Los virus cuyo material genético está codificado en forma de ADN se denominan virus de ADN.

Por lo general, este tipo de virus se replica en el interior del núcleo celular, utilizando las
proteínas de la célula hospedadora. De este tipo de virus, podemos distinguir tres subtipos, los
virus de ADN bicatenario (Grupo I), los virus de ADN monocatenario (Grupo II) y los virus de
ADN bicatenario retrotranscrito (Grupo VII). El ácido nucleico de todos los virus a DNA es
bicatenario (adenovirus, poxvirus y herpesvirus), con las excepciones de los parvovirus y
circovirus que poseen DNA monocatenario.

Los virus que organizan su material genético en ADN de doble cadena, similar al que
encontramos en las células eucariotas, son llamados “virus de ADN bicatenario”. En la
clasificación de Baltimore se conocen como virus del Grupo I. Forman parte de este grupo el
virus de la varicela, el virus del papiloma humano (VPH) y el virus del herpes simple. Los virus
de ADN bicatenario, por lo general, necesitan que la célula infectada entre en la fase de
replicación celular, ya que son dependientes de las polimerasas celulares. En ocasiones, estos
virus pueden inducir la división celular en las células hospedadoras, de ahí que algunos tengan
relación directa con ciertos tipos de cánceres.

Los virus de ADN monocatenario son aquellos que organizan su material genético en moléculas
de ADN de cadena sencilla. Para que estos virus consigan replicarse en la célula hospedadora,
es necesario que, en su infección, el ADN de cadena simple se transforme en ADN de doble
cadena. Son virus de ADN monocatenario (Grupo II), por ejemplo, el Parvovirus V19 humano y
los bacteriófagos de las familias Inoviridae y Microviridae.

El Grupo VII de la clasificación de Baltimore lo protagonizan los virus de ADN bicatenario

retrotranscrito. El gran conocido de este grupo es el virus de la hepatitis B. Los virus del Grupo
VII están caracterizados por la utilización de la transcriptasa reversa durante su ciclo
reproductivo. La transcriptasa reversa o retrotranscriptasa es una ADN-polimerasa que
funciona “al revés”. Esto significa que, al contrario que otras ADN-polimerasas, puede obtener
una molécula de ADN bicatenario a partir de una molécula de ARN monocatenario.
¡Impresionante! Os explicaré más sobre la infección de este tipo de virus en nuestro próximo
post sobre ellos.
Los desoxirribovirus monocatenarios tienen cadena positiva o negativa; los bicatenarios
poseen una cadena positiva y otra negativa. La cantidad de información genética contenida en
el genoma varía de acuerdo a su tamaño. Las células humanas poseen más de 60000 genes; la
bacteria Escherichia coli posee 4000 genes, los virus más pequeños pueden tener de 3 a 4
genes y los mayores varios centenares. A mayor tamaño del genoma, mayor será la
información para generar gran diversidad de proteínas específicas. En los virus de mayor
tamaño (herpes), esta proporción difiere en mayor grado con respecto al de la célula
hospedadora que en aquellos virus de menor tamaño, en los que es más
parecida al DNA celular.

Etapa de síntesis de proteínas y replicación del genoma

Virus con genoma a DNA

La mayoría de los virus con genoma a DNA usen en gran medida la maquinaria enzimática
celular para expresar y replicar su genoma y que los mecanismos con que ocurren estos
eventos sean en muchos casos réplicas de los que normalmente realiza la célula. Asimismo,
hay una amplia mayoría de virus con DNA de cadena doble (DNA cd) y sólo unas pocas
especies de virus con genoma DNA de cadena simple (DNA cs).

