Heart Failure 2013 Braunwald

JACC: Heart Failure Vol..
1, N 1, 2013
! 2013 por el American College of Cardiology Foundation SSN 2213-1779 / $ 36.00
Publicado por Elsevier nc. http://dx.doi.org/10.1016/j.jchf.2012.10.002

ESTADO DE LA TCNCA DE PAPEL

nsuficiencia Cardaca

Eugene Braunwald, MD

Boston, Massachusetts

JACC: NSUFCENCA CARDACA CME

Este artculo ha sido seleccionado como el mes JACC: Corazn actividad CME Failure.

Acreditacin y designacin Declaracin

El American College of Cardiology Foundation (ACCF) est acreditado por el Consejo de Acreditacin para Educacin
Mdica Continua (ACCME) para proporcionar educacin mdica continua para los mdicos.

El ACCF designa esta actividad de formacin mdica basada en Diario de un mximo de 1 AMA PRA Categora 1 crdito
(s). Los mdicos slo deben reclamar acorde crdito con el alcance de su participacin en la actividad.

Mtodo de la Participacin y la recepcin de un certificado CME

Para obtener crdito para JACC: Heart Failure CME, usted debe:

1. Ser un miembro del CAC o JACC: suscriptor de nsuficiencia Cardiaca.

2. Lea detenidamente el artculo designado-CME disponibles en lnea y en este nmero de la revista.

3. Responda a las preguntas posteriores a la prueba. Al menos 2 de las 3 preguntas previstas deben ser respondidas correctamente
para obtener crditos CME.
4. Completar una breve evaluacin.

5. Reclama tu crdito CME y recibir su certificado electrnicamente siguiendo las instrucciones dadas en la conclusin
de la actividad.

CME Objetivo de este artculo: Despus de leer este artculo, el lector debe comprender: 1) la epidemiologa de la insuficiencia cardiaca,
incluidos los factores de riesgo, la morbilidad y la mortalidad asociadas, y los costos para el sistema de salud, 2) modelos fisiopatologa
insuficiencia cardaca, y 3) los acontecimientos recientes en el tratamiento de la insuficiencia cardaca.

Editor CME Divulgacin: Adjunto Jefe de Redaccin Mona Fiuzat, PharmD, FACC, informa de que tiene participacin en el capital o las opciones
sobre acciones de ARCA Biopharma, es consultor de la CCA, y recibe apoyo de investigacin de ResMed, GE Healthcare, Gilead, Diagnsticos
Crticos, Medicina BG, Otsuka, Astellas, y Roche Diagnostics.

Autor Revelaciones: Dr. Braunwald ha recibido apoyo a la investigacin de Johnson & Johnson.

MediumofParticipation: Print (slo artculo); lnea (artculo y concurso)

CME Plazo de Aprobacin:

Fecha de emisin: febrero 2013

Fecha de vencimiento: 31 de enero 2014

Desde el Grupo de Estudio TM de la Divisin Cardiovascular, Departamento de Medicina, Hospital Brigham y de la Mujer y el Departamento de Medicina,
Escuela de Medicina de Harvard, Boston, Massachusetts. Dr. Braunwald ha recibido apoyo para investigacin de Johnson & Johnson.

Manuscrito recibido el 27 de septiembre 2012; aceptado el 5 de octubre de 2012.
2 Braunwald JACC: nsuficiencia Cardiaca vol. 1, N 1, 2013
nsuficiencia Cardaca Febrero 2013:1-20


A pesar de grandes mejoras en el tratamiento de prcticamente todos los trastornos cardacos, la insuficiencia
cardaca (C) es una excepcin, ya que su prevalencia va en aumento, y slo pequeas prolongaciones en la
supervivencia se estn produciendo. Una parte cada vez mayor, especialmente las mujeres mayores con diabetes, la
obesidad, y la fibrilacin auricular HF presentan con funcin sistlica conservada. Varios mecanismos
etiopatognicos parecen ser operativa en la C. Estos incluyen el aumento de la sobrecarga hemodinmica,
disfuncin relacionada con la isquemia-, remodelado ventricular, la estimulacin neurohumoral excesiva, ciclismo
anormal de calcio de los miocitos, la proliferacin excesiva o inadecuada de la matriz extracelular, la apoptosis
acelerada, y mutaciones genticas. Biomarcadores liberados como consecuencia de infarto de estiramiento, el
desequilibrio entre la formacin y ruptura de la matriz extracelular, la inflamacin, y la insuficiencia renal son tiles en
la identificacin del mecanismo patognico y, cuando se usan en combinacin, puede llegar a ser til en la
estimacin de pronstico y la seleccin de la terapia apropiada. Nuevas terapias prometedoras que ahora estn en
tratamiento intensivo incluyen un inhibidor de la angiotensina neprilisina del receptor, un pptido vasodilatador de
origen natural, un sensibilizador de los miofilamentos y varios frmacos que mejoran la absorcin de Ca
ThTh
por el
retculo sarcoplsmico.La terapia celular, utilizando autlogo de mdula sea y clulas progenitoras cardiacas,
parece ser prometedor, as como la terapia gnica. Asistencia ventricular izquierda crnica con bombas de flujo
continuo se aplica con mayor frecuencia y con xito como terapia de destino, como un puente para el trasplante, e
incluso como un puente a la recuperacin y la explantacin. Si bien muchas de estas terapias mejorar la atencin
de los pacientes con C, una reduccin significativa en la prevalencia requerirn enfoques vigorosos, multifacticas,
preventivas. (J Am Coll Cardiol 2013 HF; 1:1-20) 2013 por el American College of Cardiology Foundation

Epidemiologa

Durante el ltimo medio siglo, los avances en la prevencin, diagnstico y tratamiento de la enfermedad cardiovascular (ECV) han
sido poco menos que espectacular. Muertes relacionadas con ECV-ajustadas por edad se han reducido en cerca de dos tercios de
las naciones industrializadas (1).Las tasas de mortalidad asociados con los sndromes coronarios agudos (SCA), valvulares y
cardiopatas congnitas, hipertensin no controlada, y muchas arritmias todos han cado dramticamente.

La insuficiencia cardaca (C) es una notable excepcin a estas tendencias alentador. En efecto, despus de un parto normal, es la causa ms
comn de hospitalizacin. Altas hospitalarias anuales en pacientes con un diagnstico primario de C han aumentado de manera constante desde
1975, y ahora exceden 1.000.000 descargas por ao, aunque pueden, por fin se est estabilizando (2,3) (Fig. 1), o en realidad la disminucin, en los
Estados Unidos (4,5).En Europa, las hospitalizaciones por C estn disminuyendo claramente (6,7).HF es principalmente una enfermedad de los
ancianos que afecta a alrededor del 10% de los hombres y el 8% de las mujeres mayores de 60 aos, y su prevalencia aumenta con la edad (Fig. 2)
y ha aumentado en general.En los Estados Unidos, los pacientes con un diagnstico primario de C constituyen ahora> 3.000.000 visitas al mdico
por ao. Los costos directos e indirectos de la C en los Estados Unidos son alarmantes: en 2010 se estima en EE.UU. $ 39,2 mil millones (8).El
costo de vida estimado de HF por paciente individual es $ 110.000 / ao ($ -2008), con ms de las tres cuartas partes de este gasto consumido por la
atencin hospitalaria (9).

La supervivencia despus de un diagnstico de la C ha mejorado durante los ltimos 30 aos, la tasa de mortalidad
ajustada por edad se ha reducido (4-6), y la edad media en el momento de la muerte de HF se ha elevado (7,10).Sin
embargo, a pesar de estas modestas mejoras, la mortalidad a los 5 aos es todava aproximadamente el 50% dworse que el
de muchos tipos de cncer (11).Entre los pacientes de Medicare, la mortalidad a 30 das es del 10% al 12% (12), y la tasa
de reingresos a 30 das despus del alta hospitalaria es del 20% al 25% (13).

Cmo puede ser esto la llamada "paradoja de HF" dthat es decir, las mejoras notables en el pronstico de las condiciones cardacas
individuales, como ACS, hipertensin grave, valvular y cardiopatas congnitas, pero una prevalencia cada vez mayor de HFdbe explicado? Tres
posibilidades merecen consideracin. La primera es que, mientras que el riesgo para la mortalidad en cada uno de estos trastornos se ha reducido,
los pacientes no estn "curados" (con la excepcin de aquellos con ciertas malformaciones congnitas). Por ejemplo, mientras que la mortalidad
temprana en pacientes con infarto agudo de miocardio puede haber disminuido en un 75% durante el medio siglo pasado (14), los sobrevivientes
todava tienen enfermedad arterial coronaria (CAD), y siguen corriendo el riesgo de futuros episodios de dao miocrdico isqumico con ms prdida
de miocardio y, posiblemente, la C. Una segunda posible explicacin puede estar relacionada con el aumento de la frecuencia de la muerte de los
miocitos con el envejecimiento y con los cardacos consecuencias adversas de las condiciones de comorbilidad, las prevalencias de los que
aumentan con la edad.Estas condiciones comrbidas incluyen hipertensin, diabetes mellitus tipo 2, enfermedad renal crnica, enfermedad pulmonar
obstructiva crnica, y las arritmias, especialmente la fibrilacin auricular (15).La tercera explicacin posible es que la mejora lenta pero progresiva en
pronstico de la C mencionado anteriormente simplemente aumenta la prevalencia de esta condicin. Cualquiera que sea la explicacin (s), se
podra concluir que con el continuo envejecimiento de la poblacin, HF seguir siendo un importante problema de salud, no slo en los pases
industrializados, sino tambin en el mundo en desarrollo.

Dada esta magnitud, se dirige la atencin, apropiadamente, para identificar a las personas en mayor riesgo de
insuficiencia cardiaca. Los factores de riesgo incluyen el aumento de ndice de masa corporal, la acumulacin de grasa
abdominal, elevacin de la glucosa en sangre en ayunas, presin arterial sistlica elevada, elevado apolipoprotena B /
apolipoprotena A ratio, y el tabaquismo. En un estudio a gran escala (1 milln de personas-ao) que inclua tanto a
pacientes ambulatorios y hospitalizados de todas las edades en un asegurado

Braunwald
Abreviaturas
y acrnimos
ACE = enzima convertidora de angiotensina
ACS = coronario agudo sndromes
CAD = aguda insuficiencia cardaca descompensacin

JACC: nsuficiencia Cardiaca vol. 1, N 1, 2013

Febrero 2013:1-20

poblacin en Georgia, CAD, la hipertensin, la diabetes y la enfermedad cardaca valvular ms frecuente
precedi al diagnstico de C (16).

El perfil clnico-hemodinmico de los pacientes con C parece estar cambiando (10).En un registro de> 110.000 pacientes
hospitalizados con insuficiencia cardiaca, la proporcin con insuficiencia cardiaca y fraccin de eyeccin preservada
(CFEP), define generalmente como una FE> 50%, fue de aproximadamente 40%, y la mortalidad hospitalaria fue slo
ligeramente inferior a la en los pacientes con C y FE reducida (CFER) (17).Adems, un porcentaje menor de pacientes con
CFEP que los pacientes con CFER mueren por causas relacionadas con enfermedades cardiovasculares (18).Como
grupo, los pacientes CFEP son mayores y ms comnmente hembra, con mayor hipertensin, la obesidad, la anemia, y la
fibrilacin auricular en comparacin con aquellos con CFER (19).La disfuncin diastlica puede permanecer asintomticas
durante aos, pero la edad, disfuncin renal, la hipertensin, y la progresin de esta disfuncin todos parecen estar
asociados con el desarrollo de la C manifiesta en esta poblacin (20,21).

nsuficiencia cardaca descompensacin aguda (CAD), es decir, la nueva aparicin de C severa o la repentina
intensificacin de la C crnica, es una condicin potencialmente mortal que suele requerir hospitalizacin y es, de hecho, la
causa ms frecuente de ingreso hospitalario en los pacientes con HF. CAD puede ser el resultado de 1 o ms eventos
precipitantes, incluyendo el desarrollo de una variedad de arritmias; ACS, un rpido aumento de la necesidad de un
aumento del gasto cardaco del corazn insuficiente por condiciones tales como infeccin, anemia, y el tromboembolismo
pulmonar crnica superpuesta a HF (22); la interrupcin del tratamiento de insuficiencia cardiaca crnica; y la progresin de
la enfermedad subyacente.Basado en datos de> 100.000 hospitalizaciones en ADHERA (insuficiencia cardaca aguda
descompensada Registro Nacional), una herramienta de pronstico sencillo fue establecida con los resultados que se
pueden obtener fcilmente en la presentacin. En un anlisis multivariado,

700 M
i
l
e
s
600

500

e
n400
L
a
s

d
e
s
c
a
r
g
a
s
300

200

100

0

1979 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2009
Aos

Masculin
o Femenino

Figura 1
Los vertidos procedentes de hospitalizacin por
insuficiencia cardaca,

por sexo (Estados Unidos, 1979-2009)

Reproducido con permiso de: Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM et al. Las enfermedades del corazn y derrame cerebral actualizacin statisticsd2012. Circulation
2012; 125: e12-30. Fuente: Hospital Encuesta Nacional de Altas / Centro Nacional de Estadsticas de Salud y nstituto Nacional del Corazn, los Pulmones y la Sangre.
3

elevaciones de la edad, el nitrgeno de urea en sangre, creatinina, y el ritmo cardaco;
menor presin sistlica y el sodio srico, la presencia de disnea en reposo, y la falta de
tratamiento a largo plazo con un b-bloqueante se identificaron como predictores
independientes de mortalidad (23).
ANP = natriurtico auricular
Mecanismos pptido

ARB = angiotensina

Los mecanismos implicados en la C

bloqueador del receptor

tener
estad
o
investigad
o
desde BNP = natriurtico cerebral

una variedad
d
e
perspectiva
s durante pptido

el ltimo medio siglo. Estos por- CAD = arteria coronaria
enfermedad

perspectivas tienen a veces
estad
o

conocida como "modelos" (24). CPC = madre cardiaca /
de clulas progenitoras

Modelo hemodinmico. En el ao 1967,

CRP = protena C-reactiva

el autor
y su
colegas

HF definido
como "una
clnica
sin-
Tn = especfica cardiaca
troponina

drome
caracterizad
o
po
r
bien

CVD = cardiovascular

conocido
sntomas y fsica
enfermedad

signos. . . . [Es] lo patolgico

ECM = matriz extracelular

estado en el que una anormalidad de

funcin miocrdica es respon- EF = fraccin de eyeccin

ponsables de la insuficiencia del corazn para
HF = insuficiencia cardaca

bombear sangre a una tasa de comen-
CFEP = insuficiencia
cardaca y
surate con los requisitos de
una fraccin de eyeccin
conservada

la metabolizacin tejidos durante
CFER = insuficiencia
cardaca y

actividad ordinaria " (25).Apoyo
una fraccin de eyeccin
reducida

para este modelo de hemodinmica hs = alta sensibilidad

HF provino de la observacin
LV = ventrculo izquierdo

que, en la C resultante de abso- LVAD = ventrculo izquierdo
lad o relativa aumenta en hemo-
dispositivo de asistencia

carga dinmica, en realidad hay una MR = micro ARN
la reduccin en la contraccin intrnseca

MMP = matriz
tilidad del msculo cardaco. Esto fue
metaloproteinasas

se refleja en una reduccin de personal NP = pptido natriurtico
desarrollo
de
aislados
cardac
o
NT-proBNP = N-terminal
pro-

muscular obtenida de la falla
Pptido natriurtico tipo B

corazones de experimental animal PNP = pro colgeno tipo
preparaciones con presin sobre-
propptido aminoterminal

de carga (26) y luego a partir de aislado PNP = colgeno N-
miocitos obtenidos a partir de pacientes terminal propptido

con CFER (27).
RyR2 = receptor de
rianodina

Cambios hemodinmicos importantes
SR = retculo
sarcoplsmico
en consecuencia HF desde ventricular re-
SERCA2a = sarcoplsmico

de modelado, que es comn en retculo Ca
2
adenosina
pacientes con disfuncin crnica
trifosfatasa

de la bomba del ventrculo, y que
vara segn el tipo de C (28).En pacientes con CFEP, el volumen de la cavidad del ventrculo izquierdo (LV) es tpicamente
normal, pero la pared se engrosa, y las proporciones de masa / volumen diastlico final del V y el mdulo de rigidez miocrdica se
aument tanto (29).En contraste, en pacientes con CFER, la cavidad LV es tpicamente
4 Si no Braunwald Corazn

14

12

11.5 11.8 d
e

P
o
b
l
a
c
i
n
10

9.0

8

P
o
r

c
i
e
n
!
o
6
5.4

4

2

1.9

0.8

0.2 0.3

0
20"39 40"59 60"79 80 #

$dad %aos&

Masculin
o
Femenin
o

Figura 2
La prevalencia de la insuficiencia cardaca, por sexo y
edad (National

Salud y Nutricin, 2005-2008)

Reproducido con permiso de: Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM, et al. Las enfermedades del corazn y derrame cerebral actualizacin statisticsd2012. Circulation
2012; 125: e12-30. Fuente: Hospital Encuesta Nacional de Altas / Centro Nacional de Estadsticas de Salud y nstituto Nacional del Corazn, los Pulmones y la Sangre.

dilatado, y no es ya sea una relacin normal o reducida de volumen de la masa del V / diastlica final. En el
nivel celular, tanto dimetro coche-diomyocyte y la densidad miofibrilar son ms altos en CFEP que en CFER
(30).

