Machine Translated by Google

442 Envíe pedidos de reimpresiones a reprints@benthamscience.net

Revisiones actuales de diabetes, 2020, 16, 442 -449

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Diabetes tipo 2 y su impacto en el sistema inmunológico

Afiat virtuoso1,2,*, Nofri Rahmadika2 , Adi Imam Tjahjadi 2,3 y Rovina Ruslami 2,4

1
Departamento de Ciencias Biomédicas, División de Parasitología, Facultad de Medicina, Universidad de Padjadjaran, Bandung,
2
Indonesia; Centro de Investigación de Enfermedades Infecciosas, Facultad de Medicina, Universidad de Padjadjaran, Bandung, Indonesia;
3
Departamento de Ciencias Biomédicas, División de Microbiología, Facultad de Medicina, Universidad de Padjadjaran, Bandung,
4
Indonesia; Departamento de Ciencias Biomédicas, División Farmacología y Terapéutica, Facultad de Medicina, Universitas
Padjadjaran, Bandung, Indonesia

HISTORIA DEL ARTÍCULO
Recibido: 24 de junio de 2019
Revisado: 24 de julio de 2019
Aceptado: 16 de septiembre de 2019
Resumen: Introducción : la diabetes tipo 2 (DT2) es un problema de salud importante en todo el mundo. Esta enfermedad
metabólica está indicada por niveles altos de glucosa en sangre debido a la producción insuficiente de insulina por parte del páncreas.
Una respuesta inflamatoria se produce como resultado de la respuesta inmune a los niveles elevados de glucosa en sangre, así
como la presencia de mediadores inflamatorios producidos por los adipocitos y macrófagos en el tejido graso.
Esta inflamación baja y crónica daña las células beta pancreáticas y conduce a una producción insuficiente de insulina, lo que
resulta en hiperglucemia.
Se cree que la hiperglucemia en la diabetes provoca una disfunción de la respuesta inmunitaria, que no logra controlar la
propagación de patógenos invasores en sujetos diabéticos. Por lo tanto, se sabe que los sujetos diabéticos son más susceptibles
a las infecciones. La mayor prevalencia de DT2 aumentará la incidencia de enfermedades infecciosas y comorbilidades
relacionadas.

DOI: Objetivo: Esta revisión proporciona una descripción general del aspecto inmunológico de la DT2 y los posibles mecanismos
10.2174/157339981566619102408583 8 que dan como resultado un aumento de las infecciones en los diabéticos.

Conclusión: Una mejor comprensión de cómo se producen las disfunciones inmunitarias durante la hiperglucemia puede
conducir a nuevos tratamientos y prevenciones para enfermedades infecciosas y comorbilidades de DT2, mejorando así el
resultado del tratamiento de enfermedades infecciosas en pacientes con DT2.

Palabras clave: Diabetes tipo 2, hiperglucemia, disfunción inmune, comorbilidad, infección, resultado del tratamiento.

1. INTRODUCCIÓN diabetes. El resultado del tratamiento de infecciones en pacientes que

padecen diabetes tiende a ser pobre [11, 16-20]. La infección en pacientes
La diabetes es un tremendo problema de salud en todo el mundo. Es
con diabetes aumenta la carga económica del paciente debido al alto
causada por altos niveles crónicos de glucosa en la sangre como resultado
costo de la atención, la duración del tratamiento y las complicaciones
de la incapacidad de las células beta (células ÿ) en el páncreas para
relacionadas [8, 10].
producir insulina adecuada o una utilización ineficaz de la insulina por
parte de las células del cuerpo [1]. En general, la diabetes consta de dos En 2016, la Federación Internacional de Diabetes informó que
tipos principales, diabetes tipo 1 (T1D) y diabetes tipo 2 (T2D). alrededor de 425 millones de personas vivían con diabetes en todo el
mundo [21]. Se prevé que este número aumente tanto en los países
desarrollados como en los países en desarrollo. Sin una gestión y un
Como condición crónica, la diabetes tiende a aumentar el riesgo de
control adecuados, se estima que el número de pacientes diabéticos
Revisiones
diabetes
actuales
de
varias otras enfermedades causadas por daño macrovascular y
alcanzará los 629 millones de personas en 2045. En 2017, alrededor de
microvascular, y tiene impactos negativos en varios órganos, como el
5 millones de personas murieron en todo el mundo a causa de la diabetes
cerebro, los riñones, el corazón y los ojos [2]. Además, los pacientes
y se gastaron 850 millones de dólares en atención diabética [21]. El
diabéticos son más susceptibles a la infección.
creciente número de diabéticos en los países de ingresos bajos y
Varios estudios han informado el aumento del riesgo de infecciones del
medianos, especialmente en aquellos con climas tropicales donde la
tracto respiratorio inferior, como tuberculosis pulmonar [3-6] y neumonía
prevalencia de la enfermedad transmisible es alta, conducirá naturalmente
[7-10], infecciones del tracto urinario [11, 12] e infecciones de la piel y los
a un aumento en la incidencia de personas con enfermedades infecciosas
tejidos blandos [13-15] en personas con y las cargas financieras relacionadas.

*Dirección de correspondencia a este autor en el Departamento de Ciencias 2. DIABETES TIPO 2

Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad de Padjadjaran, Jl. Raya Bandung
Sumedang km. 21, 45363, Java Occidental, Indonesia; Correo electrónico: Casi el 90 % de todos los casos de diabetes son DT2 [22] debido
a.berbudi@unpad.ac.id tanto a la acción insuficiente de la insulina (resistencia a la insulina) como a la