Para los virus que portan un genoma a DNA cd, como herpesvirus, adenovirus, papillomavirus
y polyomavirus, siempre el primer paso es la transcripción, es decir la síntesis de RNAm
subgenómicos, a partir de cada uno de los cuales se va a sintetizar una proteína viral. En la
mayoría de los casos, la transcripción no es simultánea para todos los genes, sino que ocurre
secuencialmente; primero se transcriben los genes llamados tempranos, que codifican para
proteínas no estructurales, generalmente enzimas requeridas luego para la replicación del
DNA y otras proteínas que pueden inducir diferentes fenómenos en la célula hospedera. La
transcripción tardía abarca a los genes que corresponden a las proteínas estructurales, es
decir, las que conforman la cápside y envoltura viral. Entre ambas rondas de transcripción,
suele ocurrir la replicación del DNA viral. En general, la síntesis de RNAM virales es catalizada
por la RNA polimerasa II celular, mientras s que la replicación del DNA viral está a cargo de una
DNA polimerasa propia del virus. Dada la localización nuclear de la RNA polimerasa II, ambos
procesos transcurren en el núcleo, hacia donde debe migrar el genoma viral luego que es
liberado en el citoplasma. Una excepción la constituyen los poxvirus, que realizan todo su
proceso de biosíntesis en el citoplasma, por lo que deben aportar no sólo su propia DNA
polimerasa sino también una RNA polimerasa para sintetizar los RNAm.

Los virus con genoma a DNA cs, que incluyen parvovirus y circovirus, primero pasan a DNA cd
sintetizando la cadena complementaria y luego, a partir de este DNA cd, sintetizan sus RNAM,
para expresar las proteínas correspondientes, como así también las cadenas de DNA
genómico. Estos virus tienen un genoma muy pequeño, donde sólo se expresan 4-5 genes, no
presentan regulación temporal de la transcripción, y, al igual que los virus a DNA cd de menor
tamaño genómico, son altamente de- pendientes de la célula hospedera pues en general sólo
multiplican en células en proceso de división activa. Por el contrario, los virus a DNA grandes,
que poseen alrededor de 50-250genes, pueden replicar en células que no están en división
pues aportan una amplia variedad de enzimas para generar los precursores de sus
ácidos nucleicos.

PARVOVIRUS

La familia Parvoviridae (del latín parvus = pequeño) está compuesta por virus pequeños, con
DNA de cadena única. Esta familia incluye dos subfamilias: Parvovirinae (cuyos miembros
infectan a vertebrados) y Densovirinae (que infectan exclusivamente a insectos, siendo la
especie tipo el virus de la densonucleosis y cuyo nombre refiere los característicos cambios
que produce en el núcleo celular).

La subfamilia Parvovirinae se subdivide en cinco géneros Erythrovirus, Bocavirus,

Dependovirus, Amdovirus y Parvovirus. Hasta el presente sólo se han detectado parvovirus
patógenos humanos entre los dos primeros géneros, el erythrovirus B19 humano (y otras
variantes relacionadas) y el bocavirus humano. El término Erythrovirus hace referencia a que
estos virus replican en células progenitoras eritroides. Los miembros del género Bocavirus se
incluyen con esta denominación teniendo en consideración las letras iniciales de los parvovirus
bovino y canino, respectivamente [Bovine parvovirus; Canine parvovirus]. Los miembros del
género Dependovirus exhiben la necesidad de replicar con la colaboración de un virus
ayudador. Este género incluye virus asociados a infecciones asintomáticas en el ser humano y
en primates. Son los parvovirus adenoasociados o herpes asociados. Estos virus han sido
empleados como vectores para la transducción de genes y en terapia génica. Los Amdovirus
deben su nombre a las iniciales del virus de la enfermedad del visón aleutiano [Aleutian mink
disease]. Finalmente, el género Parvovirus incluye numerosos virus de animales domésticos
(parvovirus felino, parvovirus canino, parvo- virus porcino, etc.).

Los parvovirus no codifican genes que inducen la entrada de las células en fase S y, por lo
tanto, sólo pueden replicar en células que estén en multiplicación activa.

REPLICACIÓN

El receptor celular del erythrovirus B19 es el antígeno P (un globósido, es decir un

glucoesfingolipido neutro que funciona como antígeno de grupo sanguineo) de los eritrocitos,
presente en la membrana de las células eritroides de pacientes, lo que explica la selectividad
del virus por infectar la serie roja.

El erythrovirus B19 no replica en líneas celulares convencionales en cultivo, si bien se ha

logrado su replicación en cultivos de médula ósea suplementados con eritropoyetina. En las
células progenitoras eritroides in vitro con B19 se observan vacuolas y pseudopodos
citoplasmáticos.