Matriz extracelular. El tamao, forma, y espesor de la matriz extracelular (ECM) son determinantes importantes de la arquitectura de los
ventrculos intactas y de este modo su funcin de bombeo.El ECM puede ser pensado como un andamiaje de plegado, o esqueleto
interno, de los ventrculos (31).Remod-eling del ECM ocurre con fibrosis de reemplazo despus de un infarto de miocardio, un
proceso que se ha denominado como una "huella morfolgica de principios de necrosis miocrdica" (32).La necrosis de miocardio
aumenta la liberacin de factores de crecimiento en el tejido conectivo, lo que resulta en la formacin de nuevos fibroblastos.
Cuando este proceso no es suficiente, por ejemplo despus de un infarto, hay un adelgazamiento de la pared ventricular, la posible
formacin de un aneurisma ventricular, y mayores daos en la funcin de bombeo del ventrculo izquierdo. El aumento de la
sntesis de ECM mejora la rigidez miocrdica en la presin de sobrecarga hipertrofia y reduce la tasa de relajacin ventricular (y de
llenado), as como la contraccin (vaciado) (33).La fibrosis puede ser estimulada por la activacin a largo plazo del sistema renina-
angiotensina-aldosterona, especialmente por la aldosterona (34).

Las metaloproteinasas de matriz (MMPs) son una familia de enzimas dependientes del zinc implicadas en la degradacin
de la MEC. Su actividad puede ser inhibida por un grupo de protenas denominadas inhibidores tisulares de las MMP. La
consiguiente fibrosis miocrdica a infarto de miocardio e hipertrofia carga de presin puede estar asociado con cambios en
la degradacin de ECM que resultan de un desequilibrio entre las MMP y los inhibidores tisulares de las MMP, favor de sta
ltima, y causando la fibrosis excesiva. Por el contrario, la sobreexpresin de MMPs puede desempear un papel importante
en la remodelacin del ventrculo
Febrero 2013:1-20

en pacientes con miocardiopata dilatada, as como en pacientes con estados de sobrecarga de volumen
ventricular como valvular re-regurgitacin (31).Ambos desequilibrios pueden afectar negativamente a la
hemodinmica.

Modelo cardiorrenal. Renal de sodio y retencin de agua son componentes integrales del sndrome de insuficiencia cardaca, ya
que juegan un papel crucial en la gnesis de la disnea y edema, 2 cardinales manifestaciones clnicas del sndrome. Esta
consideracin llev a la modelo cardiorrenal de HF, que hace hincapi en la estrecha interaccin entre estos 2 sistemas de
rganos. Ambos diurticos y restriccin de sodio en la dieta son cruciales para la gestin de la congestin en los pacientes con C.
Sin embargo, cuando este tipo de terapia se intensifica en los pacientes con C severa, puede conducir a insuficiencia renal
(sndrome cardio-renal), una condicin que se asocia con una alta tasa de mortalidad.

Modelo neurohumoral. En la dcada de 1960, se hizo evidente que, en sujetos sanos, la activacin del sistema nervioso
adrenrgico es un regulador importante de la funcin cardiaca durante el esfuerzo, sino que aumenta la contractilidad miocrdica y
redistribuye el gasto cardaco (25,35) (fig. 3).En la insuficiencia cardiaca aguda, la contractilidad mejorada como resultado de la
activacin adrenrgica estimula la depresin de la contractilidad del corazn insuficiente y, al provocar vasoconstriccin, eleva la
presin arterial y ayuda en la perfusin de los rganos vitales. Sin embargo, prolongada

nfluencias en Ventricular EDV travs
Figura 3 El estiramiento del miocardio y la contrctil Estado del Miocardio

Los niveles de volumen diastlico final del ventrculo (EDV) asociada con las presiones de llenado que resultan de la disnea y edema pulmonar se muestran en la abscisa. Los niveles
de rendimiento ventricular requerida durante el descanso, la actividad ligera (caminar), y la mxima actividad se encuentran en el eje de ordenadas. Las lneas de puntos son las
extremidades que descienden de las curvas de rendimiento ventricular, que raramente se ven en la vida pero que muestran el nivel de rendimiento ventricular si EDV podra ser
elevado a niveles muy altos. A normal en reposo; B caminar normal; C ejercicio mximo normal; fracaso D corazn en reposo; E insuficiencia cardaca mientras se
camina. Reproducido con permiso del Braunwald E: Normal y la funcin miocrdica anormal. En Braunwald E, et al. [Eds]: Principios de Harrison de Medicina nterna, 15 ed. Nueva
York: McGraw-Hill, 2001:1309-18, modificado de Braunwald E, J Ross Jr., Sonnenblick EH: Mecanismos de la contraccin de la normal y falta corazn. Boston: Little, Brown, 1978.


Febrero 2013:1-20

la activacin del sistema nervioso adrenrgico y del sistema renina-angiotensina-aldosterona provoca mala
adaptacin remode-eling de los ventrculos y una mayor lesin miocrdica, iniciando as un crculo vicioso en lo que
se conoce como el modelo neurohormonal de la C. La importancia de este modelo se hizo an ms clara cuando se
descubri que el bloqueo de estos 2 sistemas prolonga la supervivencia en pacientes con insuficiencia cardiaca (Fig.
4).

Anormal modelo ciclismo Ca
2D.
Resultados de la contraccin cardaca de la interaccin de la actina (miofilamentos)
de espesor (miosina) y en las malas; esta interaccin se desencadena por el citoplasmtica [Ca
2].
La importancia de
la Ca
2
al contraccin cardaca se ha apreciado desde los experimentos clsicos descritos por Ringer en 1883
(36).En el modelo de ciclo de calcio anormal de HF, la desregulacin de los flujos de Ca
2 Tes
se consideran
fundamentales para la depresin de la contractilidad miocrdica que se produce en ciertos tipos de HF (Fig.
5).Durante la despolarizacin de la membrana celular, Ca
2
entra en el miocito a travs de canales de tipo L Ca
2 Tes
situados en las hendiduras de la membrana conocida como tbulos transversales, que estn en estrecha proximidad
al retculo sarcoplsmico (SR).Este influjo estimula la liberacin de cantidades mucho mayores de Ca
2
de la SR en
el citoplasma a travs de los canales de liberacin de Ca
2,
tambin conocidos como los receptores de rianodina
(RyR2).

Despus de alcanzar una concentracin crtica, la
2
Ca citoplasmtico activa el sistema contrctil del miocito, con lo que la
contraccin active de forma intempestiva.La adenosina reticular sarcoendoplasmic

Figura 4 nteraccin entre la funcin cardiaca

y neurohumoral y citoquinas Sistemas

Lesin miocrdica, que puede tener cualquiera de un nmero de causas, podra deprimir la funcin cardiaca, que a su vez puede causar la activacin del sistema
simpatoadrenal y el sistema renina-angiotensina-aldosterona y la elaboracin de la endotelina, vasopresina arginina, y citoquinas tales como un tumor factor de necrosis
(TNF) - a.En la insuficiencia cardiaca aguda (izquierda), estos son adaptativos y tienden a mantener la presin arterial y la funcin cardiaca. En la insuficiencia cardiaca
crnica (a la derecha), que causan la remodelacin hipertrfica mala adaptacin y la apoptosis, que causan ms dao miocrdico y el deterioro de la funcin cardaca.
La lnea horizontal a la derecha muestra que las influencias de inadaptacin crnica puede ser inhibida por los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina,
bloqueadores b-adrenrgicos, la angiotensina tipo 1 bloqueadores de los receptores, y / o antagonistas de la aldosterona.Reproducido con permiso del Braunwald E.
Normal y la funcin miocrdica anormal, En Braunwald E et al. [Eds]: Principios de Harrison de Medicina nterna, 15 ed. Nueva York: McGraw-Hill; 2001:1309-18.
Braunwald 5


trifosfato impulsada [Ca
2]
Bomba (SERCA2a) devuelve citoplsmica de Ca
2
al de la SR en contra de un gradiente
de concentracin.Esta reduccin en citoplasmtica
[2
Ca] se apaga la contraccin y la relajacin de los miocitos
inicia (fig. 6).

La desregulacin de los movimientos
2TH
Ca se ha demostrado en ciertos tipos de insuficiencia cardiaca. Una fuga diastlica de
Ca
2
travs alterado RyR2 disminuye el contenido
2
Ca del SR, reduciendo el
2
Ca que puede ser liberada durante la activacin,
por lo tanto dbil Ening contraccin (37).Si bien hay acuerdo en que la funcin anormal de estos receptores se produce en ciertos
tipos de insuficiencia cardiaca hay controversia con respecto a la causa molecular de los receptores de RyR2 "fugas". Algunos lo
han atribuido a la hiper-fosforilacin de este receptor en la serina 2808 por fosfo-quinasa A (38), mientras que otros, a la
fosforilacin de un aminocido en las inmediaciones, serina 2814, por otra enzima, la protena Ca
2
/ calm-odular dependiente
quinasa (39).

Una segunda anomala importante de Ca
2 Tes
flujos que pueden desempear un papel crucial en el desarrollo de la C es
una prdida de la funcin de la bomba de SERCA2a, lo que reduce el contenido
2
Ca del SR cardiaco y, por tanto, la
cantidad de este ion que puede ser liberada durante la activacin de los miocitos, causando la disfuncin y taquiarritmias
ventriculares sistlica (40).Este defecto en la funcin de la SERCA2a tambin reduce la cantidad y la velocidad de
eliminacin de Ca
2
desde el citoplasma, inhibiendo de este modo la relajacin ventricular y causando disfuncin
diastlica.Phospholamban es una protena que est en estrecha proximidad a y regula la SERCA2a (fig. 6).En el estado no
fosforilado, inhibe fosfolamban SERCA2a. La estimulacin de los receptores B-adrenrgicos normalmente causa la
fosforilacin de la protena fosfolamban y de ese modo desinhibe (estimula) SERCA2a, mejorando tanto la contraccin
cardaca y la relajacin (Fig. 6).Esta "reserva contrctil" proporcionada por la estimulacin adrenrgica se puede reducir en
la C, con la desensibilizacin del miocardio b-receptores que se produce en esta enfermedad (41).

Modelo de muerte celular. Todos los tipos de HF se caracterizan por una mayor tasa de muerte celular (42), que se ha atribuido a
una variedad de tensiones, incluyendo las elevaciones anormales en neurohormonas circulantes; actividad adrenrgica excesiva;
inflamacin; estrs oxidativo; toxinas, tales como alcohol o agentes quimioteraputicos contra el cncer, y los procesos
infiltrantes.La apoptosis es un tipo altamente regulada de la muerte celular que normalmente aumenta con el envejecimiento y se
acelera an ms en la presencia de la sobrecarga de presin. Se ha sugerido que, con el tiempo, la eliminacin resultante de los
miocitos conduce a HF (43).La necrosis de miocardio, el tipo dominante de la muerte celular en el infarto de miocardio, tambin se
produce en la doxorubicina inducida y otras cardiomiopatas txicos (42), as como en el dao inducido por
2-Ca-mitocondrial,
que se
produce durante la reperfusin despus de isquemia grave (44) .En la autofagia, las clulas digieren sus propias protenas y lpidos,
un proceso que puede ser normal (de proteccin) intracelulares cuando se alteran estas sustancias y se vuelven txicos, pero
cuando acelerada pueden llegar a ser de mala adaptacin y el resultado en el aumento de la muerte celular (45).

Modelo gentico. Hasta hace unos 5 aos, la bsqueda de genes asociados con enfermedades especficas (incluyendo CVD) se
centr

Figura 5 flujos de calcio en el miocardio

Los iones de calcio (Ca
2 Tes)
entran en la clula a travs de canales de tipo L de Ca
2 Tes
(L), que provoca la liberacin de Ca
2
desde el retculo sarcoplsmico para
iniciar la contraccin.Ca
2
deja el miocitos a travs del intercambiador Na
2
la
/ Ca.Receptores de rianodina (RyR Ca canales de liberacin

2TH);
SERCA
sarcoplsmico adenosina trifosfato reticular bomba (ATP) impulsado, que devuelve Ca
2
al retculo sarcoplsmico (SR).De Opie LH, Hasenfuss G: Mecanismos de la
contraccin cardaca y la relajacin. En: Bonow RO, et al. [Eds]. Enfermedades del Corazn de Braunwald, 9 ed. Filadelfia: Elsevier; 2012:459-86. Reproducido con
permiso del Opie LH. Fisiologa cardaca: de la clula al Circulation. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; DM Bers y LH Opie, 2004; ver tambin Bers DM:
acoplamiento excitacin-contraccin cardiaca. Naturaleza 415:198, 2002.

en gran parte de los llamados "genes candidatos", que codifican las protenas anormales en corazones enfermos. Este enfoque
permiti la identificacin de una serie de importantes trastornos monognicos que participan en las miocardiopatas que conducen a
HF (46,47) y llev a la modelo gentico de HF. Cardiomiopata Thies hereditarias son causadas por mutaciones en los genes que
codifican las protenas-Sarco meric (miocardiopata hipertrfica) (46,48) y / o mutaciones en los genes que codifican diversas
protenas que causan la contraccin deteriorada y la muerte celular (familiar dilatada cardio-miopata) , incluidos los genes para
protenas de la envoltura nuclear (49) y protenas desmosmicas cruciales para implementos intercelulares en la miocardiopata
ventricular derecha arrtmica (48).

El nfasis actual en la gentica se centra en la exploracin de todo el genoma de una manera imparcial para buscar variantes
genticas asociadas con enfermedades especficas utilizando estudios de asociacin de genoma completo (50).Debido a que la C
es un sndrome, no una enfermedad, los estudios de asociacin de genoma completo en HF estn diseados para buscar loci
asociados con las condiciones que llevan a la C, tales como CAD, hipertensin, hiperlipidemia y diabetes mellitus (51).Un anlisis
reciente identific 13 loci distribuidos por todo el genoma que se asocian con un mayor riesgo de CAD. Tres nuevos loci genticos
para la miocardiopata dilatada fueron descritas recientemente (52,53).Si bien este enfoque y estos descubrimientos son
emocionantes, que representan slo el primer paso en la aclaracin de los mecanismos por los que las anormalidades genticas
pueden afectar la funcin cardiaca y la

el desarrollo de la C. El prximo desafo ser vincular estos loci con genes especficos y, a su vez, con la
funcin biolgica y la disfuncin.

Un nuevo captulo importante en la biologa abri sus puertas hace 20 aos, cuando un nuevo mecanismo de regulacin
relativo a las pequeas (w22-nucletidos) ARN, o micro RNAs (MRS), se han descrito (54).Casi 1.000 de estas molculas
han sido aislados y otros que estn siendo descubiertos regularmente, sino que se encuentran en todas las formas de vida y
son muy importantes para la regulacin gnica postranscripcional. Muchos investigadores estn actualmente tratando de
obtener una comprensin de la funcin de estas molculas en la salud y la enfermedad (55).Parece que MR ejercer control
sobre los procesos integrales para la funcin cardaca normal y desordenada, incluyendo el acoplamiento excitacin-
contraccin, hipertrofia de los miocitos, la dilatacin ventricular, la apoptosis, y la fibrosis miocrdica (56).Por ejemplo, se ha
informado de que la ausencia de miR-22 en ratones genticamente alterado se asoci con actividad reducida de SERCA2
en los miocitos y con una respuesta alterada a la sobrecarga de presin (57).Adems de su presencia en los tejidos, MR
puede entrar en el torrente sanguneo, desde donde pueden ser aisladas y tienen el potencial de convertirse en una nueva
clase de biomarcadores (58) en una serie de condiciones, incluyendo HF. Cambios farmacolgicamente inducidos en la
actividad de los MR podran convertirse en una nueva clase de agentes teraputicos (59).
JACC: nsuficiencia Cardiaca vol. 1, N 1, 2013 Braunwald 7
Febrero 2013:1-20 nsuficiencia Cardaca

Figura 6 Mecanismo de Ca
2
La ingesta en la SR por la
2
Ca-Driven ATP Bomba de Captacin (SERCA2a)

Dentro de la SR, Ca
2
se une a la protena calsecuestrina.Un aumento de la tasa de absorcin de Ca
2
en la SR mejora la tasa de relajacin (efecto
lusitrpico).Phospholamban (PL), cuando est fosforilada (P), elimina la inhibicin ejercida sobre la bomba
2
Ca por su forma desfosforilado.De este modo, Ca
2

absorcin se incrementa ya sea en respuesta a una
2
Ca citoslico mejorada o en respuesta a B-adrenrgicos estimulacin, que activa el monofosfato de adenosina
cclico (AMPc) quinasa.La calmodulina quinasa puede ser un segundo mensajero del sistema de B-adrenrgicos.RyR receptor de rianodina en el canal de liberacin
2
Ca; otras abreviaturas como en la figura 5.De Opie LH, Hasenfuss G: Mecanismos de la contraccin cardaca y la relajacin. En: Bonow RO, et al. [Eds].
Enfermedades del Corazn de Braunwald, 9 ed. Philadelphia: Elsevier; 2012, modificado con autorizacin de Opie LH. Corazn Fisiologa, de la clula de Circulacin.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004.

