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TAB0010.1177/1759720X20910855Avances terapéuticos en enfermedades musculoesqueléticasM Rodziewicz y DP D'Cruz
revisión-artículo20202020

Avances Terapéuticos en Enfermedades Musculoesqueléticas Revisar

Ther Adv Musculoskel Dis

Una actualización sobre el 2020, vol. 12: 1–10

manejo del síndrome antifosfolípido DOI: 10.1177/

https://doi.org/10.1177/1759720X20910855
https://doi.org/10.1177/1759720X20910855
1759720X20910855

© El(los) autor(es), 2020.

Pautas para la reutilización de
Mia Rodziewicz y David P. D'Cruz artículos: permisos de
sagepub.com/journals

Resumen: El síndrome antifosfolípido (SAF) es un trastorno autoinmune sistémico caracterizado por trombosis venosa o
arterial recurrente con o sin morbilidad del embarazo en presencia de autoanticuerpos antifosfolípidos (aPL) persistentes.
La anticoagulación ha sido, hasta ahora, la piedra angular del tratamiento, pero una proporción significativa de pacientes
continúa experimentando trombosis y morbilidad del embarazo a pesar de este tratamiento. La trombosis es la causa más
común de mortalidad y representa dos quintas partes de las muertes. Los fármacos anticoagulantes orales directos
representan una alternativa atractiva a los fármacos antagonistas de la vitamina K convencionales, pero la evidencia
emergente sugiere que estos pueden no ser adecuados para pacientes de alto riesgo con SAF trombótico. Los estudios
de laboratorio y los informes de casos del uso exitoso de diferentes clases de fármacos en APS están aumentando nuestra
comprensión de los otros mecanismos fisiopatológicos que pueden contribuir a la alta morbilidad de APS. Esta revisión
resume el tratamiento anticoagulante actualmente aceptado para el SAF y examina otros fármacos potenciales como
agentes inmunomoduladores, estatinas y agentes nuevos como sirolimus y defibrotide.

Palabras clave: anticuerpos antifosfolípidos, síndrome antifosfolípido, tratamiento

Recibido: 21 de marzo de 2019; manuscrito revisado aceptado: 30 de enero de 2020.

Introducción infarto de miocardio y 9,5% de trombosis venosa profunda.4 Correspondencia a:

Mia Rodziewicz
El síndrome antifosfolípido (APS) es un trastorno autoinmune Otras manifestaciones notificadas con frecuencia pero que no
Louise Coote Lupus Unit, Guy's
sistémico caracterizado por trombosis venosa o arterial son criterios de clasificación incluyen trombocitopenia, anemia Hospital, 4th Floor Tower Wing,
recurrente con o sin morbilidad del embarazo en presencia de Great Maze Pond, Londres
hemolítica autoinmune, livedo reticularis, tromboflebitis SE1 9RT, Reino Unido
autoanticuerpos antifosfolípidos (aPL) persistentes. Estos superficial, nefropatía asociada a aPL, disfunción cognitiva, mia.rodziewicz@nhs.net

incluyen los autoanticuerpos anticoagulante lúpico (LA), úlceras cutáneas, epilepsia, disfunción de válvulas cardíacas y David P. D'Cruz
Unidad de Lupus Louise Coote,
anticardiolipina (aCL) y antibeta-2 glicoproteína (anti ÿ2GPI), vegetaciones . Las manifestaciones obstétricas incluyen pérdida Guy's Hospital, Londres, Reino Unido
que deben estar presentes en títulos moderados a altos en dos recurrente del embarazo temprana y tardía, preeclampsia,
ocasiones con al menos 12 semanas de diferencia. La afección eclampsia y restricción del crecimiento intrauterino.
se describió por primera vez en asociación con el lupus
eritematoso sistémico (LES), pero en el 53 % de los pacientes
existe solo como APS primario (PAPS).1 Los criterios de Una característica llamativa de la enfermedad es que las
clasificación para APS definitivo se diseñaron en Sapporo, trombosis pueden ocurrir en cualquier lecho vascular. El APS
Japón, en 19992 y luego se actualizaron . en Sydney, Australia, catastrófico (CAPS) es una variante rara y potencialmente mortal
en 20063 (Cuadro 1). El APS también se asocia con menos del APS. Se caracteriza por el desarrollo agudo de trombosis
frecuencia a otras enfermedades reumáticas autoinmunes, generalizada que resulta en la falla de tres o más órganos en
como la artritis reumatoide, la dermatomiositis, la esclerosis menos de una semana. Puede ocurrir como evento de
sistémica y el síndrome de Sjögren. presentación o en aquellos con SAF conocido. La tasa de
mortalidad es alta, 30-50% a pesar del tratamiento.1,5