El genoma del B19 contiene un abierto de lectura cipal hacia el extremo izquierdo que codifica
una proteína no estructural (NSI) y hacia el extremo derecho otro marco abierto de lectura
para las proteínas estructurales VPI y VP2. NSI interactúa directamente con el promotor viral
p6 y con factores de transcripción celulares.

El modelo de replicación del B19 establece que: 1) no existe una síntesis discontinua ni
retrasada de las cadenas; 2) en ambos estadios de la síntesis de DNA, las secuencias terminales
de las asas son utilizadas como cebadores; una o más DNA polimerasas celulares han sido
implicadas en dicha síntesis, ignorándose si son requeridas ciertas enzimas similares a las
topoisomerasas; y 3) el modelo sitios clivaje intermediarios de replicación, el intermediario
replicativo consiste obligatoriamente en una estructura dimétrica.

Existen múltiples transcriptos producidos por uniones tipo "splicing" (corte y empalme) del
RNA. Los eventos durante la síntesis de proteínas son poco conocidos, aunque parecería que la
de las proteínas no estructurales precede a la de las VPI y VP2, ya que es necesaria su
presencia para activar el promotor de estas últimas.

Llamativamente, se ha demostrado que el genoma a DNA monocatenario de B19 exhibe una

tasa de sustitución nucleotídica muy superior (1 x 10 sustituciones por sitio por año) a la
observada en virus a DNA bicatenarios, ya sea con genomas grandes (herpesvirus) o pequeños
(papilomavirus). Esta alta tasa de mutación del B19 es semejante a la de virus a RNA,
proveyéndole una conformación poblacional compatible con el concepto de
cuasiespecies virales.

PATOGENESIS

El erythrovirus B19 afecta exclusivamente al ser humano. Raramente, algunos individuos

(1:200.000) carecen del receptor P, por lo que aparentemente no pueden infectarse con este
agente. La expresión del receptor P exhibe niveles máximos en el primer trimestre del
embarazo en las células de las vellosidades trofoblásticas, declinan- do subsiguientemente
para ser indetectable hacia el final de la gestación. Las a5 ẞ1 integrinas pueden funcionar
como correceptores que son esenciales para el ingreso viral. También se ha demostrado
recientemente el ingreso viral a células de linaje no eritroide a través de la interacción con
anticuerpos y receptores Fc (proceso conocido como potenciación viral o viral enhancement)
un evento conocido en la patogénesis de la infección por virus dengue. El receptor P está
también presente en plaquetas, hígado, miocardio fetal, pulmón, riñón, endotelio, sinovia y en
células de las vellosidades trofoblásticas del tejido placentario.

Sin embargo, la mera presencia del receptor P en dichas células/tejidos (no permisiva/os) es
insuficiente para permitir la replicación del B19 que conduzca a la muerte celular, como ocurre
en las progenitoras eritroides por la apoptosis inducida por pll y mediada por la caspasa 10.

CUADROS CLINICOS

El espectro de la infección por B19 es múltiple: desde infecciones asintomáticas, hasta

alteraciones leves con cuadros respiratorios indistinguibles de otras infecciones por virus
respiratorios, o bien cuadros graves, potencialmente fatales en algunos pacientes
particularmente susceptibles (por ejemplo: portadores de anemias hemolíticas).

Lo cuadros clínicos de infección por el virus B19 son los siguientes:

1) Eritema infeccioso (5" enfermedad o megaloeritema);

2) Crisis de anemia aplásica;

3) Exantemas diversos;

4) Artropatía similar a la artritis reumatoidea, en algunos casos,

5) Enfermedad aguda del tracto respiratorio superior,

6) Cuadros rubeoliformes;

7) Disfunción hepática;

8) Miocarditis;

9) Síndrome papular purpúrico petequial de manos y pies (gloves and socks syndrome)
asociado a lesiones orales y fiebre

10) Abortos o alteraciones y/o muerte fetal (hydrops fetalis).