Biomarcadores

Aunque la definicin de un biomarcador incluye prcticamente cualquier medicin que se puede hacer en un sistema biolgico, esta
discusin se limita a las sustancias medidas en la sangre que no sea de marcadores genticos, electrolitos y marcadores de uso
comn de la funcin heptica o renal. Estos biomarcadores ayuda en el diagnstico de la C, proporcionan una estimacin de
pronstico, y ayudar en la identificacin de las personas aparentemente sanas que estn en riesgo excesivo para HF (60).Los
biomarcadores que estn actualmente disponibles reflejan al menos 7 pathobiological procesos operativos en HF (Fig. 7), ayudan a
identificar las especficas que intervienen en cada paciente, y ayuda en la orientacin de los planes de gestin.La mayor
disponibilidad de los puntos de atencin y metodologas de respuesta rpida, y la disminucin de los costos de la anal-lisis de varios
de los biomarcadores utilizados con ms frecuencia, estn facilitando su uso generalizado.

En la evaluacin del valor clnico de cualquier biomarcador individual, es importante para determinar si se proporciona
informacin incrementales independiente cuando se aade al anterior-mente la informacin disponible, que se puede estimar
mediante la determinacin de si se aumenta la estadstica c (61), , as como mediante el clculo del ndice de mejora reclasificacin
neta y el ndice mejora la discriminacin integrado (62).A pesar de la importancia de estas pruebas estadsticas rigurosas,
mediciones de biomarcadores, incluso los que no son predictores independientes de riesgo en el anlisis multivariante, puede ser,
no obstante, de importancia clnica, ya que proporcionan informacin sobre la

patognesis de la HF y puede ayudar al tratamiento directo. Por ejemplo, en pacientes con niveles anormalmente
elevados de un pptido natriurtico (NP) y la troponina, una concentracin anormalmente elevada de un marcador
para la remodelacin de ECM podra no aadir potencia discriminatoria de diagnstico, pero podra sugerir que un
frmaco que reduce la deposicin de colgeno puede ser beneficioso (vase el debate subsiguiente).

Marcadores de estiramiento de los miocitos. NP auricular (ANP) fue el

primero NP elaborado por el tejido cardaco estirada ser identificaron y estudiado en pacientes con insuficiencia cardiaca
(63).Sin embargo, debido

La figura
7
Siete principales clases de biomarcadores
Contribuir a

el perfil de biomarcadores en la insuficiencia
cardiaca

Adaptado con permiso de Braunwald E. Prefacio. Corazn Falla Clin 2009; 5: xiii-xiv.

su inestabilidad y otros problemas analticos, pronto sustituida por B-tipo NP (BNP) y su prohormona frag-mento, N-terminal
pro-pptido natriurtico tipo B (NT-proBNP), pptidos derivados en gran parte de los ventrculos. Estos 2 pptidos son ahora
los biomarcadores ms utilizados en el cuidado de pacientes con C conocida o sospechada (64,65).Adems, a mediados
de regional (MR) proANP, un precursor de la ANP, no plantea los mismos problemas analticos como hace ANP y se ha
informado que han sido tan preciso como el BNP y NT-proBNP en el diagnstico de HF (66) y en la estimacin de el
pronstico de los pacientes con insuficiencia cardiaca (67).En los pacientes con EAC crnica y FE normal, MR-proANP
Tambin se ha informado de predecir la muerte o la hospitalizacin de las ECV, la C y para identificar a los pacientes que
podran beneficiarse de la administracin de una enzima convertidora de angiotensina (ECA) (68).

NPs son de enorme valor clnico en el diagnstico de C en pacientes con disnea de causa desconocida (64-66,69,70), en
pacientes con enfermedades del corazn y sin manifestaciones clnicas de la, pero que estn en riesgo de, HF, y en pacientes
aparentemente sanos que estn en mayor riesgo de HF (71).Sin embargo, como cualquier medida-labo ratorio, los niveles de NP
deben ser interpretados en el contexto de las caractersticas de un paciente s, como la edad y la masa corporal, y las pruebas de
laboratorio, incluyendo imgenes cardacas.

Existe cierta controversia sobre el valor clnico de la terapia guiada por NP por C (72).Sin embargo, 2 metaanlisis se ha
reportado importantes ventajas de la terapia guiada-NP en trminos de supervivencia (73,74).En el mayor de estos (1.726
pacientes), la terapia guiada-NP se compar con la atencin habitual en 8 pruebas a escala moderada y una mortalidad
significativamente ms baja fue reportada con la terapia guiada por NP (hazard ratio 0,76). Sin embargo, en estos
ensayos, la terapia guiada por NP fue de poco valor en 2 subgroupsdpatients edad> 75 aos y aquellos con CFEP. Al igual
que todos los metanlisis, stos se limitan por las diferencias en las caractersticas de las poblaciones estudiadas, las
concentraciones de pptidos dirigidos, y los algoritmos de tratamiento empleadas. Afortunadamente, un sistema robusto, de
tamao adecuado ensayo multicntrico de un nivel de NP a un solo objetivo y el uso de terapias de orientacin aprobados
en ambos brazos de tratamiento de subgrupos pre-especificados ya est en marcha (GUA-T [Guiar Evidence Based
Therapy Uso de Biomarcadores tratamiento intensificado] ; NCT01685840).

ST2 es una protena que existe en formas solubles y unidas a la membrana, siendo este ltimo el receptor de la
interleucina 33. Cuando se estira el miocardio, el gen ST2 est regulada positivamente, y la concentracin de ST2
soluble en circulacin aumenta rpidamente. El nivel de ST2 en circulacin se ha informado a ser un predictor de HF
y la muerte en los pacientes con elevacin del segmento ST infarto de miocardio (75), CAD, y / o insuficiencia
cardiaca crnica (76).Este biomarcador proporciona informacin pronstica que es independiente de y adems de la
ofrecida por el NT-proBNP (77), a pesar de la liberacin de ambos parece ocurrir en respuesta a la misma tramo
stimulusdcardiac.

Lesin de los miocitos. Los 2 troponinas cardacas especficas (CTN) Di y T (cTn y cTnT, respectivamente) dexist de
2 piscinas en
Febrero 2013:1-20

miocitos. Cuanto ms grande es un componente integral del aparato de protenas miofibrilares y se libera lentamente
durante varios das despus de la muerte celular; la segunda ms pequea fuente de CTN, reside en una piscina
citoplsmica este es liberado de manera relativamente rpida, dentro de 1 a 2 horas de la lesin de los miocitos. An no
est claro si se requiere lesin irreversible o reversible si las clulas lesionadas cuyas membranas se han convertido
transitoriamente ms permeable tambin pueden liberar esta piscina (78).

cTn y cTnT se han convertido en los marcadores ms precisos y ampliamente utilizados de necrosis miocrdica en
pacientes con SCA. Sin embargo, en 1997, se inform de que la cTn tambin est presente en el suero de pacientes
con HF grave sin isquemia (79), y a continuacin, se observ que los niveles de cTn y cTnT fueron predictivos de
resultados clnicos adversos en estos pacientes (80) .Esta observacin ha sido ampliamente confirmado con, ensayos
especialmente en lo que cada vez ms sensibles para cTn se han convertido en disponibles (81,82).La liberacin de
troponina desde el corazn en la C ha sido considerado para ser debido a la lesin de los miocitos, aparentemente
con independencia del mecanismo implicado, es decir, la isquemia, la necrosis, la apoptosis, o la autofagia.

El uso de ensayos estndar, elevaciones anormales de cTn circulantes se han reportado en cerca de un cuarto de los
pacientes con C y denota un pronstico pobre, generalmente definido como muerte o reingreso temprano para HF (60).El
uso de ensayos de alta sensibilidad (hsTn), elevaciones anormales de troponinas circulantes se han detectado en
prcticamente todos los pacientes con CAD (83-86), en la mayora de una poblacin con C crnica (87), en algunos
pacientes con cardiopata isqumica estable y normal EF (88), as como en una minora de la poblacin general de
personas aparentemente sanas de edad avanzada (89) y de mediana edad (90).Las mediciones seriadas de hsTn en
poblaciones con CAD (86) y la insuficiencia cardiaca crnica (87) han sido reportados para proporcionar informacin
pronstica adicional, los niveles de Tn que se levantaron durante la hospitalizacin presagiaba un resultado ms pobre que
hicieron niveles estables o en disminucin.

Marcadores de ECM. La importancia de los ECM en la remodelacin-Ventric ular se discute en los Mecanismos y las
secciones de Gestin. Pptidos de suero derivados del metabolismo del colgeno reflejan tanto la sntesis y degradacin del
colgeno y por lo tanto constituyen una "ventana" en el ECM (91,92).La relacin de Pro colgeno tipo propptido amino
terminal (PNP), un marcador de la sntesis de colgeno, al colgeno tipo reticulado-telopptido carboxiterminal, un
marcador de la degradacin del colgeno, es un marcador srico til de la acumulacin de colgeno (93).Un panel de
mltiples que consiste en aumento de los niveles de MMP-2, el inhibidor tisular de la MMP-4, y el colgeno propptido N-
terminal (PNP), acompaadas de disminucin de los niveles de MMP-8, se ha informado a ser caracterstica de CFEP
( 92).Facturacin ECM elevada tambin se ha descrito en pacientes con CAD (91).

La aldosterona es un estimulante de la sntesis de colgeno y mejora la fibrosis cardiaca en la insuficiencia cardiaca y en
ventricular hiper trofeo secundaria a sobrecarga de presin. La administracin del antagonista del receptor de aldosterona
espironolactona en pacientes con insuficiencia cardiaca crnica en RALES (Randomized


Febrero 2013:1-20

Aldactone Evaluation Study) reduce los niveles elevados de marcadores de la sntesis de colgeno (PNP y el PNP)
y se asoci con un beneficio clnico (94).En los pacientes con infarto agudo de miocardio complicado con insuficiencia
cardiaca, niveles de PNP y PNP aumentaron (94).La administracin de eplerenona, un antagonista de la
aldosterona especfico, se inform de que han reducido los niveles elevados de PNP y PNP, hallazgos asociados
con la reduccin de la mortalidad y la hospitalizacin por C (95).Estos hallazgos son ejemplos de cmo se pueden
utilizar los biomarcadores para identificar procesos patolgicos en los pacientes con C y con ello ayudar a la terapia
especfica directa (vase la seccin Gestin).

La inflamacin. En 1956, el autor particip en la descripcin de la elevacin de la protena C-reactiva (CRP), un biomarcador
inflamatorio, en la insuficiencia cardiaca (96), una observacin que se ha confirmado y ampliado como mtodos de anlisis han
mejorado (97,98) .La concentracin de un nmero de citoquinas pro-inflamatorias, tales como factor de necrosis tumoral-a y la
interleucina-6 (99) (fig. 8), tambin se ha informado que han sido elevados en la C. En individuos ancianos sin C, se notificaron
elevaciones anormales en 3 marcadores inflamatorios (PCR, factor de necrosis tumoral a, y la interleucina-6) que se han asociado
con un aumento significativo, de 4 veces en el desarrollo de C (98).La presencia y niveles de estos biomarcadores se correlacion
con la severidad de la C, que parecan haber sido predictores independientes de los resultados y para haber proporcionado
importantes pistas sobre la patognesis de la C. Ellos podran, en el futuro, llegar a ser til en la prueba de nuevos tratamientos
antiinflamatorios en estos pacientes.

Otros biomarcadores. Adrenomedulina. Adrenomedulina es un pptido vasodilatador derivada en parte del corazn, pero tambin
sintetizado en el msculo liso vascular y las clulas endoteliales (100).Debido a su corta vida media y la inestabilidad, un ensayo

Figura 8 La interleucina-6 y el riesgo de insuficiencia cardaca

Circulantes de interleucina-6, una citoquina inflamatoria, fue prospectiva relacionada con la incidencia de insuficiencia cardiaca en una, manera gradual continua entre
los participantes en el Framingham Heart Study. CHF de la insuficiencia cardaca congestiva. T1, T2, y T3 representan el ms bajo, medio y altos terciles de
concentracin. Adaptado con permiso de Vasan RS, Sullivan LM, Roubenoff R, et al. Los marcadores inflamatorios y el riesgo de insuficiencia cardiaca en pacientes de
edad avanzada sin infarto de miocardio previo. Circulacin 2003; 107:1486-91.
Braunwald 9


para la secuencia MR de su precursor (MR-proADM) ha sido desarrollado y divulgado para ser un predictor independiente de
mortalidad en CAD (67101) y de resultados adversos en la C crnica (102) y la cardiopata isqumica estable (68).Aunque este
marcador tiene una excelente sensibilidad en la deteccin de HF, su especificidad ha sido cuestionada debido a elevaciones
reportados en la sepsis, la glomerulonefritis y failuredperhaps renal crnica no es sorprendente dado su sntesis en mltiples tejidos
(102).

Copeptina. La concentracin de circulacin arginina vasopresina es elevada en pacientes con insuficiencia cardiaca grave,
pero, como es el caso de ANP y adrenomedulina, su medicin directa est plagado de dificultades.En lugar de ello, la
copeptina, el segmento C-terminal de la pre-provasopressin, se ha informado a ser un excelente sustituto altamente
predictivo de resultados adversos en pacientes con CAD (103) y crnica, CAD estable (68).

Los biomarcadores de insuficiencia renal. Lipocalina asociada a gelatinasa de NEUTRAL. Neutral asociada a gelatinasa de labio-
ocalin, un marcador de polipptido de lesin renal (104,105), es elevada en pacientes con CAD y la insuficiencia
renal, es decir, con el sndrome cardiorrenal.Su elevacin en el momento del alta hospitalaria es un fuerte indicador
de dao tubular renal y de pronstico adverso.

LESN RENAL MOLCULA-1. Lesin renal
molcula-1
es
una glicoprotena
expresada en la proximal
tbulo renal
en
lesiones y tanto su presencia en pacientes con C, as como su correlacin con el NT-proBNP sugieren que la afectacin renal se
produce en muchos pacientes con C grave (106.107).

Q6 QUESCN. La campo de la protemica es probable que proporcione "huellas dactilares" distintos de las protenas circulantes en
una variedad de trastornos, incluyendo HF (108).Al igual que los estudios de asociacin de genoma completo (vase la seccin
Mecanismos) representan una (es decir, no basado en hiptesis) la bsqueda "imparcial" de las variantes genticas, la
cromatografa lquida combinada con espectrometra de masas se ha utilizado para llevar a cabo una bsqueda de protenas
plasmticas en el proteoma de los pacientes con CAD (109.110).Este enfoque revel que Q6 quiescin (QSOX1), una protena
implicada en la formacin de puentes disulfuro, era (junto con BNP) asociado con CAD. Despus de que el descubrimiento y el
aislamiento de QSOX1, su asociacin con CAD fue validado en un segundo grupo de pacientes. Entonces, QSOX1 fue divulgado
para haber sido inducida en los corazones de ratas con insuficiencia cardiaca despus de la constriccin de la aorta torcica, dando
crdito a la especificidad de este marcador (109).El reto ahora es determinar su importancia biolgica y si proporciona informacin
que podra ser til para los clnicos.

Estrategias MultiMarker. Recientemente ha habido un inters en las estrategias multimarcadores para examinar los paneles
de biomarcadores para evaluar las diferentes vas fisiopatolgicas (Fig. 9) (60).Un estudio inicial en pacientes con CFER re-
portado que una combinacin de proBNP, hsCRP, y Por inyeccin loperoxidase (un marcador de estrs oxidativo)
proporciona una mayor precisin de la prediccin que hicieron alguno de estos marcadores individualmente
(111).Posteriormente, multimarker se acerca a predecir el riesgo de mortalidad en pacientes con CAD (112-114), la

Figura 9
La supervivencia libre de eventos Segn

Multimarker Score Categora

Las curvas de Kaplan-Meier muestran las prevalencias de todas las causas de muerte, trasplante cardiaco, o asistencia ventricular izquierda colocacin del dispositivo
entre los participantes del estudio Fracaso Penn corazn segn MultiMarker categora terciles doloridos (p <0,001 mediante la prueba de log-rank). Reproducido con
permiso de: Ky B, Francs B, Levy WC, Sweitzer NK, et al. Mltiples biomarcadores para la prediccin del riesgo en la insuficiencia cardaca crnica. Circ Falla Corazn
2012; 5:183-90.

desarrollo de C (115), y la muerte relacionada con las enfermedades cardiovasculares en las cohortes de base
comunitaria (116) se han descrito.
En un estudio reciente de pacientes ambulatorios con C crnica, Ky et al. (77) probaron la hiptesis de que un grupo de 7
biomarcadores, cada uno que refleja una distinta fisiopatolgico pa-Thway de una manera anloga a las que se muestran en la
Figura 7, se podra combinar en una puntuacin multimarker que predecir el riesgo de un resultado adverso, que se define como la
muerte, el trasplante cardiaco, o la colocacin de un dispositivo de ayuda ventricular.Cada uno de estos 7 biomarcadores y sus
rutas se inform que se han asociado de forma independiente con un resultado as. Estos biomarcadores eran BNP (activacin
neurohormonal), receptor tirosina quinasa soluble fms-like (remodelacin vascular), hsCRP (inflamacin), ST2 (estiramiento de los
miocitos), cTn (lesin de los miocitos), cido rico (estrs oxidativo) y creat-inine ( la funcin renal). La puntuacin entero
multimarker combinado proporciona una excelente evaluacin de riesgo (Fig. 9), con los ndices de riesgo de los terciles intermedio
y alto riesgo (ajustado por riesgo clnico) significativamente elevados, a 3,5 y 6,8, respectivamente, en comparacin con la de el
tercil ms bajo de riesgo.