El SAF es una causa importante de morbilidad y mortalidad. En pacientes con trombosis previa atribuible a SAF, la
Se estima que representa el 6% de toda la morbilidad del anticoagulación ha sido la piedra angular del tratamiento hasta
embarazo, el 13,5% de los accidentes cerebrovasculares, el 11% delalos
fecha. Inflamación activa en cualquier

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Creative Commons Non Commercial CC BY-NC: este artículo se distribuye bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 (https://creativecommons.org/
licenses/by-nc/4.0/) que permite el uso no comercial, reproducción y distribución del trabajo sin permiso adicional, siempre que el trabajo original se atribuya como se especifica en las páginas de
SAGE y Open Access (https://us.sagepub.com/en-us/nam/open-access-at-sage).
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Avances Terapéuticos en Enfermedades Musculoesqueléticas 12

Tabla 1. Criterios de clasificación revisados para APS 2006 (adaptado de Myakis et al.3 ).

Criterios clínicos*

(1) Trombosis vascular: uno o más episodios clínicos de trombosis arterial, venosa o de vasos pequeños, en
cualquier tejido u órgano

(2) Morbilidad del embarazo:

(a) una o más muertes inexplicables de un feto morfológicamente normal en o más allá de la décima semana
de gestación; o
(b) uno o más nacimientos prematuros de un recién nacido morfológicamente normal antes de la semana 34 de gestación
debido a: (i) eclampsia o preeclampsia severa; o (ii) características reconocidas de insuficiencia placentaria¶; o

(c) tres o más abortos espontáneos consecutivos e inexplicables antes de la décima semana de gestación, con anomalías
anatómicas u hormonales maternas y causas cromosómicas maternas y paternas excluidas

Criterios de laboratorio*+

(1) anticoagulante lúpico presente en plasma

(2) Anticuerpo anticardiolipina de isotipo IgG o IgM en suero, en título medio o alto (es decir, >40 GPL o MPL,
o > percentil 99 medido por ELISA estandarizado)

(3) Anticuerpo anti-ÿ2 glicoproteína-I de isotipo IgG o IgM en suero (en título > percentil 99) medido mediante ELISA estandarizado

*Se requiere al menos un criterio clínico y uno de laboratorio para el diagnóstico de SAF definitivo.
¶incluyen pruebas de vigilancia fetal anormales, análisis de forma de onda de velocimetría Doppler anormal, oligohidramnios o un peso posnatal al nacer
inferior al percentil 10 para la edad gestacional.
+debe estar presente en dos ocasiones con al menos 12 semanas de diferencia.
SAF, síndrome antifosfolípido; ELISA, ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas; GPL, unidades de antifosfolípidos IgG/mL; IgG, inmunoglobulina G;
MPL, unidades de antifosfolípidos IgM/mL.

la enfermedad autoinmune asociada, como el LES, y enfermedad, y nuestra creciente comprensión de la

especialmente en presencia de aFL, se asocia con un
mayor riesgo trombótico,6 y el manejo médico de tales
afecciones es imperativo.
La anticoagulación parece haber mejorado la morbilidad
y la mortalidad asociadas con el SAF trombótico, pero
persisten desafíos importantes para prevenir la morbilidad
relacionada con el SAF. El tratamiento de pacientes con
SAF obstétrico ha mejorado las tasas de nacidos vivos
del 40 % al 85 %,7 pero el 15 % sigue sin lograr un
nacido vivo. Los datos del mayor estudio de cohortes
publicado sobre SAF, la cohorte Euro-Phospholipid,
informaron una reducción de la mortalidad del 5,3 % en
los primeros 5 años de seguimiento hasta el 4,5 % en los
últimos 5 años.1 Sin embargo, en la misma cohorte, los
eventos trombóticos graves todavía representaban la
mayoría de las muertes (37 %), la infección y la
hemorragia grave eran la segunda y tercera causas más
comunes de muerte y representaban el 27 % y el 11 %
de las muertes, respectivamente.1 El aumento del riesgo
de infección parece no limitado a individuos con SAF
asociado a SLE (SLE-APS) que reciben medicamentos
inmunosupresores, pero también a pacientes con SAF.1
Varios fármacos no anticoagulantes han demostrado
potencial terapéutico en el tratamiento de la
fisiopatología puede conducir a un enfoque más
multifacético para el tratamiento y una mayor reducción
de tales complicaciones. En esta revisión, nuestro
objetivo fue resumir el tratamiento actual recomendado y
el emergente para las manifestaciones trombóticas,
obstétricas y no relacionadas con los criterios del SAF.
Profilaxis antitrombótica primaria:
agentes antiplaquetarios
La aspirina en dosis bajas (LDA) se usa en la población
general para la prevención secundaria de la trombosis
arterial.8 En pacientes con LES y aFL persistente, pero
sin trombosis previa, existe evidencia de que la aspirina
reduce la incidencia de la primera trombosis (arterial o
venoso).9 El papel de la aspirina para la prevención
primaria en pacientes asintomáticos con aFL persistente
es menos claro. Los estudios retrospectivos sugieren
que la aspirina reduce la incidencia de trombosis en esta
población, pero ningún estudio prospectivo ha demostrado
el mismo efecto.
Los estudios retrospectivos también sugieren un efecto
protector más fuerte para los eventos arteriales.10 La
guía de la European League Against Rheumatism
(EULAR) recientemente publicada recomienda

