.indd 156
por resolverse. Es posible que los mecanismos
involucrados sean múltiples y se entremez-
clen de forma compleja, lo cual puede hacer
muy difícil la comprensión de las bases del
trastorno. Un acercamiento funcional a su
comprensión se explica a continuación, con la
implicación de los distintos sistemas de neuro-
transmisión.
3.4. Sistemas de neurotransmisión
implicados en la fisiopatología
de la esquizofrenia
Como hemos comentado, las anomalías
estructurales identificadas en la esquizofre-
nia afectan a múltiples regiones cerebrales,
como el córtex frontal y temporal, el tálamo,
el complejo hipocampal, los ganglios basales
e incluso el cerebelo, lo que sugiere que en la
esquizofrenia deben estar involucradas distintas
redes neuronales y, por tanto, diversos sistemas
de neurotransmisión. En este sentido, se postula
la existencia de una alteración de la función
dopaminérgica y serotoninérgica, así como
en las vías controladas o moduladas por otros
neurotransmisores y neuropétidos, como la nor-
adrenalina, el glutamato, el GABA, la colecisto-
cinina, la neurotensina y la met-encefalina. Esta
disregulación de sistemas de neurotransmisión
viene gráficamente recogida en el esquema de
la balanza de Jurtgen Fritze (Figura 5).
Históricamente, gracias a los experimentos
con LSD, la primera hipótesis verificable de
la esquizofrenia fue la serotoninérgica, aunque
posteriormente ha tenido mayor trascendencia
la dopaminérgica. Por ello, iniciaremos este
apartado con esta segunda hipótesis, para pos-
teriormente desarrollar las relacionadas con
otros neurotransmisores.
3.4.1. Hipótesis dopaminérgica
de la esquizofrenia
El papel de la dopamina en el sistema
nervioso central se basa en su participación
18/6/09 12:43:01

Noradrenalina Acetilcolina
Serotonina Dopamina Glutámico
Figura 5. Desequilibrio entre sistemas de neurotransmisión implicados en la esquizofrenia según el
modelo de balanza de Jurtgen Fritze.
en cuatro importantes vías dopaminérgicas
(Tabla 4):
• La vía nigroestriatal, que nace en la subs-
tantia nigra e inerva al núcleo estriado (cauda-
do-putamen), que es la responsable del control
de los estímulos sensoriales y, sobre todo, de la
finura de movimientos.
• La segunda vía dopaminérgica, denomina-
da vía mesolímbica, nace en el área tegmental
ventral (VTA; núcleos de neuronas dopaminér-
gicas A-10) y se proyecta a diversos núcleos
del tronco cerebral y de las áreas límbicas. Esta
vía participa en las recompensas a estímulos
naturales, como comida, bebida, sexo, etc.,
y los inducidos por drogas, y es la base del
comportamiento emocional, de la conducta,
memoria y estados de vigilancia.
• La tercera vía, denominada vía mesocor-
tical, nace en grupos neuronales del tegmento
mesencefálico (A-10 y A-9) y se irradia hacia
la corteza frontal y prefrontal. Esta vía es de
gran importancia porque en ella se centra la
capacidad ejecutiva del individuo, la cogni-
ción, comunicación y función social. Es la vía
de toma de decisiones ante distintas situacio-
06_Guerra.indd 157
157
TRASTORNOS PSICÓTICOS
Acetilcolina
Noradrenalina
Glutámico GABA
GABA
Serotonina Dopamina
nes, teniendo especial importancia que posea
una buena respuesta ante el estrés.
• Finalmente, la vía tuberoinfundibular
es la responsable del control inhibitorio de la
liberación de algunas hormonas hipofisarias,
como la prolactina.
En la Tabla 4 se recogen detalles anatómi-
cos de estas vías, sus funciones fisiológicas y
las consecuencias de su estimulación o de su
bloqueo por agentes antipsicóticos clásicos o
neurolépticos, como el haloperidol o la clor-
promazina.
La introducción realizada sobre estas vías
es pertinente, ya que durante más de treinta
años la hipótesis dopaminérgica ha dominado
las teorías etiopatogénicas de la esquizo-
frenia. Esta hipótesis se centra en tres tipos
de hechos: en primer lugar, las drogas que
aumentan la función dopaminérgica son capa-
ces de inducir cuadros psicóticos; en segundo
lugar, el efecto antipsicótico de los agen-
tes bloqueantes dopaminérgicos; y en tercer
lugar, la existencia de alteraciones de la fun-
ción dopaminérgica en cerebros de pacientes
psicóticos.
18/6/09 12:43:10
 158
PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…

TABLA 4 VÍAS DOPAMINÉRGICAS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL.

FUNCIONES Y CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE SU ESTIMULACIÓN
O BLOQUEO POR ANTIPSICÓTICOS CLÁSICOS (BLOQUEANTES RECEPTORES D2)

Consecuencias
Vías Nacimiento (N)/ Funciones clínicas del bloqueo
Estimulación
dopaminérgicas irradiación (I) fisiológicas dopaminérgico por
neurolépticos
Mesolímbica N: tegmento Memoria, Signos positivos • Efecto antipsicótico
mesencefálico despertar, esquizofrenia: • Eficacia síntomas
(A-10) procesamiento delirios, positivos
I: g. cingulado, estímulos, alucinaciones • Disminuye
zonas límbicas, conducta agresividad
núcleo accumbens
Mesocortical N: tegmento Cognición, • Mejoría de síntomas • Efecto antipsicótico
mesencefálico comunicación, negativos de la (¿?)
(A-10 y A-9) función social, esquizofrenia: • Induce síntomas
I: corteza frontal y respuesta al anergia, aplana- deficitarios
prefrontal estrés miento afectivo • Empeora síntomas
• Mejoría cognitiva y negativos
toma de decisiones • Posible acatisia
Nigroestriatal N: zona compacta Control finura Hiperactividad Síntomas
sustancia nigra movimientos extrapiramidales
I: núcleo caudado
y putamen
Tubero- N: núcleo arciforme Regulación de • Inhibición secreción • Alteraciones
infundibular I: tallo infundibular la secreción de de prolactina endocrinas
prolactina • Inhibición • Hiperprolactinemia
de la lactación

En efecto, las drogas que aumentan la tasa
de dopamina en las sinapsis del SNC, tales
como anfetaminas y cocaína, pueden causar
psicosis. Además, si estas drogas se admi-
nistran a enfermos esquizofrénicos producen
una recaída prácticamente idéntica a las crisis
psicóticas espontáneas. Por tanto, las psicosis
inducidas por psicoestimulantes son indicati-
vas de actividad dopaminérgica excesiva.
Por el contrario, los fármacos antipsicóticos,
que impiden la acción de la dopamina al blo-
quear los receptores dopaminérgicos D2, son
eficaces en el tratamiento de estos pacientes.
De acuerdo con estos hechos, se pensó que
una hiperactividad dopaminérgica sería la
responsable de los síntomas positivos de la
esquizofrenia, como delirios y alucinaciones
(Figura 6), acuñándose el pensamiento de
que la esquizofrenia estaba motivada por una
hiperfunción dopaminérgica.
Sin embargo, no se conocía la causa de esta
hiperactividad, que podría deberse a un aumen-
to en la producción endógena de dopamina,
al aumento en el número de receptores, a una
hipersensibilidad de los receptores a la dopa-
mina o una combinación de estos tres factores.
A favor de esta teoría se encuentran los altos
niveles plasmáticos de ácido homovanílico,

06_Guerra.indd 158 18/6/09 12:43:16

 159

TRASTORNOS PSICÓTICOS
3. Vía mesocortical

DA
Hiperfunción mesolímbica
causa síntomas positivos Sintomatología
DA
negativa:
2. Vía mesolímbica anergia,
Sintomatología aplanamiento afectivo,
positiva: trastornos cognitivos,
delirios incapacidad de tomar
alucinaciones decisiones

N. es. N. acc. 3
Hipofunción mesocortical
1. Vía nigroestriatal 1.
2 responsable de síntomas negativos
Amg Corteza
prefrontal
SN

Cerebelo 4 Hipófisis
A10 A9 4. Vía tuberoinfundibular
1. Vía nigroestriatal
2. Vía mesolímbica

3. Vía mesocortical
4. Vía tuberoinfundibular

Figura 6. Vías dopaminérgicas en la esquizofrenia. Hipótesis dopaminérgica actual. Disfunción

dopaminérgica. Amg: amígdala; DA: dopamina; N. es.: núcleo estriado; N. acc.: núcleo accumbens;
SN: substantia nigra.

un metabolito de la dopamina, en pacientes bios cognitivos que se aprecian en estos suje-

esquizofrénicos. Este hecho es indicativo de tos. Además, los autores señalan que, si bien
una mayor metabolización de la dopamina y, no todos los sujetos con síntomas prodrómicos
por tanto, explicaría la hiperfunción por una desarrollan esquizofrenia, el aumento de dopa-
mayor producción de la amina. Además, datos mina a nivel estriatal les confiere un factor de
obtenidos durante la última década, mediante vulnerabilidad para que manifiesten los sínto-
estudios de neuroimagen, son cohe-
rentes con una disfunción estriatal
dopaminérgica que da lugar a una
hiperestimulación de receptores D2 NOTA
en la vía mesolímbica.
En un reciente trabajo (Howes ● Pros y contras de la hipótesis
et al., 2009) se ha dado un paso dopaminérgica
más en apoyo de la hipótesis de
la disfunción dopaminérgica de la Todos los antipsicóticos disminuyen
esquizofrenia. Según estos auto- la transmisión dopaminérgica, pero
res, se ha puesto de manifiesto la no son eficaces en todos los sínto-
importancia de la hiperfunción sub-
mas de la esquizofrenia. Sin embar-
cortical, en concreto a nivel del
estriado. Se considera que un exce- go, los antagonistas más potentes
so de dopamina a nivel estriatal es de receptores dopaminérgicos no
un elemento que puede contribuir son los más eficaces para tratar la
a los síntomas prodrómicos de la esquizofrenia.
esquizofrenia, así como a los cam-