Administracin

Durante el ltimo cuarto del siglo 20, el tratamiento de CFER crnica mejor sustancialmente con el desarrollo de 3 clases
de frmacos ( bloqueadores de los receptores inhibidores de la ECA / angiotensina [ARA-], antagonistas de la
aldosterona, y
Febrero 2013:1-20

b-adrenrgicos bloqueadores), as como cardioversor interno desfibrilacin y la terapia de resincronizacin cardaca.Estos
acontecimientos importantes se produjo en gran medida como consecuencia de aos de investigacin preclnica y clnica que
culmina en gran escala, los ensayos clnicos multicntricos. Los resultados de estos ensayos se refl eja en los cambios en las guas
de prctica (18117118), que, a su vez, se han convertido en normas de atencin esperada por los pacientes, los mdicos y los
contribuyentes.

El panorama teraputico ha sido menos favorable para CFEP, en el que, aparte de un nfasis en el control riguroso de la
hipertensin arterial, la frecuencia ventricular rpida, y la retencin de lquidos, es relativamente poco lo nuevo que se puede
ofrecer a los millones de pacientes con este trastorno. Sin embargo, 3 posibles avances estn bajo investigacin. En primer lugar, el
inhibidor de la fosfodiesterasa-5 sildenafil est siendo estudiado en un ensayo de fase , RELAX (la fosfodiesterasa-5 la inhibicin
de mejorar el estado clnico y la capacidad de ejercicio en la insuficiencia cardaca diastlica) (119).En segundo lugar, la Fase
TOPCAT (aldosterona terapia con antagonistas de Adultos con Conservas fraccin de eyeccin insuficiencia cardaca congestiva)
ensayo (NCT00094302) ha completado la matrcula y se encuentra ahora en su fase de seguimiento (120).En tercer lugar, la Fase
PARAMOUNT (Comparacin prospectiva de ARN con ARB sobre la Gestin de la insuficiencia cardaca con fraccin de eyeccin
en conserva) el juicio est en marcha para investigar los efectos de un inhibidor de los receptores de angiotensina neprilisina,
LCZ696, que combina en 1 molcula del valsartn ARB y el endopep -tidase inhibidor que bloquea el metabolismo de los PN. Esta
ltima accin aumenta la generacin de guanosina cclica infarto 3
0,
5
0-monofosfato,
que aumenta la relajacin del miocardio y
reduce la hipertrofia ventricular.Esta doble bloqueador se ha informado que se han reducido de NT-proBNP y tamao de la aurcula
izquierda a un grado significativamente mayor que valsartn en monoterapia en pacientes con CFEP (121).Este frmaco se
encuentra actualmente en un ensayo de fase en pacientes con CFER (PARADGMA-HF [Comparacin prospectiva de ARN con
ECA para determinar el impacto en la mortalidad y la morbilidad mundiales en la insuficiencia cardiaca]).

En CAD, la prevalencia de muerte o reingreso por insuficiencia cardiaca a los 6 meses se acerca al 40% (122), y los
tratamientos farmacolgicos disponibles en la actualidad se han mantenido relativamente sin cambios durante las ltimas 3
dcadas.Una serie de ensayos de fase en pacientes con CAD han dado resultados negativos en gran medida. Ejemplos
recientes incluyen PROTECT (estudio aleatorizado controlado con placebo de la Selectiva A1 adenosina antagonista
receptor rolofilina) (123), ASCENDER-HF (Estudio aguda de Efectividad Clnica de Nesiritide en C descompensada) (124),
y EVEREST (Efectos del Oral Tolvaptn [un selectivo antagonista de la vasopresina 2] en los pacientes hospitalizados por
empeoramiento de la C) (125), aunque este ltimo report una mejora en la disnea (126).

La gestin de la CAD de ser evaluados rpidamente y el tratamiento rpido de cualquier condicin (s) desencadenante
(ver seccin Epidemiologa). Vasodilatadores (nitroglicerina, nitroprusiato, o nesiritida) siguen siendo tiles para los
pacientes hipertensos y normotensos, pero hipotensin deben evitarse cuidadosamente en pacientes con CAD. Sin
embargo, un nmero de otra


Febrero 2013:1-20

vasodilatadores estn siendo investigados. Un compuesto, serelaxin o recombinante humana relaxina-2, es un pptido natural que
se upregulated en el embarazo normal y que ha sido objeto de un juicio positivo de fase en pacientes con una presin arterial
normal o elevada (127).En el ensayo RELAX-AHF, se aadieron serelaxin o placebo a un rgimen de tratamiento estndar en 1.161
pacientes hospitalizados con CAD, la evidencia de la congestin y la presin sistlica> 125 mm Hg. Serelaxin se asoci con la
mejora de la disnea, empeoramiento de la C menos temprana, y mayores reducciones en los primeros signos y sntomas de la
congestin. La mortalidad relacionada con las enfermedades cardiovasculares y todas las causas de mortalidad a los 6 meses
(ambos criterios de exploracin) fueron cada reducen. No hubo reducciones significativas en la mortalidad o reingresos
relacionados con las enfermedades cardiovasculares-para la insuficiencia renal o HF (128).Este agente es ex-inesperados para
someterse a ms estudios.

Agentes inotrpicos positivos. Deterioro de infarto de contraccin fecundidad representa un problema central en muchos pacientes
con C, tanto aguda como crnica, y la bsqueda de agentes inotrpicos positivos tolerables y eficaces se ha prolongado durante
dcadas. Los frmacos que aumentan la concentracin intracelular de monofosfato cclico de adenosina, tales como aminas
simpaticomimticas y los inhibidores de la fosfodiesterasa-3, son potentes agentes inotrpicos positivos cuya actividad resultados
de un aumento en citoplasmtica
[2
Ca].Este aumento se acompaa de en aumentos en la demanda de oxgeno del miocardio, que
conducen al desarrollo, la exacerbacin o la intensificacin de la isquemia y / o arritmias potencialmente mortales. Aunque estos
agentes tpicamente mejorar la hemodinmica y reducir los sntomas de la C cuando se infunde por va intravenosa durante
perodos cortos (129130), a menudo reducir la supervivencia (131).

. Myofilament CA
2D
SENSBLZANTES La atencin se centra ahora

en el desarrollo de agentes inotrpicos que no aumentan intracelular [Ca
2]
sino que aumentan la sensibilidad de los miofilamentos
al Ca
2
(129).El levosimendan es un sensibilizador
2
Ca tanto con inotrpicos y actividad vasodilatadora, este ltimo relacionado
con la inhibicin de la fosfodiesterasa-3 (132.133).Las directrices para el tratamiento de la C, publicado por la Sociedad Europea de
Cardiologa recomiendan levosimendan en pacientes con CFER sintomtica sin hipotensin (18).La actividad vaso-dilatadora de
levosimendan hace inadecuada en pacientes con hipotensin. Los efectos de este frmaco sobre la supervivencia no estn claros,
y no es disponible en los Estados Unidos.

La pequea molcula de miosina mecarbil selectiva activador mecamtiv (134) aumenta el volumen sistlico al prolongar el
perodo de expulsin y el aumento de la fraccin de acortamiento.Es importante destacar, no eleva la velocidad de acortamiento o
de desarrollo de la fuerza y por lo tanto puede no ser "prdida de oxgeno," como son frmacos que elevan intracelular de
monofosfato de adenosina cclico. Se ha sometido a pruebas de la Fase y y que parece ser bien tolerado (en ausencia de
taquicardia) (135.136).Mecamtiv mecarbil se est estudiando en la actualidad un 600-paciente, ensayo de fase b (ATOMC-AHF
[estudio para evaluar la seguridad y eficacia de la infusin V Tratamiento Con omecamtiv mecarbil en sujetos con zquierda Ventric-
ular disfuncin sistlica hospitalizados por insuficiencia cardiaca aguda]; NCT01300013).Otros agentes inotrpicos positivos en
Braunwald 11


etapas tempranas del desarrollo incluyen SR33805, un bloqueador de los canales de Ca
2
potente que tambin incrementa
la sensibilidad de los miofilamentos al Ca
2
mediante la inhibicin de la actividad de la protena quinasa A y mediante la
reduccin de la fosforilacin de la cTn (137).

Una aproximacin a la mejora de la contractilidad miocrdica es reducir la fuga diastlica de Ca
2
de la SR a travs de RyR2
(138.139) (ver seccin Mecanismos).S100A1 es una protena que interacta con RyR2 y SERCA2a pero requiere administracin
por la transferencia de genes (140).JTV519 (FKBP12.6), un 1,4-benzotiazepina, se ha informado de que ha mejorado el rendimiento
cardaco en la C experimental y en el miocardio aislado de pacientes con C (141142).Estabilizadores RyR2, denominados rycals,
estn actualmente en desarrollo y se ha informado que se han reducido las arritmias y de haber mejorado la contractilidad en
modelos animales (143).S107 es un rycal oralmente dispo-nible, ms especfico (144).Un nmero de agentes inotrpicos positivos
que actan sobre el sistema SERCA2a/phospholamban tambin se estn investigando (145).

El tratamiento farmacolgico de la C crnica. La ivabradina es un inhibidor de la corriente Si en el ndulo sinoauricular (146) y por
lo tanto ralentiza la frecuencia cardaca.SHFT (Tratamiento sistlica insuficiencia cardaca con ivabradina en comparacin con
placebo Trial) (147) se llev a cabo en pacientes con Clase o CFER, una frecuencia cardaca> 70 latidos / min, y la
hospitalizacin por insuficiencia cardiaca durante el ao anterior.La ivabradina se asoci con una reduccin significativa en la
variable principal (muerte por enfermedad cardiovascular o la hospitalizacin por C), impulsado por una disminucin en la
hospitalizacin. Dos tercios de los pacientes que se inscribieron en el este de Europa y, con pocas excepciones, no recibieron
desfibrilacin cardioversor interna o terapia de resincronizacin cardaca. Aunque los pacientes fueron tratados apropiadamente con
diurticos e inhibidores de la ECA (o BRA), el 40% no recibi un antagonista de los receptores de mineralocorticoides. Mientras que
el 90% recibi bloqueadores beta, slo un 26% lleg en dosis completas, y se ha puesto en duda la eficacia de ivabradina habra
sido en los pacientes que reciben terapia robusta, recomendado por las directrices de HF (148).En el 2012 la Sociedad Europea de
Cardiologa para el tratamiento de la C (18), la ivabradina se le dio una indicacin a / B.

El sildenafilo es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa-5A y es un vasodilatador pulmonar efectiva. Se ha re-
portado a haber mejorado el rendimiento del ejercicio, el ejercicio el consumo de oxgeno (149), la capacidad de
ejercicio (150), y la funcin diastlica (151) en pacientes con CFER. Adems, sildenafil se ha informado que han
mejorado la hemodinmica pulmonar y sistmica en pacientes con estenosis artica severa (152) y, como ya se ha
mencionado, est siendo estudiado actualmente en CFEP (119).

Progenitor Cardiaca / terapia con clulas madre. Las observaciones que algunos renovacin de los cardiomiocitos se
produce normalmente en los corazones de mamferos (153 154) y se acelera despus de una lesin o infarto de miocardio y
en la insuficiencia cardiaca (155), han servido de estmulo a los estudios sobre clulas madre autlogo cardaca /
progenitoras terapia (CPC).Una serie de ensayos a escala pequea y moderada de dicha terapia se han centrado en
pacientes con infarto de miocardio y de haber empleado progenitoras o clulas madre derivadas de mdula sea autlogos.

Jeevanantham et al. (156) informaron de un meta-anlisis de 50 de esos estudios con 2.615 pacientes con cardiopata
isqumica diseasedboth cardaca temprana post-infarto de miocardio y CAD crnica. Treinta y seis de ellos eran ensayos
controlados aleatorios (n = 1751) y 14 eran estudios de cohortes (n = 874).Aunque la mayora de los estudios individuales
no mostraron un beneficio significativo del tratamiento con CPC derivadas de mdula sea autlogas en comparacin con la
terapia estndar, la terapia celular ms favorecida numricamente. Beneficios estadsticamente significativos de la terapia
celular se lograron mediante la puesta en comn de los resultados en el meta-anlisis. El tratamiento con CPC se asoci
con reducciones significativas en la mortalidad por todas las causas y mortalidad cardiaca, prevalen-cia de infarto de
miocardio recurrente, el tamao del infarto, trombosis del stent, y LV sistlico final y los volmenes telediastlico, mientras
que la FEV aument. El anlisis de subgrupos revel que las reducciones tanto sistlico final y los volmenes telediastlico
fueron significativamente mayores en los pacientes con FE basal <43% que en aquellos con FE basal> 43%.

Una alternativa a las clulas madre derivadas de mdula sea autlogos son las clulas madre cardacas derivadas
autlogas. Se han reportado los resultados de 2 ensayos de la terapia con este tipo de clulas. En uno, las clulas c-kit
positivo autlogas aisladas de las aurculas obtenida de los pacientes sometidos a ciruga de revascularizacin coronaria se
cultivaron, se procesa y reinfundidas (157.158).En las otras clulas, derivadas de cardioesfera cultivadas a partir de
muestras de biopsia endomiocrdica fueron empleados (159).Se llevaron a cabo dos ensayos en el post-infarto pacientes
con infarto con disfuncin LV, y las clulas se administraron por infusin intracoronaria.En ambos ensayos, se ha mejorado
la funcin del V.

A partir del trabajo realizado sobre la terapia de clulas durante la ltima dcada, parece que el tratamiento con clulas autlogas
derivadas de la mdula sea-progenitoras as como las clulas madre derivadas de su corazn puede ser beneficioso en el
tratamiento de la disfuncin del V en pacientes despus de un infarto de miocardio agudo y en los pacientes con cardiopata
isqumica crnica. Sin embargo, varias preguntas importantes son criados por estas observaciones: Debido a que los estudios no
fueron cegados, fue co-terapia comparable en el control y los pacientes tratados con clulas?; Cul es la fuente preferida de
clulas (mdula sea, cardiaca, mesen-chymal)?; Cmo deben ser procesados?, Y Cul es el momento y la va de
administracin ptima? Estas y otras preguntas pueden ser respondidas slo por los ensayos de tamao adecuado en el que los
criterios de elegibilidad, la naturaleza y la intensidad de cotherapies, y el nmero, tipo y pre-inyeccin de tratamiento de las clulas
son pre-especificados. El primero de estos a gran escala (n = 3.000) de prueba, Bami (Efecto del intracoronaria Reinfu-sin de
clulas mononucleares de mdula sea procedentes de mortalidad por cualquier causa en el infarto agudo de miocardio;
NCT01569178) ha comenzado en Europa.Parece probable que la terapia celular ser, en la prxima dcada, ocupan un lugar
importante en el tratamiento de la C secundaria a tanto la cardiopata isqumica aguda y crnica.Su papel en la C no isqumica es
ms difcil de predecir.

Dispositivos de asistencia ventricular izquierda. En 1994, la Food and Drug Administration de EE.UU. aprob el uso de un
neumtico
Febrero 2013:1-20

de flujo pulstil impulsado dej ayudar ventricular dispositivo (LVAD) en pacientes crticamente enfermos como puente al
trasplante cardiaco. La tecnologa evolucion rpidamente a un dispositivo elctrico. La revancha (Randomized Evaluacin
de la asistencia mecnica para el tratamiento de la insuficiencia cardaca congestiva) ensayo inform que la supervivencia
en pacientes con C casi terminal que no eran candidatos a trasplante se prolong por un dispositivo de este tipo, lo que
sugiere que la asistencia mecnica crnica podra proporcionar una terapia de destino ( 160).Sin embargo, los DAV de flujo
pulstil disponibles eran grandes y requieren la insercin de la cmara de bombeo dentro de la cavidad peritoneal o de la
pared abdominal, y que haba riesgos significativos para la infeccin; trombosis; sangramiento; muerte perioperatoria, y, ms
tarde, mal funcionamiento del dispositivo.