1875-6417/20 $65.00+.00 © 2020 Bentham Science Publishers

Machine Translated by Google
Disfunción inmune en la diabetes tipo 2
producción de insulina emparejada por las células ÿ de los islotes en el páncreas.
Esta condición resulta en un aumento de los niveles de glucosa en la sangre. La
resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2 se asocia con la obesidad, la
inactividad física y el envejecimiento [1, 23]. Los islotes pancreáticos aumentan
su masa celular para producir más insulina para compensar la resistencia a la
insulina [24]. La DT2 se desarrolla cuando este esfuerzo no logra compensar la
resistencia a la insulina [24]. Más de la mitad de los pacientes con DT2 requieren
terapia con insulina debido a la disfunción de las células ÿ pancreáticas después
de 10 años de resistencia a la insulina [25, 26]. La resistencia crónica a la insulina
a largo plazo en la DT2 tiene varias consecuencias, incluidas complicaciones
macrovasculares como la aterosclerosis, así como complicaciones microvasculares
como la nefropatía, la neuropatía y la retinopatía [24].
3. RESISTENCIA A LA INSULINA E HIPERGLUCEMIA
El aumento de los niveles de glucosa en sangre después de comer induce
la producción y secreción de insulina por parte de las células ÿ de los islotes en
la sangre. La unión de la insulina y los receptores de insulina en las membranas
celulares induce la translocación del transportador de glucosa a la membrana
celular y aumenta la captación de glucosa por las células, lo que da como
resultado una disminución de los niveles de glucosa en la sangre. La falla del
páncreas para producir suficiente insulina, la acción inapropiada de la insulina, o
ambas cosas, produce hiperglucemia. Esto se asocia con daño y falla de varios
órganos y tejidos a largo plazo.
Figura 1). Mecanismo molecular de la resistencia a la insulina debido a la inflamación [73].
Revisiones actuales de diabetes, 2020, vol. 16, nº 5 443
Se demostró que los niveles elevados de factor de necrosis tumoral (TNF)-
ÿ en el tejido adiposo de ratones obesos están asociados con la resistencia a la
insulina en esos ratones [27]. Además, la interleucina (IL)-6, la proteína C
reactiva, el inhibidor del activador del plasminógeno y otros mediadores de la
inflamación estaban elevados en el plasma de ratones obesos [28, 29]. TNF-ÿ,
ácidos grasos libres, diacilglicérido, ceramida, especies reactivas de oxígeno
(ROS), hipoxia activan la quinasa ÿ de Iÿÿÿ (IKKÿ) y la quinasa I c-Jun N-terminal
(JNK1) en el tejido adiposo y el hígado [30 ] inducen la inhibición del sustrato del
receptor de insulina (IRS-1) [31-33] (Fig. 1).
Además, el TNF-ÿ también conduce a la resistencia a la insulina a través de la
inhibición de la función del receptor gamma activado por el proliferador de
peroxisomas [34, 35].
La insulina se une a su receptor, lo que da como resultado la fosforilación
de tirosina en IRS-1 y -2. La inhibición de la señalización de la insulina ocurre
debido a la fosforilación de la serina de los sustratos del IRS por parte de IKKÿ y
JNK1, que son los mediadores del estrés y las respuestas inflamatorias. Además,
JNK1 e IKKÿ inducen la activación transcripcional de varios genes relacionados
con la respuesta inflamatoria, lo que resulta en resistencia a la insulina. Además,
la entrada de ácidos grasos libres y glucosa durante la obesidad también activa
las vías de señalización de JNK1 e IKKÿ.
La IKKÿ activada fosforila Iÿÿÿ, promueve la ubiquitización y degradación
de Iÿÿÿ en el proteasoma y da como resultado la translocación de NFÿÿ al núcleo
para inducir la transcripción de varios genes implicados en la inflamación y otros.
Machine Translated by Google
444 Revisiones actuales de diabetes, 2020, vol. 16, nº 5
Respuestas inmunes. IKKÿ también inhibe las vías de señalización de
la insulina a través de la fosforilación de los residuos de serina IRS-1
en los adipocitos [32, 36]. La activación de JNK inducida por TNF-ÿ
inhibe la señalización de insulina por fosforilación de IRS-1 [33, 37]
(Fig. 1).
Además, la inhibición de la señalización de la insulina se puede
producir a través de la vía de los transductores y activadores de la
transcripción (JAK/STAT) de la quinasa Janus. La fosforilación de
tirosina de STAT por las cinasas JAK induce la dimerización y
translocación de STAT al núcleo [38] y da como resultado la fosforilación
de IRS-1 en Ser636 y Ser307 [39]. Esta inhibición de la señalización
de la insulina finalmente afecta la translocación de Glut-4 a las
membranas celulares y conduce a la hiperglucemia.
4. APOPTOSIS DE CÉLULAS B PANCREÁTICAS Y DEFICIENCIA DE
INSULINA
La respuesta inmunitaria inflamatoria debida a la apoptosis de los
adipocitos y la infiltración de macrófagos se ve potenciada aún más
por la diafonía entre los linfocitos T CD4+ y CD8+ patógenos y los
macrófagos M1 CD11c+ en el tejido adiposo obeso, lo que exacerba
la inflamación del tejido adiposo y la resistencia a la insulina periférica
[40, 41]. En consecuencia, las células ÿ pancreáticas compensan la
resistencia periférica a la insulina a través de una mayor producción
de insulina, lo que resulta en una hiperinsulinemia [40, 42]. Sin
embargo, a largo plazo, la resistencia progresiva crónica a la insulina
finalmente causa el agotamiento de las células ÿ y la deficiencia de
insulina. Además, la acumulación de ácidos grasos libres, amiloides y
citocinas inflamatorias induce la apoptosis de las células ÿ, lo que lleva
a una hiperglucemia sostenida y a la diabetes tipo 2 [24, 43, 44].
5. HIPERGLUCEMIA Y SUSCEPTIBILIDAD A LAS INFECCIONES
Normalmente, el cuerpo humano utiliza mecanismos asombrosos
para protegerse de la invasión de millones de bacterias, virus, hongos,
toxinas y parásitos. En circunstancias normales, es difícil que los
patógenos penetren en este sistema de defensa, pero varias
condiciones y defectos hacen que el sistema inmunitario no funcione
correctamente. Por ejemplo, cuando hay una herida abierta, las
bacterias pueden entrar fácilmente y causar una infección, como se ve
por la presencia de pus. Mientras se defiende contra la invasión
patógena, nuestros sistemas de defensa se ven facilitados por barreras
naturales (por ejemplo, piel intacta y superficies mucosas), así como
por la producción de especies reactivas de oxígeno, citocinas y
quimiocinas.
Desafortunadamente, en la diabetes, la respuesta inmunitaria del
huésped se ve alterada. Además del riesgo de daño a la barrera natural
debido a la neuropatía, la DT2 también puede afectar la inmunidad
celular. Esto es causado por la deficiencia de insulina y la hiperglucemia
[45]. Según la Asociación Estadounidense de Diabetes, las infecciones
son un problema importante para las personas con diabetes debido a
la incapacidad del sistema inmunitario para combatir los patógenos
invasores [46]. Se han realizado numerosos estudios para determinar
los mecanismos relacionados con la diabetes que afectan las defensas
del huésped contra los patógenos. Estos mecanismos incluyen la
supresión de la producción de citocinas, defectos en la fagocitosis,
disfunción de las células inmunitarias y falla en la eliminación de
microbios.
Berbudi et al.
5.1. Deterioro de la producción de citoquinas
Un estudio in vitro demostró que las células mononucleares de
sangre periférica (PBMC) y los monocitos aislados de personas con
DT1 y DT2 secretaron menos interleucina 1 beta (IL-1ÿ) en comparación
