2014 Capítulo 286 Las espondiloartropatías
6. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, et al: Anti-TNF antibody estudios es que hay una vía frecuente compartida de predisposición inmunogé-
therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections
and malignancies: Systematic review and meta-analysis of rare
harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 2006;
295:2275-2285.
LECTURAS COMPLEMENTARIAS
Ranganath UK, Furst DE: Disease-modifying antirheumatic drug use in the elderly
rheumatoid arthritis patient. Rheum Dis Clin North Am 2007;33:197-217. Una revi-
sión práctica.
Scott DL, Kingsley GH: Tumor necrosis factor inhibitors for rheumatoid arthritis. N Engl
J Med 2006;355:704-712. Una visión general excelente de los inhibidores del factor
de necrosis tumoral para la artritis reumatoide.
Sección XXII Enfermedades reumáticas
286 LAS ESPONDILOARTROPATÍAS
Robert D. Inman
Definición
Las espondiloartropatías (EpA) engloban un grupo de síndromes clínicos liga-
dos entre sí por las manifestaciones de la enfermedad y la proclividad génica. Los
subgrupos clínicos más frecuentemente reconocidos son la espondilitis anquilo-
sante (EAn), la artritis reactiva (ARe), la artritis psoriásica (APs) y la artritis en-
teropática (AE) (fig. 286-1). Además, una población considerable de pacientes no
se ajusta a ninguna de estas categorías diagnósticas definidas pero comparte algu-
nas de las manifestaciones clínicas frecuentes descritas en este capítulo. El síndro-
me asociado a este subgrupo se denomina espondiloartropatía indiferenciadas
(EpAI), que con el tiempo puede evolucionar a un patrón clásico como la EAn
pero puede permanecer en un patrón indiferenciado en estudios de seguimiento
a largo plazo.
Biopatología
Los estudios familiares en los que hay múltiples individuos con EpA han
subrayado algunas de las manifestaciones frecuentes que hay en los cuatro
subgrupos diferentes que acabamos de mencionar. La impresión que dejan tales
EpA-I
AE
EAn
APs
ARe
-
loartropatía (EpA). La espondilitis anquilosante (EAn), considerada la EpA clásica,
engloba las manifestaciones esenciales de esta familia de enfermedades. La EAn puede
solaparse con la artritis psoriásica (APs), la artritis enteropática (AE) o la artritis reactiva
(ARe). Hay muchos pacientes con manifestaciones clínicas de EpA que no cumplen los
criterios diagnósticos de los cuatro subgrupos definidos. A tales casos se les llama EpA
indiferenciada (EpA-I).
nica sobre la que las influencias génicas y ambientales llevan a subgrupos clíni-
cos característicos. De este modo, si en una de tales familias aparece la AE, en
otra familia puede hacerlo una APs. En este sentido, las EpA parecen «engen-
drarse». Pero hay que reconocer que algunas manifestaciones clínicas definidas
pueden estar muy restringidas en sus manifestaciones (p. ej., la psoriasis en
gotas y la queratodermia blenorrágica), lo que a veces dificulta su discrimi-
nación.
Manifestaciones clínicas
Hay varias manifestaciones frecuentes en la familia de EpA que a primera
vista las unen y que sirven para distinguirlas de otro proceso importante
que lleva a la poliartritis crónica, la artritis reumatoide (AR) (cap. 285). Las
EpA tienen una fuerte predilección por la columna, en particular las articu-
laciones sacroilíacas. Hay una tendencia compartida a la formación de hue-
so nuevo en las zonas de inflamación crónica, y una consecuencia es la an-
quilosis articular. Cuando se produce una artritis periférica, suele hacerlo
con frecuencia en la extremidad inferior y es asimétrica. Hay predilección
por las zonas de inserción tendinosa (entesis), de forma que la entesitis se
convierte en una de las manifestaciones clínicas más específicas de las EpA.
Las teorías que proponen la base de esta afectación han invocado factores
biomecánicos, de inervación, de vascularización local y de mediadores in-
flamatorios derivados de la médula ósea, pero no se ha definido completa-
mente el mecanismo preciso de esta relación. Cualquiera que sea la razón,
la inflamación en la entesis y el hueso subcondral contiguo es una caracte-
rística de esta artritis y la aparición de esta inflamación en la imagen de la
resonancia magnética (RM) es suficientemente característica como para
llevar a algunos investigadores a usar tales pruebas de imagen con un pro-
pósito diagnóstico.
La predilección por la inflamación ocular, en particular la uveítis ante-
rior aguda, es una característica frecuente de todos los subgrupos de EpA.
De hecho, algunos investigadores consideran la uveítis anterior una mani-
festación de la EpA por su propio derecho porque puede aparecer en las
mismas poblaciones proclives de pacientes incluso sin la afectación articu-
lar y puede tener una predisposición génica especial. Finalmente, todos los
subgrupos de EpA muestran una asociación al alelo B27 del antígeno leuco-
citario humano (HLA) de la clase I, y la fuerza de esta asociación varía algo
entre ellos.
Diagnóstico
Cada vez se usan más criterios diagnósticos (tabla 286-1) que subrayan
las manifestaciones clínicas frecuentes, en concreto el dolor inflamatorio verte-
bral o la sinovitis asimétrica de la extremidad inferior. Varias manifestacio-
nes especiales diferencian la EpA de la AR, la otra enfermedad importante
incluida en el diagnóstico diferencial de las poliartritis crónicas (tabla 286-2).
Estas manifestaciones incluyen la predilección por el sexo, la asociación
al HLA, el patrón de afectación articular y la presencia de factor reuma-
toide, que distinguen entre la enfermedad seropositiva (AR) y la sero-
negativa (EpA).
En la anatomía patológica de la articulación, las zonas de inflamación
crónica en la AR se asocian a erosiones, pero en la EpA tales lugares se aso-
TABLA 286-1 CRITERIOS DEL EUROPEAN
SPONDYLOARTHROPATHY STUDY GROUP
PARA LA ESPONDILOARTROPATÍA
Dolor vertebral inflamatorio
O
Sinovitis (asimétrica o predominantemente en la extremidad inferior)
MÁS
Cualquiera de los siguientes:
Antecedentes familiares positivos
Psoriasis
Enfermedad inflamatoria intestinal
Uretritis, cervicitis o diarrea aguda en el mes siguiente a la artritis
Dolor en la nalga alternante
Entesopatía
Sacroileítis

TABLA 286-2 CONTRASTE ENTRE LA ARTRITIS REUMATOIDE Y LA ESPONDILOARTROPATÍA
Espondilitis
Característica Artritis reumatoide anquilosante
Cociente varón-mujer 1:3 3:1
Asociación al HLA DR4 B27
Patrón articular Simétrico, periférico Axial
Sacroilíaca 0 Simétrica
Sindesmofito 0 Liso, marginal
Ocular Escleritis Iritis
Cutáneo Vasculitis 0 0
Factor reumatoide > 80% 0 0
HLA = antígeno leucocitario humano.
cian a la formación de hueso nuevo. Esta distinción indica una diferencia
fundamental en el perfil de citocinas del microambiente de la articulación
y, aunque hay ciertas pruebas de que la EpA refleja más un perfil citocínico
de linfocitos T cooperadores del tipo 2 (TH2) a diferencia del perfil T H1 de
la AR, el asunto no se ha resuelto y no se han identificado los mediadores de la
nueva osificación. El estudio anatomopatológico de la EpA se caracteriza
por abundantes neutrófilos, macrófagos e hipervascularidad, mientras que
en la AR las manifestaciones destacadas son los agregados linfáticos, las
células dendríticas, la hiperplasia de las células que recubren la articulación
y las proteínas citrulinadas.
Tratamiento
Tto
Medidas generales
El grupo de EpA exige un enfoque terapéutico global en el que
la educación de los pacientes sea la piedra angular. Con el inicio
típico durante la fase adulta joven y con un predominio masculino,
estos pacientes pueden expresar una frustración o depresión signi-
ficativas si la artritis aguda pasa a una evolución crónica que reduzca
de una forma significativa sus capacidades funcionales y calidad de
vida. Un médico que trate pacientes con EpA debe ser consciente de que
estos aspectos psicosociales de la enfermedad son una parte impor-
tante de la carga de la enfermedad. De forma análoga, pueden
tener implicaciones importantes en el lugar de trabajo, en particular
si el trabajo exige inclinarse o girarse de forma significativa.
El ejercicio es una parte importante del plan de tratamiento para
los pacientes con EAn. En general deben evitarse los deportes de
impacto alto, mientras que la natación es un ejercicio ideal. Hay que
hacer hincapié en el estiramiento para mantener la movilidad y la
postura y un fisioterapeuta con experiencia puede ayudar mucho a
enseñar a los pacientes ejercicios diarios. Los viajes largos en coche
o avión deben contemplar un estiramiento periódico. La posición
durante el sueño debe hacer hincapié en una posición recta de la
espalda en lugar de encorvada sobre un lado. Hay que fomentar los
ejercicios con respiraciones profundas y la evitación del tabaco.
Un área clave que preocupa a los pacientes es el pronóstico,
porque las EpA, en particular la ARe, aparecen a menudo en sujetos
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
jóvenes y activos para los que la actividad deportiva es una priori-
dad. Hay un reconocimiento general de que la ARe tiene una mayor
tendencia a la cronicidad de lo que se pensaba antes y esto debe
llevar a moderar una proyección demasiado optimista sobre la evo-
lución natural de la enfermedad. A los 5 años de seguimiento de
una cohorte de pacientes con una ARe inducida por Salmonella en
un momento concreto, dos tercios continuaron presentando sínto-
mas subjetivos y un tercio mostró cambios objetivos en las articula-
ciones. La variabilidad en el pronóstico para el gran grupo de
pacientes que se encuadra dentro de la categoría diagnóstica de EpAI
es desconcertante para los pacientes de esta categoría. En este
momento carecemos de factores pronósticos fiables sobre la progre-
sión de los pacientes con este grupo heterogéneo de manifestacio-
nes articulares y extraarticulares.
Capítulo 286 Las espondiloartropatías 2015
Artritis enteropática Artritis psoriásica Artritis reactiva
1:1 1:1 10:1
B27 (axial) B27 (axial) B27
Axial y periférico Axial y asimétrico Axial y asimétrico
periférico periférico
Simétrica Asimétrica Asimétrica
Liso, marginal Tosco, no marginal Tosco, no marginal
+/− 0 Iritis y conjuntivitis
Psoriasis Queratodermia
0 0
Sección XXII Enfermedades reumáticas
Tto
Tratamiento médico
En general, la inflamación articular mejora significativamente después
de la introducción de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE),
con la excepción de los salicilatos, que parecen menos eficaces para
controlar el dolor y la rigidez. La indometacina y el diclofenaco, hasta
200 mg diarios en dosis divididas, suelen tolerarse bien en esta población
de pacientes. Estos fármacos deben usarse con precaución en la AE
porque puede exacerbar la enfermedad inflamatoria intestinal subya-
cente. En el caso de la EAn, el objetivo de este tratamiento antiinflama-
torio es conseguir el suficiente control del dolor y la rigidez para
permitir un programa activo y mantenido de ejercicio y actividad física
que mantenga la postura además de mejorar la calidad de vida. No se
ha resuelto definitivamente si los AINE tienen la capacidad de modificar
la enfermedad.
Corticosteroides
La respuesta a las infiltraciones intraarticulares de esteroides que se
usan con tanta frecuencia en las articulaciones periféricas de los pacientes
con EpA no es a menudo tan llamativa ni mantenida como en los pacien-
tes con AR. La infiltración de corticosteroides en las articulaciones sacroilía-
cas se realiza habitualmente con la guía de pruebas de imagen
(radioscopia o tomografía computarizada [TC]). Un estudio observó que
tales infiltraciones tuvieron una buena respuesta en el 79% de 24 pacien-
tes y que la mejora persistió durante muchos meses. Los corticosteroides
sistémicos (por vía oral o un protocolo de bolo intravenoso) se han usado
para reagudizaciones sintomáticas intensas, pero no tenemos estudios
controlados que validen su eficacia. El objetivo debe ser una reducción
rápida y progresiva de la dosis cuando se consigan controlar los síntomas.
El reconocimiento de que la osteoporosis (cap. 264) es un problema sig-
nificativo en la EAn proporciona un mayor ímpetu al uso conservador de
los corticosteroides. Los esteroides tópicos suelen ser eficaces en el trata-
miento de las manifestaciones mucosas y cutáneas de la artritis reactiva
(ARe). Para la uveítis, los colirios de corticosteroides son un componente
integral del tratamiento, y debe vigilarse junto a un oftalmólogo.
Ensayos clínicos controlados con placebo y con asignación aleatoria
han proporcionado suficientes pruebas para apoyar la utilidad de la
sulfasalazina (SSC), en particular en la APs. 1 Se realizaron tres
estudios multicéntricos de 36 semanas con asignación aleatoria y a
doble ciego con EAn, APs o ARe, respectivamente, para comparar la
SSC (2 g/día) con el placebo en cada caso. Las diferentes frecuencias
de respuesta en los grupos de placebo de estos estudios subrayan la
variabilidad en el curso clínico de las EpA. Un análisis de estos estudios
con SSC estratificó a los pacientes en los que tenían una enfermedad
axial o periférica. En los pacientes que solo tenían una enfermedad axial,
los criterios de respuesta se cumplieron por igual en el grupo de SSC y
placebo. En los pacientes con artritis periférica, se vieron respuestas en
el 59% del grupo de SSC y en el 43% del grupo placebo (P < 0,0005).
 2016 Capítulo 286 Las espondiloartropatías

Tto Tto

Estas observaciones son útiles para guiar la selección de pacientes para largos con fármacos contra el TNF (> 2 años) ha sido alentadora en
el tratamiento con SSC. cuanto a la persistencia del efecto terapéutico y la escasa frecuencia de
efectos adversos tardíos. Queda por estudiar si los tratamientos contra
Metotrexato
el TNF pueden modificar la anquilosis progresiva de esta enfermedad a
Junto al uso generalizado del metotrexato (MTX) en los pacientes con
lo largo del curso prolongado de la enfermedad. Las mejoras significa-
AR, se ha producido un uso creciente del MTX en los pacientes con EpA.
tivas vistas en la RM aportan una esperanza racional en que estos fár-
Las respuestas han sido generalmente buenas, en particular para la
macos puedan alterar los resultados a largo plazo en la EAn, tanto
enfermedad de las articulaciones periféricas, pero se han realizado pocos
estructurales como funcionales.
estudios controlados que sustenten estas impresiones clínicas. No hay
pruebas de que el MTX cambie el curso de la enfermedad axial en la
EAn. Se ha publicado la experiencia con el tratamiento prolongado con
MTX en 38 pacientes con APs y, a pesar de la mejora del recuento arti-
cular, no hubo indicios de una menor progresión radiográfica. Puede ser PREDISPOSICIÓN GÉNICA
necesario un seguimiento prolongado para resolver si el MTX aminora
la afectación articular en la APs.
HLA-B27