06_Guerra.indd 159 18/6/09 12:43:22

 160
PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…

Sin embargo, a medida que la

investigación farmacológica y clí-
RECUERDE nica ha avanzado, se ha visto que la
hipótesis dopaminérgica, al menos
Parecen existir datos experimenta- en su planteamiento original, es una
les preclínicos, clínicos y de neu- simplificación, ya que la disfunción
roimagen que hablan a favor de dopaminérgica no afecta por igual
que en la esquizofrenia existe una a todas las zonas cerebrales. Así,
disfunción dopaminérgica, carac- mientras que en la zona mesolím-
terizada por una hiperfunción a bica existe una hiperfunción dopa-
nivel subcortical, en especial en minérgica, en la vía mesocortical
parece existir un déficit funcional
vías mesolímbicas y nigroestriadas,
dopaminérgico, al que se le hace
responsables de la sintomatología
responsable de la sintomatología
positiva de la esquizofrenia. Por el negativa de la esquizofrenia (Figu-
contrario, la hipofunción dopami- ra 6). En este sentido, el bloqueo
nérgica presente a nivel corti- dopaminérgico por antipsicóticos
cal, la denominada hipofrontalidad, mejoraría la sintomatología positi-
estaría relacionada con una mayor va al bloquear receptores D2 meso-
presencia de síntomas negativos y límbicos, pero empeoraría la sin-
peor funcionamiento cognitivo. tomatología negativa al bloquear
estos receptores a nivel mesocor-
tical. La hipótesis dopaminérgica
mas psicóticos iniciales. Estos datos constitu- basa su fortaleza precisamente en que, hasta el
yen un importante apoyo al empleo precoz de momento, no se ha identificado ningún antip-
antipsicóticos que controlen esta hiperfunción sicótico eficaz que no tenga un mecanismo de
dopaminérgica, con el propósito de evitar el antagonismo de la actividad dopaminérgica
inicio del cuadro psicótico. excesiva. Además, la observación de que los

NOTA

● La fisiopatología como diana de la terapéutica

Teóricamente, los antipsicóticos clásicos, al bloquear de forma indis-

criminada receptores dopaminérgicos corticales y subcorticales, mejo-
rarían los síntomas positivos, pero podrían empeorar la sintomatología
cognitiva y negativa. Los antipsicóticos atípicos actuarían a nivel meso-
límbico, pero “respetarían” vías corticales, por lo que tendrían eficacia
en síntomas positivos y mejorarían, o no empeorarían, la sintomatología
negativa de la esquizofrenia.
Se están estudiando antagonistas selectivos del receptor D3 como
antipsicóticos; sin embargo, parecen descartarse los antagonistas D1
con esta indicación.

06_Guerra.indd 160 18/6/09 12:43:29


antipsicóticos atípicos, como la clozapina,
mejorarían la sintomatología positiva gracias a
su capacidad de bloquear receptores D2 meso-
límbicos –mientras que respetan, actuando
sobre otros mecanismos, la función de la vía
mesocortical y, por tanto, mejoran la sintoma-
tología negativa– es otro argumento a favor de
esta hipótesis, tal y como en la actualidad ha
sido postulada.
Por lo tanto, la hipótesis original dopaminér-
gica fue revisada, sugiriéndose que los síntomas
positivos se podrían asociar a la función dopa-
minérgica excesiva en regiones subcorticales,
como la vía mesolímbica y nigroestriatal, mien-
tras que los síntomas negativos se podrían rela-
cionar con un déficit concomitante en la trans-
misión cortical dopaminérgica frontal, lo que
se ha dado en llamar hipofrontalidad. Existen
diversas evidencias que apoyan la relación entre
hipofrontalidad y síntomas negativos y cogni-
tivos. Las primeras investigaciones realizadas
con resonancia magnética funcional (fMRI),
en pacientes esquizofrénicos no tratados versus
controles, pusieron de manifiesto que durante
la realización de tareas cognitivas (memoria
de trabajo, atención y funciones ejecutivas) se
producía una menor activación de la corteza,
tanto prefrontal ventrolateral como dorsolateral
y corteza cingulada. Es de destacar que en una
reciente revisión realizada por Silva Alves et al.
(2008) se señaló que en la mayoría de los estu-
dios realizados con fMRI se produce un aumen-
to de la función de la corteza prefrontal tras
el tratamiento con los antipsicóticos atípicos.
Además, el aumento de la función prefrontal se
asoció, en la mayoría de los estudios, con una
mejoría clínica sobre los síntomas negativos y
las funciones cognitivas de estos pacientes.
En diversos estudios de neuroimagen en
corteza prefrontal, aunque no en todos, se ha
podido observar que existe una relación entre
una deficiencia en el número de receptores
dopaminérgicos D1, lo que puede contribuir a
la hipofrontalidad, y una mayor presencia de
trastornos cognitivos y síntomas negativos.
Este hallazgo apoya la hipótesis de la disfun-
ción dopaminérgica que estamos comentando.
06_Guerra.indd 161
161
TRASTORNOS PSICÓTICOS
Otras evidencias a favor de la hipótesis de
la hipofrontalidad son que la administración
a sujetos sanos de agonistas dopaminérgicos,
como anfetaminas o pergolida, produce un
aumento proporcional de la actividad prefron-
tal y el funcionamiento cognoscitivo, y que
los agonistas dopaminérgicos también pueden
mejorar los síntomas negativos y las deficien-
cias cognitivas en pacientes esquizofrénicos.
Este hecho parece coherente con el incremento
de la actividad prefrontal producido por estas
drogas.
Los estudios farmacológicos de antipsicó-
ticos y los estudios receptoriales están ofre-
ciendo nuevas pistas acerca de la fisiopatolo-
gía de la esquizofrenia. Así, se ha observado
en pacientes esquizofrénicos un aumento de
receptores D3 en el estriado que se normaliza
con el tratamiento antipsicótico. Este tipo de
receptores, que se localiza mayoritariamente
en áreas límbicas, pudieran estar implicados en
el control cognitivo y emocional.
Aunque la hipótesis dopaminérgica de la
esquizofrenia da respuesta a algunos de sus
aspectos clínicos y ha sido de gran utilidad
en su tratamiento y en la búsqueda de nuevos
antipsicóticos, hay que reconocer que no es muy
específica. De hecho, los antipsicóticos con-
vencionales o neurolépticos clásicos son útiles
en todos los tipos de psicosis, por lo se puede
concluir que la hiperactividad dopaminérgica
no es un hallazgo único de la esquizofrenia.
Actualmente se cree que la esquizofrenia es un
trastorno heterogéneo causado por alteraciones
en múltiples vías neuronales, implicando tam-
bién alteraciones en otros neurotransmisores,
como hemos señalado con el modelo la balan-
za de Jurtgen Fritzen (Figura 5).
3.4.2. Hipótesis glutamatérgica
de la esquizofrenia
El glutamato es el neurotransmisor exci-
tatorio más importante del sistema nervioso
central, estimulando todas las neuronas de una
forma no específica al actuar sobre seis tipos
18/6/09 12:43:35
 162
PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…
de receptores postsinápticos de glutamato;
tres de ellos están unidos a canales iónicos y
los otros tres son metabotrópicos asociados a
proteína G. Los receptores asociados a canales
iónicos son el N-metil-D-aspartato (NMDA),
el α-amino 3-hidroxi 5-metilisoxazol 4-ácido
propiónico (AMPA) y el receptor de kainato.
Los receptores asociados a proteína G son los
receptores metabotrópicos de tipo I, II y III.
El receptor NMDA está ligado a un canal de
calcio dependiente del voltaje y se encuentra en
todo el encéfalo, pero en mayores cantidades
en el hipocampo y el neocórtex. Se ha asociado
con procesos de aprendizaje y muerte neuronal
cuando permanece despolarizado por periodos
prolongados. La ketamina y la fenilciclidina
son capaces de bloquear este receptor.
Los receptores de kainato se encuentran en
cantidades abundantes en el hipocampo, y están
asociados a un canal de sodio que, al permane-
cer abierto por tiempos prolongados, permite
una entrada masiva del catión, produciendo
muerte neuronal por sobrecarga osmótica. En
estudios de pacientes con esquizofrenia se han
encontrado mayores concentraciones de este
tipo de receptor en la corteza frontal, y disminu-
ción de los mismos en el hemisferio izquierdo.
Los receptores metabotrópicos son media-
dores de señales de larga duración denomina-
dos potenciación a largo plazo.
Se cree que el funcionalismo del glutamato
tiene un rol importante en la patogénesis de la
esquizofrenia, en base a la observación de que
las alteraciones de la esquizofrenia son causa-
das por muerte neuronal acelerada mediada por
estos receptores, tal y como se ha comentado
en la hipótesis de la neurodegeneración.
La hipótesis glutamatérgica de la esquizo-
frenia es más reciente que la dopaminérgica
y se remonta al descubrimiento en 1991 de la
fenciclidina, conocida también como “polvo de
ángel”, que puede producir síntomas psicóticos,
muy similares a los síntomas positivos de la
esquizofrenia, mediante el bloqueo de los recep-
tores NMDA. Otros antagonistas NMDA, como
la dizolcipina o la ketamina, provocan también
este tipo de sintomatología y pueden inducir cri-
06_Guerra.indd 162
sis psicóticas en esquizofrénicos en fase estable.
Estos datos han permitido postular la posible
relación entre una hipofunción de receptores
glutamatérgicos NMDA en la fisiopatología
de la esquizofrenia. Esta hipótesis, como luego
veremos, conecta con la dopaminérgica de una
forma bastante coherente. Además, tal y como se
ha explicado ampliamente, el déficit glutamatér-
gico explica de forma aceptable muchos de los
aspectos comentados en el apartado de la hipóte-
sis neurodegenerativa de la esquizofrenia.
Existe una importante vía glutamatérgica que
nace de las neuronas piramidales corticales y
manda de forma descendente sus axones a las
neuronas dopaminérgicas situadas en el área
tegmental ventral. Esta vía glutamatérgica des-
cendente actúa normalmente como freno de la
vía dopaminérgica mesolímbica, al estimular a
unas interneuronas gabaérgicas, por tanto inhi-
bidoras, situadas en el área tegmental ventral.
Como consecuencia, se produce una inhibición
tónica de la liberación de dopamina en la vía
mesolímbica. Puesto que en la esquizofrenia
existiría un déficit de la función de la vía des-
cendente que acaba en los receptores NMDA
de las neuronas gabaérgicas del área tegmental
ventral, no se produce la estimulación tónica de
estas interneuronas gabaérgicas, lo que provoca-
ría una hiperactividad de la vía dopaminérgica
mesolímbica y, en consecuencia, la aparición de
los síntomas psicóticos positivos (Figura 7).
Al igual que sucede con la hipótesis dopa-
minérgica, la teoría glutamatérgica de la esqui-
zofrenia también puede explicar la sintoma-
tología negativa. En efecto, mientras que la
anfetamina, que libera dopamina, produce
solamente los síntomas positivos psicóticos,
la fenciclidina, que bloquea los receptores
NMDA, puede explicar síntomas positivos, a
través del mecanismo comentado anteriormen-
te, y también provocar síntomas cognitivos,
negativos y afectivos; y ello sólo parece poder
explicarse si existiera una participación NMDA
en la vía mesocortical, principal responsable
de esta sintomatología. En este sentido, exis-
ten en la corteza neuronas glutamatérgicas
descendentes que actúan directamente, sin
18/6/09 12:43:44
 163