con los controles después de la estimulación con lipopolisacáridos
(LPS) [47]. En otro estudio, los monocitos aislados de PBMC de sujetos
con DT1 secretaron IL-1 e IL-6 más bajos en comparación con los
donantes sanos [48]. Las PBMC recolectadas de sujetos no diabéticos
que fueron estimulados por anticuerpos anti-CD3 y expuestos a altos
niveles de glucosa mostraron supresión de la producción de citocinas
IL-2, IL-6 e IL-10 [49].
Dado que la IL-6 es importante para la protección contra los patógenos
y para la respuesta inmunitaria adaptativa al inducir la producción de
anticuerpos y el desarrollo de células T efectoras [50], estos estudios
revelaron que la inhibición de esas citocinas en la hiperglucemia puede
suprimir la respuesta inmunitaria contra los patógenos invasores [50].
49]. En consecuencia, Spindler et al. informaron que las PBMC
obtenidas de sujetos sanos e inducidas con octreotida de dextrosa
demostraron una expresión reducida de IL-6 e IL-17A, especialmente
en monocitos intermedios CD14+ y CD16+, lo que indica respuestas
inmunitarias alteradas debido a niveles altos de glucosa en sangre
[51]. Otro estudio realizado por Price et al. informó que el aumento de
la glicación conduce a una pérdida de secreción de IL 10 por parte de
las células mieloides [52]. Además, también demostraron una
producción reducida de interferón gamma (IFN ÿ) y TNF-ÿ por parte de
las células T. Además, se observó que la citocina IL-22 era más baja
en ratones obesos con deficiencia de receptor de leptina (db/ db) y
ratones hiperglucémicos inducidos por una dieta rica en grasas en
comparación con ratones normales [53]. Un estudio reciente de Hu et
al. informaron la supresión de la producción de IFN tipo 1 en PBMC
cultivadas con un medio alto en glucosa y estimuladas por poli I:C [54].
Un estudio de Tan et al. demostraron una menor producción de IL-12
e IFNÿ en cultivos de PBMC de sujetos diabéticos después de la
infección por Burkholderia pseudomallei en comparación con PBMC de
donantes sanos [55]. Además, la carga bacteriana intracelular fue
mayor en las PBMC de sujetos diabéticos en comparación con los
controles sanos, lo que sugiere que la hiperglucemia afecta las
defensas del huésped contra las bacterias invasoras. La adición de
IL-12 e IFNÿ recombinantes redujo significativamente la carga
bacteriana en las PBMC de sujetos diabéticos, lo que indica que la
baja producción de IL-12 e IFNÿ en la diabetes afecta la capacidad de
las células inmunitarias para controlar el crecimiento bacteriano durante
la infección. Por lo tanto, se cree que la hiperglucemia en los diabéticos
atenúa la actividad de los macrófagos y otros leucocitos en la
eliminación de patógenos [45].
A diferencia del efecto de la hiperglucemia sobre la actividad de
las células inmunitarias en la DT2, el impacto de la deficiencia de
insulina en la DT2 sobre la actividad de los macrófagos contra los
patógenos no se ha estudiado ampliamente. Un estudio sobre el
impacto de la deficiencia de insulina en la respuesta inmune de
Tessaro et al. demostraron que la administración de insulina en
macrófagos derivados de la médula ósea aislados de ratones diabéticos
aumentó significativamente la producción de TNF-ÿ e IL-6 después de
la estimulación con LPS [45]. Otro estudio con ratas reveló que la falta
de insulina resultó en una interrupción en la fagocitosis de los
macrófagos alveolares, así como en la liberación de citocinas, las
cuales se recuperaron después de la intervención con insulina [56].
Dado que el TNF-ÿ y la IL-6 juegan un papel en la función de los
leucocitos contra los patógenos, este resultado indicó que la
administración de insulina exógena en la diabetes puede mejorar la
actividad de las células inmunitarias para proteger contra los patógenos.
Machine Translated by Google
Disfunción inmune en la diabetes tipo 2
Figura 2). Deterioro de los mecanismos de respuesta inmunitaria durante la hiperglucemia [74].
5.2. Inhibición del reclutamiento de leucocitos
La infiltración de leucocitos CD45+ y células T CD8+ se redujo
significativamente en los cerebros de ratones db/ db infectados con encefalitis
asociada al virus del Nilo Occidental [57]. Este estudio reveló que el deterioro
del reclutamiento de leucocitos CD45+ y células T CD8+ se correlacionó con
la expresión atenuada de moléculas de adhesión celular (CAM) como la
selectina E y la molécula de adhesión intracelular (ICAM)-1 (Fig. 2). Este
defecto en el reclutamiento de leucocitos también fue demostrado por Martinez
et al. en su estudio in vivo utilizando ratones diabéticos inducidos por
estreptococo tozotocina infectados por Klebsiella pneumoniae [58]. Se
observaron números más bajos de granulocitos en el espacio aéreo alveolar
de los ratones diabéticos. También informaron una producción reducida de
citoquinas, como CXCL1, CXCL2, IL-1ÿ y TNF-ÿ, en el tejido pulmonar
después de la exposición pulmonar a K. pneumoniae LPS.
5.3. Defectos en el reconocimiento de patógenos
Martínez et al. también informaron que la expresión del receptor tipo Toll
(TLR)-2 y la proteína adaptadora que contiene el dominio Toll/IL-1R (TIRAP),
que desempeñan un papel en el reconocimiento de patógenos, se redujo en
ratones diabéticos [58]. Sin embargo, varios estudios han demostrado una
mayor expresión de TLR en neutrófilos y monocitos aislados de personas con
diabetes [17, 59, 60]. Un análisis de Gupta et al. reveló que la expresión de
TLR era menor en sujetos diabéticos con complicaciones y control glucémico
deficiente, pero elevada en pacientes con hiperglucemia bien controlada sin
complicaciones [60]. Por lo tanto, el impacto de la hiperglucemia en TLR
expres
Revisiones actuales de diabetes, 2020, vol. 16, nº 5 445
sión y la inmunidad relacionada en sujetos diabéticos sigue sin estar claro.
5.4. Disfunción de neutrófilos
Se redujo la producción de ROS de neutrófilos aislados de pacientes
con tuberculosis T2D después de la estimulación con forbol 12-miristato 13-
acetato. Este defecto en la producción de ROS se asoció con niveles elevados
de resistina en el suero de pacientes con DT2 [61]. En un estudio comparable,
Perner et al. informó la supresión de superóxido (O2 - ) en neutrófilos aislados
de sujetos sanos cuando se exponen a un medio de alta concentración de
glucosa. Este deterioro se produjo a través de la inhibición de la glucosa-6-
fosfato deshidrogenasa (G6PD), que alteró la formación de nicotinamida
adenina dinucleótido fosfato [62].
Stegenga et al. hiperglucemia inducida en la sangre de individuos sanos
y luego desafiada con componentes de la pared bacteriana; la sangre mostró
una menor desgranulación de neutrófilos [63]. La disfunción de los neutrófilos
en los fagos S. aureus también se demostró debido a la inhibición del
complemento mediada por C3 causada por la hiperglucemia [64]. En línea
con esos estudios, Joshi et al. informaron que la acción de los neutrófilos para
producir trampas extracelulares de neutrófilos (NET) se suprimió durante la
hiperglucemia, lo que llevó a la susceptibilidad a las infecciones [65].
Todos estos estudios revelaron que la hiperglucemia causa disfunción de
los neutrófilos, incluidos defectos en la producción de ROS [61], deterioro de
la desgranulación de los neutrófilos [63], inhibición de la opsonización mediada
por inmunoglobulinas [17], disminución de la fagocitosis y defectos en la
formación de NET [65] (Fig. . 2).
Machine Translated by Google