Definición
Sección XXII Enfermedades reumáticas

Ha habido varios enfoques terapéuticos para controlar la APs, como

la cloroquina, el oro intramuscular y la ciclosporina, todos con algún
beneficio clínico, pero son necesarios estudios para evaluarlos de forma
más exhaustiva. La respuesta de los pacientes con EpA a la SSC puede
atribuirse a la porción antibiótica de este compuesto (sulfapiridina) o
a la porción antiinflamatoria (ácido 5-aminosalicílico [5-ASA]). Un
estudio comunicó que la mayoría de los pacientes con EpA que tomaban
SSC y cambiaban a 5-ASA mantenía su perfil de respuesta, lo que apoya
la idea de que 5-ASA puede ser la porción activa en la SSC. Un estudio
abierto de pamidronato por vía intravenosa para la EAn refractaria
mostró una mejora significativa en las puntuaciones de actividad de la
enfermedad; este fármaco se está investigando en varios centros.
Tratamiento antibiótico
La idea actual sobre la patogenia de la ARe propone que una infec-
ción bacteriana, habitualmente digestiva o genitourinaria (GU), es el
acontecimiento precipitante en un anfitrión con propensión inmuno-
genética. Para las otras EpA hay menos pruebas convincentes que
apunten a la infección como causa. Es práctica habitual tratar cualquier
uretritis por clamidias demostrada con cultivo y también hacerlo en la
pareja sexual. En esta indicación, 1 g de azitromicina en una sola dosis
es tan eficaz como 100 mg dos veces al día de doxiciclina durante
7 días. El papel de los antibióticos en el tratamiento de las EpA ha sido
discutido. Un revisión retrospectiva concluyó que el 37% de los episo-
dios de uretritis no tratados con antibióticos contra Chlamydia se
asoció a una ARe posterior mientras que solo el 10% de tales episodios
tratados con tetraciclina progresó a una ARe. En un estudio de 3 meses
a doble ciego y controlado con placebo de ARe crónica, la limeciclina
redujo significativamente la duración de la enfermedad en los pacien-
tes con una ARe inducida por Chlamydia pero no en los pacientes con
ARe desencadenada por microorganismos patógenos entéricos. Dos
ensayos controlados de ciprofloxacino no demostraron diferencias sig-
nificativas entre el placebo en la ARe y la oligoartritis indiferenciada.
El ciprofloxacino no fue eficaz en la ARe inducida por Yersinia o Sal-
monella, pero hubo una tendencia hacia una respuesta en la ARe
inducida por Chlamydia. Un estudio reciente que investigó la azitromi-
cina en el tratamiento de las EpA no encontró pruebas convincentes
de su potencial modificador de la enfermedad. 2
Tratamiento contra el factor de necrosis tumoral
El papel de las citocinas inmunomoduladoras en la patogenia de la EpA
ha sido discutido. Algunos estudios han considerado como marcador de
la predisposición a la EAn a un polimorfismo génico asociado a la alte-
ración relativa en la producción del factor de necrosis tumoral a (TNF-a),
pero no todos los estudios han corroborado esta idea. A pesar de las
dudas sobre la participación de las citocinas proinflamatorias en la EAn,
algunas de las nuevas sustancias biológicas como los anticuerpos mono-
clonales frente al TNF-a (infliximab y adalimumab) o el receptor soluble
del TNF (etanercept) se han usado en el tratamiento de la EpA. 3 En
este momento, los tres fármacos frente al TNF se han mostrado eficaces
en ensayos cortos de EAn y APs. 4 Estos estudios han comunicado en
general una respuesta rápida en las medidas del resultado clínico, así
como los indicadores de laboratorio de la inflamación, y las evaluaciones
con RM han mostrado una mejora de la inflamación local en las articu-
laciones sacroilíacas y en la columna. Los tratamientos contra el TNF se
han tolerado bien sin una incidencia significativa de acontecimientos
adversos graves, pero parece que los pacientes recaen cuando se sus-
pende el tratamiento. La experiencia con intervalos de tratamiento más
El complejo principal de histocompatibilidad (MHC), en el brazo corto del
cromosoma 6 en los seres humanos, es una de las regiones más polimórficas
del genoma humano (cap. 43). Esto es particularmente cierto para el locus B,
que constituye parte de los genes de la clase I del MHC en este complejo. Se
han detectado más de 200 alelos diferentes en este locus, de los que el B27 es
solo uno de ellos. Como con todos los alelos del HLA, hay una expresión co-
dominante de los genes del locus B de forma que la mayoría de los individuos
que son «B27 positivos» son heterocigotos para el locus B. Parece que el esta-
do de homocigosis respecto al B27, menos frecuente, tiene poca trascenden-
cia clínica o pronóstica. La función clásica de los antígenos de la clase I del
HLA es presentar un péptido procesado al receptor del linfocito T de un lin-
focitos T citotóxico CD8+ específico, lo que inicia una respuesta inmunitaria
frente al microorganismo patógeno del cual procede el péptido por proteóli-
sis y procesamiento intracelular. Esta función sitúa a los antígenos del HLA
en una posición crítica en la defensa del anfitrión frente a los microorganis-
mos patógenos, y es la heterogeneidad de las respuestas inmunitarias celula-
res la que se supone una ventaja para una especie (como el ser humano) con
una región polimórfica extensa del genoma. Esta idea ha llevado a la idea de
que las enfermedades infecciosas han dirigido los polimorfismos alélicos en
el MHC. Tal hipótesis postula una ventaja selectiva en las capacidades exten-
sas de unión a péptidos conferidas por diferentes alelos del locus B, pero
también puede tener desventajas.
Epidemiología
Está claro que el HLA se asocia fuertemente a la EpA, aunque la prevalencia
del HLA-B27 varía ampliamente en diferentes grupos raciales y étnicos en todo
el mundo. Es prácticamente nula en poblaciones aborígenes de Australia, apa-
rece en el 1% de la población de Japón, en el 7% de los países europeos del
norte y en el 50% de algunas tribus del oeste de Canadá. Se desconoce la in-
teracción entre el ambiente y los genes que pueda ser responsable de la expan-
sión o restricción de este gen en las poblaciones humanas, pero algunas pruebas
indican que el B27 puede conferir una respuesta más eficaz frente a algunos
virus. Esta variabilidad tiene una influencia práctica en el médico. Como el
riesgo relativo conferido por un gen refleja la prevalencia del gen en los sujetos
afectados comparada con la prevalencia del gen en la población normal, el ries-
go relativo de EpA es mayor en una población en la que el gen es infrecuente
(p. ej., Japón) que en una población en la que el B27 es más frecuente (p. ej.,
Escandinavia). En la población blanca de Norteamérica, la prevalencia del gen
es de alrededor del 7%. Por ello, hay una frecuencia del 7% de «falsos positivos»
si estamos intentando usar el gen como un marcador diagnóstico para descifrar
la causa de un dolor de espalda crónico en una población de pacientes no selec-
cionada. Por otra parte, el 90% de los pacientes con EAn tiene el B27, es decir,
que hay un 10% de «falsos negativos» en el uso de esta prueba para el diagnós-
tico. El factor clave es la probabilidad previa a la prueba. En un paciente con
dolor crónico en la espalda que tiene un carácter claramente inflamatorio, la
adición de la positividad del B27 aumenta la probabilidad de EAn como causa
del problema en la espalda. La presencia de manifestaciones extraarticulares
características (como la uveítis) aumenta aún más esta probabilidad.
Se ha dicho que la prevalencia de EAn en varias partes del globo va parale-
la a la prevalencia de B27 en esa población y este patrón es en general válido.
Lo que ha introducido complejidad en esta idea ha sido el reconocimiento de
que no hay solo un B27 sino más de 24 subtipos de B27 (desde el B*2701 al
B*2724 en este momento). En términos de evolución de la variabilidad mole-
cular, el B*2705 se considera el subtipo primordial que ha variado con el
tiempo por alteraciones del ADN genómico. Las sustituciones de aminoáci-

dos que se producen entonces se reflejan generalmente en la hendidura liga-
dora de péptidos de la molécula de B27, lo que apoya el argumento de que se
ha producido un cambio funcional junto al cambio estructural. Esta idea se ha
visto reforzada por la observación de que algunos subtipos, sobre todo el
B*2706 y el B*2709, no parecen conferir una mayor propensión al desarrollo
de la EAn. Como una extensión de la epidemiología genética, esta observa-
ción ha llevado a buscar «péptidos artritógenos» que puedan presentar subti-
pos asociados a la enfermedad como el B*2705 y el B*2704 pero no los sub-
tipos que no se asocian a la enfermedad. Hasta la fecha no se ha demostrado
ninguna relación entre algún péptido y la propensión, pero ésta es una pista
importante sobre la función patogénica del B27 y se están realizando estudios
para explorar esta relación.
Se han llevado a cabo otros enfoques para definir el mecanismo por el que
el B27 confiere propensión a la enfermedad además de presentar de forma
única un péptido artritógeno a los linfocitos T. Según la teoría de la imita-
ción molecular, puede surgir una respuesta autoinmunitaria tras una infección
si la respuesta inmunitaria contra el microorganismo patógeno muestra
reactividad cruzada con antígenos del anfitrión. Hay un grado de homología
de secuencia entre el B27 y varias bacterias entéricas gramnegativas y hay
pruebas de reactividad cruzada con anticuerpos monoclonales, pero sigue
sin resolverse el significado de tal homología en la patogenia de la enferme-
dad. También se ha argumentado que el B27 es peculiar en su tendencia a
plegarse mal en el retículo endoplásmico, lo que puede inducir una cascada
proinflamatoria llamada respuesta a la proteína desplegada. Además, el B27
puede tener una tendencia peculiar a formar homodímeros de cadenas pesa-
das en la superficie celular, y se están investigando las posibles consecuen-
cias de este cambio para la respuesta inmunitaria. También se ha investigado
la alteración de las interacciones entre el anfitrión y el microorganismo pa-
tógeno, como la modulación de la invasión, la replicación intracelular y la
eliminación del microorganismo patógeno, pero no se ha demostrado nin-
guna relación definitiva con un alelo específico en estos estudios, aunque
este tema se sigue estudiando. En las ratas transgénicas que expresan el B27,
la aparición espontánea de lesiones anatomopatológicas que se parecen mu-
cho a las de la EpA humana ha apoyado la idea de que el propio B27 es el
factor génico crítico en la patogenia de la enfermedad. Estos animales de-
muestran lesiones anatomopatológicas similares a las de la enfermedad de
Crohn en el tubo digestivo, la espondilitis, la artritis periférica, la uveítis y
los cambios cutáneos y ungueales psoriasiformes. Si tales animales crecen en
un ambiente sin gérmenes, se produce una reducción acentuada en la afecta-
ción articular e intestinal, lo que implica una interrelación dinámica entre
los desencadenantes microbianos y los genes del anfitrión que parece recapi-
tular en la situación que se ve en la clínica.
Se están haciendo estudios genómicos amplios de múltiples familias con
EpA, en particular con EAn, en varios países con el fin de identificar otros
genes importantes implicados en la predisposición a estas enfermedades. Se
han identificado varios locus candidato, aunque parece haber una considera-
ble variabilidad entre los diferentes estudios. La observación frecuente, sin
embargo, es que la asociación más fuerte en la EpA es al complejo del HLA,
de forma que en la EAn familiar, el B27 puede ser hasta cierto punto necesa-
rio, si no suficiente, para conferir la predisposición a la enfermedad. Se calcu-
la que hay de cuatro a nueve genes más que actúan en concierto con el B27; su
identidad sigue siendo tema de investigación activa. Los estudios de RM en
sujetos asintomáticos que tienen el B27 indican que hay una prevalencia mu-
cho mayor de sacroileítis de lo que se creía, y se continúan haciendo estudios
para definir esa prevalencia y la prevalencia de EpA en la población general.
Algunos investigadores han concluido que las EpA son tan frecuentes en la
población como la AR.
j SUBGRUPOS CLÍNICOS
DE ESPONDILOARTROPATÍAS
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
j Espondilitis anquilosante
Epidemiología
La EAn es el trastorno inflamatorio más frecuente del esqueleto axial. La si-
guiente es una regla sencilla: la EAn se produce en el 0,2% de la población gene-
ral, en el 2% de la población que expresa el B27 y en el 20% de los sujetos con el
B27 y un familiar afectado. Hay un predominio masculino de la enfermedad, con
un cociente varón:mujer de 2,5:1 a 5:1; sin embargo, estudios epidemiológicos
recientes han encontrado una menor afectación femenina que estos cálculos. No
se ha resuelto la base del sesgo en el sexo. Pero se mantiene que la EAn no se de-
tecta lo suficiente en las mujeres, quizás por una afectación axial más leve y un
Capítulo 286 Las espondiloartropatías 2017
inicio de la enfermedad más tardío, aunque los diagnósticos alternativos de dolor
pélvico y lumbar en las mujeres pueden ocultar la consciencia del médico sobre
esta enfermedad en las pacientes.
Manifestaciones clínicas
La EAn comienza habitualmente en la primera fase de la vida adulta, pero
los síntomas pueden aparecer en la adolescencia o antes. Hasta al 15% de los
niños con poliartritis crónica juvenil se les clasifica como poseedores de una
EAn juvenil. Tales niños pueden tener un patrón pauciarticular, con una predi-
lección por las articulaciones del tarso y con frecuencia mínimos síntomas
axiales. Durante los años de adolescencia hay una mayor prevalencia de sa-
croileítis radiográfica, y una proporción significativa de los pacientes manifies-
ta esta característica al final de los años de la adolescencia. En el otro extremo
del espectro de edad, un pequeño número de pacientes con EAn de inicio tar-
dío puede tener sacroileítis y oligoartritis. La afectación axial y la afectación
asimétrica de las extremidades inferiores pueden servir para diferenciar a tales
pacientes de los que tienen una AR de inicio tardío, aunque las manifestaciones
Sección XXII Enfermedades reumáticas
clínicas pueden solaparse. Estudios recientes indican que la incapacidad fun-
cional prolongada puede ser más acentuada en la EAn de inicio juvenil que en
la EAn de inicio en el adulto.
La manifestación clásica de la EAn es el inicio de una lumbalgia que persiste
más de 3 meses, se acompaña de rigidez matutina y mejora de forma caracterís-
tica con el ejercicio (tabla 286-3). En el capítulo 423 se presenta una exposición
extensa del diagnóstico diferencial de la lumbalgia. Algunos investigadores
también incluirían la respuesta al tratamiento con AINE como característica
adicional para diferenciar la EAn de la lumbalgia mecánica. El dolor de espalda
que despierta al paciente es a menudo una pista de la presencia de un dolor de
espalda inflamatorio que puede haberse diagnosticado antes erróneamente
como una discopatía degenerativa, que es una causa mucho más frecuente de
lumbalgia en la población. El dolor se produce típicamente en las articulaciones
de la región sacroilíaca, con o sin una ligera radiación a la zona de la nalga. El
dolor en la región torácica media y cervical, particularmente por la noche, es
menos frecuente pero indica con fuerza un dolor de espalda inflamatorio cuan-
do aparece. La astenia también es un síntoma indicativo y lo suelen subrayar
estos pacientes porque el típico paciente varón joven da mucha importancia a la
norma funcional en cuanto a deporte y actividades recreativas. Si la inflama-
ción se controla de forma inadecuada, cada vez hay una mayor rigidez, que
puede persistir la mayor parte del día, así como una pérdida progresiva de mo-
vilidad y flexibilidad.
La oligoartritis periférica se ve en hasta el 30% de los pacientes con EAn.
Suele ser una oligoartritis asimétrica con predilección por las extremidades
inferiores. Es importante preguntar sobre tendinitis concurrentes o previas
(p. ej., tendinitis de Aquiles) o dolor en el talón (p. ej., fascitis plantar) porque
pueden reflejar una entesitis que es parte del cuadro clínico. La afectación de la
cadera puede surgir en cualquier momento de la evolución de la EAn y puede
progresar hasta destruir la articulación. Una contractura en flexión de la cadera
en esta situación puede contribuir a aumentar la inclinación mientras se per-
manece de pie o se camina, lo que podría por otro lado atribuirse a una afecta-
ción vertebral de la enfermedad.
TABLA 286-3 CRITERIOS DE NUEVA YORK
MODIFICADOS DE LA ESPONDILITIS ANQUILOSANTE
(1984)
CRITERIOS CLÍNICOS
Lumbalgia y rigidez durante más de 3 meses que mejoran con el ejercicio
pero no se alivian con el reposo
Limitación del movimiento de la columna lumbar en los planos sagital
y frontal
Limitación de la expansión torácica
CRITERIOS RADIOGRÁFICOS
Sacroileítis: grado > 2 bilateral o grado 3 o 4 unilateral
GRADUACIÓN
EAn definida si el criterio radiográfico se asocia a al menos una variable
clínica
Probable EAn si
Están presentes los tres criterios clínicos
Está presente el criterio radiográfico sin los criterios clínicos
EAn = espondilitis anquilosante.
 2018 Capítulo 286 Las espondiloartropatías

Las manifestaciones extraarticulares afectan sobre todo al ojo. El ojo puede

afectarse en hasta el 40% de los pacientes con EAn, sobre todo en forma de uveítis
anterior aguda (iritis). La uveítis se manifiesta a menudo por un ligero deterioro
de la agudeza visual y fotofobia, y el dolor puede acompañar a la uveítis. Suele ser
unilateral y recurrente. Manifestaciones infrecuentes son la insuficiencia aórtica,
los defectos de la conducción cardíaca y la fibrosis pulmonar.