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LDA en portadores asintomáticos de aPL con un perfil de
alto riesgo [títulos persistentemente altos de aPL, 'doble' o
'triple positividad' (una combinación de LA y uno de aCL o
ÿ2GPI, o los tres)]11.
Profilaxis antitrombótica secundaria:
tratamiento anticoagulante
Antagonistas de la vitamina K
El tratamiento de referencia para los pacientes con SAF que
han sufrido una trombosis es el tratamiento con un antagonista que sean fatales.15 Un metanálisis de Finazzi y colegas, la
de la vitamina K (AVK) oral para alcanzar un índice
internacional normalizado (INR) objetivo de 2,0–3,09. Las
tasas de recurrencia sin anticoagulación son altas y, dado
esto, en general se acepta que la anticoagulación debe
continuarse de por vida.
La cohorte Euro-Phospholipid, un estudio descriptivo de 1000
pacientes seguidos durante un período de 10 años, encontró
que el 17,7% de los pacientes tenían trombosis recurrentes
a pesar del tratamiento anticoagulante estándar.1 Los
estudios retrospectivos han sugerido que este riesgo se
reduce con la anticoagulación de mayor intensidad. .12 Sin
embargo, dos ensayos controlados aleatorios (ECA)
concluyeron que un INR objetivo de 3,0–4,0 no confiere
ningún beneficio mayor en comparación con la anticoagulación hemorragias importantes ocurrieron con un INR > 3,0, pero
de intensidad estándar (INR objetivo 2,0–3,0).13,14 Estos los estudios clínicos no sugirieron ninguna diferencia
estudios, sin embargo, no consideró la heterogeneidad de las
características clínicas y de laboratorio de los individuos
incluidos en el estudio. Es bien sabido que las trombosis
arteriales previas, las trombosis recurrentes (venosas o
arteriales) durante la anticoagulación y la "triple positividad"
de autoanticuerpos (la presencia de LA, aCL y ÿ2GPI)
conllevan un alto riesgo de trombosis recurrente. Ninguno de
los estudios probó la ÿ2GPI y, por lo tanto, no se determinó
la tasa de triple positividad. El estudio Warfarin in the
AntiPhosholipid Syndrome (WAPS) incluyó a menos del 30
% de los pacientes con trombosis arterial previa y el estudio
de Crowther y colegas excluyó a los pacientes con trombosis
recurrente previa en anticoagulación.
Crowther y sus colegas encontraron una tasa más alta de
recurrencia trombótica en el grupo al que se le asignó
anticoagulación de alta intensidad, pero esto no alcanzó
significación estadística (10,7 % versus 3,4 %).
Los INR reales en el momento de la trombosis también
fueron <3,0 en cuatro de los seis individuos que desarrollaron
recurrencias trombóticas en el grupo de alta intensidad.14
Además, el INR estuvo por debajo del objetivo en todos los
individuos durante una proporción significativa de tiempo
tanto en el Crowther como en estudios de colegas y WAPS
(43% y 19%, respectivamente). Esto respalda la evidencia
clínica de que a menudo es difícil
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M Rodziewicz y DP D'Cruz
para mantener consistentemente los INR en el rango objetivo
en APS, particularmente en aquellos con rangos objetivo de
alta intensidad. Esto se debe a menudo a la dificultad de
administrar la dosificación por parte de los prescriptores y la
aceptabilidad potencialmente menor para los pacientes. Una
revisión sistemática realizada por Ruiz-Irastorza y
colaboradores incluyó estudios prospectivos y retrospectivos
y encontró que el 86 % de las recurrencias ocurrieron con
INR reales <3,0. Las trombosis arteriales recurrentes que
ocurren con un INR objetivo de 2,0 a 3,0 parecen ocurrir con
más frecuencia que los eventos venosos y es más probable
revisión de Ruiz Irastorza y colaboradores y una revisión
EULAR reciente apoyaron la anticoagulación de intensidad
estándar para pacientes con SAF con primeros eventos
venosos, pero las dos últimas revisiones recomendaron un
INR objetivo> 3.0 en aquellos con eventos venosos o
arteriales recurrentes.8,13,15
La trombosis es la principal causa de muerte en SAF y
representa alrededor de tres veces más muertes que la
hemorragia1, pero la correlación entre la anticoagulación de
alta intensidad y el riesgo de hemorragia no se ha dilucidado
claramente. En el estudio Euro-Phospholipid, el 33 % de las
significativa en el sangrado entre los INR objetivo de 2,0–3,0
y 3,0–4,0.16
Sin embargo, como se señaló anteriormente, el tiempo real