446 Revisiones actuales de diabetes, 2020, vol. 16, nº 5 Berbudi et al.

5.5. Disfunción de macrófagos
La hiperglucemia también altera la función de los macrófagos.
Restrepo et al. demostraron que la hiperglucemia crónica se asoció
significativamente con defectos en los receptores del complemento y los
receptores Fcÿ en monocitos aislados, lo que resultó en un deterioro de
la fagocitosis [66]. Un estudio in vitro que utilizó macrófagos derivados
de la médula ósea de ratones y tratados con glucosa alta mostró una
actividad antibacteriana y una fagocitosis reducidas [67]. En el mismo
estudio, se demostró una fagocitosis reducida en macrófagos peritoneales
de ratones diabéticos.
Esto podría estar relacionado con la reducción de la capacidad glucolítica
y la reserva de macrófagos tras la sensibilización a largo plazo a niveles
elevados de glucosa.
Dado que los macrófagos M2 tienen poca capacidad microbicida, este
cambio podría debilitar la respuesta inmune contra la infección bacteriana.
5.6. Disfunción de células asesinas naturales
La disfunción de las células asesinas naturales (NK), que son
importantes para controlar los patógenos invasores, fue demostrada por
Berrou et al. [69]. En este estudio, las células NK aisladas de sujetos con
DT2 demostraron defectos en los receptores NKG2D y NKp46 que
activan las células NK, que se asociaron con defectos funcionales en la
capacidad de desgranulación de NK.

En otro estudio con macrófagos peritoneales residentes (RPM) 5.7. Inhibición de anticuerpos y efector del complemento
aislados de ratones, Liu et al. demostraron una fagocitosis y una La disfunción de la activación del complemento se observó en un
capacidad de adhesión significativamente reducidas en RPM de ratones estudio animal en ratas realizado por Clifford et al. [70]. Demostraron
db/ db [68]. Además, informaron un aumento de la polarización de los que la hiperglucemia estaba asociada con una disminución de la
macrófagos cambiando a macrófagos M2 en ratones db/ db en opsonización del fragmento C4, que inhibe las vías clásicas o de lectina
comparación con los ratones de control. De manera similar, los de activación del complemento. El resumen de los posibles mecanismos
macrófagos derivados de la médula ósea de ratones y expuestos a que causan la susceptibilidad a infecciones en personas con diabetes se
niveles altos de glucosa durante un largo período de tiempo mostraron presenta en la Tabla 1 y la Fig. (2).
un aumento de los marcadores de macrófagos M2, incluidos Arginase 1 e IL-10 [67].

Tabla 1. El mecanismo inmunológico de susceptibilidad de los diabéticos a las infecciones.

Impacto en el sistema inmunológico Asignaturas Posible mecanismo Referencias

Inhibición de la proliferación de células mononucleares a través de

la inducción de la producción celular de TGF-ÿ; Supresión mediada por
PBMC aisladas de sujetos sanos [49]
TGF-ÿ de la producción de IL-2, IL-6 e IL-10 por
PBMC

Disminución de la expresión de IL-6 en monocitos intermedios

PBMC aisladas de sujetos sanos CD14+ y CD16+; Reducción de IL-17A que da como resultado un [51]
Supresión de la producción de deterioro de las respuestas inmunitarias
citoquinas
Ratones obesos db/ db y ratones hiperglucémicos
Bajo nivel de IL-22 en plasma sanguíneo [53]
inducidos por una dieta rica en grasas

PBMC aisladas de sujetos sanos y línea celular

Deterioro de la producción de IFN tipo 1 [54]
THP-1

Baja producción de IL-12 e IFÿ correlacionada con deficiencia de

Donantes sanos y sujetos con DT2 [71]
glutatión

Ratones tratados con estreptozotocina Reducción de la producción de citocinas, como CXCL1,

[58]
(antecedentes C57BL/6) CXCL2, IL-1ÿ y TNF-ÿ
Defecto en el reclutamiento de
leucocitos
Ratones C57BL/6 J (db/ db) y C57BL/6 J Reducción de la migración de leucocitos, específicamente citotóxicos
[57]
(Tipo salvaje) Célula T CD8+, por menor expresión de CAM

Defecto en el reconocimiento de Ratones tratados con estreptozotocina

Regulación a la baja de la expresión de TLR y TIRAP [58]
patógenos (antecedentes C57BL/6)

Reducción de la producción de ROS en los neutrófilos debido al

Neutrófilos aislados de sujetos con DT2 [61]
aumento de la resistina

Deterioro de la producción de O2 debido a la inhibición de la producción

Neutrófilos aislados de sujetos sanos [62]
de G6PD

Disfunción de neutrófilos Neutrófilos aislados de sujetos sanos Alteración de la desgranulación y la coagulación de los neutrófilos [63]

Neutrófilos aislados de donantes sanos y sujetos

Deterioro y retraso en la formación de NET de neutrófilos [72]
con DT2

Disfunción de los neutrófilos en la fagocitosis de S. aureus por cambios

Neutrófilos aislados de sujetos sanos [64]
estructurales en C3b

(Cuadro 1) Continuación…
Machine Translated by Google

Disfunción inmune en la diabetes tipo 2 Revisiones actuales de diabetes, 2020, vol. 16, nº 5 447

Impacto en el sistema
Asignaturas Posible mecanismo Referencias
inmunológico

Macrófagos peritoneales residentes Deterioro de la quimiotaxis y la capacidad de adhesión de RPM [68]

aislados de ratones db/ db y controles de

Mayor proporción de fenotipo M2 antiinflamatorio
compañeros de camada (fondo C57BL/6J) [68]