Diagnóstico

Exploración física
La exploración física de la columna indica de un modo característico la
restricción del movimiento, lo que en las primeras fases puede reflejar en
parte el espasmo de los músculos paravertebrales pero en fases posteriores la
anquilosis de las articulaciones cigapofisarias y los puentes de sindesmofitos
de los cuerpos vertebrales. La flexión hacia delante está restringida y puede
vigilarse midiendo la distancia del dedo al suelo al inclinarse hacia delante.
La prueba de Schober se usaba para medir la movilidad en la parte inferior
Sección XXII Enfermedades reumáticas

de la espalda: con el paciente erguido se marca un espacio de 10 cm desde la

quinta vértebra lumbar hacia arriba. En la flexión máxima hacia delante vuel-
ve a medirse la distancia entre las marcas. Con una movilidad normal de la
columna la distancia flexionada debe ser de 15 cm, o un incremento de 5 cm.
La afectación torácica se mide en la expansión torácica, de forma que la cir-
cunferencia torácica con la máxima inspiración es mayor de 5 cm que la
circunferencia con la máxima espiración. Los cambios en la movilidad cervical
pueden medirse en forma de distancia desde el occipucio a la pared, con los
talones del paciente contra la pared y el paciente intentando tocar la pared
con la parte posterior de la cabeza. La inflamación en la articulación sa-
croilíaca puede reflejarse por dolor en la línea articular a la presión directa o
por la maniobra de Fabere o Gaenslen. En la primera, el paciente se coloca en
decúbito supino mientras el explorador flexiona y rota en sentido externo la
cadera. En la última, el explorador extiende la cadera dejando colgar la pierna
por fuera de la camilla de exploración. En ambos casos, se ejerce una sobre-
carga sobre la articulación sacroilíaca y puede reproducirse el dolor de espal-
da si procede de esta zona.

Pruebas de laboratorio
Las pruebas de laboratorio en la evaluación del dolor de espalda inflamatorio
son relativamente inespecíficas. La velocidad de sedimentación globular y la pro-
teína C-reactiva suelen estar elevadas, pero las cifras normales no excluyen un
dolor de espalda inflamatorio y el grado de elevación suele ser menor de lo que
sería de esperar en una AR aguda. Puede observarse una anemia de enfermedad
crónica si el trastorno ha durado mucho. Las concentraciones séricas de inmuno-
globulina A pueden estar elevadas, pero destaca la falta de autoanticuerpos. El
HLA-B27 raramente es el factor definitivo para el diagnóstico y las frecuencias de
falsos positivos y falsos negativos ya se han expuesto, aunque en el marco de unos
síntomas de espalda característicos, la prueba tiene una sensibilidad y especifici-
dad razonablemente altas.

Pruebas de imagen
La evaluación radiográfica es importante para confirmar la enfermedad,
aunque en las primeras fases de la enfermedad puede no haber cambios ra-
diográficos en las articulaciones sacroilíacas. Si el médico tiene un índice alto
de sospecha en tales casos, el uso de una gammagrafía ósea, una TC o en es-
pecial una RM puede mejorar la sensibilidad de las radiografías simples. De-
ben solicitarse proyecciones de las articulaciones sacroilíacas porque la obli-
cuidad de la articulación dificulta su evaluación en una radiografía
anteroposterior pélvica habitual. Las observaciones clásicas son cambios bila-
terales en las articulaciones sacroilíacas (fig. 286-2). Entre las alteraciones
están las erosiones en la línea articular, el seudoensanchamiento, la esclerosis
subcondral y finalmente, la anquilosis reflejada en una sustitución ósea com-
pleta de las articulaciones sacroilíacas.
Las radiografías de la columna pueden revelar una forma cuadrada de los
cuerpos vertebrales (pérdida de la concavidad anterior normal de las vértebras
lumbares) y «esquinas brillantes» (esclerosis subcondral en el borde superior del
cuerpo vertebral), ambas manifestaciones de la entesitis. Los sindesmofitos, que
representan puentes marginales de las vértebras (figs. 286-3 y 286-4), aparecen
finalmente y dejan claro el diagnóstico. Como puede producirse una anquilosis
de las articulaciones apofisarias sin la formación de sindesmofitos, es importan-
te evaluar las articulaciones posteriores en las proyecciones laterales de la región
lumbosacra de la columna, así como el borde anterior de las vértebras. Final-
mente, los cambios pueden dar lugar a una «columna de bambú», llamada así
porque los puentes de sindesmofitos pueden imitar el aspecto del bambú. Ahora
sabemos que la osteoporosis es una manifestación significativa de la EAn, pro-
bablemente reflejo de la inflamación local crónica y de las cargas biomecánicas
anormales sobre las vértebras a medida que la enfermedad progresa.
-
bral. Derecha, Los sindesmofitos voluminosos, no marginales y asimétricos de la artritis
reactiva con espondilitis lumbar.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial de la EAn comprende otras EpA; la osteítis
condensante ilíaca; la hiperostosis esquelética idiopática difusa; el síndro-
me de la sinovitis, el acné, la pustulosis, la hiperostosis y la osteomielitis
(SAPHO); y algunos estados de hiperostosis inducidos (intoxicación por
vitamina A, fluorosis). La formación de hueso nuevo se produce en la enfer-
medad discal degenerativa, pero el aspecto voluminoso y horizontal de los
osteofitos es fácil de distinguir de los sindesmofitos, y el estrechamiento del
espacio discal no es una característica de la EAn.
La evolución clínica y la gravedad de la EAn son muy variables. El dolor
de espalda inflamatorio y la rigidez dominan el cuadro en las primeras fa-
ses, mientras que el dolor crónico y la deformidad pueden aparecer con el
tiempo. En las fases temprana y tardía de la enfermedad, la incapacidad la-
boral puede haber tener una influencia significativa en la calidad de vida.
Solo en una minoría de los pacientes puede desarrollarse al final el cuadro
completo de la columna de bambú, pero en la actualidad hay pocas varia-
bles que puedan ayudar de forma fiable a pronosticar la evolución. En los
pacientes con EAn en los que aparece un dolor vertebral nuevo y refractario
hay que considerar una fractura intervertebral, que puede aparecer después
de un traumatismo mínimo.

9 años y dolor en el cuello. Las radiografías demuestran un estrechamiento de las
articulaciones apofisarias de C2-C3 en la zona posterior y puentes anteriores marginales
de sindesmofitos que se extienden de C2 a C5.
Otras complicaciones tardías adicionales pueden ser el síndrome de la cola de
caballo, las fracturas por compresión osteoporóticas, la espondilodiscitis y la en-
fermedad pulmonar restrictiva.
j Artritis reactiva
Definición
La ARe es una artritis séptica que aparece después de una infección extraarti-
cular, sobre todo en el tubo digestivo o la vía GU. En la primera, los microorga-
nismos patógenos clave son Salmonella typhimurium, Yersinia enterocolitica, Shi-
gella flexneri y Campylobacter jejuni. En la segunda, la causa más frecuente es
Chlamydia trachomatis.
Epidemiología
No se han definido bien la verdadera incidencia y prevalencia de la ARe. En
epidemias de Salmonella (cap. 329) o Yersinia (cap. 333), se calcula que la ARe apa-
rece en el 2 a 7% de los sujetos infectados pero en hasta el 20% de los sujetos infec-
tados que expresan el B27. En tales estudios epidémicos, el B27 confiere riesgo no
solo para el inicio de la artritis sino también para la afectación axial y la cronicidad.
La variabilidad en la frecuencia de ARe está determinada por la heterogeneidad de
las cohortes publicadas, lo que introduce variables de confusión de diferentes fon-
dos génicos en la población y diferentes especies de microorganismos patógenos.
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Incluso en el marco de un brote epidémico en una sola fuente, el inóculo varía
ampliamente entre los sujetos expuestos y el trasfondo génico de la población en
riesgo (p. ej., la prevalencia de B27) puede diferir mucho entre diferentes estudios.
La certeza sobre el caso y el riesgo relativo son incluso más difíciles de determinar
en la ARe posterior a Chlamydia. Los adultos jóvenes de Estados Unidos tienen una
prevalencia alta de estado de portador asintomático de Chlamydia en la vía GU y
puede ser difícil establecer un nexo causal entre Chlamydia y la sinovitis. No obs-
tante la ARe tras Chlamydia es la que más se ha estudiado.
Biopatología
Aunque los estudios de inmunofluorescencia han identificado antígenos bac-
terianos en las articulaciones de los pacientes con ARe tras infecciones digestivas
Capítulo 286 Las espondiloartropatías 2019
Sección XXII Enfermedades reumáticas
y GU, es sobre todo en la ARe posterior a Chlamydia donde la reacción en cadena
de la polimerasa ha resultado positiva, lo que indica que Chlamydia viable puede
persistir en las articulaciones de tales pacientes, aunque en un estado de altera-
ción metabólica.
La artritis suele aparecer de forma característica 1 a 3 semanas después de la
infección digestiva o GU, pero los detalles temporales son a menudo difíciles de
definir con precisión.
Aunque la definición de artritis séptica tras una infección extraarticular
puede incluir un espectro amplio de microorganismos patógenos (p. ej., Chla-
mydia pneumoniae), zonas de infección (p. ej., faringitis estreptocócica) y ti-
pos de infecciones (p. ej., infecciones por Giardia del tubo digestivo), estos
escenarios clínicos no se han incluido generalmente en el diagnóstico de la
ARe. Carecen de otras manifestaciones clínicas asociadas del grupo de EpA y
de la asociación al B27.
Diagnóstico
El patrón de afectación articular en la ARe es el de una oligoartritis asimé-
trica con predilección por la extremidad inferior, un patrón compartido por
la mayoría de los síndromes de EpA. La entesitis puede surgir como una ten-
dinitis de Aquiles o una fascitis plantar. También puede verse una dactilitis,
que surge como un dedo en salchicha. La dactilitis es el resultado neto de los
cambios inflamatorios que afectan a la cápsula articular, las entesis, las es-
tructuras periarticulares y el hueso perióstico. La sacroileítis puede verse en
la fase aguda, pero los cambios radiográficos suelen verse en pacientes con
una evolución más crónica.
Cuando la ARe se acompaña de ciertas manifestaciones extraarticulares
como la uretritis, la conjuntivitis o las lesiones mucocutáneas, se ha aplicado
habitualmente el término síndrome de Reiter, pero este término ya no se usa.
La uretritis puede manifestarse con disuria o secreción y el exantema como
una balanitis circinada, que aparece como vesículas o úlceras superficiales en
el glande del pene. También pueden verse úlceras linguales u orales indoloras.
El hecho de que la cervicitis pueda ser menos sintomática puede ser respon-
sable en parte de su menor diagnóstico en mujeres. La manifestación cutánea
clásica de la ARe es la queratodermia blenorrágica, una erupción papuloesca-
mosa indolora en las palmas o las plantas (fig. 286-5). En ocasiones puede
verse una distrofia ungueal con punteado y onicólisis o queratosis subun-
gueal. La conjuntivitis puede ser bilateral y dolorosa, en contraste con la
uveítis anterior aguda que también puede verse en este marco, y que tiende a
ser indolora y unilateral.
Pueden observarse alteraciones radiográficas en la ARe en las articulacio-
nes periféricas afectadas, con tumefacción de partes blandas y osteopenia
yuxtaarticular como primeros signos. En las articulaciones periféricas pue-
den surgir zonas de periostitis y de formación de hueso nuevo. Cuando se ven
cambios sacroilíacos, suelen ser asimétricos, en contraste con el patrón simé-
trico de la EAn (fig. 286-6). En la fase crónica pueden surgir sindesmofitos,
pero se describen como formaciones voluminosas, no marginales y a menudo
Sección XXII Enfermedades reumáticas 2020 Capítulo 286 Las espondiloartropatías
Erosiones, seu-
doensanchamiento y esclerosis ileal.
asimétricas que difieren de los sindesmofitos clásicos de la EAn. La frecuen-
cia con la que la EAn puede evolucionar a una EAn auténtica no se ha resuel-
to definitivamente.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial más importante de estas artropatías reactivas
es la artritis séptica. Tanto Yersinia como Salmonella pueden inducir una
artritis séptica, de forma que un cultivo adecuado del líquido sinovial debe
preceder al diagnóstico de ARe siempre que sea posible. La evolución de la
ARe es variable, y disponemos de pocos marcadores pronósticos para pre-
decir la evolución en cada caso individual. La mayoría de los pacientes tiene
episodios iniciales que duran 2 a 3 meses, pero la sinovitis puede persistir
un año o más. En un seguimiento de 5 años de una cohorte tras ARe por un
brote único de Salmonella, el 20% de los pacientes tenía una enfermedad
articular inflamatoria en ese momento, y se observó algún grado de incapa-
cidad funcional en el 30% de los pacientes 5 años después del inicio de la
enfermedad.
j Artritis reactiva y virus de la inmunodeficiencia
humana
Puede verse una forma muy intensa de EpA en pacientes infectados por el vi-
rus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (cap. 409). No hay una mayor fre-
cuencia de ARe en los pacientes infectados por el VIH, pero el VIH puede alterar
el curso de estas artropatías, con una tendencia a una evolución más grave y re-
fractaria de la afectación articular. La afectación cutánea y articular grave puede
verse en pacientes en los que aparece una APs en el marco de una infección por el
VIH. La mayoría de los pacientes estadounidenses con ARe y VIH expresa el B27,
pero estudios en pacientes africanos comparables han encontrado una fracción
considerable sin el B27 en tales grupos de pacientes. La artritis en estos pacientes
se encuadra en dos patrones clínicos: 1) una poliartritis aditiva y asimétrica, o 2)
una oligoartritis intermitente que afecta con más frecuencia a las extremidades
inferiores. En tales pacientes pueden observarse entesitis, fascitis, conjuntivitis y
uretritis. Puede aparecer una sacroileítis, aunque no es frecuente que se formen
muchos sindesmofitos vertebrales.
j Artritis psoriásica
Epidemiología
La APs aparece en el 5 al 7% de los pacientes con psoriasis. Aunque la mayoría
de los casos surge en pacientes con una enfermedad cutánea establecida, algunos
pacientes (en particular los niños) tienen una artritis que antecede a la aparición
de las lesiones cutáneas. Aunque la extensión de la psoriasis cutánea se correla-
ciona poco con la aparición de la artritis, el riesgo de APs aumenta con el antece-
Los puntos son más delimitados
y regulares que los que afectan a la placa ungueal en la dermatitis.
dente familiar de EpA. La edad de inicio puede ir de los 30 a los 55 años, con la
misma predilección por mujeres y varones. La espondilitis psoriásica tiene un li-
gero predominio masculino.
Biopatología
Las asociaciones génicas en la APs son complejas. La propia psoriasis se
asocia al HLA-B13, el HLA-B16, el HLA-B17 y el HLA-Cw6. Por el contrario, el
HLA-B39 y el HLA-B27 se han asociado a la sacroileítis y la afectación axial. No
se ha encontrado ninguna causa de la APs, aunque algunos investigadores han
propuesto que el proceso morboso representa la ARe en respuesta a bacterias
cutáneas. La anatomía patológica de la sinovitis de la APs es comparable a la de
otras EpA, y la falta de producción local de inmunoglobulinas y de factor reu-
matoide la diferencia de la AR. Hay posibilidad de una osteólisis intensa, una
anquilosis fibrosa y la formación de hueso nuevo heterotópico en la APs. Como
se mencionó antes, la coexistencia de HIV y APs parece sentar las bases para
una evolución grave de la destrucción articular en algunos pacientes.
Diagnóstico
La APs tiene unas manifestaciones y evolución variables, pero se han identi-
ficado varios patrones clínicos en cohortes de pacientes vigiladas de forma
prospectiva. Los subgrupos clínicos no son mutuamente excluyentes, ni estáti-
cos en el tiempo. La forma más frecuente, en la que se afectan el 30 al 50% de
los pacientes, es una oligoartritis asimétrica que puede afectar a las articulacio-
nes grandes y pequeñas. Puede verse una dactilitis, en forma de dedos en sal-
chicha, en los dedos de las manos y de los pies que en realidad representa una
entesitis. En el segundo subgrupo hay una afectación selectiva de las articula-
ciones interfalángicas distales, que se ve en el 10 al 15% de los pacientes. Estos
cambios se asocian con fuerza a la distrofia ungueal, que se manifiesta con
onicólisis, queratosis subungueal, punteado y tinción en forma de gota (figu-
ra 286-7). El tercer subgrupo (15 a 30% de los pacientes) tiene una poliartritis
simétrica que se parece a la de la AR en muchas formas excepto en la falta de
nódulos reumatoides y factor reumatoide. La cuarta variante clínica es la es-
pondilitis psoriásica, que aparece en el 20% de los pacientes; el 50% de ellos
expresa el B27. Finalmente, la artritis mutilante (5% de los pacientes) es una
artritis erosiva destructiva que afecta a las articulaciones grandes y pequeñas.
Puede asociarse a deformidades acentuadas e incapacidad significativa.
Los cambios radiográficos en la APs son la tumefacción de las partes blan-
das (en particular en el caso de la dactilitis), las erosiones y la periostitis. La
afectación axial puede llevar a la aparición de una sacroileítis asimétrica con
sindesmofitos que son voluminosos, asimétricos y no marginales. La defor-
midad clásica en «bolígrafo en su funda» puede verse en pacientes con una
enfermedad de las articulaciones interfalángicas distales o la artritis mutilan-
te. La acrosteólisis se observa en una minoría de los pacientes y refleja un
proceso erosivo intenso.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico de la APs depende de la observación de cambios cutáneos o
ungueales típicos asociados a una de las variantes articulares descritas antes. El
 Capítulo 286 Las espondiloartropatías 2021