TRASTORNOS PSICÓTICOS
NORMAL ESQUIZOFRENIA

Sintomatología
positiva:
delirios
alucinaciones
CPF CPF

GLU GLU

Vía glutamatérgica Vía glutamatérgica

descendente descendente
N. acc. N. acc.
DA
DA

NMDA Vía NMDA Vía

mesolímbica mesolímbica
GABA DA GABA DA

VTA VTA
Interneurona Interneurona
gabaérgica gabaérgica

R-NMDA regula mediante una Hipofunción de la vía

inhibición tónica la glutamatérgica descendente:
vía dopaminérgica no estimula la interneurona
mesolímbica gabaérgica y no inhibe la
vía dopaminérgica mesolímbica

Figura 7. Hipótesis de la hipofunción glutamatérgica córtico-mesolímbica como responsable de

los signos positivos de la esquizofrenia. ATV: área tegmental ventral; CPF: corteza prefrontal; DA:
dopamina; GLU: glutamato; N. acc.: núcleo accumbens; R-NMDA: receptor NMDA.

neuronas gabaérgicas interpuestas, como ace-
leradores de las neuronas dopaminérgicas
del área tegmental ventral que dan lugar a la
vía mesocortical. En este caso, estamos ante
una vía descendente que estimula o excita de
forma tónica a la vía mesocortical; por lo tanto,
si dicha vía está bloqueada por la fenciclidina u
otro antagonista NMDA, parece lógico pensar
que puedan reproducirse los síntomas negati-
vos característicos de los cuadros esquizofré-
nicos (Figura 8).
La hipótesis de la hipofunción glutamatérgi-
ca viene soportada, además, por la observación
de que muchos de los genes susceptibles de la
esquizofrenia guardan relación con el recep-
tor NMDA. Asimismo, en muchos pacientes
esquizofrénicos se ha podido detectar déficit de
glutamato y algunas de las subunidades de sus
receptores. Por otra parte, algunos antipsicóti-
cos pueden actuar como agonistas parciales del
locus de la glicina del receptor NMDA, o bien
actuar aumentando los niveles de glutamato al
inhibir su recaptación. Con estos antecedentes,
no es de extrañar que la industria farmacéutica
se haya encaminado a explorar el funcionalismo
glutamatérgico como diana para la búsqueda de
antipsicóticos que no actúen a través de meca-
nismos directos dopaminérgicos.
Finalmente, hemos de señalar que en la fisio-
patología de la esquizofrenia, la participación
de receptores metabotrópicos del glutamato
también parece posible. En este sentido, un
reciente trabajo del grupo de Farmacología de
la Universidad del País Vasco (González-Mae-
so et al., 2008) ha puesto de manifiesto que el
receptor metabotrópico del glutamato mGluR2

06_Guerra.indd 163 18/6/09 12:43:54

 164
PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…

DA
CPFd1 CPFd1 CPFvm DA

CPFvm
Sintomatología negativa:
CPF CPF
anergia, aplanamiento afectivo,
trastornos cognitivos,
GLU GLU incapacidad de tomar
decisiones

Vía glutamatérgica Vía glutamatérgica

descendente directa descendente directa

Vía Vía
mesocortical mesocortical
NMDA NMDA

DA DA

VTA

Vía glutamatérgica descendente: estimula

R-NMDA y acelera de forma directa Hipofunción de la vía glutamatérgica descendente:
vía dopaminérgica mesocortical, no estimula la vía dopaminérgica mesocortical
regulando de forma tónica la liberación y se produce un déficit en la liberación de dopamina
de dopamina en CPF en CPF

Figura 8. Hipótesis de la hipofunción glutamatérgica córtico-mesocortical como responsable de los

signos negativos de la esquizofrenia. ATV: área tegmental ventral; CPF: corteza prefrontal; CPFdl:
CPF dorsolateral; CPFvm: CPF ventromedial; DA: dopamina; GLU: glutamato; R-NMDA: recep-
tor NMDA.

es capaz de interaccionar con el

receptor serotoninérgico 5-HT2A, RECUERDE
antagonizando las propiedades psi-
codislépticas de sustancias alucinó- La hipofunción glutamatérgica
genas. Se ha podido comprobar que de la vía córtico-mesolímbica,
en cerebros postmortem de pacien- que actúa, gracias a neuronas inter-
tes esquizofrénicos existe un incre- calares gabaérgicas, como freno,
mento de receptores 5-HT2A y una
puede ser la responsable de los
disminución de receptores mGluR2,
signos positivos psicóticos. Por
hecho que claramente puede ser un
factor predisponente para la apari- otra parte, la hipofunción de la vía
ción de psicosis. Estos datos indican glutamatérgica córtico-mesocor-
la posibilidad de que el complejo tical, que actúa como un acelerador
de ambos receptores pueda estar directo, puede ser la responsable
implicado en los procesos corticales de los síntomas negativos carac-
característicos de la esquizofrenia terísticos de la esquizofrenia.
y constituye una diana terapéutica

06_Guerra.indd 164 18/6/09 12:44:03

 165

TRASTORNOS PSICÓTICOS
-PDVT
-PDVT ;O
-PDVT
QPMJBNJOBT QPMJBNJOBT
-PDVT
"HPOJTUBT
FOEØHFOPT -PDVT
HMVUBNBUP HMJDJOB
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Figura 9. Receptor NMDA como diana terapéutica de antipsicóticos. Algunas características y
agentes terapéuticos de futuro. BHE: barrera hematoencefálica; Gli: glicina; PCP: fenciclidina;
PRL: prolactina.
para el hallazgo de futuros antipsicóticos. Ade-
más, pone de nuevo de manifiesto la comple-
jidad fisiopatológica de esta enfermedad, que
implica distintas redes de neurotransmisión.
Desde una perspectiva farmacológica, el
complejo receptorial del NMDA presenta
muchos locus moduladores: un locus para el
glutamato, otro para el zinc, dos locus situa-
dos en el canal ionóforo, uno para el magnesio
y otro para la fenciclidina, una estructura para
poliaminas y un locus para la glicina (Figu-
ra 9). La acción de agonistas directamente
sobre el locus para el glutamato del receptor
NMDA no parece una diana terapéutica ade-
cuada, ya que estas sustancias son potentes
neurotoxinas y provocan convulsiones. Sin
embargo, algunos agonistas parciales, como
el vinconate –que ha sido patentado, aunque
su desarrollo clínico parece estancado–, así
como dos poliaminas endógenas, la espermi-
na y la espermidina, inhiben la hiperactivi-
dad dopaminérgica mesolímbica inducida por
anfetamina, sin afectar la estriatal, lo que abre
la posibilidad para encontrar derivados de uso
clínico. Se ha postulado que la hipoactividad
06_Guerra.indd 165