El desarrollo de no pulstiles, DAV de flujo continuo representa un gran paso adelante ya que estos dispositivos son ms
pequeos, slo tienen una sola parte mvil (rotor), son ms eficientes energticamente, imponer una mortalidad
perioperatoria inferior, y como resultado ms favorable a largo plazo supervivencia que sus predecesores ms engorrosos
(161).Aunque, con la creciente experiencia, trombticos y hemorrgicos complicaciones e infecciones relacionadas con
dispositivos estn disminuyendo (162), que no han sido resueltos (163), y de largo plazo todava se requiere
anticoagulacin.El aumento de la tensin de corte asociada con el uso de los dispositivos de flujo continuo a veces causa la
enfermedad de von Willebrand, que resulta en un sangrado excesivo. A pesar de las grandes ventajas de los dispositivos de
flujo continuo en comparacin con las bombas pulstiles, la antigua se asoci con una menor descarga mecnica que el
segundo (164).
Con la aprobacin de la FDA HeartMate (Thoratec Corporation, Pleasanton, California) DAV de flujo continuo (161), los
resultados en los pacientes con avanzado elegibles HF para el trasplante cardiaco se ha informado que han sido similares
entre los pacientes que recibieron un aloinjerto o tratados con un LVAD y aquellos que se sometieron a la terapia de destino
(165.166).El informe ms reciente de NTERMACS (Registro nterinstitucional para Mecnicamente asistida ayuda a la
circulacin) describe una tasa de crecimiento anual de alrededor del 50% en el nmero de dispositivos de flujo continuo
insertados durante los ltimos aos. Por otra parte, se ha producido un aumento constante de la proporcin de los pacientes
que reciben este tipo de implantes como terapia de destino y, por tanto, una reduccin recproca de la fraccin que reciben
implantes insertados como puente al trasplante (167).La mayora de los pacientes que reciben el apoyo LVAD crnica
todava han avanzado HF y son inotrpico dependiente (167).

Dos grupos de pacientes en estado crtico todava plantean desafos especiales. Se encuentran en los niveles NTERMACS 1 o
2, en las que se requiere la implantacin de LVAD emergente y en quienes una supervivencia a 1 ao del 65% ha sido reportado
(168).En los pacientes crticamente enfermos que requieren asistencia biventricular, se han empleado una variedad de dispositivos.
La supervivencia a los 6 meses en 206 tales pacientes fue de 56% (169).Aunque puede que no sea posible llevar a cabo ensayos
controlados en estos 2 grupos, basado en los controles histricos, un porcentaje mucho menor de pacientes


Febrero 2013:1-20

se habra esperado de haber sobrevivido antes de la actual generacin de dispositivos se puso a disposicin.
El progreso en el desarrollo de los DAV de flujo continuo contina. El HeartWare LVAD (HeartWare nternational, nc.,
Framingham, Massachusetts) es menor que el HeartMate . Se implanta directamente en el ventrculo izquierdo, est dentro
del espacio pericrdico, y no tiene cojinetes mecnicos. Los resultados de las primeras pruebas han sido alentadores
(ADVANCE [Evaluacin de la HeartWare asistencia ventricular izquierda para el tratamiento de la insuficiencia cardaca
avanzada]; NCT00751972) (170).

La remodelacin y la recuperacin cardiaca. Una agradable sorpresa ha sido la remodelacin inversa sustancial del corazn que
ocurre con el apoyo LVAD crnica (171.172).El tamao y la masa del V se reducen, EF se eleva, y no hay regresin de la
hipertrofia ventricular izquierda de los miocitos (173).Las reducciones en los niveles sanguneos de catecolaminas, renina,
angiotensina , vasopresina arginina, y factor de necrosis tumoral-a ocurrir (174).La contractilidad miocrdica se incrementa (175),
como es la densidad de los receptores B-adrenrgicos (176).De gran importancia, Ca
2
ciclismo se mejora (172), entrada
2
sarcolema Ca es ms rpida, y SR contenido
2
Ca y abundancia SERCA2a son a la vez aument (171).

Es importante distinguir los cambios de remodelacin inversa resumidas anteriormente, que son bastante comunes en los pacientes con
C avanzada que han recibido el apoyo LVAD a largo plazo, a partir de la recuperacin del miocardio, en el que los pacientes pueden ser
destetados con xito desde el dispositivo (177 178).El porcentaje de pacientes en los que sostenida se ha producido la recuperacin del
miocardio vara ampliamente entre los ensayos y ha oscilado entre 1% a 40%. Las tasas de respuesta ms bajas se observaron con mayor
frecuencia en los ensayos que no tratan de manera sistemtica el destete de los pacientes desde el dispositivo. Los porcentajes ms altos
procedan de 2 series de pacientes con C avanzada secundaria a miocardiopata dilatada del hospital Harefield en Middlesex, nglaterra y
la Universidad de Louisville, Kentucky, un esfuerzo dirigido por Birks y Yacoub (179.180).Los resultados a largo plazo en los 40 pacientes
que se encontraban puenteado a la recuperacin eran comparables a los de los pacientes que fueron puente al trasplante (181).El
protocolo Harefield, que se inici cuando se implant el dispositivo, implicaba un uso agresivo de la farmacoterapia con altas dosis de un
inhibidor de la ECA, ARB, carvedilol, y un antagonista de la aldosterona. Cuando se produjo la regresin mxima de dimetro del LV, el uso
de carvedilol fue suprimida y sustituida por el clenbuterol, un b 2-Adren-rgico agonista que se ha informado de inducir hipertrofia fisiolgica en
modelos animales (182).Cambios ecocardiogrficos siguientes reduccin pre-explantacin de flujo de la bomba se pueden utilizar para
predecir si un paciente va a tolerar la explantacin (183).La confirmacin de estos saludable resultados se esperaban.
La terapia gnica. La idea de reemplazar un gen defectuoso por uno normal ha sido un sueo de los bilogos y los investigadores
clnicos durante dcadas. Sin embargo, la aplicacin clnica de la transferencia de genes se ha enfrentado a una serie de
obstculos, lo que oblig a su suspensin por cerca de 2 dcadas. Durante este intervalo, una extensa investigacin preclnica ha
proporcionado la infraestructura terica de esta terapia, mientras que las tcnicas eficaces y bien tolerados se han desarrollado.
Estos esfuerzos han allanado el camino para
Braunwald 13


los ensayos clnicos de terapia gnica. Avanzada HF es la primera ECV importante en el que se est
estudiando la transferencia de genes.
Una variedad de vectores virales (portadores del gen que se transfiere) se han explorado, con virus adeno-asociado
apareciendo a ser ptima, ya que son no patgenas y exhiben una baja inmunogenicidad (184).Despus de la
administracin, el vector del gen se une a un receptor en el cardiomiocito celldthe objetivo en el caso de HFdundergoes
endocitosis; atraviesa el citoplasma, y penetra en el ncleo, donde el gen es incorporado en el genoma y se produce la
transcripcin (Fig. 10).

Varios mtodos de entrega de genes se han empleado, incluyendo la infusin de la arteria coronaria, la inyeccin intramiocrdica
directa, infusin venosa coronaria retrgrada, y la inyeccin en el espacio pericrdico (184).Un nmero de dianas moleculares se
encuentran bajo investigacin en modelos animales, incluyendo b 2-adrenrgicos (185), inhibidores de la protena G-receptor acoplado
a la quinasa, y una variedad de Ca protenas ciclismo
2
(ver seccin Mecanismos).Estos ltimos incluyen S100A, una protena
moduladora
2
Ca (140), as como un inhibidor de la fosfo-Lamban (186).Ms lejos a lo largo de los ensayos clnicos es SERCA2a,
que vuelve a cargar SR con Ca
2
durante la distole (40) (ver seccin mecanismos) y se ha notificado a ser deficiente en los
pacientes con C. Despus de extensos estudios preclnicos (187) y un ensayo de fase en pacientes con C que demostr
tolerabilidad, un ensayo controlado con placebo de fase aleatorizado, doble ciego,, Cupido (Estudio de Seguridad y Eficacia de
Genticamente Targeted terapia de reemplazo enzimtico para la insuficiencia cardiaca avanzada ; NCT00454818) (188), se llev a
cabo.El arterial coronaria infusin de virus adeno-asociado tipo 1 que lleva el gen para la SERCA2a dio como resultado la
remodelacin inversa, una reduccin en los NPs de circulacin, y la mejora sintomtica, y este tratamiento experimental fue bien
tolerado.

Otras terapias gnicas para HF siendo investigados incluyen el uso de adenovirus-5 virus como el vector del gen de la
adenilato ciclasa humana 6. Otra terapia consiste en la administracin del gen "desnudo" para el factor derivado del estroma
1 mediante inyeccin directa del miocardio; factor de derivado del estroma 1 potencia la reparacin del miocardio mediante
la mejora de la "homing" de las clulas madre para el sitio de la lesin del tejido (184).

La posibilidad de tratar de HF en la transferencia de genes no se limita a la entrega del gen en el miocardio
directamente (189).Hay pruebas de que las CPC que se tratan a ms de expresar Akt (190) y Pim-1, un prosurvival y
pro-proliferacin quinasa (191), aumentan la supervivencia celular a largo plazo y mejorar la regeneracin miocrdica
en ratones.Si este enfoque se desarroll an ms, tiene el potencial de aumentar enormemente los beneficios que se
pueden lograr con el tratamiento con CPC autlogas.

Direcciones futuras

Las realidades demogrficas estn dando lugar a una conclusin ineludible: si la incidencia de nuevos casos de C se mantuviera
en el nivel actual de 1% por ao en las personas de edad> 65 aos, con el envejecimiento previsto de la poblacin, para el ao
2050

Figura 10 Transferencia gnica

Los vectores virales se unen a receptores de la superficie celular, iniciar la endocitosis. Una vez interiorizado, las partculas virales evitar la degradacin y los viajes a
"atracar" en los poros de la membrana de envoltura nuclear, y el genoma se entrega en el ncleo celular. Creado por la Biblioteca Nacional de Medicina de EE.UU..
Reproducido con permiso del Lyon AR, Sato M, Hajjar RJ, Samulski RJ, Harding SE. La terapia gnica dirigida al miocardio. Corazn 2008; 94:89-99.

no habra> 1 milln de nuevos casos por ao en los Estados Unidos. Mientras que la guerra para reducir el nmero
de vctimas de las enfermedades cardiovasculares, ampliamente considerado, debe continuar, la batalla por el control
HF se ha trasladado al centro del escenario de esta guerra. Esta batalla ser larga y difcil, y debido a que el
"enemigo tiene muchos rostros", que tendr que luchar simultneamente en varios frentes y con diferentes armas.

Prevencin. En 2001, los autores de la Universidad Americana de Cardiologa / Asociacin Americana del Corazn para el
tratamiento de la C (192) fueron premonitorias cuando definieron la primera etapa de la C (fase A), como ocurre en los
pacientes que no tienen sntomas de la C y no enfermedad estructural del corazn, pero que se encuentran en alto riesgo
de insuficiencia cardiaca. Al hacerlo, hicieron hincapi en la importancia de prevenir HF mucho antes de que se hace
evidente clnicamente.Una amplia variedad de enfoques para la prevencin de las ECV estn ahora disponibles. Comienzan
con la educacin y la fijacin de metas para los cambios de estilo de vida (193).

Tal vez lo ms importante es la prevencin de los trastornos que dan lugar a la C en el primer lugar. Medidas para la prevencin
primaria de la EAC, la causa ms comn de insuficiencia cardiaca en los pases industrializados, estn bien establecidos, pero no
se aplican con vigor y consistencia suficiente. Por supuesto, sigue siendo de vital importancia para reducir los factores de riesgo de
ECV, como el colesterol elevado y la presin arterial una vez que se desarrollan. Sin embargo, debido a que estos factores de
riesgo pueden comienzan a ejercer sus efectos a largo antes de que sean clnicamente evidentes, las intervenciones deben
comenzar antes para evitar su desarrollo, un enfoque que se refiere a la prevencin como primordial. Para lograr

esto, puede ser deseable para intervenir en la infancia o la adolescencia en 2 poblaciones. La primera es que tienen perfiles genmicos asociados
con el riesgo de hipercolesterolemia y calcificaciones arteriales coronarios (194) y que tienen factores de riesgo adicionales, como la diabetes y la
hipertensin, como los genotipos micrfonos de estas condiciones se torna ms preciso.El segundo grupo son los nios, nias y adolescentes que se
encuentran en los primeros cuartiles de su edad y sexo en los niveles de colesterol y la sangre pre-ssure. Debido a estos rankings generalmente en
la edad adulta, el manejo agresivo de estos dos factores de riesgo debe iniciarse lo antes posible, quizs en la segunda dcada de la vida.

Hay 2 grupos adicionales de individuos asintomticos en quienes es elevado el riesgo de insuficiencia cardiaca. Estos incluyen a
las personas sanas osten-siblemente con biomarcadores elevados como NT-proBNP (71) y especfica del corazn hsTn (89,90).La
deteccin de estos biomarcadores y posteriores descubiertos por la evolucin de las tcnicas protemicas (108-110) debe
convertirse en una rutina y comenzar en la edad adulta temprana.El segundo grupo son los individuos que han mostrado
alteraciones estructurales del corazn, pero sin manifestaciones clnicas evidentes de HF, es decir, la etapa B en el Colegio
Americano de clasificacin de Cardiologa / Asociacin Americana del Corazn (192).Para estos ltimos 2 grupos, tcnicas de
imgenes sensibles modernos (preferentemente aquellos que no requieren de la radiacin) pueden ser de gran valor, ya que
pueden identificar a las personas en las que la prevencin muy intensivo de HF es obligatorio y permitir la evaluacin de la
progresin, detener, y posiblemente regresin de los cambios estructurales que son los precursores de la C clnica.


Febrero 2013:1-20

En pacientes con insuficiencia cardiaca sintomtica (etapa C [192]), una batera de biomarcadores tales como los que se
muestran en la Figura 7 y empleado con xito por Ky et al.(77) (fig. 9) ser til.Es probable que tales paneles multimarker se
ampliarn como las diversas causas patobiolgicas de HF se entendern mejor. Cuando tales enfoques multimarcadores se
combinan con la genmica y la avanzada de imgenes (110), los perfiles resultantes son propensos a ayudar en la seleccin de la
terapia personalizada, y por la nueva medicin de los biomarcadores en intervalos regulares, la efectividad de la terapia pueden ser
evaluados.

Tratamiento. En tanto que el tratamiento de la C es evidente de que se trate, como se discute en la seccin sobre el manejo
farmacolgico, los frmacos diseados para prevenir o revertir las alteraciones moleculares especficas presentes en los diversos
tipos y etapas de HF estn en desarrollo activo. La educacin del paciente es de importancia crtica para la prevencin, como ya se
ha mencionado, pero debe llevarse a cabo en pacientes con HF manifiesta tambin. Porque la mayora de los pacientes con C
tienen una edad avanzada y probablemente requieren de muchos medicamentos, su adherencia a las terapias de alta frecuencia es
a menudo subptima (195).Adems, es cada vez ms apreciado que existen variaciones genticas en la respuesta a los frmacos
de uso comn en el tratamiento de la C, incluyendo diurticos, antagonistas neurohor-monal, bloqueadores beta e inhibidores de
la ECA (196).Existe un inters creciente en la focalizacin de farmacogentica de frmacos para el tratamiento de la C (197198).Se
prev que, cuando se tienen en cuenta las diferencias genticas en la respuesta a las drogas, la relacin efi-tolerabilidad eficiencia
mejorar y contribuir al tratamiento personalizado de los pacientes con C. Un ejemplo ilustrativo de este enfoque viene de un
estudio de una variante en el gen que codifica la protena G de enzimas acopladas quinasa del receptor 5, que regula a la baja los
receptores B-adrenrgicos.Una nica sustitucin de aminocidos de esta enzima provoca lo que se ha denominado "gentica b-
bloqueo" (198199).Los pacientes con insuficiencia cardiaca que eran portadores de este polimorfismo de un solo nucletido
mostraron una mejor supervivencia.

Se espera que el uso de frmacos adicionales en la etapa experimental (vase la seccin Administracin) para
convertirse en habitual en el tratamiento de la C. La terapia gnica se aplicar en pacientes en los que la
farmacoterapia no ha detenido la progresin de la C. Al igual que la farmacoterapia, la terapia gnica ser indivi-
lizados para apuntar anormalidades moleculares especficas del paciente que participan en la C.

La muerte celular que se localiza, como en el infarto de miocardio, o generalizado, como en una variedad de
miocardiopatas, as como en la hipertensin crnica, es la causa directa de HF en muchos pacientes. La terapia con clulas
progenitoras o madre clulas autlogas es probable que desempee un papel cada vez ms importante en el manejo de
pacientes en los que se ha producido una importante prdida de miocitos y que son, por tanto, a un alto riesgo de tener o
que ya han desarrollado, manifiesta HF . La posibilidad de transferir los genes que mejoran la supervivencia de las clulas
progenitoras autlogas podra representar un "matrimonio feliz" de las 2 tcnicas (190.191) y se refuerzan mutuamente en el
tratamiento de la C.

C avanzada. Actualmente nos encontramos en medio de una rpida evolucin en el manejo de la C avanzada
que es
Braunwald 15


que recuerda a los enormes progresos realizados en el tratamiento de CFER crnica, moderadamente grave en los aos 1980 y
1990. La prolongacin de la supervivencia y la mejora en la calidad de vida en pacientes con C avanzada por el uso de la ayuda
LVAD crnica estn dando lugar a un "cambio radical" en el manejo de estos pacientes gravemente enfermos.