El eritema infeccioso es común en niños entre 4 y 11 años. Luego de un periodo de incubación

de 4-14 dias, habitualmente comienza en la cara un intenso eritema (signo de la cachetada;
Figura 19.4A) que evoluciona en 1-4 días hacia el tronco y extremidades con un aspecto
reticular. Ocasionalmente, este exantema máculo-papulo-eritematoso es pruriginoso. Se
exacerba con el calor, pudiendo presentarse en ondas, con una aparente desaparición de los
sintomas y luego un rebrote luego de exposición al sol, baños calientes o actividad fisica.
Existe, simultáneamente un enantema eritematoso y petequial en paladar blando, pilares
anteriores y pared posterior de faringe. Las adenopatías pueden ser únicas o múltiples. El
eritema infeccioso también puede observarse en adultos no inmunes. En ellos, el exantema
suele ser más leve y el "signo de la cachetada" estar ausente.

En pacientes sintomáticos con enfermedad aguda se han detectado elevados niveles de IL-4,
IL-6, IL-8, TNFa, IFN-y, MCP-1, GM-CSF (granulocyte monocyte-colony stimulating factor), TGF-
beta 1 y endotelina 1. Por el contrario, pacientes con artritis asociada a B19 exhiben menores
niveles de IL-6, TNF-a, y GM-CSF que los pacientes sin artritis. Los pacientes con exantema
exhiben menores niveles de TGF-B1 En conclusión, la variabilidad genéticamente determinada
para la producción de citoquinas puede estar relacionada con la posibilidad de desarrollar
determinadas -Corpus Edonal manifestaciones clinicas en la infección por B19

En adultos es frecuente el compromiso articular (80 % de los casos), no así en niños (8%),
siendo la enfermedad más grave en el primer caso. Entre las complicaciones frecuentes se
observan: 1) sinovitis y artritis de rodilla y codo, así como de las articulaciones interfalángicas;
2) anemia hemolítica transitoria; 3) encefalitis.

Las artritis pueden preceder la aparición del megaloeritema, pueden presentarse

simultáneamente a la enfermedad exantemática o bien ser la única manifestación de la
infección viral.

Esta poli-artropatia aguda suele durar no más de dos semanas, aunque en algunos casos los
síntomas persisten más de dos meses y existen casos descritos en los cuales persistieron
cuatro años. La distribución simétrica y las articulaciones afectadas pueden sugerir un
diagnóstico de artritis reumatoidea; inclusive algunos pacientes pueden presentar en forma
transitoria autoanticuerpos (factor reumatoideo, anticuerpos anti-DNA y anti-linfocitarios).

Dado que el erythrovirus B19 puede producir un cuadro poliarticular, se lo ha responsabilizado

de inducir algunos autoanticuerpos. Asi, la artropatía debida al B19 puede simular al lupus
eritematoso sistémico o a la artritis reumatoidea y existen algunas publicaciones que sugieren
que este virus podría inducir o exacerbar a esas enfermedades. Sin embargo, en un trabajo
reciente realizado en nuestro país donde se analizó una población de 47 pacientes con
infección aguda por B19 se detectaron varios autoanticuerpos (anti-nucleares, anti-
fosfolipidos, anti-DNA de cadena simple y factor reumatoideo) pero en títulos bajos similares a
los que pueden observarse en la población sana. En la mitad de esos pacientes se realizó un
seguimiento que demostró que la frecuencia de los autoanticuerpos inducidos por la infección
aguda tiende a disminuir con el tiempo (Perandones C., Tesis de Doctorado, Facultad de
Medicina, UBA, 2005).

Las crisis de anemia aplásica se producen en pacientes con anemia hemolitica crónica
(esferocitosis, drepanocitosis, talasemia, déficit de piruvato quinasa) o bien anemias
hemolíticas adquiridas, como consecuencia de la corta vida media de los eritrocitos (15-20
días) que, sumada a la reticulocitopenia inducida por el virus, se traduce en niveles críticos de
hemoglobinemia. Estos pacientes suelen requerir transfusiones de sangre.