TABLA 286-4 ARTRITIS ENTEROPÁTICA

Característica Artritis periférica Sacroileítis, espondilitis

ENFERMEDAD DE CROHN Y ARTRITIS

Frecuencia en EC 10-20% 2-7%
HLA-B27 asociado No Sí
Patrón Transitorio, simétrico Crónico
Evolución Relacionada con la actividad de EC Sin relación con la actividad de la EC
Efecto de la cirugía Remisión infrecuente de la artritis Sin efecto
Efecto de tratamiento contra TNF Eficaz Eficaz
COLITIS ULCEROSA Y ARTRITIS

Frecuencia en CU 5-10% 2-7%

HLA-B27 asociado No Sí
Patrón Transitorio Crónico

Sección XXII Enfermedades reumáticas

Evolución (Más frecuente en pancolitis que en proctitis) Sin relación
Relacionado con actividad de CU
Efecto de la cirugía Remisión de la artritis Sin efecto
EC = enfermedad de Crohn; HLA = antígeno leucocitario humano; TNF = factor de necrosis tumoral; CU = colitis ulcerosa.

diagnóstico diferencial de las lesiones cutáneas puede incluir la dermatitis sebo- inflamatoria intestinal y una EA acompañante. En la evaluación inicial de tales
rreica, el eccema dishidrótico, las infecciones micóticas, la queratodermia bleno- pacientes, es importante realizar coprocultivos completos y cuidadosos. Si los
rrágica y la pustulosis palmoplantar. síntomas digestivos persisten, a menudo es necesaria una colonoscopia diagnós-
tica para resolver la situación.

j Artritis enteropática j Espondiloartropatía indiferenciada

Definición
La AE se refiere a las artritis asociadas a la enfermedad de Crohn (EC) o la
colitis ulcerosa (CU) (cap. 145) (tabla 286-4).
Biopatología
Todas las manifestaciones extraentéricas, incluida la artritis, son más frecuen-
tes en la EC que en la CU. La artritis periférica aparece en el 10 al 20% de los pa-
cientes con EC y en el 2-7% de los pacientes con CU. Este patrón de artritis es más
frecuente en pacientes con otras manifestaciones extraentéricas (p. ej., eritema
nudoso, iritis). Es de forma característica una poliartritis inflamatoria no erosiva,
A pesar de una evaluación clínica y radiográfica cuidadosa, todavía hay un
número importante de pacientes que no se encuadran en ninguno de los subgru-
pos diagnósticos clásicos de EpA señalados antes. Estos pacientes se definen a
menudo como poseedores de una EpAI con entesitis periférica, con artritis asi-
métrica o sacroileítis o con iritis sin ningún antecedente identificable de infec-
ción o enfermedad inflamatoria intestinal concurrente ni psoriasis. La evolución
natural de la EpAI no se ha definido bien, y la heterogeneidad de los casos y los
dilemas diagnósticos dificultan un enfoque sistemático o multicéntrico del pro-
blema. Cuando se ha estudiado la evolución clínica, varios de estos pacientes
cumplen finalmente los criterios diagnósticos de la EAn, pero muchos quedan
con un patrón de EpAI diferente durante períodos prolongados.
a do 1. Clegg DO, Reda DJ, Abdellatif M: Comparison of sulfasalazine and
placebo for the treatment of axial and peripheral articular manifes-
Gr

predominantemente de articulaciones grandes. En general, la actividad clínica de
la artritis periférica va paralela a la actividad de la inflamación intestinal y las
medidas que controlan la afectación digestiva controlan habitualmente a la vez la
afectación articular. La artritis periférica de la AE no se asocia al B27.
Por el contrario, la sacroileítis o espondilitis de la AE sigue un patrón en el que
la inflamación articular aumenta y disminuye independientemente de la inflama-
ción intestinal. La afectación axial se produce en el 2 al 7% de los pacientes con
EC y en el 2 al 7% de los pacientes con CU. El HLA-B27 se encuentra en el 50%
de los pacientes con artritis axial. La evolución tiende a ser crónica, a diferencia
de la evolución transitoria de la artritis periférica.
La asociación entre la inflamación intestinal y la artritis se apoya en estudios
ileocolonoscópicos en los que se ha demostrado una inflamación subclínica del
intestino que cubre todo el espectro de las EpA. La evaluación histológica de-
muestra que se ven cambios de ileítis aguda en la ARe posdisentérica, mientras
que los cambios inflamatorios crónicos son más probables en los pacientes con
EAn. Como se mencionó antes, las alteraciones intestinales de las ratas transgéni-
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
tations of the seronegative spondyloarthropathies. Arthritis Rheum
1999;42:2325-2329.
2. Kvien TK, Gaston JS, Bardin T, et al: Three month treatment of reac-
tive arthritis with azithromycin: A EULAR double blind, placebo con-
trolled study. Ann Rheum Dis 2005;63:1113-1119.
3. Braun J, Brandt J, Listing J, et al: Treatment of active ankylosing
spondylitis with infliximab: A randomized controlled multicenter trial.
Lancet 2002;359:1187-1193.
4. Gorman JD, Sack KE, Davis JC Jr: Treatment of ankylosing spondylitis
by inhibition of tumor necrosis factor alpha. N Engl J Med
2002;346:1349-1356.
LECTURAS COMPLEMENTARIAS
Anandarajah AP, Ritchlin CT: Etanercept in psoriatic arthritis. Expert Opin Biol Ther
2003;3:169-177. Este tratamiento también es eficaz en la artritis psoriásica.
Braun J, Davis J, Dougados M, et al: First update of the International ASAS Consensus

cas que expresan el B27 son muy parecidas a las lesiones de la EC y un ambiente
libre de gérmenes minimiza los cambios inflamatorios en el intestino y en las ar-
ticulaciones. Esta observación apoya el argumento de que una permeabilidad
intestinal alterada, con un aumento de la bacteriemia o la antigenemia, puede ser
un nexo en los dos casos.
Diagnóstico
Es importante reconocer que las manifestaciones osteomusculares de la AE
pueden preceder a cualquier síntoma o signo digestivo. Al contrario, la diarrea
que precede al inicio de una artritis periférica o axial en un paciente joven podría
representar igualmente un microorganismo patógeno vehiculizado por el ali-
mento (como Salmonella o Yersinia) con una ARe secundaria o una enfermedad
Statement for the use of anti-TNF agents in patients with ankylosing spondylitis.
Ann Rheum Dis 2006;65:316-320. Una declaración consensuada.
Braun J, Sieper J, Breban M, et al: Anti TNF-a therapy for ankylosing spondylitis:
International experience. Ann Rheum Dis 2002;61:51-60. Describe fármacos contra
el TNF, que han cambiado de forma espectacular el panorama terapéutico en las
espondiloartropatías.
Flores D, Marquez J, Garza M, et al: Reactive arthritis: Newer developments. Rheum
Dis Clin North Am 2003;29:37-59. Una visión general de las causas y tratamientos.
Kavanaugh AF, Ritchlin CT, GRAPPA Treatment Guideline Committee: Systematic
review of treatments for psoriatic arthritis: An evidence-based approach and basis
for treatment guidelines. J Rheumatol 2006;33:1417-1421. Un enfoque sistemático
del tratamiento de la artritis psoriásica.
Kim TH, Uhn WS, Inman RD: Pathogenesis of ankylosing spondylitis and reactive
arthritis. Curr Opin Rheumatol 2005;17:400-405. Una revisión cuidadosa.
Zochling J, van der Heijde D, Burgos-Vargas R, et al: ASAS/EULAR recommendations
for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:442-452.
Una guía consensuada.
 2022 Capítulo 287 Lupus eritematoso sistémico
287 LUPUS ERITEMATOSO
SISTÉMICO
Mary K. Crow
Definición
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmunitaria
multisistémica debida a una lesión tisular mediada por el sistema inmunitario.
Las manifestaciones del LES pueden afectar a la piel, las articulaciones, el riñón,
el sistema nervioso central, el sistema cardiovascular, las serosas y los sistemas
sanguíneo e inmunitario. La enfermedad es muy heterogénea, con pacientes que
manifiestan combinaciones variables de manifestaciones clínicas. En la mayoría
de los pacientes con LES la enfermedad se caracteriza por una evolución clínica
con reactivaciones y remisiones, aunque algunos muestran un patrón de activi-
dad crónica. Los desencadenantes moleculares de la enfermedad son desconoci-
dos, pero se sabe que en la patogenia interviene la producción de autoanticuerpos
Sección XXII Enfermedades reumáticas
que muestran múltiples especificidades, entre los que son frecuentes los que tie-
nen reactividad por proteínas ligadoras de ácidos nucleicos. Los inmunocomple-
jos, junto a las células y mediadores solubles del sistema inmunitario, generan
inflamación y lesión tisular. Los métodos de tratamiento suelen consistir en la
inmunodepresión.
Epidemiología
Una característica notable del LES es que aparece con mucha mayor frecuencia
en las mujeres que en los varones. Además de la tiroiditis de Hashimoto y el sín-
drome de Sjögren, la relación mujer:varón es de aproximadamente 8:1 a 9:1 en los
adultos y en la mayoría de los casos se diagnostica entre las edades de 15 a 44
años. Entre la pubertad y la menopausia, el cociente mujer:varón puede ser tan
alto como de 15:1. En niños y mujeres mayores de 55, el cociente es cercano a 2:1.
La prevalencia de LES se calcula en aproximadamente 124 por 100.000 en Esta-
dos Unidos y la incidencia de casos nuevos es de 1,8 a 7,6 por 100.000 por año. La
prevalencia, gravedad y características de la enfermedad difieren en diferentes
grupos étnicos, y el LES es tres a cuatro veces más frecuente en los estadouniden-
ses de raza negra que en la población blanca. La gravedad de la enfermedad es
mayor en los hispanos que en los blancos, aunque hay menos datos sobre las po-
blaciones hispanas. Los asiáticos también pueden tener una mayor prevalencia de
la enfermedad que los blancos. Estudios recientes del lupus en poblaciones mino-
ritarias indican que los factores socioeconómicos contribuyen de manera impor-
tante a la mayor prevalencia y gravedad de la enfermedad en los estadounidenses
de raza negra y en los hispanos.
Biopatología
El conocimiento actual de la patogenia del lupus incorpora el papel de la
predisposición génica basada en un modelo de umbral en el que participan
múltiples genes; desencadenantes ambientales, como la infección microbiana,
la luz del sol y ciertos fármacos; y la alteración de la función del sistema in-
munitario. Avances recientes en la inmunología han centrado su atención en
los mecanismos que son responsables de la activación del sistema inmunita-
rio innato. Es probable que al menos algunos de los contribuyentes génicos y
ambientales al lupus favorezcan la activación del sistema inmunitario innato
y la consiguiente autoinmunidad. Otros pueden contribuir a la inflamación y
la lesión tisular.
Los modelos múridos han resultado útiles para identificar genes que po-
drían contribuir a la proclividad al lupus o definir patrones de enfermedad.
La producción de autoanticuerpos característica del LES y el desarrollo de la
nefritis y la muerte acelerada se han demostrado en numerosas cepas múridas
en los que se habían modificado genes del sistema inmunitario. En la mayoría
de los casos no se han observado alteraciones en genes humanos homólogos.
La fácil inducción de la enfermedad lúpica en modelos múridos indica que
hay numerosas posibles vías patogénicas que podrían conducir a las manifes-
taciones clínicas del lupus. Se desconoce si estas vías moleculares son respon-
sables del LES humano.
Genética
La importante contribución génica a la proclividad al lupus en los seres
humanos señala la alta concordancia de la enfermedad que hay en los geme-
los monocigóticos (14 a 57%). Los genes que podrían ser responsables de la
mayor proclividad al lupus o a su gravedad son los que codifican componen-
tes de la vía del complemento, como C1q, C2 y C4A (tabla 287-1). La produc-
ción alterada de los primeros componentes del complemento puede reducir la
TABLA 287-1 GENES CANDIDATO ASOCIADOS
AL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
Gen Proteína
C1QA, B y C Componente del complemento C1q
C2 Componente del complemento
C4A y C4B Componente del complemento C4
CRP Proteína C-reactiva
FCGR2A Activador de FcgRIIA
FCGR3A Activador de FFcgRIIIA
FCGR2B Inhibidor de FcgRIIb
IRF5 Factor regulador del interferón 5
TYK2 Tirosina-cinasa 2
MBL Lectina ligadora de manosa
MCP-1 Proteína quimiotáctica del monocito 1
DRB11501 MHC de la clase II (DR2)
DRB10301 MHC de la clase II (DR3)
PDCD1 Muerte celular programada 1
PTPN22 Tirosina-cinasa de proteínas (linfática) N22
TNF Factor de necrosis tumoral
MHC = complejo principal de histocompatibilidad.
eliminación de células apoptósicas, lo que aumenta el grupo de autoantígenos
disponibles, o reducir la solubilidad de los inmunocomplejos. Las variantes
polimórficas de los genes del factor regulador del interferón 5 (IRF5) y Tyk2,
ambos implicados en la activación de la vía del interferón del tipo I, se han
asociado a un diagnóstico de LES en algunas poblaciones, aunque todavía no
se ha demostrado la expresión o función alteradas de los productos génicos
asociados. La asociación del LES a los alelos de la clase II del complejo prin-
cipal de histocompatibilidad (MHC) HLA-DR2 y HLA-DR3 se ha demostra-
do en muchos estudios y es más llamativa en los pacientes que expresan au-
toanticuerpos con especificidades particulares. Los polimorfismos en los
genes del receptor para el Fc FCGR2A y FCGR3A se han asociado a la nefritis
del LES, posiblemente por una alteración en la eliminación de los inmuno-
complejos. Variantes de los genes PDCD1 y PTPN22, que codifican proteínas
que disminuyen la activación del linfocito T, también se asocian al LES en
algunas poblaciones. Las variantes génicas del factor de necrosis tumoral
(TNF) y posiblemente de otros genes de citocina pueden alterar la función
efectora inmunitaria y las respuestas inflamatorias. Los datos disponibles in-
dican que un aspecto común entre los genes asociados al lupus es que confie-
ren una mayor activación o una alteración en la regulación de las respuestas
inmunitarias innatas o adaptativas.
Desencadenantes ambientales
Se han estudiado varios posibles desencadenantes ambientales del lu-
pus. Aunque el predominio femenino del LES implica la participación de
factores hormonales en la enfermedad, conceptos recientes señalan una
posible contribución de la modificación epigénica o efectos de dosis del
cromosoma X en lugar de efectos hormonales por sí mismos como res-
ponsables de al menos una parte del sesgo sexual. Durante muchos años se
han propuesto los desencadenantes microbianos, en particular las infec-
ciones víricas, compatibles con los síntomas constitucionales que a menu-
do caracterizan la primera fase de la enfermedad. El virus de Epstein-Barr
ha generado un particular interés entre los investigadores porque la fre-
cuencia de infección previa en los pacientes con LES es significativamente
superior a la de la población general (99% frente a 94%). Las pruebas de
exposición a otros virus, como el citomegalovirus, son equivalentes entre
los pacientes con LES y los sujetos control sanos. La exposición a la luz
ultravioleta es un desencadenante bien descrito de las reactivaciones del
lupus. Los posibles mecanismos que son responsables de esta observación
son el daño del ADN y la inducción de la apoptosis de las células cutáneas,
lo que da lugar a la concentración de ácidos nucleicos y proteínas asocia-
das en vesículas de la membrana celular y a una mayor disponibilidad de
estos autoantígenos para su procesamiento por las células presentadoras
de antígeno. Datos recientes también apoyan una asociación entre el con-
sumo actual de tabaco y los anticuerpos contra el ADN bicatenario y la
actividad del lupus. Ciertos fármacos, como la procainamida y la hidrala-