glutamatérgica de la esquizofrenia está cau-
sada por ligandos endógenos con actividad
fenciclidínica, por lo que los agentes con capa-
cidad bloqueante del locus de fenciclidina
constituirían otra línea de interés terapéutico.
En este sentido, el metaphit antagoniza la
conducta inducida por fenciclidina en la rata,
pero su toxicidad impide su empleo clínico.
En el futuro, el desarrollo de antagonistas de
fenciclidina, así como el desarrollo de agentes
moduladores de los locus de zinc y magnesio,
podría aumentar el arsenal terapéutico antipsi-
cótico no convencional.
De momento, el locus de glicina es la diana
más prometedora para corregir la hipofun-
ción glutamatérgica existente en la esquizo-
frenia. La activación de este locus modula
alostéricamente al receptor NMDA, siendo
un requisito indispensable para la función del
mismo. De hecho, en ausencia de glutamato
la glicina carece de efecto sobre el receptor
NMDA. El L-701324 es un agonista del locus
de glicina que está dotado de propiedades
antipsicóticas experimentales y carece de
efecto sobre la secreción de prolactina, hecho
18/6/09 12:44:09
 166
PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…

Inhibidores del transportador Neurona presináptica Inhibidores del transportador

de glicina de glutamato (TAER-3)
Productos de Neurocrine
• Análogos de sarcosina Nuroscience
glicildodecilamida American Home:
• Derivados de piperidinas Glu en fase de I + D
NFPS (Ki = 0,005 µM
MTB-II y III Glu
• ALX 5407
Glu
Allelix Neuroscience &
Janssen KAINATO
Glu TAE-3

Organon
Glu Glu
Glu
Glu
TAE-1
TAE-2
Glu Gli
TGli-1
Gli
Gli Gli
Gli
Célula glial MTB-2

NMDA AMPA
MTB-1

Neurona postsináptica

Figura 10. Inhibidores de los transportadores de glicina y glutamato como dianas terapéuticas de
antipsicóticos. AMPA: alfa-amino 3-hidroxi 5-metilisoxazol 4-ácido propiónico; Gli: glicina; Glu:
glutamato; MTB: metabotrópico; NMDA: N-metil-D-aspartato.

indicativo de que no actúa de forma directa
sobre mecanismos dopaminérgicos. Además,
se han realizado estudios clínicos empleando
glicina, que atraviesa pobremente la barrera
hematoencefálica (BHE); D-cicloserina, que
se comporta como agonista parcial; o milace-
mida, un profármaco de la glicina. La glicina,
como tratamiento coadyuvante a neurolépti-
cos, en un estudio controlado frente a placebo,
se mostró moderadamente eficaz y mejoró de
forma significativa la sintomatología negativa.
Aunque los resultados con estos agentes no
son concluyentes, abren una vía de investiga-
ción que requiere estudios controlados, sobre
todo con agonistas puros del locus de glicina
(Figura 10).
Otra estrategia empleada para potenciar el
funcionalismo NMDA se basa en incrementar
los niveles de glutamato o glicina en la hen-
didura sináptica, mediante la inhibición de
los mecanismos de transporte y recaptación de
ambos aminoácidos. Así, se están investigan-
do, aún en fase inicial, diferentes inhibidores
del transportador de glutamato. Mayor interés
tienen diversas compañías por la investigación
de inhibidores del transportador de glicina.
Existen al menos dos subtipos de transporta-
dores de glicina, siendo el transportador Gli1
el más estudiado, por ser el que presenta una
distribución más amplia en el sistema nervioso
central (SNC). Un inhibidor de este trans-
portador, la glicildodecilamida, potencia el

06_Guerra.indd 166 18/6/09 12:44:29

 167

TRASTORNOS PSICÓTICOS
Neurona presináptica
Moduladores Agonistas puros:
receptor GLU-M • Convulsiones
• LY-354740 • Neurotoxicidad
(Lilly)
(fase clínica ansiedad y Glu
tabaquismo) Moduladores alostéricos
MTB-II y III Glu
del receptor AMPA:
Antagoniza efectos PCP Glu Preclínico
KAINATO • LY404187 (Lilly)
• Análogos fluorados TAE-3 • WO 09942456 (Neurosearch)
Glu
• Taisho
antagoniza metanfetamina Glu Glu (Fase II)

Glu Glu AMPAkinas

TAE-1
No neurotóxicos,
TAE-2
potencia función GLU,
Glu Gli
sinergia antipsicóticos
TGli-1
Gli
Gli • Ampalex (CX516)
Gli
MTB-II Gli • ORG 24448
Célula glial (Cortex Pharm. Inc & Organon)

NMDA
MTB-1 AMPA

Neurona postsináptica

Figura 11. Receptores AMPA y receptores metabotrópicos de glutamato como dianas terapéuticas.
AMPA: alfa-amino 3-hidroxi 5-metilisoxazol 4-ácido propiónico; Gli: glicina; Glu: glutamato;
MTB: metabotrópico; NMDA: N-metil-D-aspartato; PCP: fenciclidina.

funcionalismo NMDA, a la vez que exhibe la
actividad antipsicótica experimental. Asimis-
mo, el NFPS, un derivado de la propilsarcosi-
na, y el ALX-5407 inhiben este transportador y
son esperados sus resultados clínicos.
Al igual que sucede con el receptor NMDA,
el agonismo directo de receptores AMPA es
una estrategia de riesgo por la posibilidad de
inducir convulsiones y toxicidad neuronal. Sin
embargo, parece razonable actuar a través de
moduladores positivos del receptor AMPA, que
facilitan la transmisión glutamatérgica sinápti-
ca entre neuronas supervivientes y, por ende,
mejoran la esquizofrenia. Diversas compañías
farmacéuticas están investigando en este senti-
do, siendo el LY-404187 un modulador alosté-
rico selectivo y potente del receptor AMPA en
fase preclínica. Los agentes mejor estudiados,
en este sentido, son las AMPAkinas. Estos
fármacos carecen de efectos neurotóxicos y
han mostrado, además de potenciar la acción
de algunos antipsicóticos, antagonizar efectos
bioquímicos y conductuales inducidos por las
anfetaminas. Mayor trascendencia tienen los
resultados clínicos preliminares (fase I y IIa)
obtenidos con el más avanzado fármaco de este
grupo, el Ampalex (CX-516), que potencia a
la clozapina en la sintomatología negativa y
efectos cognitivos, lo que hace interesante su
desarrollo clínico, junto con otra AMPAkina,
la ORG 24448, que se encuentra en fase II. Sin
embargo, en ambos casos han pasado algunos
años sin nuevas noticias al respecto (Figu-
ra 11).

06_Guerra.indd 167 18/6/09 12:44:36

 168
PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…
La implicación de receptores glutamatérgi-
cos metabotrópicos en la esquizofrenia ha sido
recientemente estudiada. Así, se ha encontrado
una disminución de diferentes receptores glu-
tamatérgicos metabotrópicos en distintas regio-
nes cerebrales de pacientes esquizofrénicos. El
agonista selectivo del receptor metabotrópico
Glu2 LY-354740, que está siendo estudiado en
clínica como ansiolítico, antagoniza algunos
efectos de la metanfetamina y fenciclidina a
nivel preclínico, por lo que se piensa que pueda
ser eficaz en la esquizofrenia (Figura 11).
3.4.3. Hipótesis serotoninérgica
de la esquizofrenia
Esta hipótesis fue la primera postulada en
relación con la esquizofrenia, aunque rápida-
mente fue desplazada por la importancia de la
hipótesis dopaminérgica.
El papel de la serotonina en la esquizofrenia
se empezó a estudiar al observar que sustancias
alucinógenas como el ácido lisérgico (LSD)
eran capaces de bloquear los receptores perifé-
ricos de serotonina.
Las neuronas serotoninérgicas se ubican
principalmente en el núcleo dorsal del rafe,
desde donde se proyectan ampliamente a casi
todas las regiones del cerebro. Con frecuencia
sirven de moduladores de otros tipos de trans-
misión nerviosa.
La familia de receptores serotoninérgicos
es muy amplia y consta de diferentes subtipos,
de los cuales existen al menos catorce clona-
dos. Desde el punto de vista farmacológico,
los receptores 5-HT 1A están implicados en
la ansiedad, y se encuentran principalmente
en estructuras límbicas como el hipocampo,
área septal, tálamo y en el rafe dorsal, donde
actúan como autorreceptores. Los receptores
5-HT1D se encuentran ampliamente distribui-
dos a través del encéfalo, y sobre ellos actúan
múltiples fármacos, entre los que debemos
destacar a los antipsicóticos atípicos clozapina
y ziprasidona. Su importancia clínica no es
clara aún, aunque se cree que participan en la
06_Guerra.indd 168
génesis de ansiedad y síntomas depresivos. La
familia de receptores 5-HT2 está conformada
por tres subtipos de receptores que se han
implicado en la producción de síntomas posi-
tivos de la esquizofrenia, habida cuenta de que
el LSD puede provocar síntomas y la eficacia
antipsicótica de antagonistas 5-HT2, como la
clozapina, la risperidona, la paliperidona y
la olanzapina. Se cree que su bloqueo, más
que tener importancia por su posible efecto
antipsicótico, es responsable de la disminu-
ción de efectos secundarios consecuentes al
bloqueo de dopamina. Estos receptores se ubi-
can principalmente en la corteza, hipotálamo
e hipocampo. Los receptores 5-HT2c parecen
desempañar un papel importante en la génesis
de la esquizofrenia, pues la administración de
fármacos agonistas agrava la sintomatología
de los pacientes esquizofrénicos, y muchos
antipsicóticos atípicos, aunque no los clásicos,
bloquean estos receptores, hecho que no es
extensible a los antipsicóticos clásicos.
Los receptores 5-HT4, 5-HT6 y 5-HT7 son
diana de futuro para el estudio de antipsicóti-
cos. Se cree que el bloqueo de receptores 5-HT6
produce mejoría de los déficits de memoria y
ansiedad, mientras los 5-HT7 están asociados
a problemas afectivos y de aprendizaje. No
obstante, su papel fisiopatológico y terapéutico
está por dilucidar.
La justificación de la hipótesis serotoninér-
gica se basa, en primer lugar, en el hecho de
que la mayoría de drogas psicodislépticas y
alucinógenas producen sus efectos centrales a
través de los receptores 5-HT2A, tanto a nivel
del locus coeruleus como de la corteza cere-
bral. La estimulación de estas vías potencia
a su vez la transmisión glutamatérgica, y su
efecto es bloqueado por la acción de agentes
que actúan presinápticamente sobre receptores
metabotrópicos del glutamato y por antagonis-
tas de receptores AMPA/kainato. En este caso
no se implica la participación de receptores
NMDA. Por otra parte, en otro modelo de
psicosis, como es el producido por los agentes
que bloquean receptores NMDA del tipo keta-
mina y fenciclidina, se ha podido comprobar la
18/6/09 12:44:42

