C A P f TU LO 21 Huesos, articulaciones y tumores de tejidos blandos
todo TGF-~ (que induce las MMP), TNF, prostaglandinas y
óxido nítrico, se han relacionado con la artrosis (v. fig. 21.32).
La inflamación crónica de baja intensidad contribuye a la pro-
gresión de la enfermedad. En último término, la pérdida de
condrocilos y la degratlación grave dt:: la matri;¿ caracterizan
el estadio final de la e1úermedad.
En los primeros estadios de la artrosis, los condrocitos proliferan
y forman cúmulos.Al mismo tiempo, aumenta el contenido de
agua de la matriz y disminuye la concentración de proteoglucanos.
Las fibras de colágeno de tipo 11, que normalmente se disponen
en horizontal, se escinden, con formación de fisuras y hendidu-
ras en la superficie articular (fig. 21 .33). Esto causa la aparición de
una superficie articular blanda y granular. Al final, se produce el
1. LESIONES DE LOS CONDROCITOS
Genéticas
Biomecánicas
Sinovial
-;-f o O Condrocitos
2. ARTROSIS PRECOZ
PGE2, NO, TNF TGF-~
~ -7
IL-8
BM MMP Agreca
Proliferación DegraJación DegrJ
de candrocitos del colágeno de
proteog
3. ARTROSIS AVANZADA
Pérdida de
condrocitos Apoptosis
Figura 21.32 Imagen esquemática de la artrosis. La artr osis parece iniciarse
por una lesión de los condrocitos ( 1) en un paciente con una predisposi-
ción genética que produce cambios en la matriz extracelular. (2) Aunque los
condrocitos pueden proliferar y t ratar de reparar las lesiones de la matriz,
la degradación continuada supera la reparación en las fases precoces de la
ar trosis. (3) La artrosis tardía se caracteriza por una pérdida de matriz y con-
drocitos con lesiones en el hueso subcondral.
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desprendimiento de porciones de espesor completo del cartílago.
Estos fragmentos desplazados de cartílago y hueso subcondral se
caen al interior de la articulación, donde quedan como cuerpos
sueltos (ratones articulares). La placa de hueso subcondral expuesta
se convierte en la nueva superficie articular y el rozamiento con
la superficie contraria causa el pulimento del hueso expuesto, lo
que se traduce en un aspecto pulido parecido al marfil (eburnación
del hueso) (v. fig. 2 1.33). Son frecuentes las pequeñas fracturas
que atraviesan el hueso articular y las hendiduras por la fractura
permiten que el líquido sinovial entre en las regiones subcondrales
a través de un mecanismo de válvula unidireccional, lo que genera
quistes de pared fibrosa. Se desarrollan evaginaciones (osteófitos)
en los márgenes de la superficie articular, que se revisten por fibro-
cartílago y cartílago hialino, que se van osificando de forma gradual.
La sinovial solo muestra leve congestión y fibrosis y también puede
contener aisladas células inflamatorias crónicas.
Curso clínico
La arh·osis primaria suele afectar a pacientes de 50 años o más.
Cuando w1a persona joven desarrolla síntomas de artrosis, se
debería buscar la causa de base. Los síntomas típicos incluyen
dolor articular que empeora con el uso, rigidez matutina,
crepitantes y limitación del arco de movilidad. La compresión
de los agujeros raquídeos por los osteófitos produce com-
presión de las raíces nerviosas cervicales y lumbares con
dolor radicular, espasmos musculares, atrofia muscular y
deficiencias neurológicas. Las articulaciones que se suelen
afectar son las caderas (fig. 21.34), las rodillas, las vértebras
lumbares bajas y cervicales, las articulaciones interfalá.ngicas
proximales y distales de los dedos, la primera articulación
carpometacarpiana y la primera articulación tarsometatarsia-
na. Es frecuente que aparezcan nódulos de Heberden, que son
prominentes osteófitos en las articulaciones interfalá.ngicas
distales, en las mujeres (no en los hombres). Con el tiempo,
se produce deformidad articular, pero, a diferencia de lo que
sucede en la artritis reumatoide (se comenta más adelante),
las articulaciones no se fusionan (fig. 21.35). La gravedad de
la enfermedad en los estudios radiológicos no se correlaciona
con el dolor y la discapacidad. No existen todavía métodos
satisfactorios para la prevención de la artrosis primaria ni
tampoco para detener la progresión. El tratamiento incluye
analgésicos, AINE para reducir la inflamación, corticoes-
teroides intraarticulares, modificación de la actividad y, en
los casos graves, artroplastia.
Artritis reumatoide
La artritis reumatoide (AR) es un trastorno inflamatorio cró-
nico de origen autoinmunitario, que ataca principalmente
las articulaciones y ocasiona una sinovitis inflamatoria y
proliferativa no supurativa. La AR suele progresar a la des-
h·ucción del cartílago articular y, en alg unos casos, anquilosis
de las articulaciones (adherencias). Pueden aparecer lesiones
extraarticulares en la piel, el corazón, los vasos sanguíneos y
los pulmones. La prevalencia aproximada en EE.UU. es del
1 % y es h·es veces más frecuente en las m ujeres que en los
hombres. La incidencia máxima se observa en la tercera a la
quinta décadas de la vida.
Patogenia
Igual que sucede en otras enfermedades autoinmunitarias, la
predisposición genética y los factores ambientales conh'ibuyen
al desarrollo, la progresión y la cronicidad de este proceso.