que se pasa dentro del objetivo suele ser subóptimo. Se
requieren más estudios con un mayor número de pacientes
con SAF de alto riesgo, pero son difíciles de realizar.
El grupo de trabajo del 13.º Congreso Internacional sobre
Anticuerpos Antifosfolípidos, así como la guía EULAR actual,
recomiendan que los pacientes con SAF definido y un primer
evento venoso reciban anticoagulación oral de por vida hasta
un INR objetivo de 2,0–3,0. EULAR también distingue a
aquellos pacientes con una primera trombosis venosa no
provocada y recomienda que la anticoagulación en este grupo
continúe durante un tiempo para los pacientes sin APS, a
menos que estén presentes un perfil de aPL de alto riesgo u
otros factores de riesgo de recurrencia . se aconseja
anticoagulación de intensidad más un fármaco antiplaquetario
(DPA); sin embargo, para aquellos con trombosis arterial o
tromboembolismo venoso recurrente (TEV) en tratamiento de
intensidad estándar.9,11
anticoagulantes orales directos
Los anticoagulantes orales directos (DOAC) como rivaroxabán,
apixabán y dabigatrán están autorizados
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Avances Terapéuticos en Enfermedades Musculoesqueléticas 12
para uso en la población general para la prevención
secundaria del TEV y la prevención de la trombosis arterial
en la fibrilación auricular no valvular.
Son agentes alternativos atractivos a los AVK porque no
requieren control de sangre, tienen menos interacciones
dietéticas y farmacológicas y tienen un inicio de acción
rápido y predecible que excluye la necesidad de
heparinización en el contexto agudo. Cabe señalar que
varios medicamentos comúnmente recetados pueden
potenciar o inhibir la actividad de DOAC e incluyen diltiazem,
ketoconazol y carbamazepina. Tales interacciones han sido
recientemente revisadas en detalle en otro lugar.17
Hasta la fecha se han publicado dos ECA que comparan el
tratamiento con warfarina frente a rivaroxabán para la
profilaxis trombótica secundaria en el SAF. El estudio
Rivaroxaban in APS (RAPS) utilizó un sustituto de
laboratorio: el cambio porcentual en el tiempo del potencial
de trombina endógena (ETP) como medida de resultado
primaria. No tenía el poder estadístico para evaluar los
resultados clínicos y se excluyeron los pacientes con
trombosis arteriales previas y eventos trombóticos venosos recurrentes.
Los autores concluyeron la inferioridad de rivaroxabán sobre
la base de la medida de resultado sustituta de ETP, pero
sugirieron que el fármaco puede ser una alternativa segura
a la warfarina en pacientes con SAF sin complicaciones con
un solo TEV anterior, ya que no se produjeron trombosis ni
episodios de hemorragia importante durante el corto período
de seguimiento de 6 meses.18
Se han publicado varios estudios observacionales de
cohortes de ACOD para la profilaxis trombótica secundaria.
Los pacientes incluidos en estos estudios son heterogéneos
en términos de perfiles de aFL, antecedentes de eventos
venosos/arteriales previos y duración del seguimiento. Cabe
destacar que, en todos los estudios, la mayoría de los
eventos trombóticos recurrentes durante el tratamiento con
un ACOD ocurrieron en pacientes triple positivos.19
El estudio Trial on Rivaroxaban in Anti-Phospholipid
Syndrome (TRAPS) fue un ensayo de no inferioridad,
diseñado para comparar rivaroxaban con anticoagulación
de intensidad estándar con warfarina en pacientes triple
positivos . exceso de riesgo de eventos trombóticos en siete
sujetos tratados con rivaroxabán (frente a cero en el brazo
aleatorizado a warfarina). Por lo tanto, los DOAC pueden
no ser adecuados para pacientes con SAF triple positivo
con eventos arteriales/eventos venosos recurrentes hasta
que se disponga de más datos. Podrían considerarse para
la prevención de TEV en pacientes con perfiles de aFL de
bajo riesgo que son intolerantes o poco adherentes a los
AVK. Cuando
4 journals.sagepub.com/home/tab
existen preocupaciones con respecto al cumplimiento de los
AVK, también se debe considerar que dichas personas
pueden no cumplir con los ACOD cuando el control del
efecto anticoagulante no se mide de forma rutinaria.
Además, la Agencia Europea del Medicamento también
emitió recientemente una advertencia especial de que los
ACOD no se recomiendan para pacientes con SAF con
antecedentes de trombosis, especialmente en aquellos que