La infección de pacientes inmunosuprimidos con el virus B19 puede conducir a una infección
persistente. Ello se ha observado en pacientes con leucemia linfocítica aguda, en pacientes con
sindro- me de Nezelof y en aquellos infectados con el virus HIV. En inmunosuprimidos, la
enfermedad se caracteriza por anemia persistente o bien por anemia que remite y recurre
nuevamente. La viremia está presente durante los períodos de anemia y sólo se detecta una
débil respuesta inmune humoral. En años recientes se ha establecido fehacientemente eque el
B19 puede ser un importante agente causal de miocarditis tanto en adultos como en el
producto de la concepción, a través de la infección de células endoteliales de las pequeñas
arteriolas y vénulas, lo cual -a su vez- puede asociarse a la disfunción endotelial, a una
alteración de la microcirculación miocárdica y a la extravasación de células inflamatorias en el
miocardio

El sindrome papular purpúrico petequial de manos y pies (gloves and socks syndrome)
corresponde a una acrodermatosis (de allí la denominación en inglés de "sindrome de guantes
y medias' indicando la afectación distal de miembros) asociada a lesiones orales y fiebre
La infección materna durante el curso del embarazo puede originar una infección del fruto. La
infección por B19 puede tener mayor impacto que la rubéola en la morbimortalidad. El riesgo
de infección vertical a partir de madres infectadas es del 30%. Según el momento de la
infección se han observado abortos (1er trimestre), mortinatos (2do. y 3er trimestre, entre 1 a
10 semanas de la infección materna), fallo miocardico, hepatitis, anemia e Hydrops fetalis. La
infección del higado fetal afecta al principal órgano de eritropoyesis temprana, lo cual
asociado a la miocarditis viral coadyuva a la génesis del cuadro de fallo congestivo cardiaco.

El feto se comporta de modo similar a un individuo con anemia hemolítica cronica en el hecho
de que la sobrevida de los eritrocitos oscila entre 45-70 dias y la masa de eritrocitos fetales
aumenta 34 veces durante el 2do, trimestre.

El feto infectado desarrolla una crisis de anemia aplásica, lo que resulta en una falla cardíaca.
Por ello, desarrolla ascitis, derrame pleural, edema de tejidos blandos y a veces
polihidramnios.

Teniendo en cuenta que el virus B19 destruye las células que se dividen activamente, es
preferentemente embrionicida antes que teratogénico. Existe un 5-9% de riesgo de pérdida
del producto de la concepción entre embarazadas, siendo máximo dicho riesgo en el segundo
trimestre. Hasta 1992 no se habían demostrado casos de neonatos con IgM específica para
B19, habiéndose atribuido ello a la creencia generalizada de que toda infección trasplacentaria
culminaba con la muerte fetal. Sin embargo, posteriormente se ha logrado detectar IgM
especifica en sangre fetal de infectados que nacieron vivos con hydrops fetalis y/o anemia. Aún
restan estudios prospectivos de mayor duración para dilucidar posibles efectos
teratogénicos tardíos.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico clínico de la infección por B19 es relativamente fácil en el caso de una epidemia
de eritema infeccioso. Por el contrario, en casos aislados o cuadros inespecíficos de
enfermedad exantemática es dificil de diferenciar de otras patologías. El tripode habitual del
diagnóstico (epidemiológico, clínico y de laboratorio) conduce hacia la certeza en el
diagnóstico etiológico. Existen habitualmente antecedentes de contacto con personas con
enfermedad exantemática, especialmente en invierno y primavera. El laboratorio clínico revela
reticulocitopenia, normo- o leucopenia con neutropenia y plaquetopenia, discreto aumento de
eosinófilos y proplasmocitos y de la velocidad de eritrosedimentación El diagnóstico de certeza
se realiza por métodos directos o indirectos de diagnóstico virológico.

EPIDEMIOLOGÍA

La infección por erythrovirus B19 sigue un patrón estacional en el hemisferio norte, siendo
mayor la incidencia en primavera, fines de invierno y comienzo del verano. En los lugares de
clima templado el B19 es endémico todo el año. El virus tiene un comportamiento ciclico,
presentándose brotes cada cuatro o cinco años. La mayoría de las infecciones se transmiten
por vía respiratoria, y debido a la intensa viremia también es transmisible por vía hemática o
por sus productos.