Mayor proporción de fenotipo M2 antiinflamatorio

Disfunción de macrófagos y [67]
Macrófagos derivados de médula ósea de
monocitos
ratones tratados con estreptozotocina
(C57BL/6 J fondo) Reducción de la capacidad glucolítica y la reserva glucolítica de los
[67]
macrófagos después de la sensibilización a largo plazo a la glucosa alta

PBMC aisladas de donantes sanos y sujetos Menor expresión de receptores Fc gamma en monocitos DM2
[66]
con DT2

Susceptibilidad a infecciones y tumores malignos debido

disfunción de las células NK PBMC aislado de sujetos con DT2 a defectos en los receptores activadores de células NK NKG2D y [69]
NKp46

Reducción de la opsonización del fragmento C4 en condiciones

Inhibición de anticuerpos y Células peritoneales de pacientes tratados con estreptozotocina
de hiperglucemia y posterior inhibición de la activación del [70]
efectores del complemento. rata wistar
complemento a través de las vías clásica o de lectina

CONCLUSIÓN REFERENCIAS

La diabetes es una enfermedad metabólica que ocurre debido a la
inflamación en un proceso inmunológico complejo. La resistencia a la insulina
debida a la inhibición de la señalización de la insulina da como resultado una
serie de respuestas inmunitarias que exacerban el estado inflamatorio, lo
que conduce a la hiperglucemia. Se cree que tanto los defectos de la
respuesta inmunitaria innata (incluida la disfunción de neutrófilos y
macrófagos) como la disfunción de la respuesta inmunitaria adaptativa
(incluidas las células T) son responsables de la debilidad del sistema
inmunitario frente a patógenos invasores en sujetos diabéticos. Una mejor
comprensión de los mecanismos de la hiperglucemia que alteran las defensas
del huésped contra los patógenos es crucial para el desarrollo de nuevas
estrategias para tratar infecciones en pacientes diabéticos, mejorando así el
tratamiento.
proviene.
CONSENTIMIENTO PARA PUBLICACIÓN
No aplica.
FONDOS
Este trabajo fue financiado por el Fondo de Ciencias de Indonesia
(Fondo de Ciencias de Indonesia/DIPI) y el Fondo de Dotación de Indonesia
para la Educación (Instituto de Gestión de Fondos de Educación/LPDP),
Indonesia. (Concesión nº MR/P017568/1).
CONFLICTO DE INTERESES
El autor declara no tener ningún conflicto de interés, financiero o de otro
tipo.
AGRADECIMIENTOS
Agradecemos a la Dirección de Investigación y Servicio Comunitario y
al Centro de Investigación de Enfermedades Infecciosas de Uni versitas
Padjadjaran por su apoyo en este escrito científico.
[1] Alberti KG, Zimmet PZ. Definición, diagnóstico y clasificación de la diabetes
mellitus y sus complicaciones. Parte 1: diagnóstico y clasificación de la diabetes
mellitus informe provisional de una consulta de la OMS. Diabetes Med 1998;
15(7): 539-53. http://dx.doi.org/10.1002/(SICI)1096-9136(199807)15:7<539: AID-
DIA668>3.0.CO;2-S PMID: 9686693 Federación Internacional de Diabetes. Atlas
de diabetes de la FID. 6ª ed. 2013.
[2]
[3] Ronacher K, Joosten SA, van Crevel R, Dockrell HM, Walzl G, Ottenhoff THM.
Inmunodeficiencias adquiridas y tuberculosis: foco en VIH/SIDA y diabetes
mellitus. Inmunol Rev 2015; 264(1): 121-37. http://dx.doi.org/10.1111/imr.12257
PMID: 25703556 Restrepo BI. Diabetes y Tuberculosis. Microbiol Spectr 2016;
4(6).
[4]
PMID: 28084206
[5] Vrieling F, Ronacher K, Kleynhans L, et al. Los pacientes con tuberculosis y
diabetes concurrentes tienen un perfil de lípidos plasmáticos proaterogénicos.
EBioMedicine 2018; 32: 192-200. http://dx.doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.05.011
PMID: 29779698 Prada-Medina CA, Fukutani KF, Pavan Kumar N, et al. La
[6] inmunología de sistemas de la comorbilidad diabetes-tuberculosis revela signos
de complicaciones de la enfermedad. representante científico 2017; 7(1): 1999.
http://dx.doi.org/10.1038/s41598-017-01767-4 PMID: 28515464 Kornum JB,
Thomsen RW, Riis A, Lervang HH, Schønheyder HC, Sørensen HT. Resultados
[7] de la diabetes tipo 2 y la neumonía: un estudio de cohorte basado en la población.
Cuidado de la Diabetes 2007; 30(9): 2251-7. http://dx.doi.org/10.2337/dc06-2417
PMID: 17595354 Kornum JB, Thomsen RW, Riis A, Lervang HH, Schønheyder
HC, Sørensen HT. Diabetes, control glucémico y riesgo de hospitalización por
[8] neumonía: un estudio de casos y controles basado en la población.
Cuidado de la Diabetes 2008; 31(8):
1541-5. http://dx.doi.org/10.2337/dc08-0138 PMID: 18487479
[9] Benfield T, Jensen JS, Nordestgaard BG. Influencia de la diabetes y la
hiperglucemia en la hospitalización y el resultado de enfermedades infecciosas.
Diabetología 2007; 50(3): 549-54. http://
dx.doi.org/10.1007/s00125-006-0570-3 PMID: 17187246 Martins M, Boavida
[10] JM, Raposo JF, et al. La diabetes dificulta los resultados de la neumonía
adquirida en la comunidad en pacientes hospitalizados.
BMJ Open Diabetes Res Care 2016; 4(1): e000181. http://
dx.doi.org/10.1136/bmjdrc-2015-000181 PMID: 27252873 Nitzan O, Elias M,
[11] Chazan B, Saliba W. Infecciones del tracto urinario en pacientes con diabetes
mellitus tipo 2: revisión de prevalencia, diagnóstico, y gestión. Diabetes Metab
Syndr Obes 2015; 8: 129-36.