interacción con receptores 5-HT2A en algunos
de los síntomas psicóticos inducidos. Consi-
derando todo ello, el papel de la serotonina
en la etiopatogenia de la esquizofrenia y otras
psicosis parece más que probable.
Otro punto de apoyo a la hipótesis serotoni-
nérgica viene dado por la capacidad de bloqueo
de receptores 5-HT2 que exhiben la mayoría de
antipsicóticos atípicos. Ello ha motivado el inte-
rés por el papel jugado por estos receptores en
el perfil farmacodinámico de los antipsicóticos.
Sin embargo, intentar correlacionar de forma
directa el papel de la serotonina con la esquizo-
frenia o con el efecto antipsicótico está jalonado
de “evidencias inconsistentes y contradicto-
rias”. De hecho, la correlación existente entre el
bloqueo del receptor serotoninérgico y el rango
habitual de las dosis terapéuticas de diversos
neurolépticos es pequeña. Así, la ritanserina,
bloqueante selectivo 5-HT2A, muestra escasa
eficacia como agente antipsicótico, aunque
puede disminuir algunos síntomas negativos
y aumentar la eficacia de los antipsicóticos
clásicos cuando se asocia a éstos. Estos datos
parecen indicar que el bloqueo exclusivo de
receptores 5-HT2A no es el responsable del efec-
to antipsicótico de los antipsicóticos atípicos.
Sin embargo, parece más que probable que
los agentes que tienen una mayor afinidad
sobre los receptores 5-HT2A que los D2 aporten
beneficios en referencia a menos extrapirami-
dalismos y mayor eficacia sobre la sintoma-
tología negativa. Una explicación coherente,
dentro del terreno de las hipótesis, viene dada
por la capacidad que exhibe la serotonina, en
algunas vías dopaminérgicas, como la nigro-
estriatal y la mesocortical, de inhibir la libe-
ración de dopamina. Sin embargo, a nivel
mesolímbico carece prácticamente de efecto y
no actúa como freno de la liberación de dopa-
mina. Así pues, el posible mecanismo por el
que el bloqueo 5-HT2A contribuye a la atipici-
dad antipsicótica se basa en un incremento de
la dopamina en las vías nigroestriatal y meso-
cortical, como consecuencia de la desaparición
del freno que supone la serotonina actuando
sobre el receptor 5-HT2A. Este incremento de
06_Guerra.indd 169
169
TRASTORNOS PSICÓTICOS
dopamina estriatal hace que disminuya el blo-
queo dopaminérgico, lo que razonablemente
puede explicar la menor potencialidad de efec-
tos extrapiramidales de los atípicos. Asimismo,
la facilitación dopaminérgica mesocortical por
inhibición de receptores 5-HT2A explicaría su
mayor eficacia en síntomas negativos y cog-
nitivos. Por consiguiente, la serotonina jugaría
un papel de freno de la liberación de dopamina
en la corteza prefrontal y una posible hiper-
función serotoninérgica en la esquizofrenia;
o, como sucede en las psicosis inducidas por
LSD, agonista parcial del receptor 5-HT 2 ,
podría jugar un papel fisiopatológico en la pre-
sencia de sintomatología negativa.
El tercer punto de apoyo sería el hallazgo
de alteraciones funcionales serotoninérgicas
en la esquizofrenia. En este sentido, los resul-
tados no son concluyentes, aunque existen
datos –respuesta a estímulos serotoninérgicos
y antagonismo de las mismas por agentes
antipsicóticos– que permiten vislumbrar un
papel de alguno de los múltiples mecanismos
que se ponen en marcha tras la estimulación
funcional serotoninérgica, en la fisiopatología
de la esquizofrenia.
3.4.4. Mecanismos gabaérgicos
en la esquizofrenia
El ácido γ-amino-butírico (GABA) es el
principal neurotransmisor inhibitorio en el
SNC y mantiene una relación funcional muy
importante con la dopamina y el glutamato
en diversos modelos animales. Sin embargo,
tan sólo recientemente ha sido implicado en la
fisiopatología de la esquizofrenia.
Además, en estudios postmortem se ha podi-
do detectar un déficit gabaérgico en pacientes
esquizofrénicos en áreas cerebrales involucra-
das, mediante técnicas de neuroimagen, en la
esquizofrenia. En pacientes esquizofrénicos
se ha podido observar un déficit en neuronas
gabaérgicas del sistema límbico y corteza, así
como en la síntesis del GABA. Esto es debido
a una menor actividad de la enzima limitante
18/6/09 12:44:52
 170
PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…
en este proceso, la GABA descarboxilasa,
en zonas fundamentales en la histopatología
esquizofrénica, como núcleo accumbens, tála-
mo –en el que el GABA juega un papel fun-
damental como filtro sensorial–, así como en
amígdala e hipocampo. Además, se ha podido
comprobar que este déficit gabaérgico se pro-
duce con todas aquellas situaciones que son
capaces de provocar trastornos de tipo psicó-
tico, como con la administración de anfetami-
nas. Por otra parte, se ha podido comprobar
una disminución de la recaptación de GABA
en cerebros de pacientes esquizofrénicos. Esta
disminución de la recaptación se debe a una
menor expresión de los transportadores, como
se ha podido observar en la corteza prefrontal
de esquizofrénicos, y constituye un mecanismo
compensador por el que se pretende mantener
los niveles sinápticos de GABA ante el déficit
de su síntesis y liberación.
Es de destacar que estas alteraciones funcio-
nales gabaérgicas parecen ser un déficit prima-
rio de la enfermedad y no se deben a la influen-
cia del tratamiento con antipsicóticos, ya que
estos agentes, como el haloperidol, ni modi-
fican la actividad del transportador ni la de la
enzima descarboxilasa. A nivel postsináptico,
se han observado cambios importantes, como
un aumento del número de receptores GABAA,
siendo éste también un cambio compensador
del déficit de GABA sináptico. Es destacable
que estos cambios no afectan al número de
receptores para las benzodiazepinas.
Del conjunto de resultados expuestos se
puede concluir que el déficit gabaérgico podría
ser el responsable de la falta de filtro senso-
rial, tanto a nivel talámico como en la función
reticular ascendente (ARAS), que se produce
en los pacientes psicóticos. Por otra parte, las
neuronas gabaérgicas corticales controlan los
impulsos que llegan y salen de las neuronas
piramidales corticales, siendo este hecho fun-
damental para la consolidación de una buena
memoria de trabajo. La disfunción gabaérgica
existente en los esquizofrénicos impide dicho
control y, por tanto, el buen funcionamiento
intelectual del sujeto. Por otra parte, otros
06_Guerra.indd 170
síntomas de la esquizofrenia, como la altera-
ción de la memoria y afectividad, dependen
también de un buen funcionamiento de los cir-
cuitos del hipocampo. En efecto, las neuronas
piramidales del hipocampo reciben la informa-
ción sensorial a través de dos vías, una direc-
ta procedente de la corteza entorrinal y otra
indirecta que llega a través del giro dentado.
El hipocampo procesa la doble información
y envía la información adecuada a la corteza
y a las estructuras límbicas. Estas vías están
reguladas por neuronas gabaérgicas. puesto
que la modulación gabaérgica está alterada en
la esquizofrenia, se produce una hiperestimu-
lación de las estructuras corticales y límbicas
y, por tanto, el procesamiento afectivo y de la
memoria se ven alterados (Figura 12).
Pese a estos datos que hablan de la impli-
cación del GABA en la fisiopatología de la
esquizofrenia, los fármacos que actúan a través
de mecanismos gabaérgicos, como las ben-
zodiazepinas, resultan ineficaces como anti-
psicóticos, si bien se han propuesto estudios
controlados con nuevos agentes que actúen
sobre mecanismos más selectivos.
3.4.5. Cannabinoides y esquizofrenia
En la actualidad, existen múltiples datos,
tanto experimentales como clínicos, que sugie-
ren la implicación del sistema endocannabi-
noide en la patogénesis de al menos algunos de
los tipos de esquizofrenia. En el cerebro existe
un sistema cannabinoide endógeno compuesto
por neurotransmisores lipofílicos, entre los
cuales destaca la anandamida, un agonista
parcial que actúa fundamentalmente sobre los
receptores cannabinoides 1 (CB1). La acción
sobre este receptor se traduce en la inhibición
de la liberación de varios neurotransmisores,
como dopamina, GABA, serotonina, gluta-
mato, noradrenalina y acetilcolina, todos ellos
implicados en distintos niveles del espectro
fisiopatológico de la esquizofrenia.
La relación entre esquizofrenia y consumo
de cannabis es compleja y no está totalmente
18/6/09 12:45:01
 171