zina, pueden inducir un síndrome análogo al lupus, pero los síntomas
disminuyen habitualmente tras suspender el fármaco. Estas sustancias
pueden favorecer la desmetilación del ADN, lo que aumenta la disponibi-
lidad de ADN inmunoestimulador. Se ha publicado que las sulfamidas
antibióticas inducen la reactivación del lupus en algunos pacientes. La
administración de interferón a recombinante a los pacientes con neopla-
sias malignas sanguíneas o hepatitis C se ha asociado a la inducción de un
síndrome lúpico. Además, los fármacos contra el TNF han inducido au-
toanticuerpos lúpicos y en ocasiones el lupus clínico en los pacientes con
artritis reumatoide.
Desencadenantes inmunitarios
Los factores génicos y ambientales que aumentan la probabilidad de apa-
rición del LES actúan probablemente sobre el sistema inmunitario para in-
ducir la autoinmunidad y la inflamación y lesión tisular consiguientes. Ade-
más de los mecanismos que aumentan la disponibilidad de autoantígenos,
como la luz ultravioleta, la expresión alterada de los productos génicos que
median o regulan la apoptosis o la alteración en la eliminación de restos
apoptósicos, la activación generalizada del sistema inmunitario contribuye
a la autoinmunidad en el lupus. En paralelo con los acontecimientos res-
ponsables de las respuestas inmunitarias eficaces dirigidas a microorganis-
mos exógenos, la autoinmunidad que aparece en los pacientes con LES exi-
ge probablemente la activación de respuestas inmunitarias innatas y
adaptativas. La respuesta inmunitaria innata se activa primero por patrones
moleculares frecuentes expresados en el microbio y da lugar a una capaci-
dad aumentada de la célula presentadora de antígeno y a la generación sa-
tisfactoria de una respuesta inmunitaria adaptativa específica frente al antí-
geno. La descripción reciente de la familia de receptores del tipo toll (TLR)
de receptores de reconocimiento del patrón ha proporcionado un punto de
vista nuevo de los mecanismos a través de los cuales estímulos exógenos y
endógenos estimulan al sistema inmunitario innato y ha llevado a un nuevo
conocimiento de la función importante que factores adyuvantes que esti-
mulan la respuesta inmunitaria innata desempeñan en la inducción de res-
puestas inmunitarias adaptativas satisfactorias.
Interferón del tipo I
Estudios recientes exhaustivos de la expresión génica en las células mononu-
cleares de la sangre periférica de pacientes con LES a través de la tecnología de
-
vación del sistema inmunitario innato el lupus erite-
Estímulos exógenos y endógenos
pueden inducir la activación de los receptores del tipo
toll (TLR) y dar lugar a la transcripción de genes
nuevos. Entre los posibles ligandos endógenos están
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
los inmunocomplejos que contienen ADN o ARN o
componentes derivados de la matriz. Los ligandos
del TLR desencadenan la activación de adaptadores
intracelulares, como el adaptador que contiene el
dominio TIR que induce el interferón b (Trif), la molé-
cula adaptadora relacionada con Trif (TRAM), la
proteína adaptadora que contiene el dominio TIR
(TIRAP) o la proteína de diferenciación de la res-
puesta primaria 88 (MyD88), e inducen la transcrip-
ción de interferones del tipo I o citocinas inflamatorias.
Los interferones del tipo I median diversos efectos
sobre las células del sistema inmunitario, como la
maduración de las células dendríticas, el aumento del
cambio de clase de inmunoglobulina (Ig) y la induc-
ción de citocinas que favorecen la autoinmunidad y
la inflamación, como el estimulador del linfocito B
(BLyS), la interleucina 10 (IL-10), el interferón-g y las
quimiocinas. LPS = lipopolisacárido.
Capítulo 287 Lupus eritematoso sistémico 2023
las micromatrices han demostrado que la activación de los genes que regula el
interferón del tipo I es una característica frecuente de los pacientes con una
enfermedad activa y que podría representar una activación del sistema inmuni-
tario innato. El interferón a está ganando atención como mediador soluble que
podría ser responsable de muchas alteraciones inmunitarias observadas en el
LES y se le identifica como un posible objetivo terapéutico. Se plantea que los
inmunocomplejos que contienen ADN o ARN contribuyen a la producción de
interferón del tipo I en el LES. El ADN desmetilado rico en CpG o el ARN aso-
ciado a proteínas ligadoras de ácidos nucleicos pueden activar las células den-
dríticas plasmocitoides y otras células del sistema inmunitario a través del TLR
y así inducir la producción de interferón del tipo I (interferón a o b) y otras
citocinas proinflamatorias (fig. 287-1). Numerosos efectos del interferón del
tipo I sobre la función del sistema inmunitario son compatibles con la altera-
ción de las respuestas inmunitarias observadas en los pacientes con LES, como
la maduración de las células dendríticas, el aumento del cambio de clase de in-
munoglobulina a isotipos de inmunoglobulina maduros (IgG e IgA) y la induc-
ción de mediadores solubles que aumentan la diferenciación del linfocito B y
las respuestas inflamatorias, como el estimulador del linfocito B (BLyS) y el
interferón g. La inducción de un microambiente inmunoestimulador por el in-
Sección XXII Enfermedades reumáticas
terferón a puede apoyar el desarrollo de una respuesta inmunitaria humoral
dirigida a autoantígenos, en particular partículas intracelulares que contienen
ácidos nucleicos y proteínas ligadoras de ácidos nucleicos. No se sabe por qué
algunos sujetos inician la activación del sistema inmunitario dirigida contra
autoantígenos y otros no.
Autoanticuerpos
Los autoanticuerpos lúpicos más característicos se dirigen contra partícu-
las intracelulares que contienen ácidos nucleicos y proteínas ligadoras de
ácidos nucleicos. El conocimiento del significado de la inducción de estos
autoanticuerpos particulares puede proporcionar pistas sobre la causa del LES.
Un análisis reciente del espectro de autoanticuerpos presente en los sueros
de sujetos a los que después se diagnosticó un LES ha señalado que los au-
toanticuerpos reactivos frente a ciertas proteínas ligadoras del ARN, como la
proteína Ro, aparecen pronto en la fase preclínica de la enfermedad, junto a
la positividad de los anticuerpos antinucleares (ANA). A éstos les siguen los
anticuerpos contra el ADN y, finalmente, la aparición de anticuerpos especí-
ficos frente a las proteínas espliceosomales Smith (Sm) y la ribonucleopro-
teína (RNP) aproximadamente en el momento del diagnóstico (fig. 287-2).
 2024 Capítulo 287 Lupus eritematoso sistémico

Diagnóstico
TABLA 287-2 MANIFESTACIONES CLÍNICAS
100 DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
Pacientes con prueba positiva

Manifestación Frecuencia aproximada (%)

80
Cutáneas 88
Artritis/artralgias 76
60
Neuropsiquiátrica 66
ANA
40 Anti-Ro Pleuresía/pericarditis 63
Anti-La
APL Anemia 57
Anti-ds ADN
20 Fenómeno de Raynaud 44
Anti-Sm
Anti-nRNP
Vasculitis 43
0
Aterosclerosis 37
−5 −4 −3 −2 −1 0 1 2 3 4 5
Nefritis 31
Tiempo (a)
Trombocitopenia 30
Sección XXII Enfermedades reumáticas

al momento del diagnóstico o la aparición de la primera manifestación clínica de lupus Neuropatía sensitivomotora 28
Para cada autoanticuerpo, se evaluó la proporción de
pacientes con pruebas positivas respecto al momento del diagnóstico o el momento Valvulopatía cardíaca 18
de aparición del primer criterio clínico. En análisis del momento desde la aparición del
anticuerpo y el diagnóstico de LES, los anticuerpos antinucleares (ANA) aparecieron Hemorragia alveolar pulmonar 12
significativamente antes que los anticuerpos anti-Sm (Z = 3,22, P < 0,001) y los antiri-
bonucleoproteína nuclear (anti-nRNP) (Z = 4,18, P < 0,001), pero no significativamente Pancreatitis 10
antes que los anticuerpos anti-Ro, anti-La, antifosfolipídicos (APL) o anti-ADN bicatena-
rio (anti-ADNbc). (De Arbuckle MR, McClain MT, Rubertone MV y cols.: Development of Miositis 5
autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus. N Engl J Med
Miocarditis 5
2003;349:16.)

Estas observaciones indican que los sujetos que muestran una progresión
desde un enfoque estrecho de la inmunidad humoral sobre proteínas asocia-
da al ARN a anticuerpos que se unen al ADN y con otras especificidades son
aquellos en los que aparece suficiente autoinmunidad para manifestar sínto-
mas clínicos. Aproximadamente un tercio de los pacientes con LES tiene
autoanticuerpos reactivos con los fosfolípidos o las proteínas asociadas a
ellos, en particular la b 2-glucoproteína I (b 2GPI). Estos autoanticuerpos
también pueden estar presentes independientemente del LES en el síndrome
con anticuerpos antifosfolipídicos.
Inmunocomplejos y complemento
La lesión en los tejidos y órganos en el LES está mediada por el depósito o
formación en el mismo lugar de inmunocomplejos y la consiguiente activa-
ción del complemento y la inflamación. El sistema del complemento, com-
puesto de más de 30 proteínas que actúan en concierto para proteger al anfi-
trión frente a los microorganismos invasores, inicia la inflamación y lesión
tisular. La activación del complemento favorece la quimiotaxis de células
inflamatorias y genera fragmentos proteolíticos que potencian la fagocitosis
por los neutrófilos y los monocitos. La vía clásica se activa cuando los anti-
cuerpos se unen al antígeno y generan efectores potentes. Los mecanismos
de activación de la vía alternativa difieren en que los inicia la unión de com-
ponentes del complemento activados espontáneamente en las superficies de
los microorganismos patógenos o los propios tejidos. El C3a, una anafilo-
toxina que se une a receptores en los leucocitos y otras células, causa la acti-
vación y liberación de mediadores inflamatorios. El C5a es una potente mo-
lécula soluble inflamatoria, anafilotóxica y quimiotáctica que promueve el
reclutamiento y activación de neutrófilos y monocitos y media la activación
de la célula endotelial a través de su receptor. La liberación de intermediarios
reactivos del oxígeno y del nitrógeno es un mecanismo adicional que contri-
buye a la lesión del tejido.
Los tejidos atacados por la actividad del sistema inmunitario en el lupus
son la piel, donde los inmunocomplejos y el complemento se depositan en
un patrón lineal (como se demostró en la prueba de banda del lupus, en la
que se identificaban anticuerpos depositados por medio de un marcado
fluorescente), los glomérulos y las válvulas cardíacas. Datos recientes tam-
bién indican que los anticuerpos reactivos frente a las neuronas del hipo-
campo en el encéfalo pueden mediar la muerte excitotóxica. Los mecanis-
mos inmunitarios e inflamatorios responsables de la vasculopatía del lupus
son multifactoriales y no se han definido claramente. Se observa una lesión
microvascular en las arterias esplénicas que se caracteriza por el típico pa-
trón en «piel de cebolla» de depósito concéntrico de tejido conjuntivo. Ade-
más de la lesión vascular mediada por la inflamación, la trombosis, inclui-
dos los microtrombos, contribuyen a la isquemia y la necrosis celular en el
encéfalo y otros órganos.
Manifestaciones clínicas
Síntomas y signos
Síntomas constitucionales
El LES es una enfermedad que afecta a casi todos los componentes del sistema
inmunitario y puede acompañarse de síntomas constitucionales similares a los
que se ven en el marco de una infección microbiana. Son frecuentes la astenia, la
cefalea, la pérdida de peso y la fiebre, junto a las artralgias generalizadas, las mial-
gias y la linfadenopatía. El nivel de actividad del LES suele seguir un patrón de
reactivaciones y remisiones, aunque algunos pacientes mantienen una enferme-
dad activa durante períodos prolongados. Es importante una vigilancia cuidado-
sa en busca de la aparición de una afectación de órganos importantes para asegu-
rar un ajuste oportuno del tratamiento médico.
Piel y mucosas
La piel y las mucosas se afectan en la mayoría de los pacientes con lupus
(tabla 287-2). El exantema facial eritematoso con una distribución en forma de
mariposa a través de las prominencias malar y nasal y que respeta los pliegues
nasolabiales es el exantema clásico del LES y se ve en el 30 a 60% de los pacientes
(fig. 287-3). El exantema en mariposa lo desencadena a menudo la exposición al
sol, pero la fotosensibilidad también puede demostrarse de forma difusa en otras
zonas del cuerpo.
Las lesiones cutáneas discoides son placas eritematosas con cicatriz central y
pueden estar cubiertas por una escama. Estas lesiones se ven a menudo en alrede-
dor del 25% de los pacientes, afectan al cuero cabelludo o la cara y los pabellones
auriculares y pueden asociarse a la alopecia. Las lesiones discoides pueden estar
presentes sin las manifestaciones sistémicas del LES. Además de la alopecia cica-
tricial del lupus discoide, una alopecia más transitoria puede ser un signo clínico
de aumento de la actividad de la enfermedad y se asocia a una apoptosis de las
células en el folículo piloso.
La inflamación de la dermis profunda y la grasa subcutánea puede provocar
una paniculitis lúpica, con nódulos duros dolorosos que a veces se adhieren a la
epidermis para provocar irregularidades en la superficie de la piel. El lupus erite-
matoso cutáneo subagudo se ve en zonas expuestas al sol y puede consistir en
placas eritematosas o lesiones psoriasiformes. Se asocia a autoanticuerpos frente
a la proteína Ro (SSA) ligadora de ARN. Las úlceras mucosas, en especial en la
mucosa bucal y la zona superior del paladar, se deben a una mucositis y son típi-
cas del LES. Las manifestaciones de la vasculopatía también son frecuentes en el
LES, incluido el espasmo arteriolar o los infartos en los pliegues ungueales, un
patrón reticular difuso sobre la piel descrito como lívido reticular y lesiones pete-
quiales y purpúricas o urticariales en las extremidades. La vasculopatía en el LES
se asocia a menudo a la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos.