PMID: 25759592
Machine Translated by Google
448 Revisiones actuales de diabetes, 2020, vol. 16, nº 5
[12] Boyko EJ, Fihn SD, Scholes D, Chen CL, Normand EH, Yarbro P.
La diabetes y el riesgo de infección aguda del tracto urinario entre las
mujeres posmenopáusicas. Cuidado de la Diabetes 2002; 25(10): 1778-83.
http://dx.doi.org/10.2337/diacare.25.10.1778 PMID: 12351477 Jenkins
[13] TC, Knepper BC, Jason Moore S, et al. Comparación de la microbiología
y el tratamiento antibiótico entre pacientes diabéticos y no diabéticos
hospitalizados por celulitis o absceso cutáneo. J Hosp Med 2014; 9(12):
788-94. http://dx.doi.org/10.1002/jhm.2267 PMID: 25266293
[14] Dryden M, Baguneid M, Eckmann C, et al. Fisiopatología y carga de infección
en pacientes con diabetes mellitus y enfermedad vascular periférica:
enfoque en infecciones de piel y tejidos blandos. Clin Microbiol Infect 2015;
21 (Suplemento 2): S27-32. http://dx.doi.org/10.1016/j.cmi.2015.03.024
PMID: 26198368 Suaya JA, Eisenberg DF, Fang C, Miller LG. Infecciones
[15] de la piel y los tejidos blandos y complicaciones asociadas entre pacientes
asegurados comercialmente de 0 a 64 años con y sin diabetes en los EE.
UU. PLoS One 2013; 8(4): e60057.
[dieciséis] Ruslami R, Nijland HMJ, Adhiarta IGN, et al. Farmacocinética de los
fármacos antituberculosos en pacientes con tuberculosis pulmonar y
diabetes tipo 2. Agentes antimicrobianos Chemother 2010; 54(3): 1068-74.
http://dx.doi.org/10.1128/AAC.00447-09 PMID: 20038625 Jafar N, Edriss
[17] H, Nugent K. El efecto de la hiperglucemia a corto plazo en el sistema
inmunitario innato. Am J Med Sci 2016; 351(2): 201-11. http://dx.doi.org/
10.1016/j.amjms.2015.11.011 PMID: 26897277 Carey IM, Critchley JA,
DeWilde S, Harris T, Hosking FJ, Cook DG. Riesgo de infección en
[18] diabetes tipo 1 y tipo 2 en comparación con la población general: un
estudio de cohorte emparejado. Cuidado de la Diabetes 2018; 41(3):
513-21. http://dx.doi.org/10.2337/dc17-2131 PMID: 29330152 Jia Q, Zhao
X, Wang C, et al. Diabetes y malos resultados dentro de los 6 meses
posteriores al accidente cerebrovascular isquémico agudo: el Registro
[19] Nacional de Accidentes Cerebrovasculares de China. Accidente
cerebrovascular 2011; 42(10): 2758-62. http://dx.doi.org/10.1161/
STROKEAHA.111.621649 PMID: 21852614 Leibovici L, Yehezkelli Y,
Porter A, Regev A, Krauze I, Harell D.
[20]
Influencia de la diabetes mellitus y el control glucémico en las
características y evolución de las infecciones comunes. Diabetes Med
1996; 13(5): 457-63. http://dx.doi.org/10.1002/
(SICI)1096-9136(199605)13:5<457:: AID-DIA83>3.0.CO;2-T PMID:
8737028 [21] Cho NH, Shaw JE , Karuranga S, et al. Atlas de Diabetes de
la FID: Estimaciones globales de prevalencia de diabetes para 2017 y proyecciones
para 2045.
Diabetes Res Clin Práctica 2018; 138: 271-81.
http://dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2018.02.023 PMID: 29496507
[22] Federación Internacional de Diabetes. ¿Qué es la diabetes? En: IDF
Diabe tes Atlas 6th ed. 2013. págs. 19-27.
[23] Brestoff JR, Artis D. Regulación inmunológica de la homeostasis metabólica
en la salud y la enfermedad. Célula 2015; 161(1): 146-60. http://dx.doi.org/
10.1016/j.cell.2015.02.022 PMID: 25815992 Donath MI, Shoelson SE. La
[24] diabetes tipo 2 como enfermedad inflamatoria. Nat Rev Immunol 2011;
11(2): 98-107. http://dx.doi.org/10.1038/nri2925 PMID: 21233852
[25] Weyer C, Bogardus C, Mott DM, Pratley RE. La historia natural de la disfunción
secretora de insulina y la resistencia a la insulina en la patogenia de la
diabetes mellitus tipo 2. J Clin Invest 1999; 104(6): 787- 94. http://dx.doi.org/
10.1172/JCI7231 PMID:10491414
[26] Lim EL, Hollingsworth KG, Aribisala BS, Chen MJ, Mathers JC, Taylor R.
Reversión de la diabetes tipo 2: normalización de la función de las células
beta en asociación con disminución del triacilglicerol del páncreas y el
hígado. Diabetología 2011; 54(10): 2506-14. http://dx.doi.org/10.1007/
s00125-011-2204-7 PMID: 21656330 Hotamisligil GS, Shargill NS,
[27] Spiegelman BM. Expresión adiposa del factor de necrosis tumoral alfa:
papel directo en la resistencia a la insulina relacionada con la obesidad.
Ciencia 1993; 259 (5091): 87–91. [28] Kershaw EE, Volante JS. El tejido
adiposo como órgano endocrino. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(6):
2548-56. http://dx.doi.org/10.1210/jc.2004-0395 PMID: 15181022 Halberg N,
Wernstedt-Asterholm I, Scherer PE. El adipocito como célula endocrina.
Endocrinol Metab Clin North Am 2008; 37(3): 753-768, x-xi. [x-xi. http://
[29] dx.doi.org/10.1016/j.ecl.2008.07.002 PMID: 18775362
Berbudi et al.
[30] Ye J. Rol emergente de la hipoxia del tejido adiposo en la obesidad y la
resistencia a la insulina. Int J Obes 2009; 33(1): 54-66. http://dx.doi.org/
10.1038/ijo.2008.229 PMID: 19050672 [31] Yuan M, Konstantopoulos N,
Lee J. Reversión de la resistencia a la insulina inducida por la dieta y la obesidad
con salicilatos o interrupción dirigida de Ikk. 2001; 293.
[32] Gao Z, Hwang D, Bataille F, et al. Fosforilación de serina del sustrato 1 del
receptor de insulina por el complejo inhibidor kappa B quinasa. J Biol
Chem 2002; 277(50): 48115-21. http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M209459200
PMID: 12351658 Aguirre V, Uchida T, Yenush L, Davis R, White MF. La
[33] quinasa c-Jun NH(2)-terminal promueve la resistencia a la insulina durante