TRASTORNOS PSICÓTICOS
NORMAL Alucinaciones ESQUIZOFRENIA

GLU GLU

Filtro gabaérgico Desaparece el

talámico y FR filtro gabaérgico
talámico y FR

Tálamo Tálamo
GABA GABA

Estriado Estriado

DA DA
SN SN

Equilibrio entre glutamato y Formación Pérdida equilibrio entre Formación

dopamina sobre neuronas
gabaérgicas controla el filtro
sensorial talámico y en FR
reticular glutamato (–) y dopamina (+++). reticular
Neuronas gabaérgicas frenadas
por dopamina (+++)
ESTÍMULOS se pierde el filtro sensorial ESTÍMULOS
SENSORIALES talámico y en FR. SENSORIALES
Los estímulos llegan limpios
a la corteza (alucinaciones)

Vía inhibitoria Vía estimuladora

Figura 12. Hipótesis gabaérgica de la esquizofrenia. La disminución gabaérgica debilita el filtro

talámico y de la formación reticular ante estímulos internos y externos. DA: dopamina; GLU: gluta-
mato; FR: formación reticular; SN: substantia nigra.

dilucidada; pero también podemos decir que
no se puede cuestionar. Así, se sabe que dosis
elevadas de cannabis pueden provocar una
psicosis tóxica transitoria, siendo el abuso un
factor de riesgo para la manifestación clínica
de una esquizofrenia. Además, el abuso es un
factor desencadenante de episodios psicóti-
cos en sujetos predispuestos o vulnerables y
favorece las recaídas en pacientes esquizofré-
nicos. Es importante destacar que este riesgo
se presenta sólo en individuos genéticamente
vulnerables, mientras que la mayoría de los
consumidores no desarrollan el cuadro psi-
cótico.
Es interesante destacar los datos de un
amplio estudio, realizado con más de 50.000
individuos, en el que se encontró que el consu-
mo elevado de cannabis en jóvenes de 18 años
aumenta seis veces el riesgo de padecer poste-
riormente esquizofrenia. Este riesgo es mayor
cuando el consumo se realiza en sujetos de 15
años. Además, el riesgo es también mayor y
dependiente de la exposición acumulativa al
cannabis. Por tanto, parece no cuestionable la
relación causal entre consumo de cannabis y
un mayor riesgo de desarrollar esquizofrenia.
Existe un gran número de estudios reali-
zados en animales y humanos que apoyan la

06_Guerra.indd 171 18/6/09 12:45:10

 172
PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…
existencia de una interacción entre funciona-
lismo cannabinoide y dopaminérgico. Así, en
algunos modelos experimentales de esquizo-
frenia se ha demostrado una disminución de
los niveles de anandamida en el núcleo estria-
do. Algunos estudios clínicos sugieren que,
en individuos con vulnerabilidad genética, se
produce una mayor actividad dopaminérgica
durante la psicosis por cannabis. En voluntarios
sanos, la administración intravenosa de delta-
9-tetrahidrocannabinol (THC) puede producir
trastornos similares a los síntomas positivos y
negativos de la esquizofrenia, lo que apoya la
hipótesis de que el consumo de cannabinoides
exógenos puede contribuir a la fisiopatología
de la psicosis. Además, en sujetos con un
primer episodio de esquizofrenia paranoide,
el nivel de anandamida en el líquido cefalorra-
quídeo (LCR) se encuentra elevado hasta ocho
veces respecto a los controles sanos.
Por el contrario, el nivel de anandamida
en el LCR en enfermos con esquizofrenia no
tratada se correlaciona negativamente con los
síntomas psicóticos, lo que puede indicar que
la elevación observada en la fase aguda sea un
mecanismo de adaptación compensatoria fren-
te a la enfermedad. Es importante señalar que
la toma repetitiva de cannabis puede regular
a la baja la señalización de la anandamida del
cerebro de los esquizofrénicos, aunque no de
los individuos sanos, lo que permite especular
que el consumo repetitivo de cannabis aumenta
el riesgo de psicosis sólo en aquellos indivi-
duos que presentan un aumento patológico
previo del nivel de anandamida, como se ha
demostrado en pacientes con un primer episo-
dio psicótico.
Por otra parte, algunas investigaciones clí-
nicas concretas nos permiten señalar que el
aumento plasmático de los niveles de anan-
damida podría estar relacionado con la enfer-
medad, independientemente de la situación
clínica.
Con respecto a la hipótesis cannabinoide
de la esquizofrenia, es importante la observa-
ción del aumento de la densidad de receptores
cannabinoides de tipo 1 (CB1) en regiones del
06_Guerra.indd 172
cerebro que han sido implicadas en la esqui-
zofrenia, como son el córtex prefrontal, los
ganglios basales, el hipocampo y la corteza
cingulada anterior, y en la corteza prefrontal
dorsolateral y cingulada posterior en los cere-
bros postmortem de esquizofrénicos. Estos
datos demuestran por primera vez alteraciones
en la activación de los receptores CB1 de los
pacientes con esquizofrenia.
Estudios recientes han demostrado que
variaciones genéticas específicas del alelo
valina 158 de la COMT pueden aumentar el
riesgo, no sólo de exhibir síntomas psicóticos,
sino también de desarrollar un trastorno psicó-
tico inducido por el cannabis. Es de destacar
que este efecto, sin embargo, se ha observado
sólo cuando se inicia el consumo antes de los
18 años, lo que permite postular la existencia
de un gen ambiental x que interacciona entre
el genotipo COMT y el consumo de cannabis,
dando lugar a un aumento del riesgo de esqui-
zofrenia.
Por lo expuesto, la existencia de trastornos
similares en la regulación interna de los proce-
sos de percepción, tanto en los pacientes con
esquizofrenia como en voluntarios intoxicados
por THC, sugiere que, al menos en algunos
tipos de psicosis endógena podría subyacer
una disfunción del sistema funcional cannabi-
noide.
3.5. Otros mecanismos de
neurotransmisión implicados en la
fisiopatología de la esquizofrenia
y posibles dianas terapéuticas
Tanto desde el punto de vista de eficacia
clínica como desde el punto de vista farma-
codinámico, muchos autores consideran a la
clozapina, pese a sus efectos adversos, como
el estándar de referencia (gold standard) en
la terapia de la esquizofrenia. Además, para
muchos investigadores, su florido perfil recep-
torial ha sido motivo de inspiración en la bús-
queda de nuevos agentes antipsicóticos. Desde
el punto de vista fisiopatológico, la clozapina
18/6/09 12:45:19