La infección es común en la infancia y los anticuerpos anti- B19 son habitualmente adquiridos
entre los 5 y 10 años de edad. Aproximadamente el 60% de la población adulta tiene
anticuerpos contra el virus B19. Se han demostrado reinfecciones por este virus.
Al presente, no se dispone de datos epidemiológicos publicados sobre infección por B19 en
Argentina, si bien se ha detectado su presencia en diversas poblaciones.

TRATAMIENTO Y PROFILAXIS

No existen terapias antivirales específicas ni se dispone de vacunas para humanos.

La eficacia de una vacuna recombinante conteniendo las proteínas de la cápside VP1 y VP2
(MEDI-491, MedImmune) ha superado la fase 1 de evaluación clínica, habiéndose demostrado
que puede inducir la formación de anticuerpos neutralizantes que persisten por períodos
prolongados en voluntarios adultos. Esta vacuna a cápsides vacías -también denominada a
VLPs [viral like particles] ha encontrado hasta el momento una falta de interés comercial de la
industria, lo que demora el avance de este desarrollo promisorio. En la enfermedad
exantemática el tratamiento es sintomático (anti-pruriginosos, anti-inflamatorios en los casos
de artritis, transfusiones en las crisis graves de anemia aplásica).

En pacientes inmunosuprimidos con infección persistente por B19 la anemia responde por
tiempos variables a la terapia con IgG humana conteniendo anticuerpos anti-B19. En la
infección fetal con anemia grave se utiliza, en centros especializados, la transfusión del feto in
utero. Dado que el erythrovirus B19 es ubicuo, es dificil prevenir la exposición. Además, los
contactos en la comunidad suelen ser asintomáticos. Se recomienda evitar el contacto con
individuos potencialmente virémicos a aquellos pacientes con riesgo de complicaciones
(anemias hemolíticas, embarazo, inmunodeprimidos, etc.). Dado que se han observado brotes
de infección con B19 en personal de salud, se recomienda el aislamiento de pacientes
con 5 enfermedad.

HERPESVIRUS

Los virus herpes humanos se encuentran ampliamente difundidos en la población y son causa
de enfermedades generalmente autolimita- das y benignas. Sin embargo, pueden ser causa de
importante morbilidad y mortalidad en la creciente población de inmunosuprimidos. El
desarrollo de antivirales ha permitido el manejo y tratamiento de algunas infecciones como las
producidas por herpes simplex, varicela-zóster y citomegalovirus. En la prevención sólo se
cuenta con vacuna para varicela-zóster.

Las especies de la flia. Herpesviridae se agrupan en tres sub- familias de acuerdo a las
características de su genoma, estructura, tropismo tisular, efecto citopático y células donde se
mantienen en estado de infección latente. Estas subfamilias se denominan alfa, beta y gamma
Herpesvirinae. Sus representantes y sus características clínicas se resumen en la Tabla 23.1.1.
También se los puede clasificar con relación al ciclo patogénico y las manifestaciones clínicas
que producen.

Los virus herpes que afectan al ser humano son el herpes sim- plex 1 y 2 (HSV-1 y HSV-2), el
virus varicela-zóster (VZV), el virus de Epstein-Barr (EBV), el citomegalovirus humano (HCMV),
el herpesvirus humano 6 o herpesvirus linfotrópico (HHV-6), el herpesvirus humano 7 (HHV-7)
y el herpesvirus humano 8 (HHV- 8), conocido como el virus herpes humano asociado al
sarcoma de Kaposi.

Para una mejor comprensión de la patogenia y las manifestaciones clinicas de las infecciones
por los virus de la familia Herpesviridae es importante considerar que todos ellos, tras iniciar
una infección primaria, se replican activamente dentro de sus células blanco hasta que la
respuesta inmune celular es capaz de controlar este proceso agudo. En ese momento los virus
herpes son capaces de establecer una infección latente que se volverá a reactivar,
preferentemente en situaciones clinicas asociadas a inmunosupresión celular del hospedador.
El caso particular de la reactivación por HSV (no necesariamente asociado a inmunosupresión).