Hasta hace unos aos, estos pacientes murieron o, si los candidatos a trasplante cardaco, fueron hospitalizados, a veces
durante muchos meses, mientras que el soporte inotrpico, antes de que un donante de corazn se puso a disposicin, y muchos
no sobrevivieron este perodo de espera. Con el advenimiento de LVAD de flujo continuo, dicho apoyo est ahora iniciado en
algunos de estos pacientes tan pronto como se enumeran para el trasplante, para reducir el riesgo de muerte y para mantener la
calidad de vida durante el perodo de espera. Como LVAD siguen mejorando, ya que la mortalidad y las complicaciones asociadas
a su implantacin declive an ms, tanto el nmero absoluto y la proporcin de los pacientes que reciben estos dispositivos como
terapia de destino, en lugar de como un puente para el trasplante, seguir aumentando . Esperemos que, con el aumento de su
uso, el costo de los dispositivos, la duracin de la hospitalizacin necesaria para su implantacin, y la necesidad de ulteriores
rehospitali-zaciones por C o complicaciones del dispositivo ser toda decadencia, y haciendo de este enfoque ms rentable.

Tal vez an ms sorprendente es cmo las observaciones mencionadas en el remodelado inverso cardaco y, en algunos casos
seleccionados, la recuperacin del miocardio real (ver manejo seccin), estn alterando los conceptos de la C. Hasta hace poco, la
C avanzada se considera generalmente para ser una, condiciones de la fase final irreversible. El examen macroscpico de los
corazones de los pacientes que mueren de HF y se examina en la autopsia o los expulsados de los receptores de trasplante, por lo
general revel, rganos flcidos, dilatados llenos de cicatrices. Histolgicamente mostraron paquetes hiper trophied musculares, a
menudo fragmentados y en desorden, con tejido fibroso en exceso, cuando se ve en la microscopa electrnica, los miocitos eran
deformes, con estructuras intracelulares alteradas. De dicha inspeccin, pareca poco probable que tales rganos daados podran
jams reanudar el apoyo con xito de la circulacin. Sin embargo, ahora es evidente que, al igual que un hueso fracturado puede
sanar despus de haber sido tratado adecuadamente e inmovilizado, por lo que puede un corazn insuficiente exponer
remodelacin sustancial inversa si puede ser "descansado" por el apoyo LVAD a largo plazo. En algunos pacientes con
miocardiopata dilatada (179-182), el corazn nativo puede reanudar su funcin, lo que permite la explantacin del LVAD. Estas
observaciones, en caso de confirmarse, constituira un cambio de paradigma, con profundas implicaciones.Ellos sugieren que el
apoyo LVAD puede iniciarse antes en el curso de la C, con el objetivo de utilizar el apoyo LVAD como puente a la recuperacin.

Un paso importante sera la extensin de este enfoque a partir de pacientes con miocardiopata dilatada, en algunos de los
cuales la recuperacin cardiaca despus de la ayuda LVAD se ha demostrado, a los pacientes con miocardiopata isqumica, una
condicin mucho ms comn. Tal objetivo se vera facilitada en gran medida por la prxima generacin de LVAD, que sern
totalmente implantable y no requerir una lnea transcutnea. Es

ahora es posible imaginar un momento en el que el tratamiento con el apoyo LVAD a largo plazo podra ser prorrogado a
partir de pacientes en Nueva York Heart Association clase funcional V a los muchos muchos ms pacientes, que
permanecen en la clase a pesar del tratamiento agresivo (incluyendo el uso de drogas siguen en el gen celular y la
terapia de desarrollar-mentales etapa, as como y su combinacin). Estos pacientes recibiran apoyo LVAD hasta la
recuperacin del miocardio se ha logrado, en cuyo momento el dispositivo podra estar explant segura.

Conclusiones

Mejoras sustanciales en la prevencin y el manejo de la C presentan desafos formidables, pero estos retos pueden cumplirse
porque gran parte de las bases necesarias que ya se ha llevado a cabo. Las pginas de JACC: Se espera que la insuficiencia
cardaca reportar las escaramuzas y las victorias importantes de esta ltima gran batalla en la guerra contra las enfermedades
cardiovasculares. Al hacerlo, JACC: Heart Failure acelerar la traslacin de los descubrimientos cientficos y los avances tcnicos
para la atencin clnica, ayudar a educar a los profesionales de la salud, y de esta manera hacer una contribucin importante a la
mejora de la calidad y la duracin de vida de los pacientes en todo el mundo.

Las solicitudes de separatas y correspondencia: Dr. Eugene Braunwald, TM Study Group, 350 Longwood Avenue, Boston, 02115
de Massachusetts. E-mail: ebraunwald@partners.org.

REFERENCAS

1. Nabel EG, Braunwald E. Una historia de enfermedad arterial coronaria y el infarto de miocardio. N Engl J Med 2012; 366:54-63.
2. Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM, et al. Las enfermedades del corazn y derrame cerebral actualizacin statisticsd2012: un
informe del Corazn Asociacin Americana. Circulation 2012; 125: e2-220.
3. nstituto Nacional del Corazn, los Pulmones y la Sangre. Morbilidad y Mortalidad: Grfico 2012 Libro sobre Cardiovascular,
Pulmn y Enfermedades de la Sangre. Febrero de 2012.

4. Chen J, Normand S-LT, Wang Y, Krumholz HM. Las tendencias nacionales y regionales en hear hospitalizacin por insuficiencia y las
tasas de mortalidad para los beneficiarios de Medicare, 1998-2008. JAMA 2011; 306:1669-78.

5. Levy D, Jenchaiah S, Larson MG, et al. Las tendencias a largo plazo en la incidencia y la supervivencia con la insuficiencia
cardaca. N Engl J Med 2002; 347: 1397-402.

6. Jhund PS, Macntyre K, Simpson CR, et al. Las tendencias a largo plazo en la primera hospitalizacin por insuficiencia cardaca y
la posterior supervivencia entre 1986 y 2003: un estudio de poblacin de 5,1 millones de personas. Circulation 2009; 119:515-23.
7. Laribi S, Aouba Un Nikolaou, M, et al. Tendencias en la mortalidad atribuidas a insuficiencia cardiaca en las ltimas dos dcadas
en Europa. Eur J Falla Corazn 2012; 14:234-9.

8. Lloyd-Jones D, Adams RJ, Brown TM, et al. Las enfermedades del corazn y derrame cerebral statisticsd2010 actualizacin. Circulation
2010; 121: e46-215.
9. Dunlay SM, Shah ND, Shi Q, et al. Los costos de la atencin mdica de por vida despus de un diagnstico de insuficiencia
cardaca. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2011; 4: 68-75.
10. Roger VL. La epidemia de insuficiencia cardaca. nt J Environ Res Public Health 2010; 7:1807-30.

11. Askoxylakis V, Thieke C, Pleger ST, et al. La supervivencia a largo plazo de los pacientes con cncer en comparacin con la
insuficiencia cardaca y los accidentes cerebrovasculares: una revisin sistemtica. BMC Cancer 2010; 10:105.
12. Hummel SL, Pauli NP, Krumholz HM, et al. Treinta das los resultados en los pacientes de Medicare con insuficiencia cardiaca a
los centros de trasplante de corazn. Circ Falla Corazn 2010; 3:244-52.
Febrero 2013:1-20

13. Ross JS, Chen J, Lin Z, et al. Tendencias nacionales recientes en las tasas de reingreso despus de las hospitalizaciones por
insuficiencia cardiaca. Circ Falla Corazn 2010; 3: 97-103.

14. Medicina Braunwald E. Shattuck lecturedcardiovascular en el cambio de milenio. Triunfos, preocupaciones y oportunidades. N
Engl J Med 1997; 337:1360-9.

15. Mountanonakis SE, Grau-Sepulveda MV, Bhatt DL, Hernndez AF, Peterson ED, Fonarow GC. La presencia de fibrilacin auricular est
independientemente asociado con resultados adversos en pacientes hospitalizados con insuficiencia cardaca. Circ Falla Corazn 2012; 5:191-
201.

16. Goyal A, Norton CR, TN Thomas, et al. Los predictores de insuficiencia cardiaca incidente en una gran poblacin asegurada. Un
estudio de seguimiento de un milln de personas-ao. Circ Falla Corazn 2010; 3:698-705.

17. Owan TE, Hodge DO, Herges RM, Jacobsen SJ, Roger VL, Redfield MM. Tendencias en la prevalencia y evolucin de la insuficiencia
cardaca con fraccin de eyeccin preservada. N Engl J Med 2006; 355:251-9.

18. Grupo de Trabajo para el Diagnstico y Tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda y crnica. Guas de la ESC para el
diagnstico y tratamiento de la insuficiencia cardaca aguda y crnica 2012. Eur J Corazn 2012; 33:1787-847.

19. Steinberg BA, Zhao X, Heidenreich PA, et al. Tendencias en los pacientes hospitalizados con insuficiencia cardaca y
conservados dejaron fraccin de eyeccin ventricular. Circulation 2012; 126:65-75.
20. Vogel MW, Slusser JP, Hodge DO, Chen HH. La historia natural de la disfuncin diastlica preclnica. Un estudio basado en la
poblacin. Circ Falla Corazn 2012; 5:144-51.

21. Kane GC, Karon BL, Mahoney DW, et al. La progresin de la disfuncin diastlica del ventrculo izquierdo y el riesgo de
insuficiencia cardaca. JAMA 2011; 306:856-63.

22. Peacock WF, Braunwald E, Abraham W, et al., Para el Grupo de Trabajo sobre Gestin NHLB Departamento de Emergencia de
la insuficiencia cardiaca aguda. Desafos de investigacin y oportunidades. J Am Coll Cardiol 2010; 56:343-51.

23. Yancy CW, Lopatin M, Stevenson LW, et al. La presentacin clnica, gestin y evolucin hospitalaria de los pacientes ingresados por
insuficiencia cardiaca aguda descompensada con funcin sistlica preservada: un informe del Registro Nacional (ADHERA) Base de datos. J
Am Coll Cardiol 2006; 47:76-84.

24. Katz AM. Definicin, aspectos histricos. En: Katz AM, Konstam MA, editores. nsuficiencia cardiaca: fisiopatologa, Biologa
Molecular, y Gestin Clnica. 2 ed. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2008.
25. Braunwald E, J Ross Jr., Sonnenblick EH. El progreso mdico. Mecanismos de la contraccin del corazn normal y en su defecto. N Engl
J Med 1967; 277:794-800, 853-63, 910-20, 962-71, 1012-22.
26. Spann JF Jr, Buccino RA, Sonnenblick EH, estado Braunwald E. contrctil del msculo cardaco obtenido de los gatos con
hipertrofia ventricular producida experimentalmente y la insuficiencia cardaca. Circulacin Res 1967; 21:341-54.
27. van der Velden J, Klein LJ, Zaremba R, et al. Efectos de calcio, fosfato inorgnico, y el pH en la fuerza isomtrica en los
cardiomiocitos de piel individuales de los donantes y en su defecto los corazones humanos. Circulacin 2001; 104:1140-6.

28. van Heerebeck L, Borbely A, Niessen HWM, et al. Estructura y funcin miocrdica difieren en la insuficiencia cardaca sistlica y
diastlica. Circulation 2006; 113:1966-73.
29. Ohtani T, Mohammed SF, Yamamoto K, et al. Rigidez diastlica segn la evaluacin de la tensin parietal diastlico se asocia con
un remodelado adverso y los malos resultados en la insuficiencia cardaca con fraccin de eyeccin preservada. Eur J Corazn 2012;
33:1742-9.
30. Borbely A, van der Velden J, Papp Z, et al. La rigidez de los cardiomiocitos en la insuficiencia cardaca diastlica. Circulation 2005;
111:774-81.
31. Owen AA, Spinale FG. Base de miocardio para la insuficiencia cardaca: papel del intersticio cardiaco. En: Mann DL, editor.
nsuficiencia cardiaca: un compaero de la enfermedad cardaca de Braunwald. 2 ed. Philadelphia, PA: Elsevier, 2010:73-84.

32. Gandhi MS, Kamalov G, Shahbaz AU, et al. Rutas celulares y moleculares de la necrosis miocrdica y fibrosis de reemplazo.
Corazn Falla Rev 2011; 16:23-4.
33. Katz AM, Zile MR. Nuevo mecanismo molecular en la insuficiencia cardaca diastlica. Circulation 2006; 113:1922-5.

34. Creemers EE, Pinto YM. Mecanismos moleculares que controlan la fibrosis intersticial en el corazn de presin con sobrecarga.
Cardiovasc Res 2011; 89:265-72.

35. Braunwald E, Chidsey CA, Harrison DC, Gaffney TE, Kahler RL. Los estudios sobre la funcin de las terminaciones nerviosas
adrenrgicas en el corazn. Circulation 1963; 28:958-69.

36. Ringer S. Una contribucin sobre la influencia de los diferentes constituyentes de la sangre en la contraccin del corazn. J
Physiol 1883; 4:29-42.

37. Belevych AE, Terentyev D, Terentyeva R, et al. La relacin entre arritmognesis y deterioro de la contractilidad en la insuficiencia
cardaca: Papel de la funcin del receptor de rianodina alterado. Cardiovasc Res 2011; 90: 493-502.
38. Shan J, Betzenhauser MJ, Kushnir A, et al. Papel de la fosforilacin del receptor de rianodina en la insuficiencia cardaca crnica y bloqueo de los
receptores beta-adrenrgicos en los ratones. J Clin nvest 2010; 120:4375-87.
39. Respress JL, van Oort RJ, Li N, et al. Papel de RyR2 fosforilacin en S2814 durante la progresin del fallo cardaco. Circ Res
2012; 110: 1474-83.
40. Chen Y, Escoubet B, Prunier F, et al. Cardiaca Constitutiva sobreexpresin de retculo sarcoplsmico / endoplsmico Ca2ATPase retrasa fallo
miocrdico tras un infarto de miocardio en ratas, a un costo de un aumento de las arritmias agudas. Circulation 2004; 109:1898-903.

41. El-Armouche A, Eschenhagen T. b-adrenrgicos estimulacin y la funcin miocrdica en la insuficiencia cardaca.Corazn Falla
Rev 2009; 14: 225-41.

42. Konstantinidis K, Whelan RS, Kitsis RN. Mecanismos de muerte celular en la enfermedad cardaca. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012;
32:1552-62.
43. Olivetti G, Abbi R, Quaini F, et al. La apoptosis en el corazn humano que falla. N Engl J Med 1997; 336:1131-41.

44. Mudd JO, Kass DA. La lucha contra la insuficiencia cardaca en el siglo XX. Naturaleza 2008; 451:919-28.
45. de Meyer GRY, de Keulenaer GW. Papel de la autofagia en la insuficiencia cardaca asociada con el envejecimiento. Corazn
Falla Rev 2010; 15:423-30.

46. Morita H, J Seidman, Seidman CE. Las causas genticas de la insuficiencia cardaca humana. J Clin nvest 2005; 115:518.

47. Herman DS, Lam L, Taylor MR, et al. Los truncamientos de titina causando miocardiopata dilatada. N Engl J Med 2012; 366:619-28.
48. Watkins H, Ashafian H, Redwood C. hereda miocardiopatas. N Engl J Med 2011; 364:1643-56.

49. Chander S, Yeo LS, Leimena C, et al. Efectos del estrs mecnico y carvedilol en la lamina A / C-deficientes miocardiopata
dilatada. Circ Res 2010; 106:573-82.

50. Zeller T, Blankenberg S, estudios Diemert P. genomewide asociacin en la actualizacin diseasedan cardiovascular 2011. Clin Chem 2012; 58:92-103.
51. Schunkert H, Konig R, Kathiresan S, et al. A gran escala de asociacin anlisis identifica 134 nuevos loci de susceptibilidad para
la enfermedad de la arteria coronaria. Nat. Genet 2011; 43:333-8.

52. Stark K, Esslinger UB, Reinhard W, et al. Estudio de asociacin gentica identifica HSPB7 como un gen de riesgo de
miocardiopata dilatada idioptica. PLoS Genet 2010; 6: e1001167.
53. Villard E, Perret C, Gary F, et al. Un estudio de asociacin del genoma identifica a loci asociados con la insuficiencia cardaca por
miocardiopata dilatada. Eur J Corazn 2011; 32:1065-76.

54. Almeida M, Reis RM, Calin GA. Historia MicroRNA: descubrimiento, aplicaciones recientes y prximas fronteras. Mutat Res 2011; 717:1-8.
55. Pritchard CC, Cheng HH, Tewari M. Perfiles de microARN: enfoques y consideraciones. Nat. Rev Genet 2012; 13:358-69.
56. Cuidado A, Catalucci CA, Felicetti F, et al. MicroARN-133 controla la hipertrofia cardaca. Nat Med 2007; 13:613-8.

57. Gurha P, Abreu-Goodger C, Wang T, et al. Orientados supresin de microRNA-22 promueve la dilatacin cardaca inducida por el
estrs y la disfuncin contrctil. Circulation 2012; 125:2751-61.
58. McManus DD, Ambros V. Circulacin microRNAs en la enfermedad cardiovascular. Circulation 2011; 124:1908-10.

59. Montgomery RL, Hullinger TG, Semus HM, et al. nhibicin teraputica de miR-208a mejora la funcin cardiaca y la supervivencia
en la insuficiencia cardaca. Circulation 2011; 124:1537-47.