ha dado también muchas pistas, como se ha
comentado en el apartado de hipótesis dopami-
nérgica y serotoninérgica de la esquizofrenia,
para un acercamiento al conocimiento de la
fisiopatología de la esquizofrenia. Es por ello
que sus mecanismos han sido ampliamente
explorados.
3.5.1. Mecanismos colinérgicos
Los mecanismos colinérgicos, pese a ser
alterados por diversos antipsicóticos y parti-
cipar en la regulación fisiológica de neuronas
dopaminérgicas, han sido poco explorados de
forma directa, tanto en relación con la fisiopa-
tología de la esquizofrenia como por suponer
una posible fuente de antipsicóticos. Si bien el
papel de la acetilcolina en la esquizofrenia aún
no es claro, hay algunas evidencias que lo apo-
yan. Así, los medicamentos anticolinérgicos
pueden exacerbar la presentación de síntomas
positivos y disminuir la eficacia de los antip-
sicóticos; por otra parte, este mismo efecto
puede estar actuando en contra de los síntomas
negativos.
Algunos autores señalan que en los pacientes
esquizofrénicos existe un defecto en el sistema
colinérgico central que hace que el bloqueo
sensorial necesario sea anómalo, lo que podría
explicar fenómenos como las alucinaciones.
El uso de la nicotina mejora temporalmente el
bloqueo sensorial en estos pacientes, y es muy
habitual encontrarnos con que la mayoría de
esquizofrénicos se comportan como fumadores
compulsivos, como forma de automedicación,
ya que para muchos alivia sus síntomas. Además
se sabe que los fumadores crónicos esquizofré-
nicos presentan un déficit de nicotina. También
se sabe que, en la esquizofrenia, la disminución
en la expresión del receptor nicotínico α7 está
estrechamente relacionada con la alteración
de los mecanismos de filtración de las señales
auditivas. En los esquizofrénicos, los estímu-
los auditivos no disminuyen las respuestas
excitadoras, pudiendo aparecer alucinaciones.
Esta alteración se alivia temporalmente con la
06_Guerra.indd 173
173
TRASTORNOS PSICÓTICOS
administración de nicotina. Se ha estudiado el
papel de agonistas del receptor nicotínico α7,
cuyo prototipo es el DMXB-A, como agentes
potenciales antipsicóticos, habiéndose paten-
tado diversos derivados, que se encuentran de
momento en investigación preclínica.
Por otra parte, estudios neuroquímicos han
demostrado una interacción entre receptores
muscarínicos y dopaminérgicos. Se ha pro-
puesto que la clozapina se comportaría, sobre
los receptores muscarínicos M1/M4, como
agonista parcial, mientras que es antagonista
de los otros subtipos de receptores musca-
rínicos, lo que puede explicar su eficacia en
formas de esquizofrenia refractarias a otros
antipsicóticos.
3.5.2. Mecanismos noradrenérgicos
Clásicamente se acepta la existencia de
una disfunción a nivel del funcionalismo nor-
adrenérgico en la esquizofrenia. De hecho,
la psicosis inducida por anfetaminas no sólo
aumenta los niveles de dopamina cerebral,
sino que también de noradrenalina. Además,
algunos agentes antipsicóticos, como ziprasi-
dona, clozapina y risperidona, son capaces de
bloquear receptores adrenérgicos, aunque ello
no puede interpretarse como el mecanismo res-
ponsable de su efecto antipsicótico.
Asimismo, algunos trabajos, realizados a
partir de la década de los ochenta, ponen de
manifiesto que las concentraciones de nora-
drenalina y su metabolito, el ácido homova-
nílico, así como el AMPc, se encuentran ele-
vadas en LCR de pacientes con esquizofrenia
crónica en comparación con los pacientes en
fase aguda. Además, estos resultados no guar-
daban relación con la medicación recibida
por los pacientes. También se han encontrado
niveles elevados de noradrenalina en sangre y
LCR en pacientes con esquizofrenia paranoi-
de. Estos datos parecen señalar la existencia
de una hiperfunción noradrenérgica como
anomalía primaria en esquizofrenia crónica y
paranoide.
18/6/09 12:45:27
 174
PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…
Para algunos autores, en la esquizofrenia
existen ciertas disfunciones noradrenérgicas
que desempeñan papeles importantes en la
patogénesis del cuadro. En este sentido, se
postula que pueden existir dos síndromes rela-
cionados con la función noradrenérgica. Así,
la hiperactividad del sistema noradrenérgico
central estaría relacionado con la esquizofrenia
de tipo I, caracterizada por una mayor enti-
dad de los síntomas positivos, mientras que la
hipofunción noradrenérgica se relacionaría con
el tipo II de esquizofrenia, en la que existe una
mayor presencia de síntomas negativos.
Por otra parte, no es de extrañar que el sis-
tema noradrenérgico central en el metabolismo
cerebral y flujo sanguíneo, así como el papel
de la amina en el desarrollo cerebral y la dife-
renciación neuronal, pueda estar implicado en
los mecanismos subyacentes al proceso fisio-
patológico de la esquizofrenia. Sin embargo,
hay que destacar que el abordaje terapéutico
de la esquizofrenia a través de mecanismos nor-
adrenérgicos directos no se contempla como
diana terapéutica.
3.5.3. Mecanismos histaminérgicos
Esta hipótesis ha sido menos estudiada,
aunque no por ello deja de tener interés. El
posible papel de mecanismos histaminérgicos
en la esquizofrenia se basa en la observación
de la existencia de terminales histaminérgicas
relacionadas con las vías implicadas en la fisio-
patología de este trastorno mental. Además, en
los modelos animales de esquizofrenia por
metanfetamina o por fenciclidina se observa un
incremento en la liberación de histamina. En
estudios clínicos, los niveles de metabolitos de
la histamina se encuentran elevados en LCR de
esquizofrénicos. Por otra parte, los receptores
histaminérgicos disminuyeron en estos pacien-
tes como consecuencia de una regulación a la
baja producida en respuesta a las altas tasas de
histamina. Asimismo, se han detectado altera-
ciones en el gen del receptor H2 de pacientes
esquizofrénicos.
06_Guerra.indd 174
Por lo tanto, la disfunción del sistema his-
taminérgico central podría estar implicada
en la fisiopatología de la esquizofrenia, y los
agentes histaminérgicos podrían mejorar la
esquizofrenia refractaria.
Se ha despertado un gran interés sobre la
relación entre la histamina y la esquizofrenia,
basada inicialmente en la mejoría clínica lla-
mativa de esquizofrénicos tratados con el anta-
gonista de receptores H2 famotidina, en asocia-
ción con un antipsicótico convencional. A pesar
de esto, no conocemos la existencia de proyec-
tos de investigación de agentes bloqueantes H2,
específicamente como antipsicóticos.
3.5.4. Receptores sigma
El receptor sigma (σ), previamente definido
como una subclase de receptor opioide, está
relacionado con los efectos psicotomiméticos
de ciertos opiáceos que, en cierta medida, se
parecían a algunos síntomas observados en la
esquizofrenia. En la actualidad se sabe que este
receptor modula diferentes sistemas de neuro-
transmisión central, como el noradrenérgico,
dopaminérgico y glutamatérgico, y que además
participa en mecanismos responsables del con-
trol motor y de neuroprotección, por lo que es
plausible alguna implicación en la esquizofre-
nia. Además, algunos agentes antipsicóticos,
como el haloperidol o el remoxiprida, muestran
afinidad por este receptor. Ello ha motivado que
se explore su papel fisiopatológico, pero sobre
todo como diana terapéutica.
3.5.5. Colecistocinina
La colecistocinina (CCK) es un neuropépti-
do que actúa como cotransmisor, está localiza-
do en neuronas glutamatérgicas y se encuentra
deficitario en hipocampo y LCR de pacientes
esquizofrénicos. La CCK es capaz de modular
la afinidad del receptor D2 mediante la estimu-
lación de receptores CCK-B, y se ha pensado
en la posibilidad de usar agentes que actúen
18/6/09 12:45:36