Figura 21.33 Artrosis. (A) Demostración histológica de la fibrilación característica del cartílago articular. (B) Superficie articular ebúrnea que expone el hueso
subcondral ( 1), el quiste subcondral (2) y el cartílago articular residual (3).
Los cambios patológicos vienen mediados por los anticuerpos
frente a los antígenos propios y la inflamación causada por
citocinas, secretadas principalmente por los linfocitos T CD4+
(fig. 21.36).
Los linfocitos T colaboradores (T11) CD4+ pueden iniciar
la respuesta autoinmunitaria de la AR porque reaccionan
con un artritógeno, quizá un antígeno propio modificado por
sustancias químicas o microbianas. Los linfocitos T elaboran
citocinas, que estimulan a otras células inflamatorias para
ocasionar las lesiones tisulares:
• El IFN-yelaborado por los linfocitos T,.,1 activa los macró-
fagos y las células sinoviales.
• La IL-17 elaborado por los linfocitos Tei17 recluta neu-
trófilos y monocitos.
Figura 21.34 Artrosis grave de la cadera. El espacio articular está estenosado
y se produce una esclerosis subcondral con quistes ovalados radiotrans-
parentes aislados y formación de osteófitos periféricos (flechas) .
ERRNVPHGLFRVRUJ
Artritis
• El RANKL expresado en los linfocitos T activados estimula
los osteoclastos y la resorción ósea.
• El TNF y la IL-1 de los macrófagos estimulan la secreción
de proteasas por las células sinoviales residentes, que des-
h·uyen el cartílago hialino.
De todos estos, el TNF es el más firmemente implicado en
la patogenia de la AR y se ha demostrado que los antagonis-
tas del TNF son tratamientos eficaces de este proceso (v. más
adelante).
La sinovial de la AR contiene centros germinales con
folículos secundarios y abundantes células plasmáticas,
que producen anticuerpos, algunos de los cuales pueden
dirigirse frente a autoantigenos. Muchos de los autoanticuer-
pos séricos que se detectan en los pacientes son específicos
frente a los péptidos citrulinados en los que los residuos de
arginina se convierten en cih·ulina después de la h·aducción.
En la AR, se produce el depósito de complejos de anticuerpos
con fibrinógeno cih·ulinado, colágeno de tipo II, a.-enolasa y
vimentina en las articulaciones. Las evidencias indican que
los anticuerpos frente a las proteínas citrulinadas (ACPA)
combinados con la respuesta de los linfocitos T frente a las
proteínas citrulinadas contribuyen a la cronicidad del tras-
torno. Aproximadamente un 30% de los pacientes con AR
no presentan ACPA en la sangre. Un 80% de los pacientes
tienen autoanticuerpos IgM o IgA en el suero, que se ligan
a la porción de Fe de su propia IgG. Estos anticuerpos se
llaman factor reumatoide y se pueden depositar también en
las articulaciones en forma de inmunocomplejos, aunque no
existen de forma uniforme en todos los casos de AR y pueden
aparecer en personas sin esta enfermedad.
Se estima que un 50% del riesgo de sufrir una AR depen-
de de la susceptibilidad genética hereditaria. El locus HLA
de clase II se asocia a la AR positiva para ACPA. Las eviden-
cias sugieren que un epítopo en u.na proteína cih·ulinada, la
vinculina, imita a un epítopo presente en muchos microbios
y es la diana de los linfocitos T CD4+ cuando se presenta a
ellos por unos alelos HLA-DQ predispon.entes. Un segundo
gen relacionado con la AR, PTPN22, codifica u.na tirosina fos-
fatasa, que parece inhlbir la activación de los linfocitos T. Se
han descrito muchas asociaciones genéticas más.
Se han propuesto muchos más factores ambientales cuyos
antígenos foment¡¡.n la autoinmunidad. Al menos un 70% de
los pacientes con AR tienen ACPA en la sangre, que se puede
producir durante la inflamación. Algunas lesiones, como
 CA P fTU L O 21 Huesos, articulaciones y tumores de tejidos blandos