Observe que el exantema no cruza el pliegue nasolabial. (De Gladman DD, Urowitz MB:
Systematic lupus erythematosus: Clinical features. En Klippel JH, Dieppe PA [eds]: Rheu-
matology, 2.ª ed. Londres, Mosby, 1998.)
Sistema osteomuscular
Las artralgias y la artritis no erosiva se encuentran entre las manifestacio-
nes clínicas más frecuentes del LES y las experimentan más del 85% de los
pacientes. Las articulaciones interfalángicas proximales y metacarpofalángi-
cas de la mano son las que con mayor frecuencia son sintomáticas, junto a las
rodillas y las muñecas. En algunos pacientes (alrededor del 10%) pueden
aparecer deformidades debidas a la lesión del tejido periarticular, un trastor-
no denominado artropatía de Jaccoud. El uso intenso de corticosteroides en
muchos pacientes con lupus puede acompañarse de la aparición de una osteo-
porosis, incluidas las fracturas osteoporóticas, o de osteonecrosis, más fre-
cuente en las caderas, aunque la vasculopatía subyacente también puede con-
tribuir al daño articular.
La inflamación de los músculos con aumento de la creatina-fosfocinasa puede
aparecer raramente en el LES, y la miopatía puede observarse como consecuencia
del tratamiento corticosteroideo. La fibromialgia, caracterizada por puntos gati-
llo dolorosos en localizaciones características, acompaña con frecuencia al LES y
puede contribuir a la astenia y la depresión.
Sistema renal
La afectación renal es frecuente en el LES, y un 74% de los pacientes se
afecta en algún momento de la evolución de su enfermedad y es un mal in-
dicador pronóstico. La lesión renal se atribuye generalmente al depósito de
inmunocomplejos circulantes o a la formación local de estos complejos en
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
los glomérulos, y da lugar a la activación del complemento y al consiguiente
reclutamiento de células inflamatorias. Además de la inflamación glomeru-
lar, la necrosis y la cicatrización, la lesión renal se caracteriza por lesiones
vasculares, como la microangiopatía trombótica y la vasculitis extraglo-
merular, y la enfermedad tubulointersticial, incluidas la atrofia tubular y la
fibrosis intersticial. La hipertensión puede ser una consecuencia de una
afectación renal significativa.
La mayoría de los casos de nefritis lúpica presente un cuadro inmunopa-
tológico complejo pero, en general, el patrón de afectación renal refleja la
zona de depósito de inmunoglobulinas y la calidad de los mecanismos efec-
tores que inducen. El depósito mesangial de inmunoglobulinas induce la
proliferación de la célula mesangial y se asocia a una hematuria microscó-
pica y una proteinuria leve (fig. 287-4). El depósito subendotelial de inmu-
nocomplejos da lugar a una inflamación proliferativa y una inflamación
Capítulo 287 Lupus eritematoso sistémico 2025
exudativa, junto a la hematuria, la proteinuria leve a moderada y una reduc-
ción del filtrado glomerular. El depósito subepitelial de inmunocomplejos
adyacente a los podocitos y a lo largo de la membrana basal glomerular
puede dar lugar a una nefritis membranosa con proteinuria en los límites
nefróticos. Además, los anticuerpos antifosfolipídicos pueden apoyar el de-
sarrollo de lesiones renales vasculares trombóticas o inflamatorias por den-
tro o por fuera de los glomérulos.
La evaluación de la afectación renal en el LES comprende un análisis de ori-
na con estudio al microscopio del sedimento urinario, el nitrógeno ureico en la
sangre y la creatinina y una recogida de la orina de 24 horas para estudiar la
eliminación de proteínas y creatinina. La albúmina sérica baja sería compatible
con una proteinuria persistente y una glomerulonefritis (GN) membranosa,
mientras que los cilindros de hematíes y leucocitos en el sedimento urinario
indican una GN proliferativa. Aunque suele realizarse una biopsia renal solo
cuando el resultado puede influir en las decisiones terapéuticas, la clasificación
anatomopatológica de las manifestaciones de la afectación renal puede propor-
cionar información pronóstica.
En 1975 se publicó por primera vez una clasificación de la nefritis lúpica
de la Organización Mundial de la Salud con revisiones posteriores. Estas
Sección XXII Enfermedades reumáticas
clasificaciones se revisaron y reevaluaron recientemente de forma rigurosa
y dieron lugar a la publicación de los criterios de clasificación de la Interna-
tional Society of Nephrology and Renal Pathology Society de la GN lúpica
(tabla 287-3). La GN de la clase I y II implica el depósito mesangial de inmu-
nocomplejos (clase I sin hipercelularidad mesangial y clase II con ella), la
clase III describe la GN focal que afecta a < 50% de todos los glomérulos,
la clase IV incluye la GN difusa que afecta al 50% o más de los glomérulos, la
clase V designa la nefritis lúpica membranosa y la clase VI se caracteriza por
lesiones escleróticas avanzadas. Las clases III y IV tienen subdivisiones para
las lesiones activas y escleróticas y la clase IV también tiene subdivisiones
para la afectación segmentaria y global. El diagnóstico anatomopatológico
incluye descripciones de la enfermedad tubulointersticial y vascular, así como
de la afectación glomerular.
El pronóstico de la enfermedad de la clase I y II es habitualmente bueno, mien-
tras que la clase IV, la más frecuente forma de nefritis lúpica, tiene el peor pronós-
tico, en particular cuando la concentración sérica de creatinina está elevada en el
momento del diagnóstico. La nefritis de la clase V ocurre en 10 al 20% de los
pacientes y el pronóstico a largo plazo de la enfermedad depende del grado de
proteinuria, de modo que la proteinuria leve tiene un buen pronóstico y el sín-
drome nefrótico con edema crónico un pronóstico más negativo. Hay que señalar
que las venas renales pueden en ocasiones afectarse con una trombosis, lo que
contribuye al síndrome nefrótico. Esta complicación puede evaluarse mediante
una ecografía renal.
Sistema cardiovascular
La pericarditis y los nódulos en las valvas se encontraban entre las prime-
ras manifestaciones clínicas descritas en el LES. Solo de forma reciente se ha
registrado bien la aterosclerosis prematura. La pericarditis es la manifesta-
ción cardíaca más frecuente, pero a veces solo se detecta en estudios de ima-
gen o en necropsias. Es un componente de la serositis generalizada que forma
parte a menudo del LES y se asocia a autoanticuerpos e inmunocomplejos
locales. La pericarditis suele manifestarse en forma de dolor torácico subes-
ternal que mejora inclinándose hacia delante y que puede exacerbarse con la
inspiración o la tos. Los síntomas y los derrames asociados a la pericarditis
responden bien a dosis moderadas (20 a 30 mg/día de prednisona) de trata-
miento corticosteroideo.
Las alteraciones valvulares en el LES van desde los nódulos estériles que des-
cribieron inicialmente Libman y Sacks a engrosamientos valvulares inespecíficos.
Los nódulos son inmóviles y habitualmente se localizan en el lado auricular de la
válvula mitral y a veces en el lado arterial de la válvula aórtica. Las lesiones en el
lado derecho son muy raras. Estos cambios estructurales pueden dar lugar en al-
gunos casos a la insuficiencia valvular. Aunque los nódulos valvulares se detectan
en la mayoría de los pacientes con LES en la necropsia, la valvulopatía clínica
significativa es mucho menos frecuente (1 a 18%). Lo más probable es que las
lesiones valvulares verrucosas de Libman y Sacks sean de naturaleza inflamatoria
y pueden acompañarse de anticuerpos antifosfolipídicos.
La aterosclerosis prematura y acelerada cada vez se reconoce más como
factor prevalente en los pacientes con lupus y se ha demostrado una placa
aterosclerótica carotídea preclínica en el 37% de los pacientes con LES a dife-
rencia del 15% en los controles con una edad y sexo parecidos. Se aplican los
factores de riesgo cardiovasculares tradicionales, pero el diagnóstico de LES
es en sí mismo un factor de riesgo significativo de aterosclerosis prematura.
Aunque no se han definido los mecanismos específicos del lupus que confie-
ren este riesgo adicional de la aterosclerosis, es probable que la inflamación
crónica asociada a la activación del sistema inmunitario contribuya a la acu-
mulación de daño vascular. La mortalidad por la aterosclerosis puede ser
hasta 10 veces mayor en los pacientes con LES que en los controles con una
edad y sexo similares.
Sección XXII Enfermedades reumáticas 2026 Capítulo 287 Lupus eritematoso sistémico

A B

C D
Nefritis lúpica de la clase II. Una microfotografía óptica de un glomérulo muestra la hipercelularidad
mesangial leve (ácido peryódico-Schiff). B, Nefritis lúpica de la clase III (A). La microfotografía óptica muestra un glomérulo con una hipercelularidad endocapilar segmentaria,
hipercelularidad mesangial, engrosamiento de la pared capilar y necrosis capilar segmentaria (metenamina argéntica). C, Nefritis lúpica de la clase IV-G (A/C). Un glomérulo
manifiesta una proliferación endocapilar global, la llegada de leucocitos y cuerpos apoptósicos, dobles contornos, la formación de medias lunas con transformación tubular, la
esclerosis temprana y la ruptura de la cápsula de Bowman (ácido peryódico-Schiff). D, Microangiopatía trombótica en un paciente con lupus eritematoso sistémico y anticoagulante
circulante. Un glomérulo muestra una trombosis capilar y arteriolar intensa, una tumefacción y necrosis de las células endoteliales, la llegada de neutrófilos y el estasis de eritro-
citos. No se encontraron signos de depósito inmunitario (metenamina argéntica). (De Wenning JJ, D’Agati VD, Schwartz MM y cols.: The classification of glomerulonephritis in
systemic lupus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol 2004;15:241.)

Aunque no es específico del LES, el fenómeno de Raynaud, caracterizado
por vasoespasmo episódico y oclusión de las arterias de los dedos en respues-
ta al frío y el estrés emocional, es una manifestación en hasta el 60% de los
pacientes con LES y contribuye al dolor y a veces la necrosis de los extremos
distales de las extremidades. El carácter de los dedos cambia clásicamente de
la palidez a la cianosis y después al rubor a medida que la perfusión vascular
se deteriora. Además, las pequeñas arterias, arteriolas y capilares pueden
verse afectadas por la vasculitis y la necrosis fibrinoide con manifestaciones
clínicas que incluyen las telangiectasias periungueales, el dolor abdominal y
los síntomas neuropsiquiátricos.
Sistema pulmonar
La pleuritis es la manifestación más frecuente de la afectación pulmonar en
el LES y aparece en alrededor del 30% de los pacientes en algún momento de
su enfermedad. La pleuritis se caracteriza por dolor con la respiración y de-
rrames exudativos. La afectación parenquimatosa es menos frecuente pero
puede basarse en diferentes mecanismos, como la neumonitis sin infección
demostrada y a veces la hemorragia alveolar (en hasta el 12% de los pacien-
tes), la embolia pulmonar secundaria a la trombosis periférica o la hiperten-
sión pulmonar con aumento de la resistencia pulmonar y reducción de la ca-
pacidad de difusión.
Las manifestaciones clínicas del LES relacionadas con el sistema nervioso
son neurológicas y psiquiátricas. La enfermedad puede afectar a los sistemas
nerviosos central y periférico. El American College of Rheumatology ha
identificado 19 síndromes neuropsiquiátricos que pueden asociarse al LES y
la validación de estas observaciones neuropsiquiátricas se ha apoyado en va-
rios estudios independientes (tabla 247-4). Las manifestaciones más frecuen-
tes que son probablemente atribuibles a la cerebritis del LES son la disfunción
cognitiva, presente en el 17 al 66% de los pacientes con LES; la psicosis o los
trastornos del humor, la primera descrita en hasta el 8% de los pacientes; la
enfermedad cerebrovascular en el 5 a 18% de los pacientes; y las convulsiones,
presentes en el 6 al 51% de los pacientes. La cefalea también es frecuente.
Como ninguna de estas manifestaciones del sistema nervioso central se en-
cuentra exclusivamente en el LES, puede ser difícil estar seguro de que un
cierto síntoma neuropsiquiátrico pueda atribuirse al LES.
La evaluación del lupus neuropsiquiátrico depende de una anamnesis y una
exploración cuidadosas y de un estudio de laboratorio y, en algunos casos, de
estudios de imagen y análisis del líquido cefalorraquídeo para excluir una in-
fección. La resonancia magnética es útil para detectar alteraciones intracranea-
les, que se ven en el 19 a 70% de los pacientes y son lesiones en la sustancia
blanca, infartos cerebrales, trombosis de senos venosos y a veces atrofia. Pue-
den usarse pruebas de imagen más avanzadas como la angiografía por resonan-
cia magnética y la espectroscopia por resonancia magnética para evaluar el
flujo sanguíneo cerebral o el metabolismo neuronal.
La afectación de los nervios craneales y ocular, probablemente debida a
una vasculopatía y una isquemia focal, puede afectar a veces a la visión. La
exploración ocular de la retina puede revelar manchas algodonosas como re-
sultado de la isquemia o necrosis retiniana. Aunque rara, la mielopatía trans-
 Capítulo 287 Lupus eritematoso sistémico 2027

TABLA 287-3 CLASIFICACIÓN DEL 2003 DE LA NEFRITIS LÚPICA DE LA INTERNATIONAL SOCIETY

OF NEPHROLOGY/RENAL PATHOLOGY SOCIETY
Clase I
Glomérulos normales por microscopia óptica, pero depósitos inmunitarios mesangiales por inmunofluorescencia

Clase II
Hipercelularidad puramente mesangial de cualquier grado o expansión de la matriz mesangial por microscopia óptica, con
depósitos inmunitarios mesangiales. Pueden ser unos pocos depósitos subepiteliales o subendoteliales aislados visibles por
inmunofluorescencia o microscopia electrónica, pero no por microscopia óptica

Clase III
Glomerulonefritis endocapilar o extracapilar focal, segmentaria o global activa o inactiva que afecta a < 50% de todos los
glomérulos, con depósitos inmunitarios subendoteliales focales típicos, con o sin alteraciones mesangiales

Clase III (A) Lesiones activas: nefritis lúpica proliferativa focal

Clase III (A/C) Lesiones activas y crónicas: nefritis lúpica proliferativa y esclerosante focal

Clase III (C) Lesiones crónicas inactivas con cicatrices glomerulares: nefritis lúpica focal esclerosante

Sección XXII Enfermedades reumáticas

Clase IV
Glomerulonefritis endocapilar o extracapilar focal, segmentaria o global activa o inactiva
Afecta a > 50% de todos los glomérulos, habitualmente con depósitos inmunitarios subendoteliales difusos, con o sin
alteraciones mesangiales. Esta clase se divide en la nefritis lúpica segmentaria difusa (IV-S) cuando > 50% de los glomérulos
afectados tienen lesiones segmentarias y en la nefritis lúpica global difusa (IV-G) cuando > 50% de los glomérulos afectados
tienen lesiones globales. Segmentario se define como una lesión glomerular que afecta a menos de la mitad de los penachos
glomerulares. Esta clase incluye casos con depósitos difusos en las asas pero con poca o ninguna proliferación glomerular

Clase IV-S (A) Lesiones activas: nefritis lúpica proliferativa segmentaria difusa

Clase IV-G (A) Lesiones activas: nefritis lúpica proliferativa global difusa

Clase IV-S (A/C) Lesiones activas y crónicas: nefritis lúpica proliferativa y esclerosante segmentaria focal
Lesiones activas y crónicas: nefritis lúpica proliferativa y esclerosante segmentaria difusa

Clase IV-S (C) Lesiones crónicas inactivas con cicatrices: nefritis lúpica esclerosante segmentaria

Clase IV-G (C) Lesiones crónicas inactivas con cicatrices: nefritis lúpica esclerosante segmentaria difusa

Clase V
Depósitos subepiteliales globales o segmentarios o sus secuelas morfológicas por microscopia óptica y por inmunofluorescencia
o microscopia electrónica, con o sin alteraciones mesangiales
La nefritis lúpica de la clase V puede aparecer combinada con las clases III o IV, en cuyo caso se diagnostican las dos
La nefritis lúpica de la clase V muestra una esclerosis avanzada

Clase VI
≥ 90% de los glomérulos con esclerosis global sin actividad residual
*Indica la proporción de glomérulos con lesiones activas y escleróticas.
**Indica la proporción de glomérulos con necrosis fibrinoide o medias lunas celulares.
De Weening JJ, D’Agati VD, Schwartz MM y cols.: The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol 2004;15:241.