sobre estos receptores como posibles antipsi-
cóticos.
En el sistema nervioso central, el receptor
CCK-A regula un aumento en la liberación de
dopamina, lo que puede tener implicaciones
potenciales en la esquizofrenia. Se ha podido
comprobar que el gen del receptor CCK-A
podría estar asociado con las alucinaciones
auditivas en la esquizofrenia y, posiblemente,
determinar la vulnerabilidad de los individuos
a los trastornos mentales. La determinación
del genotipo de estos receptores podría propor-
cionar nuevas claves para la patogénesis de la
esquizofrenia.
3.5.6. Neurotensina
La neurotensina es un neuropéptido que
coexiste en la vía mesolímbica con la dopami-
na y que exhibe propiedades prodopaminérgi-
cas en núcleo accumbens.
Estudios clínicos han demostrado niveles
inferiores de neurotensina en LCR de pacien-
tes esquizofrénicos, que se elevan de forma
paralela con la mejoría de la sintomatología
negativa. Los datos comentados hablan a favor
de una posible participación de la neurotensina
en la fisiopatología de la esquizofrenia y en el
mecanismo de acción antipsicótico
y abren una vía nueva para el estu-
dio de nuevos agentes.
4. PAPEL DEL
FARMACÉUTICO EN LA
ATENCIÓN AL PACIENTE
ESQUIZOFRÉNICO
Desde el punto de vista de la
atención farmacéutica, existen
algunos síntomas que pueden
hacernos sospechar de un inicio
del cuadro esquizofrénico, hecho
de importancia para advertir a
sus familiares de que el paciente,
generalmente adolescente y sin
06_Guerra.indd 175
175
TRASTORNOS PSICÓTICOS
síntomas graves, puede estar iniciando la
enfermedad y debe ser controlado por un
especialista. Entre estos síntomas debemos
tener en cuenta la aparición de una conducta
anómala (payaseo) inadecuada, desmedida,
que hace que el sujeto se pase de la raya y
quede fuera de contexto. Asimismo, puede
aparecer una desgana absoluta que hace que el
sujeto se canse con acciones mínimas, como
tomar un cubierto, escribir el número de un
teléfono o encender la luz. Pueden aparecer
episodios de hiperactividad intercalados con
esa desgana que les lleva a postrarse en cama.
El descuido personal excesivo, con falta de
limpieza, mal olor, pelo sucio, con peinados
y vestidos extravagantes y mucho más acen-
tuados de lo que se considera normal, junto
con los signos anteriores, puede hacernos
sospechar de un inicio del cuadro. El lenguaje
suele ser francamente indicativo. Además, el
desinterés general impide ver en el individuo
propósito vital alguno. Pueden presentar una
gran incapacidad de concentración que le
impide entender una hoja escrita, dos frases,
se desconcentra viendo televisión o escu-
chando radio, etc. El sujeto no se considera
distraído ni con inseguridad para entender,
sino simplemente no entiende. Puede tener
una sensación de una angustia invasora en
NOTA
● La fisiopatología como diana
de la terapéutica
Algunos neurolépticos típicos ele-
van los niveles de neurotensina en
diversas áreas cerebrales, como en
el núcleo caudado y accumbens,
mientras que la clozapina incre-
menta los citados niveles sólo en
el núcleo accumbens sin afectar al
caudado.
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PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…
cualquier momento o circunstancia sin una
causa aparente, de la que el individuo no
puede decir qué la provoca y no se acompa-
ña de síntomas neurovegetativos. Sólo hay
angustia. Además, algunos individuos pueden
cambiar su actividad del día hacia la noche,
donde frecuentemente hay asociación con
alcohol, que aparece como una manifesta-
ción más de la esquizofrenia inicial. En estos
sujetos existe una ausencia de consciencia o
noción (insight) de enfermedad. Todos estos
síntomas hacen sospechar el diagnóstico de
esquizofrenia, y ante ellos el profesional
sanitario debe estar atento para poder actuar
ante los familiares –ya que con el paciente es
inútil intentarlo, pues carece de consciencia
de enfermedad– con la necesaria delicadeza
que el cuadro requiere.
En la atención farmacéutica al paciente
esquizofrénico se debe tener en cuenta una
serie de puntos:
• Es precisa siempre la colaboración con el
psiquiatra.
• El enfermo ha de ser atendido, incluso
aunque esté convencido de no padecer un tras-
torno o no precisar tratamiento.
• El manejo inicial puede no ser fácil, pero
mejorará claramente con el tratamiento.
• No es posible convencer al paciente que
delira de su error.
• No insistir en argumentar.
• No hay que “llevarle la corriente”, sino
devolverle amablemente a la realidad, comen-
tando que no compartimos lo que él piensa.
• Es fundamental asegurarse de que toma la
medicación. Haga que la tome delante de usted
si es preciso.
• Aunque aparezcan algunas molestias con
la medicación, el beneficio compensa clara-
mente.
• Mantener un contacto frecuente con el
médico. Avísele de cambios en los síntomas o
si aparecen efectos adversos.
• El tratamiento es largo. Insista en que
continúe yendo a consulta. Recuérdele las citas
y que tome el tratamiento, incluso si ya está
bien.
06_Guerra.indd 176
Desde el punto de vista de la atención far-
macéutica al paciente diagnosticado de esqui-
zofrenia, el farmacéutico comunitario es una
pieza clave desde tres puntos de vista:
• Seguimiento farmacoterapéutico.
• Comunicación y apoyo al paciente y a los
familiares.
• Educación sanitaria.
4.1. Seguimiento farmacoterapéutico
Un problema frecuente en el tratamiento
de pacientes con esquizofrenia es la ausen-
cia de consciencia de enfermedad: no creen
estar enfermos ni que sus creencias delirantes
y alucinaciones sean productos patológicos de
sus cerebros, sino absolutamente reales y cier-
tas. Por ello muchas veces se resisten a tomar
los medicamentos pautados o los abandonan,
con el consiguiente empeoramiento de los sín-
tomas y el pronóstico.
Concienciar al paciente y los familiares de la
necesidad de tomar adecuadamente la medica-
ción es una parte esencial del tratamiento, que
el farmacéutico puede apoyar y consolidar.
Siempre hay que tratar al paciente con esqui-
zofrenia como a cualquier otro paciente, y a su
enfermedad como a cualquier otra enfermedad.
Esto facilita la normalización y adherencia al
tratamiento.
4.2. Comunicación y consejos
al paciente esquizofrénico
y a su familia
La cercanía y la inmediata disponibilidad
convierten al farmacéutico comunitario en una
excelente herramienta de comunicación, apoyo
y educación sanitaria, tanto para los familiares
como para el paciente diagnosticado de esqui-
zofrenia.
Así, el sufrimiento del paciente con esqui-
zofrenia y su familia puede ser atenuado si
se logra aceptar la enfermedad como tal y el
paciente adquiere consciencia de ello.
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TRASTORNOS PSICÓTICOS
TABLA 5 OBJETIVOS GENERALES DE LA INTERVENCIÓN FAMILIAR

Construir una alianza con los familiares

Reducir la atmósfera familiar adversa
Potenciar la capacidad de los familiares para la anticipación y resolución de los problemas
Reducir las expresiones de angustia y culpa dentro de la familia
Mantener unas expectativas razonables para el funcionamiento del paciente
Ayudar a los familiares a mantener unos límites apropiados, así como una distancia adecuada
cuando sea necesario
Conseguir cambios deseados en el comportamiento de los familiares y en su sistema de creencias

Por otro lado, es importante incidir y educar
en un correcto seguimiento del tratamiento
farmacológico.
El farmacéutico puede incidir en aspectos
sociales, como evitar el aislamiento del pacien-
te y su familia.
Debe concienciar a la familia en el sentido
de informar al psiquiatra cuando aparecen los
síntomas iniciales de las recaídas, así como
ayudar a reconocer e intentar evitar las situa-
ciones de alto estrés que pueden desestabilizar
al paciente.
Desde la oficina de farmacia se puede cola-
borar con el paciente y los familiares para que
se logre una relación adecuada con el paciente
y el psiquiatra para poder trabajar en equipo,
venciendo las desconfianzas propias de la
enfermedad.
El farmacéutico debe apoyar la normaliza-
ción de las actividades del paciente, siendo
consciente de que la gravedad de la enferme-
dad impondrá también limitaciones en este
camino.
Desde la oficina de farmacia, junto con los
familiares, se puede ayudar a fijar metas modes-
tas y paulatinas en la rehabilitación del pacien-
te, en coordinación con el psiquiatra u otros
responsables del seguimiento del paciente.
También es importante la relación farma-
céutico-paciente para estimular los contactos
sociales del paciente, siendo conscientes de las
dificultades que la enfermedad impone en este
aspecto.
Todo programa de tratamiento de la esqui-
zofrenia deberá considerar la atención a las
familias, tanto por el hecho de que son quienes
cuidan a los pacientes como por el importante
papel que su colaboración puede jugar en el
control de los síntomas y en la rehabilitación.
Los objetivos generales de cualquier interven-
ción familiar (IF) se describen en la Tabla 5.
4.3. Educación sanitaria
En el tratamiento de la esquizofrenia existe
un consenso unánime acerca de que no hay
tratamiento correcto si los fármacos no van
acompañados de un programa psicoeducativo
adecuado y un correcto seguimiento de los
pacientes.
Todas estas medidas deben ir encaminadas
a un propósito: “Que el paciente recupere su
proyecto de vida y su autonomía (la edad de
aparición de la enfermedad está entre los 15
y los 30 años, con el consiguiente impacto
social)” (María Fe Bravo, jefa de Psiquiatría
del Hospital Universitario La Paz de Madrid).
La educación sanitaria debe hacerse exten-
siva también a la población general, por lo que
es importante la implicación del farmacéutico
comunitario en la elaboración y difusión de

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PRINCIPIOS DE FISIOPATOLOGÍA…
las campañas para desestigmatizar la enfer-
medad.
Es necesario usar los modelos motivaciona-
les en el paciente, dotarlo de estrategias para
que tenga una buena adherencia al tratamiento
y lo cumpla lo mejor posible; es necesario que
identifique los factores de riesgo que empeo-
ran su enfermedad…, y también es importante
explicar el porqué, a través de la educación
sanitaria.
La educación sanitaria es una herramienta
que demuestra al paciente de forma lógica
diferentes temas, como la influencia del consu-
mo de cannabis en los enfermos mentales que
sufren esquizofrenia. Si el paciente se plantea
no consumir esta sustancia, le mostraremos
los beneficios que va a recibir (los trastornos
que no sufrirá si deja de consumir cannabis,
las ganancias que tendrá en su salud y la mejor
evolución de su enfermedad mental).
5. CONCLUSIÓN
La esquizofrenia es un fenómeno clínico
complejo cuyos mecanismos fisopatológicos
están todavía por dilucidarse en su totalidad.
Ello es debido a que nos encontramos ante una
enfermedad poligénica, con la intervención de
múltiples factores ambientales que influyen
sobre el desarrollo cerebral, y sobre ellos se
superponen mecanismos de neurodegenera-
ción. Por tanto, los mecanismos son múltiples,
aunque parecen estar relacionados entre sí. En
efecto, no parece haber una vía única para el
desarrollo del trastorno, y la integración de la
hipótesis del neurodesarrollo, junto con la de
la neurodegeneración, ofrece una explicación
plausible de las bases etiopatogénicas de la
esquizofrenia. Las vías de neurotransmisión
implicadas también son múltiples, y debemos
huir de la simplificación de achacar un papel
exclusivo al funcionalismo dopaminérgico, ya
que otros sistemas de neurotransmisión, como
el serotoninérgico, el gabaérgico o el gluta-
mato entre otros, también participan en la
fisiopatología. Podríamos concluir que, más
06_Guerra.indd 178
que de esquizofrenia, deberíamos hablar de
esquizofrenias, pues estamos ante un cuadro
sumamente heterogéneo, tanto desde el pun-
to de vista genético como clínico; y que, de
momento, tenemos que conformarnos desde
el punto de vista de la terapia farmacológica
con el empleo de agentes que modulan el fun-
cionalismo dopaminérgico. A estos agentes se
los denomina antipsicóticos, pero es necesa-
ria la realización de más investigaciones.
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