ARTROSIS ARTRITIS REUMATOIDE

Espolón Esclerosis Anquilosis

óseo subcondral fibrosa
= -+--+t-- Osteófito
Sin
anquilosis Cartílago
adelgazado Anquilosis
y fibrilar ósea

Quiste
subcondral

Figura 21 .3 5 Comparación de los rasgos morfológicos de la artritis reumatoide y la artrosis.

la infección {incluida la periodontitis), y el tabaco pueden

Genes de susceptibilidad Factores ambientales
(HLA, otros) (p. ej., infección, tabaquismo) inducir la citrulinación de las proteínas propias, generando
nuevos epítopos que activan las respuestas autoinmunitarias.
La inflamación se localiza en la articulación, reclutando
hacia ella a los macrófagos y permitiendo la activación y/o la
Fallo de la tolerancia, Modificación enzimática
proliieración de células sinoviales, condrocitos y fibroblas-
activación no regulada (p. ej., citrulinación)
de los linfocitos de las proteínas propias tos. La producción de enzimas proteolíticas y citocinas con-
tribuye a la destrucción del cartílago y el hueso, por aumento
de la actividad os teoclástica (v. fig. 21.36).
Respuestas de los linfocitos By T a los autoantígenos
(incluidos los antígenos de tejidos articulares) MOR FO LOGIA
La AR se manifiesta típicamente como una artritis simétrica, con
afectación de las articulaciones pequeñas de las manos y los pies.
Macroscópicamente, la sinovial aparece edematosa, engrosada e
hiperplásica, de forma que su contorno liso se convierte en otro
cubierto por vellosidades delicadas y bulbosas (fig. 21.37A,B). His-
Linfocitos, anticuerpos e inmunocomplejos tológicamente, se caracteriza por: 1) hiperplasia y proliferación
entran en la articulación
de las células sinoviales; 2) densos infiltrados inflamatorios
con linfocitos T colaboradores CD4+, linfocitos B, células plas-
Liberación Fibroblastos máticas, células dendríticas y macrófagos (fig. 2 l .37C); 3) aumento
de proteasas -+-- Condrocitos - - - + Proliferación de la vascularización por angiogenia; 4) neutrófilos y agregados de
y citocinas Células sinoviales
fibrina en organización sobre las superficies articular y sinovial, y
5) actividad osteoclástica en el hueso subyacente, lo que permite a la

L
Activtción sinovial penetrar en el hueso y producir erosiones periarticulares
y quistes subcondrales. En conjunto, los cambios descritos se
,-..._ t ~ ,..______.
Formación de pannus
conocen como paño sinovial (pannus), que es una masa de
sinovial edematosa, células inflamatorias, tejido de granulación y
Destrucción de
hueso y cartílago fibroblastos, que crece sobre el cartílago articular y lo erosiona. En
los casos avanzados no tratados, el pannus puede formar puentes
Figura 2 1.36 Principales procesos implicados en la patogenia de la artrit is entre los huesos y originar una anquilosis fibrosa, que poste-
reumato ide. riormente se puede osificar en una anquilosis ósea (v. fig. 21.35).
Los nódulos reumatoides son una manifestación poco fre-
cuente de la AR y aparecen típicamente en el tejido subcutáneo,
incluido el antebrazo, el co do, el o ccipucio y la región lumbosa-
cra. Microscópicamente, se parecen a granulo mas necrosantes
(fig. 21 .38). En raras ocasio nes, la AR puede afectar al pulmó n
(nódulos reumatoides, neumopatía intersticial).