la asociación con el sustrato del receptor de insulina-1 y la fosforilación de
Ser(307). J Biol Chem 2000; 275(12): 9047-54. http://dx.doi.org/10.1074/
jbc.275.12.9047 PMID: 10722755 [34] Gao Z, He Q, Peng B, Chiao PJ, Ye
J. Se requiere la regulación de la translocación nuclear de HDAC3 por
IkappaBalpha para inhibición del factor de necrosis tumoral de la función gamma del
receptor activado por el proliferador de peroxisomas. J Biol Chem 2006;
281(7): 4540-7. http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M507784200 PMID: 16371367
[35] Ye J. Regulación de la función PPARgamma por TNF-alfa. Biochem
Biophys ResCommun 2008; 374(3): 405-8. http://dx.doi.org/10.1016/
j.bbrc.2008.07.068 PMID: 18655773 [36] Zhang J, Gao Z, Yin J, Quon MJ, Ye J. S6K
fosforila directamente a IRS-1 en Ser- 270 para promover la resistencia a
la insulina en respuesta a la señalización de TNF-(alfa) a través de IKK2. J
Biol Chem 2008; 283(51): 35375-82. http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M806480200
PMID: 18952604 Rui L, Aguirre V, Kim JK, et al. Insulina/IGF-1 y TNF-alfa
estimulan la fosforilación de IRS-1 en el inhibidor Ser307 a través de
distintas vías. J Clin Invest 2001; 107(2): 181-9. http://dx.doi.org/10.1172/
JCI10934 PMID: 11160134
[37]
[38] Ye J. Mecanismos de resistencia a la insulina en la obesidad. Frente Med 2013;
7(1): 14-24. http://dx.doi.org/10.1007/s11684-013-0262-6 PMID: 23471659
Johnston AM, Pirola L, Van Obberghen E. Mecanismos moleculares de la
[39] modulación de la señalización de la insulina mediada por la proteína del
sustrato del receptor de insulina. FEBS Lett 2003; 546(1): 32-6. http://
dx.doi.org/10.1016/S0014-5793(03)00438-1 PMID: 12829233 [40] Chawla
A, Nguyen KD, Goh YPS. Inflamación mediada por macrófagos en
enfermedades metabólicas. Nat Rev Immunol 2011; 11(11): 738-49. http://
dx.doi.org/10.1038/nri3071 PMID: 21984069 Berbudi A, Surendar J, Ajendra J, et
al. La infección filarial o la administración de antígenos mejoran la
tolerancia a la glucosa en ratones obesos inducidos por dieta. J Innate
Immun 2016; 8(6): 601-16. http://dx.doi.org/10.1159/000448401 PMID:
[41] 27544668 Hotamisligil GS. Inflamación y trastornos metabólicos. Naturaleza
2006; 444 (7121): 860-7. http://dx.doi.org/10.1038/nature05485 PMID:
17167474 Harding HP, Ron D. El estrés del retículo endoplásmico y el
desarrollo de la diabetes: una revisión. Diabetes 2002; 51 (Suppl 3):
[42] S455-61. http://dx.doi.org/10.2337/diabetes.51.2007.S455 Donath MY,
Böni-Schnetzler M, Ellingsgaard H, Ehses JA. La inflamación de los islotes
afecta la célula ÿ pancreática en la diabetes tipo 2.
[43]
[44]
Fisiología (Bethesda) 2009; 24(6): 325-31. http://
dx.doi.org/10.1152/physiol.00032.2009 PMID: 19996363 Tessaro
[45] FHG, Ayala TS, Nolasco EL, Bella LM, Martins JO. La insulina influye en
la liberación de TNF-ÿ e IL-6 inducida por LPS a través de distintas vías
en macrófagos de ratón de diferentes compartimentos. Cell Physiol
Biochem 2017; 42(5): 2093-104. http://dx.doi.org/10.1159/000479904
PMID: 28810254 Asociación Americana de Diabetes AD. Estándares de
[46] atención médica en diabetes-2013. Cuidado de la Diabetes 2013; 36
(suplemento 1): S11-66.
[47] Mooradian AD, Reed RL, Meredith KE, Scuderi P. Niveles séricos del
factor de necrosis tumoral e IL-1 alfa e IL-1 beta en pacientes diabéticos.
Cuidado de la Diabetes 1991; 14(1): 63-5 [48] Ohno Y, Aoki N, Nishimura
A. Producción in vitro de interleucina-1, interleucina-6 y factor de necrosis
tumoral alfa en la diabetes mellitus insulinodependiente. J Clin Endocrinol Metab
1993; 77(4): 1072-7.
PMID: 8408455
[49] Reinhold D, Ansorge S, Schleicher ED. Los niveles elevados de glucosa
estimulan el factor de crecimiento transformante-ÿ 1 (TGF-ÿ 1), suprimen
Machine Translated by Google
Disfunción inmune en la diabetes tipo 2
Producción de leucina IL-2, IL-6 e IL-10 y síntesis de ADN en células
mononucleares de sangre periférica. Horm Metab Res 1996; 28(6): 267-70.
http://dx.doi.org/10.1055/s-2007-979789 PMID: 8811326 Tanaka T, Narazaki
M, Kishimoto T. IL-6 en inflamación, inmunidad y enfermedad. Cold Spring
[50] Harb Perspect Biol 2014; 6(10): 016295 http://dx.doi.org/10.1101/
cshperspect.a016295 PMID: 25190079 Spindler MP, Ho AM, Tridgell D, et al.
La hiperglucemia aguda implica la expresión de IL-6 en humanos. Immun
Inflamm Dis 2016; 4(1): 91-7 http://dx.doi.org/10.1002/iid3.97 PMID: 27042306
[51] Price CL, Hassi HO, English NR, Blakemore AIF, Stagg AJ, Knight SC. El
metilglioxal modula las respuestas inmunitarias: relevancia para la diabetes. J
Cell Mol Med 2010; 14(6B): 1806-15. [ PubMed ] [53] Wang X, Ota N,
Manzanillo P, et al. La interleucina-22 alivia los trastornos metabólicos y
[52] restaura la inmunidad de las mucosas en la diabetes.
Naturaleza 2014; 514 (7521): 237-41.
http://dx.doi.org/10.1038/nature13564 PMID: 25119041 [54] Hu
R, Xia CQ, Butfiloski E, Clare-Salzler M. Effect of high glu cose on cytokine production
by human periferal bloodimmune cells and type I señalización de interferón en
monocitos: implicaciones para el papel de la hiperglucemia en el proceso
inflamatorio de la diabetes y la defensa del huésped contra la infección. Clin
Immunol 2018; 195: 139-48. http://dx.doi.org/10.1016/j.clim.2018.06.003 PMID:
29894743 [55] Tan KS, Lee KO, Low KC, et al. La deficiencia de glutatión en
la diabetes tipo 2 afecta las respuestas de las citocinas y el control de las bacterias