ESTRUCTURA

Los virus de esta familia son agentes infecciosos con un tamaño aproximado a 150 nm, con una
envoltura lipídica que permite la expresión de glicoproteinas de superficie responsables de la
adherencia a la célula hospedadora, la fusión y el escape a la respuesta inmune. Su cápside es
de simetria icosaédrica (162 capsómeros). Entre la cápside y la envoltura existe un espacio
llamado tegumento, donde se encuentran enzimas y proteínas que ayudan a iniciar la
replicación viral. El genoma es DNA lineal de doble hebra. Por su envoltura lipídica son
sensibles a los solventes de lípidos, a los ácidos y a la desecación.

REPLICACIÓN

Las glicoproteinas virales son las encargadas de reconocer el receptor celular y adherirse a él
para permitir la fusión de las membranas de envoltura viral y la membrana celular. Una vez
que la nucleocapside llega hasta la membrana nuclear se inicia el proceso de transcripción de
la información genética y la replicación viral. Ambos fenómenos ocurren en forma coordinada
y, del equilibrio final entre ambas de- penderá el tipo de infección que se establecerá en la
célula hospeda- dora, ésta puede terminar en una infección aguda litica, o en una de
naturaleza persistente (crónica o latente). La latencia es una forma habitual de permanencia
viral en el hospedador, es promovida por todos los miembros de la familia Herpesviridae.
Dicha permanencia es temporalmente ilimitada.

La transcripción del mensaje genético y la síntesis proteica se produce en tres fases: una etapa
inmediatamente temprana (alfa), donde se produce una unión de proteínas al DNA para
regular la transcripción, luego una fase de sintesis de proteínas tempranas (beta), entre ellas la
DNA polimerasa y otras que intervienen en la transcripción; y posteriormente la sintesis de las
proteinas estructurales tardías (gamma), que se producen luego de que la replicación haya
comenzado.

Aquellos virus que realizan su ciclo replicativo en forma completa destruyen la célula
hospedadora produciendo una infección litica, mientras que aquellos que sólo transcriben la
información genética sin replicarse quedarán en estado de infección latente en diversas
estirpes celulares. Así, por ejemplo el HSV exhibe una sorprendente estrategia para
permanecer en fase de latencia en neuronas sensoriales y minimizar así el reconocimiento por
el sistema inmune. A su vez, el virus Epstein-Barr (EBV), establece una infección latente en los
linfocitos B, aunque en un número limitado de individuos puede asociarse a infecciones
crónicas de linfocitos T, como se observa en el sindrome linfoproliferativo hemofagocitico y en
la infección crónica activa por EBV (en la que también se infectan las NK), o a
eventos tumorigénicos.
HERPES SIMPLEX HSV-1 Y HSV-2

PUERTA DE ENTRADA Y CUADROS CLÍNICOS

Los mecanismos de transmisión involucrados en la infección por vi- rus herpes simplex 1 ó 2
son el contacto directo de piel o mucosas. entre un sujeto que está excretando el virus, en
forma sintomática o asintomática, y otro que es susceptible a la infección.

Las formas más frecuentes de adquirir la infección son a través del contacto oral como el beso,
la autoinoculación en la mucosa conjuntival, o en la piel a través de microlesiones, a través del
con- tacto sexual, y por contacto directo con el canal del parto, en el caso de
los recién nacidos.

INFECCIÓN ORO-FACIAL

La manifestación clínica primaria más común del herpes oro-facial es la gingivo-estomatitis

herpética, donde HSV-1 es la principal etiologia. La población más afectada es la de los niños
entre 1 a 3 años, que presentan un cuadro caracterizado por fiebre alta, sialo- rrea, lesiones
vesiculares en la mucosa oral, labios, lengua, encias y paladar duro, que posteriormente se
ulceran y son causa de dolor e inapetencia. Este cuadro es autolimitado, cesando alrededor de
los diez días. La excreción viral dura aproximadamente el mismo tiempo que la sintomatologia
descrita.