son triple positivos.21
No se han realizado ensayos que utilicen ACOD para
manifestaciones de SAF no criterio, pero un informe de
caso ha descrito el uso exitoso de apixabán en el tratamiento
del pioderma gangrenoso que no respondió a AVK o
rivaroxabán. Los autores postulan que la dosificación de
apixabán dos veces al día puede haber explicado una
respuesta deficiente a la prohibición de rivaroxa administrada
una vez al día.22 ASTRO-APS es un ECA pragmático de
fase II abierto que compara apixabán con warfarina de
intensidad estándar (objetivo INR 2.0–3.0) para la prevención
de la trombosis secundaria, y actualmente está en curso.23
Morbilidad del embarazo
El asesoramiento previo al embarazo en pacientes con APS
conocido es vital para garantizar que los factores de riesgo
convencionales cardiovasculares y específicos de APS
puedan identificarse y manejarse. Los resultados de
embarazos previos y la positividad de triple anticuerpo son
los mejores predictores de resultados adversos de
embarazos en APS, pero otros factores incluyen SLE-APS
y antecedentes previos de trombosis. De los tres aPL
diagnósticos, LA es el más predictivo de un resultado adverso del embar
Los AVK son teratogénicos; por lo tanto, en pacientes con
SAF con trombosis previa o morbilidad del embarazo, se
acepta el tratamiento con dosis terapéuticas de heparina de
bajo peso molecular (HBPM) y LDA. Para aquellas pacientes
con SAF puramente obstétrico y sin trombosis previa
(OAPS), se recomienda una dosis profiláctica de HBPM y
LDA hasta 6 semanas después del parto.7 Además de las
exploraciones de monitoreo fetal de rutina, se recomiendan
ecografías mensuales con imágenes Power Doppler durante
el tercer trimestre. del embarazo para evaluar signos de
insuficiencia placentaria.7 Estas medidas han mejorado las
tasas de nacidos vivos del 40 % al 85 %.7
Los propios anticuerpos aPL se unen y provocan un efecto
citotóxico directo sobre los sincitiotrofoblastos25.
La prednisolona en el primer trimestre, la inmunoglobulina
intravenosa y la plasmaféresis se han sugerido como
tratamiento para los casos refractarios, pero faltan estudios
bien realizados.
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Curiosamente, en un pequeño ECA se demostró que la
prednisolona en dosis bajas mejora los resultados del
embarazo en mujeres con abortos recurrentes inexplicables
no relacionados con el SAF.26 Por lo tanto, la prednisolona
en dosis bajas podría probarse razonablemente en casos
de SAF refractario bajo atención obstétrica especializada.11
Una suposición lógica es que la morbilidad del embarazo en el
SAF es causada únicamente por la trombosis, pero los estudios
que examinan la histología placentaria han encontrado que
esto no es invariable, y la trombosis microvascular también se
encuentra en el aborto espontáneo secundario a otras
etiologías.27 Una revisión sistemática reciente identificó seis
características histológicas obstétricas del APS, que incluyen
infarto de la placenta, alteración de la remodelación de la
arteria espiral, inflamación de la decidua y depósito de
complemento.28 , y la hirudina, un inhibidor de la trombina, no
confiere los mismos beneficios que la heparina. El efecto
terapéutico conferido por la heparina parece deberse, por tanto,
a su efecto sobre el complemento y no únicamente a su efecto
anticoagulante29.
SAO y trombosis
No existe un consenso real sobre si los pacientes con SAO
deben continuar con el tratamiento antitrombótico o
anticoagulante a largo plazo9. Estos pacientes tienen un mayor
riesgo de manifestaciones trombóticas en comparación con la
población general. Un estudio de cohorte longitudinal incluyó a
517 personas con OAPS e informó tasas anuales de trombosis
venosa profunda del 1,46 %, embolia pulmonar del 0,43 %,
trombosis venosa superficial del 0,44 % y accidente
cerebrovascular del 0,32 % durante un período de seguimiento
de 10 años.30
Estas tasas fueron significativamente más altas que en mujeres
con antecedentes de abortos espontáneos recurrentes con/sin
trombofilia hereditaria y a pesar del tratamiento con aspirina en
dosis bajas . .31 Estos ocurrieron una media de 7,6 años
después de la morbilidad inicial del embarazo y se asociaron
con múltiples aPL positivos, manifestaciones de SAF no
criterios y factores de riesgo cardiovascular convencionales . ,