TABLA 287-4 SÍNDROMES NEUROPSIQUIÁTRICOS OBSERVADOS EN EL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Meningitis aséptica
Enfermedad cerebrovascular
Síndrome desmielinizante
Cefalea (incluidas migraña e hipertensión intracraneal benigna)
Trastorno del movimiento (corea)
Mielopatía
Trastornos convulsivos
Estado confusional agudo
Trastorno de ansiedad
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Disfunción cognitiva
Trastorno del humor
Psicosis

SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO

Polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria aguda (síndrome de Guillain-Barré)

Trastornos autónomos
Mononeuropatía simple o múltiple
Miastenia grave
Neuropatía craneal
Plexopatía
Polineuropatía
De The American College of Rheumatology nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupus syndromes. Arthritis Rheum 1999;42:599-608.
 2028 Capítulo 287 Lupus eritematoso sistémico
versa, asociada con frecuencia a los anticuerpos antifosfolipídicos, puede te-
ner consecuencias devastadoras, incluida la paraplejía. Las neuropatías
sensitivomotoras, a menudo asimétricas, son más frecuentes (hasta el 28%) y
se deben a una lesión de las fibras nerviosas pequeñas por la vasculopatía en
las arterias pequeñas que las irrigan.
Como ocurre en la nefritis lúpica, los mecanismos fisiopatológicos respon-
sables de las manifestaciones neuropsiquiátricas del LES son diversos y comple-
jos. Datos recientes indican que los autoanticuerpos que muestran reactividad
cruzada con los receptores para el glutamato de la superficie de la neurona y el
ADN pueden mediar la muerte excitotóxica de las neuronas. La hipótesis de
que estos autoanticuerpos se asocian a una alteración de la función cognitiva se
está abordando en modelos múridos, y se están realizando estudios paralelos en
pacientes con lupus. Los anticuerpos dirigidos contra la proteína P ribosómica
también se han asociado al lupus neuropsiquiátrico, y los anticuerpos antifos-
folipídicos pueden contribuir a un estado de procoagulación, trombosis vascu-
lar e isquemia cerebral. Se ha demostrado claramente la vasculopatía cerebral
mediante estudios angiográficos y anatomopatológicos. La vasculopatía no in-
flamatoria de los vasos pequeños es la lesión más frecuente y puede asociarse a
microinfartos. Los mediadores inflamatorios, como las citocinas interleucina 6
Sección XXII Enfermedades reumáticas
e interferón-a y las metaloproteinasas de la matriz también contribuyen a las
manifestaciones neuropsiquiátricas del LES.
Sistema digestivo
Aunque infrecuente, la vasculitis del tubo digestivo o del mesenterio puede
provocar dolor y necrosis intestinal. Menos frecuente que la pleuritis y la pericar-
ditis, la peritonitis puede manifestarse en forma de derrame peritoneal y dolor
abdominal. La pancreatitis aparece en menos del 10% de los pacientes pero puede
deberse también a trastornos vasculares. La hepatitis lupoide, un síndrome que se
llamó así por la presencia de ANA en pacientes con hepatitis activa crónica, es un
nombre confuso porque raramente se observan transaminasas elevadas en los
pacientes con lupus.
Linfadenopatía
Alrededor de un tercio de los pacientes con LES muestra una linfadenopa-
tía difusa en algún momento de la evolución de su enfermedad. Los ganglios
no son dolorosos a menudo y a veces se considera el linfoma en el diagnóstico
diferencial. La biopsia revela habitualmente una hiperplasia folicular, aunque
algunas observaciones histopatológicas parecen similares a las de la linfade-
nitis necrosante histiocítica, que es una manifestación de la enfermedad de
Kikuchi, un síndrome autolimitado caracterizado por fiebre y linfadenopatía.
Estudios multicéntricos recientes han determinado la frecuencia de neopla-
sias malignas en pacientes con LES y han encontrado un aumento significati-
vo de neoplasias malignas sanguíneas, en particular de linfoma no hodgkinia-
no. A veces se ve una esplenomegalia en el LES, que se caracteriza por un
aspecto histológico clásico en «piel de cebolla» que aparece en forma de
círculos concéntricos de matriz de colágeno rodeando a las arterias espléni-
cas y a las arteriolas.
Sistema sanguíneo
Además de los autoanticuerpos bastante específicos del LES (anti-ADN,
anti-Sm), también son frecuentes anticuerpos que se dirigen contra los ele-
mentos celulares de la sangre. Hay anemia en alrededor del 50% de los pa-
cientes y es multifactorial. Puede asociarse a una prueba de Coombs positiva
o a una hemólisis microangiopática o refleja una enfermedad crónica (nor-
mocrómica, normocítica). Se observa leucopenia, en particular la linfopenia,
con un recuento de linfocitos que disminuye en el marco del aumento de la
actividad de la enfermedad. Se han descrito anticuerpos que se unen a los
linfocitos y los neutrófilos, y una mayor tendencia de los linfocitos a sufrir
una apoptosis espontánea podría contribuir a la linfopenia. La púrpura trom-
bocitopénica idiopática puede ser una manifestación temprana del LES y la
trombocitopenia, inducida a veces por anticuerpos antiplaquetarios, puede
llevar a veces a una hemorragia peligrosa para la vida. También puede haber
anticuerpos frente a factores de la coagulación y contribuir a una alteración
para que se forme el coágulo y las hemorragias.
Se debate si el embarazo aumenta la probabilidad de que se exacerbe el lu-
pus, con diferentes datos sobre este punto procedentes de diferentes investiga-
dores. Sin embargo, datos abundantes indican que los pacientes con LES tienen
embarazos con resultados fetales peores que los sujetos sanos. La hipertensión
gestacional, el retraso del crecimiento fetal y la dificultad respiratoria del feto
aumentan en los pacientes con LES y pueden llevar a una pérdida o parto pre-
maturo del feto. La preeclampsia puede contribuir a un mal pronóstico de la
madre y el feto y puede ser difícil de distinguir de una reactivación del lupus
asociada a una nefritis lúpica.
El lupus neonatal es una entidad propia que puede aparecer en niños de
madres con o sin un diagnóstico de LES. El síndrome se caracteriza por lesio-
nes cutáneas y bloqueo cardíaco congénito en el niño y la presencia de anti-
cuerpos frente a las proteínas ligadoras de ARN Ro (SSA) o La (SSB) (o am-
bas) en la madre. La mortalidad en los niños con un bloqueo congénito es del
15 al 31%. En muestras de necropsia se ha demostrado el depósito de IgG
anti-Ro en el corazón fetal, indicativo de la transferencia transplacentaria de
autoanticuerpos maternos, y el tejido conjuntivo denso rodeando el sistema
de conducción. Las pruebas prenatales en madres con lupus en busca de anti-
cuerpos anti-Ro y anti-La son adecuadas, y la monitorización fetal cuidadosa
desde la semana 16.ª de embarazo puede detectar defectos de conducción.
Los corticosteroides fluorados como la dexametasona han revertido el blo-
queo cardíaco en algunos casos.
Síndrome con anticuerpos antifosfolipídicos
Los anticuerpos antifosfolipídicos representan una clase especial de au-
toanticuerpos que se ven en alrededor de un tercio de los pacientes con LES
pero que pueden aparecer en sujetos que no tienen un diagnóstico de LES.
Aunque al principio se pensó que estos anticuerpos eran específicos frente a
los fosfolípidos expuestos en las membranas celulares, en particular tras el
«vuelco» de las membranas de las células apoptósicas, datos extensos apoyan
su reactividad primaria frente a las proteínas ligadoras de fosfolípidos, en
particular b2GPI. Ya sea en un síndrome antifosfolipídico primario o en el
LES, los anticuerpos antifosfolipídicos se han asociado a trombosis venosas y
arteriales. Además de las trombosis vasculares, las manifestaciones clínicas
del síndrome antifosfolipídico son la enfermedad glomerular microangiopá-
tica trombótica, las lesiones valvulares cardíacas, el livedo reticularis, la
trombocitopenia, la anemia hemolítica y la afectación del sistema nervioso
central. Datos recientes indican que estos autoanticuerpos pueden contribuir
a la pérdida del feto y a la restricción de su crecimiento al unirse a la placenta,
lo que activa el sistema del complemento e induce inflamación. El síndrome
antifosfolipídico catastrófico, desencadenado por el inicio agudo de una
trombosis multisistémica (tres o más órganos), es resistente al tratamiento
anticoagulante y es mortal en aproximadamente el 50% de los casos.
Diagnóstico
Clasificación
Los criterios para la clasificación de los pacientes con LES con el fin de
realizar estudios clínicos los ideó el American College of Rheumatology, y la
revisión completa más reciente se publicó en 1982 con una actualización en
1997 (tabla 287-5). Los criterios son 11 características que engloban mani-
festaciones de la afectación cutánea y mucosa, la artritis, la serositis, la afec-
tación renal, el trastorno neurológico, el trastorno sanguíneo, el trastorno
inmunitario y un título anormal en la prueba del ANA, y se exigen al menos
cuatro criterios para diagnosticar el LES. Los ANA tienen una especificidad
baja pero fortalecen la sensibilidad de los criterios porque es positiva en casi
todos los pacientes con lupus. Estos criterios no pretenden ser criterios diag-
nósticos porque más del 50% de los pacientes con LES no cumple cuatro
criterios en ningún momento, aunque todos cumplen estos criterios en al-
gún momento de la evolución de la enfermedad. Los criterios son útiles para
recordar al médico las manifestaciones más características del LES, pero una
anamnesis cuidadosa con una revisión detallada de sistemas y factores de-
sencadenantes, así como los antecedentes familiares, es esencial para plan-
tear la sospecha de un diagnóstico de LES. Como los fármacos pueden de-
sencadenar un síndrome lúpico, hay que realizar una anamnesis
farmacológica detallada. Al inicio de los síntomas clínicos, el diagnóstico de
LES puede ser incierto porque muchas de las manifestaciones sistémicas del
lupus pueden parecerse a las de otros trastornos, en particular infecciones
víricas o neoplasias malignas, y solo algunos de los síntomas clínicos típicos
pueden expresarse en un momento dado. Las manifestaciones importantes
del LES que deben tenerse en cuenta son su naturaleza multisistémica y sus
manifestaciones serológicas características. El diagnóstico diferencial del
LES comprende otros trastornos reumáticos, como la artritis reumatoide o
las vasculitis; las infecciones, como la artritis gonocócica, por el parvovirus
B19 y la mononucleosis; la enfermedad inflamatoria intestinal; las púrpura
trombocitopénica trombótica; las reacciones a los fármacos; y las neoplasias
malignas, en particular el linfoma.
Pruebas de laboratorio
Las pruebas de laboratorio pueden ser muy útiles para apoyar el diagnósti-
co de LES. Todos los elementos celulares de la sangre pueden verse afectados
en el lupus, de manera que los hemogramas completos son pruebas esenciales
que ayudan en el diagnóstico y el tratamiento. Un tiempo de tromboplastina
parcial prolongado puede indicar la presencia de anticuerpos antifosfolipídi-
cos patogénicos. Estos anticuerpos también se asocian a un falso resultado
positivo en la prueba serológica de la sífilis, una observación que tiene sobre
 Capítulo 287 Lupus eritematoso sistémico 2029

TABLA 287-5 ACTUALIZACIÓN DE CRITERIOS DE 1982 REVISADOS PARA LA CLASIFICACIÓN

DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
Criterio* Definición

1. Exantema malar Eritema fijo, plano o elevado, sobre las eminencias malares que tiende a respetar los pliegues nasolabiales
2. Exantema discoide Placas eritematosas elevadas con descamación queratósica adherente y tapones foliculares; puede aparecer una
cicatriz atrófica en las lesiones antiguas
3. Fotosensibilidad Exantema resultado de reacción inusual a la luz solar, por anamnesis u observación médica
4. Úlceras orales Úlceras orales o nasofaríngeas, habitualmente indoloras, que observa un médico
5. Artritis Artritis no erosiva que afecta a 2 o más articulaciones periféricas y se caracteriza por dolor, tumefacción o derrame
6. Serositis A. Pleuritis: anamnesis convincente de dolor o roce pleurítico escuchado por un médico o signos de derrame pleural
o
B. Pericarditis: demostrada por electrocardiografía, un roces o signos de derrame pericárdico
7. Trastorno renal A. Proteinuria persistente mayor de 0,5 g/día o mayor de 3+ si no se cuantifica o
B. Moldes celulares: pueden ser hematíes, hemoglobina, granulares, tubulares o mixtos

Sección XXII Enfermedades reumáticas

8. Neurológico A. Convulsiones: sin fármacos causales ni trastornos metabólicos conocidos; p. ej., uremia, cetoacidosis o
desequilibrio electrolítico o
B. Psicosis: sin fármacos causales ni trastornos metabólicos conocidos, p. ej., uremia, cetoacidosis o desequilibrio
electrolítico
9. Trastorno sanguíneo A. Anemia hemolítica: con reticulocitosis o
B. Leucopenia: menos de 4.000/mm3 total en 2 o más ocasiones o
C. Linfopenia: menos de 1.500/mm3 en 2 o más ocasiones o
D. Trombocitopenia: menos de 100.000/mm3 sin falta de fármacos causales
10. Trastorno inmunitario A. Eliminado en actualización de 1997
B. Anticuerpo anti-ADN: anticuerpo frente a ADN original en título anormal o
C. Anti-Sm: presencia de anticuerpo frente a antígeno nuclear Sm o
D. Observación de anticuerpos antifosfolipídicos basada en (1) una concentración sérica anormal de anticuerpos IgG
o IgM anticardiolipínicos, (2) una prueba positiva de anticoagulante lúpico usando un método estándar o (3) una
prueba falsamente positiva de sífilis que se conoce positivo desde hace al menos 6 meses y se confirma mediante
la inmovilización de Treponema pallidum o la prueba de absorción de anticuerpo treponémico fluorescente
(modificado en la actualización de 1997)
11. Anticuerpos antinucleares Un título anormal de anticuerpos antinucleares por inmunofluorescencia o un análisis equivalente en cualquier
momento y anticuerpos sin fármacos que se asocien al síndrome del «lupus inducido por fármacos»
*La clasificación propuesta se basa en 11 criterios. Con el fin de identificar a los pacientes en los estudios clínicos, se dirá que una persona tiene lupus eritematoso sistémico si
están presentes 4 o más de los 11 criterios, de forma seriada o simultánea, durante cualquier intervalo de observación.
De Tan EM, Cohen AS, Fries JF y cols.: The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1982;25:1271.

todo un interés histórico. El análisis de orina con evaluación microscópica es

otra prueba fundamental de laboratorio en vista de la frecuencia con que TABLA 287-6 AUTOANTICUERPOS ASOCIADOS
aparece la proteinuria en el lupus y la morbilidad significativa asociada a la AL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
GN. Además de proteínas, los hematíes, los leucocitos y los moldes celulares Antígeno diana Frecuencia aproximada
indican una enfermedad glomerular activa.
La velocidad de sedimentación globular, aunque un indicador muy inespecífi- Antígeno nuclear 99
co de inflamación sistémica, se determina a menudo y en muchos pacientes pue- ADNbc 70
de ser una indicación de la actividad de la enfermedad. Resulta interesante que la
Sm 38
proteína C-reactiva, un reactante de fase aguda, sea relativamente poco informa-
tiva en el LES porque es a menudo baja comparada con la velocidad de sedimen- RNP (U1-RNP) 33
tación globular realizada al mismo tiempo. Ro (SSA) 49
Analizar y controlar las pruebas serológicas características del lupus pue-
de apoyar con fuerza el diagnóstico de LES y, en algunos casos, puede ayudar a La (SSB) 35
evaluar la actividad de la enfermedad. La prueba de ANA es positiva en casi todos Fosfolípidos 21
los pacientes y no debe repetirse una vez que se ha demostrado que es positiva
Ribosomal P 10
(tabla 287-6). Los anticuerpos contra el ADN bicatenario son frecuentes en el
LES y en algunos estudios se ha encontrado que vigilar su título puede ser útil
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.