60. Braunwald E. biomarcadores en la insuficiencia cardaca. N Engl J Med 2008; 358: 2148-59.
61. Pencina MJ, D'Agostino RB. C En general como medida de discriminacin en el anlisis de supervivencia: valor de la poblacin especfica de
modelo y la estimacin del intervalo de confianza del. Strat Med 2004; 23:2109-23.

62. Pencina MJ, D'Agostino RB Sr, D'Agostino RB Jr, Vasan RS. La evaluacin de la capacidad adicional de prediccin de un nuevo
marcador: de rea bajo la curva ROC para la reclasificacin y ms all. Stat Med 2008; 27:157-72.
63. Burnett JC Jr, Kao PC, Hu DC, et al. Elevacin del pptido natriurtico auricular en la insuficiencia cardaca congestiva en el ser
humano. Ciencia 1986; 231: 1145-7.

64. van Kimmenade RRJ, Januzzi JL Jr. biomarcadores emergentes en la insuficiencia cardaca. Clin Chem 2012; 58:127-38.

65. Maisel AS, Daniels LB. Respirar correctamente no 10 aos despus. J Am Coll Cardiol 2012; 60:277-82.

66. Maisel A, Mueller C, Nowak R, et al. Regin media marcadores pro-hormona para el diagnstico y pronstico de la disnea aguda:
resultados del BACH (biomarcadores en la insuficiencia cardiaca aguda) juicio. J Am Coll Cardiol 2010; 55:2062-76.
67. Shah RV, Truong QA, Gaggin HK, et al. Mediados de-regional pro-pptido natriurtico atrial y pruebas pro-adrenomedulina para la
evaluacin diagnstica y pronstica de los pacientes con disnea aguda. Eur J Corazn 2012; 33:2197-205.
68. Sabatine MS, Morrow DA, de Lemos JA, et al. Evaluacin de mltiples biomarcadores de estrs cardiovascular para la prediccin
del riesgo y guiar el tratamiento mdico en pacientes con enfermedad coronaria estable. Circulation 2012; 125:233-40.

69. Januzzi JL Jr, Camargo CA, Anwaruddin S, et al. La nvestigacin N-terminal pro BNP de la disnea en urgencias estudio (PRDE).
Am J Cardiol 2005; 95:948-54.
70. Di Angelantonio E, Chowdhury R, Sarwar N, et al. -Pptidos natriurticos tipo B y el riesgo cardiovascular: revisin sistemtica y meta-anlisis de 40
estudios prospectivos. Circulation 2009; 120:2177-87.
71. Wang TJ, Larson MG, Levy D, et al. Plasma los niveles de pptidos natriurticos y el riesgo de eventos cardiovasculares y
muerte. N Engl J Med 2004; 350:655-63.
72. Owens AT, Jessup M. El ao en la insuficiencia cardaca. J Am Coll Cardiol 2012; 60:359-68.

73. Felker GM, Hasselblad V, Hernndez AF, O'Connor CM. La terapia de biomarcadores guiada en la insuficiencia cardaca crnica: un meta-
anlisis de ensayos controlados aleatorios o asociados con una reduccin significativa en la mortalidad por cualquier causa en comparacin con
la atencin habitual en los pacientes con insuficiencia cardaca crnica. Am Corazn J 2009; 158:422-30.

74. Porpakkham P, Porpakkham P, Zimmet H, Billah B, Krum H.-natriurtico tipo B cardaca terapia fracaso pptido-guiada: un meta-
anlisis. Arch ntern Med 2010; 170:507-14.

75. Sabatine MS, Morrow DA, Higgins LJ, et al. Papeles complementarios para los biomarcadores de ST2 tensin biomecnica y N-terminal
pro-hormona pptido natriurtico tipo B en pacientes con elevacin del ST infarto de miocardio. Circulation 2008; 117:1936-44.

76. Ky B, Francs B, McCloskey K, et al. ST2 de alta sensibilidad para la prediccin de resultados adversos en la insuficiencia
cardaca crnica. Circ Falla Corazn 2011; 4:180-7.

77. Ky B, Francs B, Levy WC, Sweitzer NK. Mltiples biomarcadores para la prediccin del riesgo en la insuficiencia cardaca
crnica. Circ Falla Corazn 2012; 5: 183-90.
78. Manzana FS, Collinson PO. Caractersticas analticas de los ensayos de troponina cardaca de alta sensibilidad. Clin Chem 2012;
58:54-61.

79. Missov E, C Calzolari, Pau B. Circulacin de troponina cardiaca en la insuficiencia cardaca congestiva grave. Circulacin 1997;
96:2953.

80. La Vecchia L, Mezzena G, Zanolla L, et al. La troponina cardaca como marcador diagnstico y pronstico en la insuficiencia
cardaca severa. J Heart Lung Transplant 2000; 19:644-52.
81. Latini R, Masson S, Anand S, et al. Valor pronstico de los valores plasmticos muy bajos de troponina T en pacientes con
insuficiencia cardiaca crnica estable. Circulacin 2007; 116:1242-9.
82. Tentzeris , jarai R, Farhan, et al. Papel complementario de copeptina y troponina de alta sensibilidad en la prediccin de los
resultados en pacientes con insuficiencia cardiaca crnica estable. Eur J Falla Corazn 2011; 13:726-33.
83. Pascual-Figal DA, Manzano-Fernandez S, Boronat M, et al. Soluble ST2, alta sensibilidad de troponina T y N-terminal de tipo B
pptido natriurtico pro: papel complementario para la estratificacin del riesgo en la insuficiencia cardiaca aguda descompensada. Eur
J Falla Corazn 2011; 13: 718-25.
84. Januzzi JL, Filippatos G, M Nieminen, Gheorghiade M, para la Definicin del Tercer Universal de nfarto de Miocardio Grupo de
trabajo mundial, la Seccin de nsuficiencia Cardiaca. Elevacin de la troponina en pacientes con insuficiencia cardaca. Eur J Corazn
2012; 33:2265-71.

85. Felker GM, V de Hasselblad, Tang WHW, et al. La troponina en la insuficiencia cardiaca aguda descompensada: Publicaciones
del estudio ASCEND-HF. Eur J Falla Corazn 2012; 14:1257-64.

86. O'Connor CM, Fiuzat M, Lombardi C, et al. mpacto de la liberacin de troponina de serie en los resultados en pacientes con insuficiencia cardaca
aguda. Anlisis del estudio piloto PROTECT. Circ Falla Corazn 2011; 4:724-32.

87. Masson S, Anand , Favero C, et al. La medicin serial de la troponina T cardaca utilizando un ensayo de alta sensibilidad en
pacientes con insuficiencia cardaca crnica. Circulation 2012; 125:280-8.

88. Omland T, de Lemos JA, Sabatine MS, et al. A la troponina T cardiaca ensayo sensible en la enfermedad arterial coronaria
estable. N Engl J Med 2009; 361:2538-47.
89. DeFilippi CR, de Lemos JA, Christenson RH, et al. Asociacin de las medidas seriadas de troponina T cardiaca usando un ensayo
sensible con insuficiencia cardiaca incidente y la mortalidad cardiovascular en los adultos mayores. JAMA 2010; 304:2494-502.

90. Saunders JT, Nambi V, de Lemos JA, et al. Troponina T cardiaca medida por un ensayo altamente sensible predice la enfermedad
coronaria, insuficiencia cardaca, y la mortalidad en el Riesgo de Aterosclerosis en Comunidades estudio. Circulation 2011; 123:1367-76.

91. Zannad F, Rossignol P, iraqu W. matriz extracelular marcadores de fibrosis en la insuficiencia cardaca. Corazn Falla Rev 2010;
15:319-29.

92. Zile MR, DeSantis SM, Baicu CF, et al. Biomarcadores de plasma que reflejan determinantes de la composicin de la matriz
identificar la presencia de la hipertrofia ventricular izquierda e insuficiencia cardiaca diastlica. Circ Falla Corazn 2011; 4:246-56.
93. Biolo A, Fisch M, Balog J, et al. Los episodios de sndrome de insuficiencia cardaca aguda se asocian con mayores niveles de troponina y
los marcadores de la matriz extracelular. Circ Falla Corazn 2010; 3:44-50.
94. Zannad F, Alla F, Doucett B, Prez A, Pitt B. Limitacin de la excesiva rotacin de la matriz extracelular pueden contribuir al beneficio de
supervivencia del tratamiento con espironolactona en pacientes con insuficiencia cardaca congestiva: Publicaciones del Estudio de Evaluacin
de Aldactone aleatorizado (RALES). Circulacin 2000; 102:2700-6.

95. W iraqu, Rossignol P, Angioi M, et al. Extracelulares de la matriz biomarcadores cardacos en los pacientes con infarto agudo de
miocardio complicado con disfuncin ventricular izquierda e insuficiencia cardaca. Circulation 2009; 119: 2471-9.
96. Elster SK, Braunwald E, Wood HF. Un estudio de la protena C-reactiva en el suero de pacientes con insuficiencia cardaca
congestiva. Am Corazn J 1956; 51:533-41.

97. Bozkurt B, Mann DL, Deswal A. Los biomarcadores de inflamacin en la insuficiencia cardaca. Corazn Falla Rev 2010; 15:331-
41.

98. Cesari M, Penninx BW, Newman AB, et al. Los marcadores inflamatorios y la aparicin de eventos cardiovasculares: resultados
del estudio de Salud ABC. Circulacin 2003; 108:2317-22.
99. Vasan RS, Sullivan LM, Roubenoff R, et al. Los marcadores inflamatorios y el riesgo de insuficiencia cardiaca en pacientes de
edad avanzada sin infarto de miocardio previo. Circulacin 2003; 107:1486-91.

100. Jougasaki M, JC Burnett Jr. Adrenomedulina: potencial en la fisiologa y la fisiopatologa. Life Sci. 2000; 66:855-72.
101. Maisel A, Mueller C, Nowak RM, et al. Adrenomedulina prohormona regin media y el pronstico en pacientes con disnea aguda.
J Am Coll Cardiol 2011; 58:1057-67.

102. von Haehling S, Filippatos GS, Papassotiriou J, et al. Pro-adrenomedulina del Medio regional como un nuevo factor de prediccin de la
mortalidad en pacientes con insuficiencia cardaca crnica. Eur J Falla Corazn 2010; 12:484-91.

103. Un Maisel, Xue Y, Shah K, et al. El aumento de la mortalidad a 90 das en los pacientes con insuficiencia cardaca aguda con
copeptina elevada. Circ Falla Corazn 2011; 4:613-20.

104. Maisel AS, Mueller C, Fitzgerald R, et al. Utilidad pronstica de plasma de neutrfilos lipcalin asociada a gelatinasa en pacientes
con insuficiencia cardiaca aguda: la NGAL EVALUACN Junto con los de tipo B pptido natriurtico en la insuficiencia cardiaca aguda
descompensada (GALANTE) juicio. Eur J Falla Corazn 2011; 13:846-51.

105. Cruz DN, Fard un, Clementi A, et al. Papel de los biomarcadores en el diagnstico y tratamiento de los sndromes cardio-renal.
Semin Nephrol 2012; 32:79-92.
106. Damman K, Van Veldhuisen DJ, Navis G, et al. Dao tubular en la insuficiencia cardiaca sistlica crnica se asocia con una
menor supervivencia independiente de la tasa de filtracin glomerular. Corazn 2010; 96: 1297-302.
107. Connick M, biomarcadores shani A. renales de la lesin renal en el sndrome de coches diorenal. Circ Corazn Falla Rep 2011;
8:99-105.

108. rabe S, Gramolini AO, Ping P, et al. Protemica cardiovascular: herramientas para el desarrollo de nuevos biomarcadores y
aplicaciones potenciales. J Am Coll Cardiol 2006; 48:1733-41.
109. Un Mebazaa, Vanpoucke G, Thomas G, et al. mparcial plasma pro-protemica de nuevos biomarcadores de diagnstico en la
enfermedad cardiovascular: identificacin de quiescin Q6 como biomarcador candidato de la insuficiencia cardiaca aguda
descompensada. Eur J Falla Corazn 2012 24 de junio [de E-pub antes de impresin].
110. Piran S, Liu P, A, Morales Hershberger RE. Dnde genoma cumple fenmeno: fundamentos para la integracin de los biomarcadores
genticos y protenas en el diagnstico y tratamiento de la miocardiopata dilatada e insuficiencia cardaca. J Am Coll Cardiol 2012; 60:283-9.

111. Ng LL, Pathik B, Loke W, et al. Mieloperoxidasa y la protena C reactiva aumentan la especificidad del pptido natriurtico tipo B
en el cribado de la comunidad para la insuficiencia cardaca sistlica. Am Corazn J 2006; 152: 94-101.

112. Pascual-Figal DA, Manzano-Fernandez S, Boronat M, et al. Soluble ST2, de alta sensibilidad de troponina T y N-terminal de tipo B pro pptido
natriurtico: papel complementario para la estratificacin del riesgo en la insuficiencia cardiaca aguda descompensada. Eur J Corazn 2011; 13:718-25.

113. Rehman SU, Martinez-Rumayan A, Mueller T, Januzzi JL Jr. ndependiente y valor pronstico incremental de la prueba
multimarker de la disnea aguda: resultados de la investigacin ProBNP de la disnea en el departamento de estudio (PRDE) de
emergencia. Clinica Chimica Acta de 2008; 392:41-5.
114. van Kimmenade RR, Januzzi JL Jr., Ellinor PT, et al. Utilidad del pptido amino-terminal natriurtico cerebral, la galectina 3, y
apelina para la evaluacin de pacientes con insuficiencia cardaca aguda. J Am Coll Cardiol 2006; 48:1217-24.

115. Velagaleti RS, Goma P, Larson MG, et al. Enfoque multimarker para la prediccin de la incidencia de la insuficiencia cardaca en
la comunidad. Circulation 2010; 122:1700-6.
116. Zethulius B, Berglund L, Sundstrom J, et al. El uso de mltiples biomarcadores para mejorar la prediccin de muerte por causas
cardiovasculares. N Engl J Med 2008; 358:2107-16.

117. Lindenfeld J, Albert NM, Boehmer JP, et al. HFSA 2010 cardaco gua de prctica fracaso integral. J Falla Cardiaca 2010; 16: e1-
194.
118. Jessup M, Abraham WT, Caset DE, et al. 2009 se centr actualizacin: directrices ACCF / AHA para el diagnstico y tratamiento de la
insuficiencia cardaca en los adultos. Circulation 2009; 119:1977-2016.
119. Redfield MM, Borlaug BA, Lewis GD, et al. Fosfodiesterasa-5 la inhibicin en la insuficiencia cardaca diastlica: la justificacin RELAX
ensayo y el diseo. Circ Falla Corazn 2012; 5:653-9.

120. Desai AS, Lewis EF, Li R, et al. Justificacin y diseo del tratamiento de la funcin de insuficiencia cardaca conservada con un
ensayo de antagonista de la aldosterona: un estudio aleatorizado y controlado de la espironolactona en pacientes con insuficiencia
cardaca sintomtica y fraccin de eyeccin preservada. Am Corazn J 2011; 162:966-72.

121. SD Salomn, Zile M, Pieske B, et al. La angiotensina LCZ696 inhibidor neprilisina receptor en la insuficiencia cardaca con
fraccin de eyeccin preservada: un ensayo controlado de fase 2, doble ciego aleatorizado. Lancet 2012; 380:1387-95.
122. Felker G, Pang PS, Adams KF, et al. Los ensayos clnicos de las terapias farmacolgicas en los sndromes agudos de insuficiencia
cardaca. Las lecciones aprendidas y las direcciones hacia adelante. Circ Falla Corazn 2010; 3:314-25.
123. Massie BM, O'Connor CM, Metra M, et al. Rolofilina, un antagonista de los receptores A1-adenosina, en la insuficiencia cardaca
aguda. N Engl J Med 2010; 363:1419-28.
124. O'Connor CM, Starling RC, Hernndez AF, et al. Efecto de nesiritida en pacientes con insuficiencia cardaca aguda
descompensada. N Engl J Med 2011; 365:32-43.
125. Konstam MA, Gheorghiade M, Burnett JC Jr, et al. Efectos de tolvaptn oral en pacientes hospitalizados por empeoramiento de la
insuficiencia cardaca. El ensayo EVEREST resultado. JAMA 2007; 297:1319-31.

126. Pang PS, Konstam MA, Krasa HB, y col. Efectos de tolvaptn en el alivio de disnea de los ensayos EVEREST. Eur J Corazn
2009; 30: 2233-40.

127. Teerlink JR, Metra M, Felker GM, et al. La relaxina para el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardiaca aguda (Pre-RELAX-AHF):
un estudio multicntrico, aleatorizado, controlado con placebo, de grupos paralelos, estudio de fase b de bsqueda de dosis. Lancet 2009;
373:1429-39.

128. Teerlink JR, Cotter G, Davison BA, et al. Serelaxin, la relaxina-2 recombinante humana, para el tratamiento de la insuficiencia cardaca aguda
(RELAX-AHF): un estudio aleatorizado, controlado con placebo. Lancet 2013; 381:29-39.
129. Hasenfuss G, Teerlink JR. notrpicos cardiacos: agentes actuales y direcciones futuras. Eur J Corazn 2011; 32:1838-45.