ERRNVPHGLFRVRUJ
 Art ritis

ARTICULACIÓN
REUMATOIDE

Membrana
sinovial

A
Figura~ 1.37 Artrit is reumatoide. (A) Visión esquemática de la lesión articular. (B) Con pequeño aumento, se reconoce una marcada hiper trofia sinovial con
formac,on de vefos1dades. (C) Con mayor aumento, se observa que el tejido subsinovial contiene un agregado linfoide denso. (A, modificado de Feldmann M:
Development of ont,-TNF therapy for rheumotoid arthritis. Nat Rev lmmunol 2:364, 2002.)

Curso clínico con aumento de tamaño de las articulaciones y reducción de

La AR se diferencia de otros tipos de artritis inflamatorias
poliarticulares por la presencia de ACPA y por la radiología
característica. En la mitad de los pacientes, la AR debuta de
forma insidiosa y lenta con malestar, fatiga y dolor musculoes-
quelético generalizado. En unas semanas a meses se afectan
las articulaciones. El pah·ón de afectación articular suele ser
simétrico y sobre todo se localiza en las manos y los pies, las
muñecas, los tobillos, los codos y las rodillas. También es fre-
cuente la afectación de las articulaciones metacarpofalángicas
e interfalángicas proximales (a diferencia de lo que sucede en
la arh·osis; v. anteriormente).
Las articulaciones afectadas están edematosas, calientes y
dolorosas. A diferencia de en la artrosis, la rigidez articular
aparece cuando el paciente se levanta por la mañana o tras la
inactividad. El paciente típico sigue una evolución progresiva
su amplitud de movimiento, con un curso oscilante. En una
minoría de los casos, sobre todo aquellos que no presentan FR
o ACPA, la enfermedad puede estabilizarse e incluso remitir.
La artritis se asocia con frecuencia a inflamación en los ten-
dones, los ligamentos y en ocasiones el músculo esquelético
adyacente, y esto determina la desviación cubital característica
de los dedos con flexión-hiperextensión de los mismos (defor-
midad en cuello de cisne, deformidad en ojal). La radiología se
carncteriza por derrame articular y osteopenia yuxtaarticular
con erosiones y estenosis del espacio articular y pérdida del
cartílago articular (fig. 21.39).
El tra tamiento de la AR incluye corticoesteroides, otros
inmunodepresores, como metoh·exato, y sobre todo antagonis-
tas del TNF. Sin embargo, estos fármacos frente al TNF no
son curativos y se deben mantener para evitar los brotes de
la enfermedad. El tratamiento a largo plazo con antagonistas
del TNF se asocia a un aumento del riesgo de infecciones por
gérmenes, como M. tuberculosis.

., ... .
\''?.' \ ,. :...; "'· • •-' •
.•,~;):•,•• ~...'lo!~
:'
Artritis idiopática juvenil
La artritis idiopática juvenil (AIJ) es un grupo heterogéneo
de h·astornos de causa desconocida, que se presentan como
.e artritis antes de los 16 años y persisten durante al menos 6
.,,~ semanas. A diferencia de la AR, en la AIJ: 1) es más frecuente la
§ oligoartritis; 2) la e1úermedad sistémica es más frecuente; 3) se
:¡¡
afectan más las articulaciones grandes que las pequeñas; 4) no
:§ suelen encontrarse nódulos reumatoides ni factor reumatoide,
1::,
"'
y 5) es frecuente la seropositividad para anticuerpos antinu-
cleares (ANA). Se desconoce la patogenia, pero es parecida
a la de la AR del adulto; los factores de riesgo incluyen las
.5
"':. variantes HLA y PTPN22. Además, al igual que sucede en la
AR del adulto, parece que las lesiones de la AIJ se deben a
f
&
los linfocitos T,.,1 y TM17 y las citocinas elaboradas por estas
y otras células inflamatorias. El tratamiento es igual que en
...
.!!! la AR del adulto y se obtien e alg ún éxito con anticuerpos
~
¡¡¡ Figura 21.38 Nódulo reumatoide constituido por una zona de necrosis frente al receptor de IL-6 en la variante sistémica. El pronós-
© central con una empalizada de histiocitos en la periferia. tico a largo plazo de la AIJ es muy variable. Aunque muchos

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