parece adecuado considerar LDA ± tratamiento anticoagulante
en pacientes con SAO y otros factores de riesgo de trombosis.
journals.sagepub.com/home/tab
M Rodziewicz y DP D'Cruz
Terapias inmunomoduladoras en SAF trombótico y
obstétrico puro
Hidroxicloroquina
En la década de 1970, los antipalúdicos se utilizaron como
profilaxis postoperatoria de la TEV tras la observación de que
la hidroxicloroquina (HCQ) in vitro reducía la agregación de
eritrocitos y en conejos reducía el tamaño del trombo32. Es un
fármaco de bajo costo y generalmente bien tolerado. Los
beneficios asociados con su uso a largo plazo en pacientes
con LES son bien reconocidos y se recomienda el tratamiento
para todos los pacientes con LES (con y sin SAF) sin
contraindicación para el fármaco. En SLE-APS, y también en
aquellos sin aFL, el uso de HCQ se asocia con una reducción
en las tasas de trombosis arterial y venosa.33 Se ha sugerido
que también tiene un efecto similar en PAPS. La administración
de HCQ en modelos de ratones con APS limita la unión de aPL
a las células diana y provoca una reducción de la actividad
proinflamatoria, así como del tamaño y la duración del
trombo.34–36
El papel de HCQ en la profilaxis primaria en PAPS aún no se
ha determinado. Un pequeño estudio no aleatorizado del uso
de HCQ en la prevención de TEV en PAPS sugirió una
reducción significativa en la recurrencia arterial cuando se
administró junto con un AVK, en comparación con un AVK
solo . terminó antes de tiempo debido al bajo reclutamiento y a
la baja tasa de eventos clínicos.38 Otro estudio reciente,
HIBISCUS, planea examinar el efecto de HCQ en la trombosis
secundaria y la morbilidad del embarazo relacionada con APS
en PAPS.39 En espera de estos resultados y dado el largo
plazo seguridad relativa de HCQ, parece razonable considerar
la adición de HCQ a AVK en el tratamiento de pacientes con
PAPS con trombosis arterial previa o recurrente, especialmente
en pacientes de alto riesgo.
La HCQ in vitro parece revertir parcialmente la migración
alterada del trofoblasto inducida por aPL40 y en un modelo
murino de APS, la HCQ inhibe el complemento y previene la
insuficiencia placentaria y las anomalías cerebrales fetales.41
Los estudios retrospectivos en humanos han sugerido que la
adición de HCQ al tratamiento convencional puede ser asociado
con una reducción de abortos espontáneos en el primer
trimestre y un aumento de nacidos vivos,42,43 pero solo un
estudio ha examinado esto específicamente en pacientes con
PAPS.44 El primer ECA en este contexto, el ensayo HYPATIA,
es un ensayo multicéntrico actualmente en curso. Examinará
el uso de HCQ versus placebo en mujeres aPL positivas que
planean concebir.45 En espera de la
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Avances Terapéuticos en Enfermedades Musculoesqueléticas 12
resultados, nuevamente parece razonable considerar la
adición de HCQ a aquellas pacientes con PAPS obstétrico
refractario al tratamiento convencional y antes que cualquier
consideración de prednisolona en dosis bajas dado su perfil
de seguridad más favorable en el embarazo.
Rituximab
Los estudios in vitro han demostrado que los linfocitos B
están involucrados en la producción de aPL y rituximab es
un anticuerpo monoclonal anti-CD20 que elimina las células
B positivas para CD20. El estudio RITAPS, un ensayo de
fase II de etiqueta abierta, examinó la seguridad de rituximab
en 19 pacientes con manifestaciones de SAF que no son de
criterio. La trombocitopenia y las úlceras cutáneas parecieron
responder más favorablemente al tratamiento con
rituximab.46 No hubo diferencias significativas en los títulos
de aPL antes y después del tratamiento, lo que llevó a los
autores a sugerir que los beneficios clínicos pueden ocurrir
a través de mecanismos independientes de la producción
de autoanticuerpos.
Dos estudios de cohortes publicados sugieren que rituxi
mab puede ser eficaz para prevenir trombosis en pacientes
con SLE-APS. Wang y colaboradores describieron cinco
pacientes tratados con rituximab por trombosis recurrentes
a pesar de la anticoagulación con AVK y un INR objetivo de
2,0–3,047. Solo un paciente desarrolló trombosis, pero se
trataba de CAPS, 36 meses después del tratamiento. Se
observó que los títulos de aPL se reducían en todos los
pacientes. Emmi y sus colegas informaron siete pacientes