130. Movessian M, Stehlik J, Vandeput F, Bristow MR. La inhibicin de la fosfodiesterasa en la insuficiencia cardaca. Corazn Falla Rev 2009; 14:255-
63.

131. Aronson D, Krum H. nuevas terapias en la insuficiencia cardaca aguda y crnica. Pharmacol Ther 2012; 135:1-17.

132. Parissis JT, Rafouli-Stergiou P, Parakevaidis , Mebazaa A. Levosi-MenDan: desde la ciencia bsica a la prctica clnica. Corazn
Falla Rev 2009; 14:165-75.

133. Delaney A, C Bradford, J McCaffrey, Bagshaw SM, Lee R. Levosi-MenDan para el tratamiento de la insuficiencia cardaca severa aguda: un meta-
anlisis de ensayos controlados aleatorios. nt J Cardiol 2010; 138:281-9.

134. Malik F, Hartman JJ, Elias KA, et al. La activacin de la miosina cardiaca: un enfoque teraputico potencial para la insuficiencia
cardaca sistlica. Ciencia 2011; 331:1439-43.

135. Teerlink JR, Clarke CP, Saikali KG, et al. El aumento dependiente de la dosis de la funcin sistlica cardaca con el activador
selectivo cardiaca miosina, mecarbil omecamtiv: una primera en su hombre de estudio. Lancet 2011; 378:667-75.
136. Cleland JGF, Teerlink JR, Tercera R, et al. Los efectos de la miosina cardiaca activador, mecarbil omecamtiv, sobre la funcin cardiaca en
la insuficiencia cardaca sistlica: a,, cruzado, doble ciego y controlado con placebo en fase de bsqueda de dosis 2. Lancet 2011; 378:676-83.
137. Ait M, Toth A, Cassan C, et al. Los efectos beneficiosos del SR33805 en el miocardio insuficiente. Cardiovasc Res 2011; 91:412-
9.
138. Toischer K, Lahnart SE, Tenderich G, et al. K201 mejora aspectos del rendimiento contrctil del miocardio defecto humano a
travs de la reduccin de la fuga de Ca2 + desde el retculo sarcoplsmico. Bsica Res Cardiol 2010; 105:279-87.

139. Kushnir A, Marks AR. El receptor de rianodina en fisiologa cardiaca y la enfermedad. Adv Pharmacol 2010; 59:1-30.
140. Brinks H, Rohde D, Voelkers M, et al. S100A1 terapia genticamente dirigido invierte la disfuncin de los cardiomiocitos defecto
humano. J Am Coll Cardiol 2011; 58:966-73.

141. Lehnart SE, Wehrens XH, Reiken S, et al. La deficiencia de la fosfodiesterasa 4D en el complejo receptor de rianodina promueve
la insuficiencia cardiaca y las arritmias. Celular 2005; 123:535-6.
142. Wehrens XH, Lehnart SE, Huang M, et al. Funcin de la deficiencia FKBP12.6 y el canal de liberacin de calcio defectuoso (receptor de rianodina)
vinculado a ejercer inducida por la muerte sbita cardaca. Celular 2003; 113:829-40.
143. Shan J, Betzenhauser MJ, Kishnir A, et al. Papel de la fosforilacin del receptor de rianodina en la insuficiencia cardaca crnica y bloqueo de los
receptores b-adrenrgicos en los ratones.J Clin nvest 2010; 120:4375-87.
144. Lehnart SE, Mongillo M, Bellinger A, et al. Receptor de canal de liberacin de Ca2 + Leaky / rianodina 2 provoca convulsiones y muerte
sbita cardaca en ratones. J Clin nvest 2008; 118:2230-45.

145. Kranias EG, Hajjar RJ. La modulacin de la contractilidad cardaca por el regulatome phospholamban/SERCA2a. Circ Res 2012;
110:1646-60.
146. Canales DiFrancesco D. divertidos en el control del ritmo cardaco y modo de accin de los bloqueadores selectivos. Pharmacol Res. 2006; 53:399-406.
147. Swedberg K, Komajda M, Bhm M, et al. La ivabradina y los resultados en la insuficiencia cardiaca crnica (SHFT): un estudio
aleatorizado controlado con placebo. Lancet 2010; 376:875-85.

148. Teerlink JR. La ivabradina en el corazn failuredno paradigma SHFT.yet. Lancet 2010; 376:847-9.

149. Lewis GD, J Lachmann, Camuso J, et al. Sildenafil mejora la hemodinmica de ejercicio y el consumo de oxgeno en los
pacientes con insuficiencia cardaca sistlica. Circulacin 2007; 115:59-66.
150. Lewis GD, Shah R, Shahzad K, et al. Sildenafil aumenta la capacidad de ejercicio y la calidad de vida en pacientes con insuficiencia cardaca
sistlica y la hipertensin pulmonar secundaria. Circulacin 2007; 116:1555-62.
151. Guazzi M, M Vicenzi, Arena R, Guazzi MD. La inhibicin de la PDE5 con sildenafilo mejora la funcin diastlica del ventrculo izquierdo, la
geometra cardiaca, y el estado clnico en pacientes con insuficiencia cardiaca sistlica. Los resultados de un estudio de 1 ao, prospectivo,
aleatorizado, controlado con placebo. Circ Falla Corazn 2011; 4:8-17.

152. Lindman BR, Zajarias A, Madrazo JA, et al. Efectos de la fosfodiesterasa tipo 5 de inhibicin sobre la hemodinmica sistmica y pulmonar
y la funcin ventricular en pacientes con estenosis artica severa sintomtica. Circulation 2012; 125:2353-62.

153. Leri A, Kajstura J, las clulas y los mecanismos de la regeneracin miocrdica madre Anversa P. cardacos. Physiol Rev 2005; 85:1373-
416.
154. Bergmann O, Bhardwaj RD, Bernard S, et al. Evidencia para la renovacin de automviles diomyocyte en los seres humanos. Ciencia
2009; 324:98-102.
155. Kajstura J, Leri A, Finato N, et al. La proliferacin de los miocitos en la insuficiencia cardiaca terminal en humanos. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 1998;
95:8801-5.
156. Jeevanantham V, Butler M, Saad A, Abdel-Latif A, Zuba-Surma EK, Dawn B. adultos terapia de clulas de mdula sea mejora la supervivencia e
induce una mejora a largo plazo en los parmetros cardacos. Una revisin sistemtica y meta-anlisis. Circulation 2012; 126:551-68.
157. Bolli R, Chucgh AR, D'Amario D, et al. Las clulas madre cardiacas en pacientes con miocardiopata isqumica (ESCPN): resultados
iniciales de un ensayo de fase 1-rando mised. Lancet 2011; 378:1847-57.
158. Chugh AR, Beache GM, Loughran JH, et al. La administracin de clulas madre cardiacas en los pacientes con miocardiopata
isqumica: el juicio ESCPN. Circulation 2012; 126 Suppl 1: S54-64.
159. Makkar RR, Smith RR, Cheng K, et al. Clulas derivadas de cardioesfera intracoronaria para la regeneracin del corazn despus
de un infarto de miocardio (CADUCEO): a, aleatorizado fase 1 ensayo prospectivo. Lancet 2012; 379:895-904.

160. Rose EA, Gellins de CA, Moskowitz AJ, et al. El uso a largo plazo de un dispositivo de asistencia ventricular izquierda para la
insuficiencia cardaca terminal. N Engl J Med 2001; 345:1435-43.
161. Masacre MS, Rogers JG, Milano CA, et al. nsuficiencia cardiaca avanzada tratada con flujo continuo de asistencia ventricular
dej dispositivo. N Engl J Med 2009; 361:2241-51.

162. SJ Park, CA Milano, Tatooles A, et al. Los resultados en los pacientes con insuficiencia cardaca avanzada con dispositivos de
asistencia ventricular izquierda para la terapia de destino. Circ Falla Corazn 2012; 5:241-8.

163. Eckman PM, John R. El sangrado y trombosis en pacientes con ventricular de flujo continuo dispositivos de asistencia. Circulation
2012; 125: 3038-47.

164. Kato TS, Chokshi A, Singh P, et al. Efectos de la corriente continua versus flujo pulstil izquierda dispositivos de asistencia ventricular en
descarga miocrdica y remodelacin. Circ Falla Corazn 2011; 4:546-53.

165. Williams ML, Trivedi JR, McCants KC, et al. El trasplante de corazn vs dispositivo de asistencia ventricular izquierda en
pacientes trasplantados cardacos elegibles. Ann Surg 2011 Thorac; 91:1330-4.

166. Kirklin JK, Naftel DC, Pagani FD, et al. Asistencia circulatoria mecnica a largo plazo (terapia de destino): en camino para
competir con el trasplante de corazn? J Thorac Cardiovasc Surg 2012; 144: 584-603.
167. Kirklin JK, Naftel DC, Kormos RL, et al. El cuarto informe anual NTERMACS: 4.000 implantes y contando. J Heart Lung
Transplant 2012; 31:117-26.

168. Attisani M, Centofanti P, Torre ML, et al. nsuficiencia cardaca avanzada en pacientes crticos (NTERMACS 1 y 2 niveles):
dispositivos de asistencia ventricular o el trasplante de emergencia? nteractuar Cardiovasc Thorac Surg 2012; 15:678-84.
169. Cleveland JC Jr, Naftel DC, Reece TB, et al. La supervivencia despus biventricular ayudar la implantacin del dispositivo: un anlisis de
la nteragencial
Registro de la base de datos de soporte circulatorio mecnico asistido.

J Heart Lung Transplant 2011; 30:862-9.
170. Aaronson KD, Masacre MS, Mller LW, et al. El uso de un continuo flujo intra-pericrdica, bomba centrfuga en los pacientes que esperan
un trasplante de corazn. Circulation 2012; 125:3191-200.
171. AV Ambardekar, Buttrick PM. nvierta remodelacin con dispositivos de asistencia ventricular izquierda. Una revisin de los
efectos clnicos, celulares, y moleculares. Circ Falla Corazn 2011; 4:224-33.

172. Saln JL, Fermn DR, Birks EJ, et al. Cambios clnicos, moleculares y genmicas en respuesta a un dispositivo de asistencia
ventricular izquierda. J Am Coll Cardiol 2011; 57:641-52.
173. Zafeiridis A, Jeevanandam V, SR Houser, Margulies KB. La regresin de la hipertrofia celular despus de asistencia ventricular
izquierda soporte de dispositivos. Circulacin 1998; 98:656-62.

174. Torre-Amione G, SJ Stetson, Youker KA, et al. Disminucin de la expresin de factor de necrosis tumoral-a en su defecto miocardio
humano despus de soporte circulatorio mecnico: un potencial de mecanismos para la recuperacin cardiaca.Circulacin 1999; 100:1189-93.

175. Dipla K, Mattiello JA, Jeevanandam V, SR Houser, Margulies KB. Recuperacin despus de los miocitos soporte circulatorio mecnico en
los seres humanos con insuficiencia cardaca terminal. Circulacin 1998; 97:2316-22.
176. Klotz S, A, Barbone Reiken S, et al. Apoyo de asistencia ventricular izquierda dispositivo normaliza ventriculares va de propiedades beta-
adrenrgicos izquierdo y derecho. J Am Coll Cardiol 2005; 45:668-76.

177. Mann DL, Burkhoff D. Es posible la recuperacin del miocardio y cmo se mide? Curr Cardiol Rev 2012; 14:293-8.

178. Recuperacin Maybaum S. cardaco durante el flujo continuo de asistencia ventricular izquierda soporte de dispositivos. Algunas
buenas noticias desde el otro lado del Atlntico. Circulation 2011; 123:355-7.

179. Birks EJ, Tansley PD, Hardy J, et al. Asistencia ventricular y la terapia farmacolgica para la reversin de la insuficiencia cardaca.
N Engl J Med 2006; 355: 1873-84.

180. Birks EJ, George RS, Hedger M, et al. Reversin de la insuficiencia cardaca grave con ventricular izquierda de flujo continuo dispositivo de
asistencia y tratamiento farmacolgico: un estudio prospectivo. Circulation 2011; 123:381-90.
181. Birks EJ, George RS, Firouzi A, et al. Los resultados a largo plazo de los pacientes en puente a la recuperacin frente a los
pacientes con puente al trasplante. J Thorac Cardiovasc Surg 2012; 144:190-6.
182. Yacoub MH, Terracciano CM. Puente a la recuperacin y la bsqueda de nodos de decisin. Circ Falla Corazn 2011; 4:393-5.

183. Dandel M, Weng Y, Siniawski H, et al. La estabilidad de pre-explante de mejora cardiaca descarga promovida predice el resultado
despus del destete de dispositivos de asistencia ventricular. Circulation 2012; 126 Suppl 1: S9-19.
184. Tilemann L, shikawa K, Weber T, RJ Hajjar. La terapia gnica para la insuficiencia cardaca. Circ Res 2012; 110:777-93.

185. Shah AS, Lilly RE, Kypson AP, et al. Entrega mediada por adenovirus intracoronaria y la sobreexpresin de la beta (s)-adrenrgico en el
corazn: las perspectivas de asistencia ventricular molecular. Circulacin 2000; 101:408-14.
186. del Monte F, Harding SE, diciembre GW, Gwathmey JK, Hajjar RJ. Orientacin fosfolamban mediante transferencia gnica en la
insuficiencia cardaca humana. Circulacin 2002; 105:904-7.
187. Kawase Y, Ly H, Prunier F, et al. Reversin de la disfuncin cardiaca despus de la expresin a largo plazo de la SERCA2a por la
transferencia de genes en un modelo pre-clnico de la insuficiencia cardaca. J Am Coll Cardiol 2008; 51:1112-9.
188. Jessup M, Greenberg B, Mancini D, et al. La regulacin positiva de calcio por la administracin percutnea de la terapia gnica en
la enfermedad cardiaca (Cupid). Circulation 2011; 124:304-13.
189. Lan F, Liu J, Narsinh KH, et al. Modificacin gentica de seguridad de clulas madre cardiacas utilizando una tcnica de
integracin especfica de sitio. Circulation 2012; 126 Suppl 1: S20-8.

190. Noiseux N, Gnecchi M, Lpez-lasaca M, et al. Las clulas madre mesenquimales que sobreexpresan Akt reparar drsticamente
miocardio infartado y mejoran la funcin cardiaca a pesar de la fusin celular infrecuente o diferenciacin. Mol Ther 2006; 14:840-50.
191. Fischer KM, Cottage CT, Wu W, et al. Mejora de la regeneracin del miocardio a travs de la ingeniera gentica de clulas progenitoras
cardiacas que expresan Pim-1 quinasa. Circulation 2009; 120:2077-87.

192. Caza SA, Baker DW, Chin MH, et al. Directrices ACC / AHA para la

la evaluacin y el tratamiento de la insuficiencia cardaca crnica en el adulto: un informe de la American College of Cardiology / American Heart
Fuerza de Tarea Asociacin de Guas de Prctica (Comit de revisin de las Directrices de 1995 para la Evaluacin y Gestin de la insuficiencia
cardaca). J Am Coll Cardiol 2001; 38:2101-13.

193. DM Lloyd-Jones, Hong Y, Labarthe D, et al. La definicin y el establecimiento de objetivos nacionales para la promocin de la
salud cardiovascular y la reduccin de la enfermedad. Objetivo de mpacto Estratgico de la American Heart Association a travs de
2020 y ms all. Circulation 2010; 121: 586-613.

194. Thanassoulis G, Peloso GM, Pencina MJ, et al. Una puntuacin de riesgo gentico se asocia con la incidencia de enfermedad
cardiovascular y coronaria calciumdthe Framingham Heart Study. Circ Cardiovasc Genet 2012; 5:113-21.
195. Dunlay SM, Eveleth JM, Shah ND, McNallan SM, Roger VL. La adherencia al tratamiento entre los pacientes que viven en
comunidad con insuficiencia cardaca. Mayo Clinic Proc 2011; 86:273-81.

196. Voora D, Ginsburg GS. La aplicacin clnica de far-macogenetics cardiovasculares. J Am Coll Cardiol 2012; 60:9-20.
197. Musunuru K, Roden DM, Boineau R, et al. Far-Cardiovascular

macogenomics: estado actual y futuro directionsdreport de un nstituto Nacional del Corazn, los Pulmones y la Sangre del Grupo de
Trabajo. J Am Corazn Assoc 2012; 1: e000554.

198. Damani SB, Topol EJ. Nuevas aplicaciones clnicas en la farmacogenmica-cular cardiovascular. Wiley nterdiscip Rev Med Biol
Syst 2011; 3:206-15.

199. Ligett SB, Cresci S, Kelly RJ, et al. Un polimorfismo GRK5 que inhibe la sealizacin del receptor beta-adrenrgico es protectora
en la insuficiencia cardaca. Nat Med 2008; 14:510-7.

Palabras clave: biomarcadores
-
el ciclo del calcio
-
las enfermedades cardiovasculares
-
insuficiencia cardaca
-
dispositivo de asistencia
ventricular izquierda
-
revisin.

Heart Failure 2013 Braunwald

Cargado por

Información del documento

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Heart Failure 2013 Braunwald

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

JACC: Heart Failure Vol..

/ Ca.Receptores de rianodina (RyR Ca canales de liberacin

También podría gustarte