para evaluar la actividad de la nefritis lúpica. Los autoanticuerpos específicos

frente a las proteínas que se asocian a los ácidos nucleicos en partículas intracelu-
lares están presentes en muchos pacientes y pueden apoyar el diagnóstico del
LES. Los anticuerpos anti-Sm son muy específicos del LES y, junto a los anticuer-
pos anti-RNP, reaccionan con la partícula espliceosoma. Los anticuerpos anti-Ro
(SSA) y anti-La (SSB) son específicos frente a proteínas presentes en una partícu-
la que contiene ARN y son frecuentes en pacientes con el síndrome de Sjögren y
en madres de niños con lupus neonatal, y es una característica del LES. Es útil
demostrar la presencia de anticuerpos anti-Sm, anti-RNP, anti-Ro y anti-La
cuando se está haciendo el diagnóstico de LES, pero los títulos de estos autoanti-
cuerpos no ayudan a vigilar la actividad de la enfermedad.
Las proteínas del sistema del complemento las activan inmunocomplejos,
como los que se forman en los pacientes con LES. Los productos de la activación
debidos a la escisión enzimática de los componentes del complemento promue-
ven la inflamación directamente, al unirse a receptores de la superficie celular
presentes en los fagocitos mononucleares, e indirectamente, actuando como sus-
tancias quimiotácticas para reclutar células inflamatorias. La reducción de las
concentraciones de dos de los componentes más estables del complemento, C3 y
C4, es típica en el suero, y la reducción de C3 y C4 es a menudo un indicador de
su mayor consumo y de la mayor actividad de la enfermedad. Algunos laborato-
rios usan además una medida funcional de la actividad hemolítica total del com-
plemento (CH50).
Es el cuadro global aportado por una anamnesis cuidadosa, una explora-
ción física y los datos sanguíneos, urinarios y serológicos el que apoya el
diagnóstico de LES. Debe reconocerse que hay una heterogeneidad conside-
rable entre los pacientes y que diferentes combinaciones de manifestaciones
 2030 Capítulo 287 Lupus eritematoso sistémico
clínicas caracterizarán a un sujeto. Como es el caso de muchas enfermedades
sistémicas, la infección y algunas neoplasias malignas pueden tener un cua-
dro análogo y deben incluirse en el diagnóstico diferencial hasta que el diag-
nóstico de LES sea seguro.
Tratamiento Tto
Aunque el conocimiento actual de los factores de riesgo génicos del
LES no es suficiente para predecir en quiénes se desarrollará la enferme-
dad, una vez hecho el diagnóstico son fundamentales el asesoramiento
y educación periódicos para tratar a los pacientes con LES. Se debe
aconsejar a los pacientes que eviten los desencadenantes conocidos de
las exacerbaciones de la enfermedad, como la luz ultravioleta o las sul-
famidas antibióticas e instruirles respecto a la necesidad de un reposo
adecuado. El embarazo debe llevarse con precaución y con una vigilan-
cia cuidadosa. Los pacientes con lupus deben ser informados de que
datos recientes indican que los anticonceptivos orales no contribuyen a
las exacerbaciones de la enfermedad y que el tratamiento restitutivo con
Sección XXII Enfermedades reumáticas
estrógenos para los síntomas de menopausia se ha asociado solo a un
ligero incremento de reactivaciones leves de la enfermedad, pero no a
reactivaciones graves. 1,2
Tratamiento médico tradicional
Las manifestaciones clínicas del lupus que no afectan a sistemas orgá-
nicos importantes pueden tratarse a menudo con antiinflamatorios no
esteroideos, dosis bajas de corticosteroides y antipalúdicos. Los corticos-
teroides son inmunosupresores que modulan muchas funciones de los
linfocitos y los monocitos, como la producción de citocinas proinflama-
torias. La prednisona por vía oral en dosis de 5 a 30 mg diarios es eficaz
para los síntomas constitucionales, las artralgias, la pericarditis y la pleu-
ritis y la afectación cutánea. A veces se aplican corticosteroides tópicos
a las lesiones cutáneas. En la afectación más intensa, en particular en la
nefritis activa, la afectación del sistema nervioso central o las vasculitis
sistémicas, las dosis de prednisona de 60 mg diarias o 1 g de metilpred-
nisolona intravenosa administrada a diario durante 3 días pueden a
menudo controlar la enfermedad. Aunque eficaces, los corticosteroides
también tienen efectos tóxicos que complican la morbilidad asociada al
lupus. La inmunosupresión amplia mediada por estos fármacos contri-
buye a la proclividad a la infección que es inherente al LES. La osteone-
crosis, las fracturas osteoporóticas, la cataratas subcapsulares posteriores,
la diabetes, la miopatía, la hipertensión, la insuficiencia suprarrenal y los
trastornos emocionales son efectos perjudiciales adicionales de los cor-
ticosteroides.
Los fármacos antipalúdicos, con más frecuencia la hidroxicloroquina
administrada en dosis de 200 a 400 mg/día, se han usado desde hace
tiempo para controlar la afectación cutánea y las artralgias. Un impor-
tante estudio canadiense que demostró una mayor frecuencia de reac-
tivación de la enfermedad en los pacientes que habían suspendido la
hidroxicloroquina contribuyó a su uso reciente en el lupus para una
amplia variedad de manifestaciones clínicas. 3 La hidroxicloroquina
se ha asociado a una menor incidencia de trombosis, un mecanismo
que podría influir en la vasculopatía y la lesión de órganos finales. Un
mecanismo adicional de acción es a través de la vía del TLR, que es
responsable de la activación de las respuestas inmunitarias innatas. Los
efectos de los fármacos antipalúdicos sobre la acidificación de las vesí-
culas intracelulares donde el TLR se asocia a sus ligandos puede inhibir
la activación de la célula inmunitaria mediada por ácidos nucleicos
estimuladores. Los antipalúdicos se toleran bien. Debido a que en casos
raros pueden producir efectos adversos oculares, las exploraciones ocu-
lares deben preceder a la iniciación del tratamiento y repetirse cada 6
a 12 meses.
Además de controlar la autoinmunidad y la inflamación en el LES, es
fundamental controlar adecuadamente la hipertensión cuando aparece.
En los pacientes con antecedentes de trombosis, que tendrán habitual-
mente anticuerpos antifosfolipídicos, se recomienda la warfarina,
aunque la intensidad de la anticoagulación es todavía controvertida y
puede depender de si las trombosis son venosas o arteriales.
Fármacos alquilantes
Aproximadamente el 33% de los pacientes con lupus recibe tratamiento
citotóxico durante el curso de su enfermedad. La ciclofosfamida es un
fármaco citotóxico que ha sido uno de los tratamientos más fiables y
estudiados para las manifestaciones orgánicas sistémicas del lupus, en
particular la nefritis lúpica y la afectación del sistema nervioso central.
Tto
Los estudios realizados en los National Institutes of Health en la década de
1980 llevaron a recomendar un régimen estándar de ciclofosfamida, 0,5 a
1 g/m2 de superficie corporal por vía intravenosa una vez al mes durante
6 meses, seguido de un cuarto de esa dosis durante 2 años. La ciclofosfa-
mida suele darse junto a prednisona por vía oral en dosis decrecientes o a
veces junto a pulsos de metilprednisolona. 4 Aunque este régimen con-
trola a menudo la GN, no se ha demostrado que aumente la supervivencia
global de los pacientes, y la ciclofosfamida se asocia a efectos adversos
significativos, como la citopenia, la infección, el fracaso gonadal y las neo-
plasias malignas. Estudios clínicos recientes han incluido regímenes inmu-
nodepresores modificados, como una inducción de 6 meses seguida del
mantenimiento con fármacos inmunodepresores menos tóxicos, como la
azatioprina o el mofetilo de micofenolato (MMF). La ciclofosfamida está
relativamente contraindicada en las mujeres embarazadas.
Inhibidores de la síntesis de purinas
La azatioprina se ha usado para el tratamiento de la nefritis lúpica y
ha sido un fármaco ahorrador de esteroides en el LES durante muchos
años. La azatioprina inhibe la síntesis de ADN y recientemente se ha visto
que inhibe vías transmisoras de señales clave en los linfocitos T. La aza-
tioprina se administra con frecuencia en dosis de 2 a 3 mg/kg/día admi-
nistradas en forma de tableta. Los efectos tóxicos de la azatioprina
afectan a la médula ósea y dan lugar a citopenias, así como a problemas
hepáticos, y en ocasiones dan lugar a una transaminitis y su uso se ha
asociado en casos raros al linfoma no hodgkiniano. Se ha usado con
seguridad en mujeres embarazadas.
El MMF es un inhibidor que se une a la isoforma de la monofosfato
de inosina-deshidrogenasa que media la síntesis de purinas en los linfo-
citos activados. Ha mostrado un buen resultado en la inhibición del
rechazo de aloinjertos. Ensayos clínicos recientes han comparado el MMF
con la ciclofosfamida intravenosa para el tratamiento de inducción en
la nefritis lúpica; los resultados indican una eficacia buena o mejor del
MMF respecto a la ciclofosfamida en los pacientes con GN membrano-
proliferativa o membranosa. Como se ha dicho, el MMF también puede
usarse para el tratamiento de mantenimiento de la nefritis lúpica tras la
inducción con ciclofosfamida.
Metotrexato
El metotrexato es un antagonista del folato que se usa con frecuencia
en la artritis reumatoide. Un ensayo a doble ciego, controlado con
placebo y con asignación aleatoria de metotrexato por vía oral (15 a
25 mg/semana durante 6 meses) en el LES controló la enfermedad y
permitió reducir la prednisona. 5 Las manifestaciones clínicas que más
respondieron fueron cutáneas y articulares.
Tratamientos complementarios y de otro tipo
Gammaglobulinas intravenosas
Aunque no disponemos de datos positivos de ensayos controlados
de gammaglobulinas intravenosas, los casos clínicos y la experiencia
clínica indican que la administración de mezclas de fracciones de IgG
puede a veces recuperar el control del lupus refractario a otros trata-
mientos. Un régimen frecuente es el de 2 g/kg en dosis divididas
durante un período de 3 a 5 días. Se han propuesto varios mecanismos
para este tratamiento, como el bloqueo de los receptores para el Fc,
la modulación de la función linfocitaria a través de receptores para el
Fc, el aumento del catabolismo de las inmunoglobulinas patogénicas y
las acciones de anticuerpos antidiotípicos que forman parte de la IgG
administrada.
Recambio plasmático
La eliminación de anticuerpos e inmunocomplejos patogénicos es el
objetivo del recambio plasmático, pero hay pocos datos que apoyen la
utilidad de este tratamiento. Sin embargo, el recambio plasmático ha
resultado útil en ocasiones en pacientes con lupus y complicaciones que
ponían en peligro su vida en los que las manifestaciones clínicas podían
atribuirse claramente a autoanticuerpos patogénicos. En particular, el
recambio plasmático ha sido eficaz en casos de púrpura trombocitopé-
nica trombótica asociada al LES.
Tratamientos en investigación
En la actualidad se están investigando tratamientos biológicos en
ensayos clínicos. Varios de estos fármacos se muestran prometedores y
se dirigen de forma más específica contra los mediadores y células más
relevantes responsables de la producción de autoanticuerpos o de la
inflamación en el lupus. El CTLA4-Ig es un inhibidor soluble de la in-

Tto
teracción entre el CD80 o el CD86 en las células presentadoras de antí-
geno y el CD28 en los linfocitos T. La interrupción de esta vía bloquea
la activación completa de los linfocitos T tras la unión del receptor para
el antígeno del linfocito T al péptido antigénico asociado a moléculas
de la clase II del MHC. Este método no solo inhibe la activación del
linfocito T sino que también anula la activación de los linfocitos B
dependiente de los linfocitos T y la producción de anticuerpos. Se está
estudiando la capacidad de varios fármacos de dirigirse contra los
linfocitos B. El rituxán, un anticuerpo monoclonal específico frente a
la molécula CD20 de la superficie del linfocito B, está autorizado para
los linfomas B y se ha usado en algunos pacientes con LES que respon-
den mal a otros tratamientos. El rituxán elimina los linfocitos B, a
menudo durante muchos meses, y puede limitar la activación del lin-
focito T al eliminar los linfocitos B activados que pueden servir de
células presentadoras de antígeno. Los datos sobre su eficacia y efectos
adversos no son aún suficientes para permitir una evaluación completa
de la utilidad de este tratamiento en el LES. También se está estudiando
un anticuerpo monoclonal que se dirige contra la molécula BLyS. El
anti-BLyS bloquea la señal de supervivencia del linfocito B y puede
reducir la producción de autoanticuerpos patogénicos. Otras formas
biológicas de modular la activación del sistema inmunitario en el LES
son los inhibidores de citocinas como la interleucina 6. Las sustancias
contra el TNF, usadas con frecuencia en pacientes con artritis reuma-
toide, se han ensayado en el LES en pequeños estudios. Similar a los
efectos observados con el uso del metotrexato, otro tratamiento fre-
cuente de la artritis reumatoide, los tratamientos contra el TNF pueden
ser más útiles para pacientes con lupus que tengan una artritis signifi-
cativa en su enfermedad.
En algunos pacientes con LES resistentes al tratamiento se ha usado
la infusión de células troncales hematopoyéticas autógenas. Este
método se ha usado de forma selectiva tras la eliminación medular y
un artículo reciente describió 48 pacientes sometidos a un trasplante
de células troncales hematopoyéticas sin eliminación medular para una
enfermedad activa refractaria. En este método, un régimen acondicio-
nador usa dosis crecientes de ciclofosfamida junto a globulina antiti-
mocítica para eliminar linfocitos activados y memoria que se suponen
median la autoinmunidad y la enfermedad. En este protocolo sin dis-
tribución aleatoria con una media de seguimiento de 29 meses, la
probabilidad de supervivencia sin la enfermedad a los 5 años del tras-
plante fue del 50%. La mortalidad relacionada con el tratamiento fue
del 4%. Este método parece prometedor para algunos pacientes en los
que la enfermedad amenaza su vida, pero los datos pueden verse solo
como preliminares en este momento.
Futuras direcciones
Los avances recientes en la inmunología básica, junto a una caracteri-
zación molecular y clínica detallada de cohortes de pacientes con LES,
han dirigido la atención al papel que los factores de tipo adyuvante
desempeñan en la activación de la respuesta inmunitaria innata a través
del TLR. Los desencadenantes primarios de esa respuesta son desconoci-
dos, pero datos abundantes apoyan la producción de interferón del
tipo I como una consecuencia importante de la activación inmunitaria
que influye en muchos aspectos de la función linfocitaria, incluida pro-
bablemente la inducción de respuestas inmunitarias frente a antígenos
propios. Además de los tratamientos biológicos en estudio en la actua-
lidad que se dirigen contra los linfocitos T y B, pueden diseñarse futuros
tratamientos que pueden inhibir la activación del TLR, los componentes
de la transmisión de señales situados por debajo del TLR o el propio
interferón del tipo I. El reconocimiento de que el sistema del comple-
mento contribuye de forma esencial a la inflamación desencadenada por
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los anticuerpos antifosfolipídicos, así como por los inmunocomplejos,
proporciona dianas adicionales que podrían inhibirse con tratamientos
y limitar la lesión tisular. La investigación continua de los factores génicos
y ambientales que contribuyen a la proclividad a la enfermedad puede
permitir la identificación de sujetos con riesgo de padecer LES y aclarar
los principales estímulos que llevan a la autoinmunidad.
Pronóstico
Aunque la supervivencia de los pacientes con un diagnóstico de LES es
buena, el lupus sigue siendo una enfermedad en potencia mortal. El LES
muestra un patrón de mortalidad bimodal, con muertes dentro del primer
Capítulo 287 Lupus eritematoso sistémico 2031
año atribuibles a un lupus activo y una infección y las muertes tardías atri-
buibles a una cardiopatía aterosclerótica. Estudios de cohortes recientes han
calculado una supervivencia a los 5 años superior al 90%, y la mejora del
tratamiento médico contribuye probablemente a los mejores resultados a
diferencia de los primeros estudios, y una supervivencia a los 10 años del
85%. Sin embargo, una vez realizado el diagnóstico de LES, la remisión pro-
longada es rara. De 702 pacientes registrados en una clínica del lupus en
Canadá, el 6,5% consiguió la remisión completa (puntuación de 0 en el SLE
Disease Activity Index) y solo el 1,7% mantuvo la remisión durante al menos
5 años sin tratamiento. La presencia de cualquier lesión orgánica permanen-
te dentro del primer año tras un diagnóstico de LES se asocia a una mala
supervivencia a los 10 años (un 75% comparado con un 95% en los que no
tienen una lesión orgánica permanente). Respecto al pronóstico renal, un
aumento de la creatinina sérica en el momento del diagnóstico se ha correla-
cionado con un resultado adverso.
Estudios recientes de poblaciones minoritarias de Estados Unidos han in-
dicado que los factores pronósticos de una elevada actividad del lupus son las
etnias hispana tejana y negra, la falta de seguros sanitarios y un escaso apoyo
social. La raza negra y los anticuerpos contra el ADN bicatenario también
Sección XXII Enfermedades reumáticas
pronostican una enfermedad muy activa, como la actividad previa de la en-
fermedad.
Los datos de un estudio multicéntrico de casi 10.000 pacientes ha apoyado un
incremento del riesgo de neoplasias malignas sanguíneas en los pacientes con
LES, en particular de linfoma no hodgkiniano. Los factores pronósticos de un
resultado fetal adverso en las madres con lupus son la afectación renal materna y
la hipertensión.
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