que recibieron rituximab para el LES activo y, de manera
similar al estudio de Wang y cow orkers, solo un paciente
desarrolló trombosis (nuevamente, CAPS).48 Sin embargo,
no hubo una diferencia significativa en los títulos de aPL
antes y después. tratamiento. Es de destacar que 5/7 habían
tenido eventos arteriales previos y 4/7 estaban tomando
anticoagulantes. Se necesitan más estudios para confirmar
estos efectos positivos, pero el rituximab parece ser un
tratamiento prometedor para los pacientes con LES-SAF
con enfermedad trombótica refractaria al tratamiento
anticoagulante convencional, en particular si tienen evidencia SAF en varios informes de casos52,53 y actualmente se
de LES activo.
belimumab
Belimumab se ha informado recientemente en el tratamiento Eculizumab también se ha utilizado en pacientes con CAPS
de dos pacientes con PAPS. Uno logró la remisión clínica
después del tratamiento durante 6 meses con belimumab
por capilaritis neutrofílica necrotizante pulmonar recurrente. que atravesaron la placenta,54 lo que sugiere una posible
El otro paciente sufrió úlceras cutáneas recurrentes y
demostró una buena respuesta inicial de curación, pero el
tratamiento tuvo que suspenderse debido a una infección.
6 journals.sagepub.com/home/tab
del sitio de la biopsia.49 A pesar de estos datos
prometedores, es muy poco probable que las terapias
dirigidas a las células B reemplacen las terapias
anticoagulantes convencionales, particularmente en
pacientes con PAPS, dado el alto costo de estos
medicamentos y la gran cantidad de datos que respaldan los AVK.
Tratamiento futuro: el papel emergente de la
vasculopatía
La trombosis se ha considerado tradicionalmente como el
sello distintivo del SAF, pero cada vez hay más pruebas de
que el SAF es una enfermedad no solo de trombosis, sino
también de vasculopatía crónica, que puede desarrollarse
en pacientes a pesar de la anticoagulación. In vitro, la
activación del complemento por aFL de diversas
especificidades induce la expresión de factor tisular y
moléculas de adhesión y la activación de plaquetas y células
polimorfonucleares.50 A través de varias vías de señalización
diferentes, la expresión de citoquinas proinflamatorias
produce varios resultados, incluida la proliferación neointimal ,
fibrosis, activación y liberación de trampa extracelular de
neutrófilos (NETosis), trombosis con o sin aterosclerosis. En
pacientes con SAF con morbilidad del embarazo, la
vasculopatía decidual es ubicua, y las lesiones vasculares
también se han implicado en el deterioro cognitivo causado
por SAF (una manifestación que no es de criterio). La
positividad de aPL en pacientes con LES también,
paradójicamente, confiere un mayor riesgo de complicaciones
hemorrágicas después de la biopsia renal, muy probablemente
debido a la vasculopatía renal.51
eculizumab
Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado
contra el componente del complemento C5. Está autorizado
para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna
y el síndrome hemolítico urémico atípico. También se ha
utilizado con éxito para prevenir la microangiopatía
trombótica después del trasplante renal por nefropatía por
está llevando a cabo un ensayo de fase II de eculizumab
para la prevención y el tratamiento de la lesión por
reperfusión del injerto renal [ClinicalTrials.gov identifier :
NCT01756508].
y en una paciente durante el embarazo. En esta última
paciente, solo se encontraron pequeños rastros del fármaco
seguridad durante el embarazo. Otro ensayo de fase II que
tenía como objetivo examinar el uso de otro inhibidor de
C5a en el tratamiento de las manifestaciones de APS que
no son de criterio, lamentablemente terminó prematuramente debido a
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reclutamiento lento [identificador de ClinicalTrials.gov:
NCT02128269]. Dado el alto costo de los inhibidores de C5, su
función puede estar limitada al uso no indicado en la etiqueta en
casos graves de CAPS en los que la mortalidad es alta a pesar
del tratamiento convencional, y los ECA son casi imposibles de
realizar.
Sirolimus
La sirolimus quinasa, también conocida como rapamicina, inhibe
la proliferación de la neoíntima después de una lesión
endovascular a través de la inhibición de la señalización del
complejo blanco de rapamy cin (mTORC) en mamíferos. Se