intracelulares. J Clin Invest 2012; 122(6): 2289-300. http://dx.doi.org/10.1172/
JCI57817 PMID: 22546856 Ferracini M, Martins JO, Campos MRM, Anger
DBC, Jancar S.
[56]
La fagocitosis deteriorada por macrófagos alveolares de ratas diabéticas está
relacionada con el acoplamiento deficiente de LT a la cascada de señalización
de Fc ÿ R. Mol Immunol 2010; 47(11-12): 1974-80. http://dx.doi.org/10.1016/
j.molimm.2010.04.018 PMID: 20510456 [57] Kumar M, Roe K, Nerurkar PV, et
al. Reducción de la infiltración de células inmunitarias y aumento de los mediadores
proinflamatorios en el cerebro de un modelo de ratón diabético tipo 2 infectado
con el virus del Nilo Occidental. J Neu roinflammation 2014; 11(1): 80. http://
dx.doi.org/10.1186/1742-2094-11-80 PMID: 24750819 Martinez N, Ketheesan
N, Martens GW, West K, Lien E, Kornfeld H. Defects in early el reclutamiento
[58] de células contribuye al aumento de la susceptibilidad a la infección respiratoria
por Klebsiella pneumoniae en ratones diabéticos. Los microbios infectan 2016;
18(10): 649-55. http://dx.doi.org/10.1016/j.micinf.2016.05.007 PMID: 27256462
[59] Dasu MR, Devaraj S, Zhao L, Hwang DH, Jialal I. La glucosa alta induce
la expresión del receptor tipo peaje en humanos monocitos: mecanismo de
activación. Diabetes 2008; 57(11): 3090-8. http://dx.doi.org/10.2337/db08-0564 PMID:
18650365 Gupta S, Maratha A, Siednienko J, et al. Análisis de niveles de
expresión de citocinas inflamatorias y TLR en diabetes tipo 2 con complicaciones.
representante científico 2017; 7(1): 7633. http://dx.doi.org/10.1038/
[60] s41598-017-07230-8 PMID: 28794498 [61] Chao WC, Yen CL, Wu YH, et al.
El aumento de la resistina puede suprimir la producción de especies reactivas
de oxígeno y la activación del inflamasoma en pacientes diabéticos tipo 2 con
infección de tuberculosis pulmonar.
Los microbios infectan 2015; 17(3): 195-204.
Revisiones actuales de diabetes, 2020, vol. 16, nº 5 449
http://dx.doi.org/10.1016/j.micinf.2014.11.009 PMID: 25528597 Perner A,
[62] Nielsen SE, Rask-Madsen J. La glucosa alta perjudica la producción de
superóxido a partir de neutrófilos sanguíneos aislados. Cuidados Intensivos
Med 2003; 29(4): 642-5. http://dx.doi.org/10.1007/s00134-002-1628-4 PMID:
12552364 Stegenga ME, van der Crabben SN, Blümer RME, et al. La
[63] hiperglucemia aumenta la coagulación y reduce la desgranulación de los
neutrófilos, mientras que la hiperinsulinemia inhibe la fibrinólisis durante la
endotoxemia humana. Sangre 2008; 112(1): 82-9. http://dx.doi.org/10.1182/
blood-2007-11-121723 PMID: 18316629 Hair PS, Echague CG, Rohn RD,
Krishna NK, Nyalwidhe JO, Cunnion KM. Las condiciones de hiperglucemia
[64] inhiben el control inmunológico de Staphylococcus aureus mediado por C3. J
Transl Med 2012; 10(1): 35. http://dx.doi.org/10.1186/1479-5876-10-35 PMID:
22390383 Joshi MB, Lad A, Bharath Prasad AS, Balakrishnan A, Ramachandra
L, Satyamoorthy K. Glucosa alta modula la homeostasis inmune mediada por
IL-6 al impedir la formación de trampas extracelulares de neutrófilos. FEBS
[sesenta y cinco] Lett 2013; 587(14): 2241-6. http://dx.doi.org/10.1016/j.febslet.2013.05.053
PMID: 23735697 Restrepo BI, Twahirwa M, Rahbar MH, Schlesinger LS. La
fagocitosis a través del complemento o de los receptores Fc-gamma está
comprometida en monocitos de pacientes con diabetes tipo 2 con hiperglucemia
crónica. PLoS Uno 2014; 9(3): e92977.
[66]
[67] Pavlou S, Lindsay J, Ingram R, Xu H, Chen M. La exposición sostenida a
niveles elevados de glucosa sensibiliza las respuestas de los macrófagos a
los estímulos de citoquinas, pero reduce su actividad fagocítica. BMC Inmunol
2018; 19(1): 24. http://dx.doi.org/10.1186/s12865-018-0261-0 PMID: 29996768
Liu HF, Zhang HJ, Hu QX, et al. Alteración de la polarización, la morfología y
[68] la inmunidad innata alterada relacionada con los macrófagos peritoneales
residentes en ratones con diabetes tipo 2 a largo plazo. J Biomed Biotechnol
2012; 2012867023 http://dx.doi.org/10.1155/2012/867023 PMID: 23093868
Berrou J, Fougeray S, Venot M, et al. La función de las células asesinas
naturales, un objetivo importante para la protección contra infecciones y
[69] tumores, se ve afectada en la diabetes tipo 2. PLoS Uno 2013; 8(4): e62418.
[70] Mauriello CT, Hair PS, Rohn RD, Rister NS, Krishna NK, Cunnion KM. La
hiperglucemia inhibe el control inmunológico mediado por el complemento de
S. aureus en un modelo de peritonitis en ratas. J Diabetes Res 2014;
2014762051 http://dx.doi.org/10.1155/2014/762051 PMID: 25610878 [71] Tan
KS, Lee KO, Low KC, et al. La deficiencia de glutatión en la diabetes tipo 2
afecta las respuestas de las citocinas y el control de las bacterias intracelulares. J Clin
Invest 2012; 122(6): 2289-300. http://dx.doi.org/10.1172/JCI57817 PMID:
22546856 Joshi MB, Lad A, Bharath Prasad AS, Balakrishnan A, Ramachandra
L, Satyamoorthy K. La glucosa alta modula la homeostasis inmunitaria mediada
[72] por IL-6 a través de la obstrucción de la trampa extracelular de neutrófilos
formación. FEBS Lett 2013; 587(14): 2241-6. http://dx.doi.org/10.1016/
j.febslet.2013.05.053 PMID: 23735697 Odegaard JI, Chawla A. Activación y
metabolismo de macrófagos alternativos. Annu Rev Pathol Mech Dis 2011;
6(1): 275-97.
[73]
[74] Ley K, Laudanna C, Cybulsky MI, Nourshargh S. Cómo llegar al sitio de la
inflamación: actualización de la cascada de adhesión de leucocitos. Nature
Rev Immunol 2007; 7: 678-89.