utiliza en stents de las arterias coronarias para prevenir la
reestenosis y la trombosis. Canaud y sus colegas examinaron
especímenes vasculares de pacientes con nefropatía APS y
CAPS y encontraron una mayor expresión de mTORC. In vitro se
demostró que los aPL activan la vía de señalización de mTORC
y, por tanto, inducen hiperplasia de la íntima vascular55. Los
pacientes tratados con sirolimus tras un trasplante renal por
nefropatía por SAF tuvieron una mayor supervivencia y función
del injerto. Las muestras de biopsia también mostraron una
reducción de la proliferación vascular en la histología.55
defibrotida
Defibrotide es una mezcla de oligonucleótidos de fosfodiéster de
cadena simple (90%) y doble (10%) que tiene propiedades
antitrombóticas, antiinflamatorias y antiisquémicas. Actualmente
está aprobado para el tratamiento de la enfermedad venooclusiva
hepática en pacientes después de un trasplante de células
madre.56 Richardson y colaboradores informaron su uso exitoso
en el tratamiento de un paciente con CAPS. En el mismo paciente
también se redujeron los marcadores de estrés de las células
endoteliales vasculares, como el factor de necrosis antitumoral
alfa57.
estatinas
Las estatinas se utilizan ampliamente para el tratamiento de la
hipercolesterolemia y en la prevención secundaria de la
enfermedad aterosclerótica. Hay una amplia in vitro
evidencia de los efectos pleiotrópicos de estos fármacos, incluida
la inhibición de las moléculas de adhesión vascular, la interleucina
6 y el factor tisular en las células endoteliales.58 En humanos,
se ha demostrado que la fluvastatina reduce significativamente
los marcadores proinflamatorios y protrombóticos en pacientes
con SAF. El seguimiento se limitó a 3 meses y un paciente (1/41)
con LES-SAF sufrió una trombosis venosa profunda; pero el
estudio no fue diseñado para evaluar los resultados clínicos.59
La reducción de proinflamatorios
journals.sagepub.com/home/tab
M Rodziewicz y DP D'Cruz
marcadores era independiente de si el paciente tenía un SAF
primario o con una enfermedad reumática asociada, o era un
portador asintomático de aFL.
Otro estudio pequeño administró pravastatina a mujeres
embarazadas con SAF que habían desarrollado preeclampsia o
restricción del crecimiento intrauterino a pesar del tratamiento
con LDA y HBPM.
La pravastatina se asoció con un flujo sanguíneo placentario
mejorado y una gestación más prolongada en comparación con
las que no recibieron el fármaco.60
Existe una clara necesidad de ensayos clínicos que examinen el
efecto de las estatinas sobre la trombosis y la morbilidad del
embarazo en el SAF. Mientras tanto, parece adecuado ofrecer a
los pacientes con SAF con hipercolesterolemia, otros factores de
riesgo cardiovascular o enfermedad trombótica resistente a los
anticoagulantes convencionales, tratamiento con una estatina.
Conclusión
El estudio Euro-Phospholipid ha demostrado que el tratamiento
anticoagulante convencional ha mejorado la esperanza de vida
de los pacientes con SAF.
Sin embargo, la trombosis sigue siendo la causa más común de
muerte y se requieren más estudios para dilucidar los medios
óptimos de prevención secundaria. Los AVK son el fármaco de
elección para la mayoría de los pacientes y la mejor disponibilidad
de pruebas de INR en el punto de atención puede ofrecer a los
pacientes más autonomía, una mejor calidad de vida y, por lo
tanto, un mejor cumplimiento del tratamiento con AVK.
El APS es una condición heterogénea, y esto debe ser
cuidadosamente considerado en el diseño de ensayos clínicos.
En particular, debe incluirse un número adecuado de pacientes
con alto riesgo de trombosis. Se requiere más trabajo y
colaboración internacional continua para guiar los tratamientos
basados en evidencia para las manifestaciones de SAF
convencionales y sin criterios. Nuestro creciente reconocimiento
y comprensión de la enfermedad como una vasculopatía puede
conducir al desarrollo de nuevos agentes antiproliferativos o al
aumento del uso de fármacos existentes, como sirolimus y
defibrotide, para los cuales se requieren más estudios.
Fondos
Los autores no recibieron apoyo financiero para la investigación,
autoría y/o publicación de este artículo.
Declaracion de conflicto de interes
El profesor David D'Cruz es miembro de APS Support UK.
7
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