La infección recurrente labial se ubica en la unión mucocutánea del labio. Es frecuente que
preceda a la aparición de vesículas, prurito y ardor localizado. Una vez que las vesiculas han
erupcionado se transforman en costras al cabo de dos a tres días y desaparecen luego de una
semana. Estas lesiones son contagiosas ya que el virus se está replicando activamente en ellas.
La recurrencia asintomática también existe y es también contagiosa para un
hospedador susceptible.
HERPES GENITAL

Por lo general es causado por el HSV-2, aunque con frecuencia. creciente también se ha
descrito por el HSV-1. El herpes genital se manifiesta por papulas, vesiculas, pustulas y úlceras
en la piel y mucosas de los genitales femeninos o masculinos En las mujeres las lesiones
pueden encontrarse en las paredes vaginales o en el cuello uterino y ser externamente
imposibles de ver. Cuando la infección ocurre en un hospedador que carece de inmunidad a
ambos tipos de virus herpes (ausencia de anticuerpos contra HSV -1 v HSV-2), la
sintomatologia suele ser más intensa, con manifestaciones sistémicas y con una excreción viral
más prolongada. Los sintomas más comunes son fiebre, cefalea, dolores musculares y disuria.
En el examen fisico es posible encontrar signos me- ningeos, adenopatias inguinales, descarga
uretral y vaginal. Las lesiones genitales desaparecen alrededor de las dos semanas y la
excreción viral cesa alrededor del mismo periodo. Las recurrencias del herpes genital pueden
ser con o sin sintomas, en este último caso se manifiestan por prodromos como sensibilidad,
adormecimiento o sensación urente en la zona sacra con aparición posterior de vesiculas y
úlceras que al cabo de unos dias se convierten en costras. Las manifestaciones de recurrencia
del HSV-1 son menos frecuentes que las de HSV-2.

ENCEFALITIS HERPÈTICA

Es uno de los cuadros clínicos más graves e importantes de reco- nocer y debe ser tratado con
antivirales en forma precoz, con el objeto de mejorar el pronóstico vital y así evitar
complicaciones y secuelas para el paciente. Se manifiesta en niños y adultos, como un cuadro
febril con cefalea, alteraciones de conciencia, conducta bizarra, convulsiones focales asociadas
a rápido deterioro de la con- ciencia. El compromiso del tejido encefálico es de tipo destructivo
por lo que las secuelas neurológicas son frecuentes entre los que sobreviven. El lóbulo
temporal es el más comprometido. El LCR está alterado con un contenido elevado de
proteinas, y recuento anormal de leucocitos (a predominio de mononucleares) y glóbu los
rojos, ambos hallazgos traducen la presencia de inflamación y necrosis tisular.

La meningitis por HSV es una complicación del cuadro prima- rio del herpes genital por HSV-2,
siendo su evolución autolimitada.

INFECCIÓN DEL RECIÉN NACIDO

Existen tres formas de adquirir la infección, la transplacentaria of congénita, la perinatal en el

momento del parto y la post-natal. La más frecuente es aquella adquirida en el periodo
perinatal (85%) y la menos frecuente es la infección congénita (5%).

La infección perinatal se observa entre los 7 y 20 días de vida como un cuadro septico. Se
reconocen tres formas clinicas: infección diseminada (30%), encefalitis (35%) e infección
localizada de la piel, ojos u orofaringe (35%). Estos sindromes no son excluyentes y pueden
superponerse durante el curso de la infección. La infección diseminada se caracteriza por un
cuadro de tipo séptico progresivo. Los sintomas neurológicos son prominentes en un 60% de
los casos. Un 90% de los pacientes tienen lesiones vesiculares cutáneas. Los órganos afectados
con mayor frecuencia son el SNC, higa- do y glándulas adrenales. Sin tratamiento el paciente se
deteriora de forma progresiva con una mortalidad del 90%. En ausencia de lesiones de la piel,
el diagnóstico requiere un alto grado de sospecha. En un 35% de los pacientes la infección del
SNC no presenta compromiso de otros órganos, pero puede acompañarse de lesiones
vesiculares en la piel o lesiones oculares. El momento de presentación es usualmente más
tardío que la forma diseminada, alrededor del dias 16 a 19 postparto.

Las manifestaciones clínicas incluyen letargia, irritabilidad, temblor, abombamiento de la

fontanela, inestabilidad de la temperatura corporal, convulsiones focales o generalizadas,
opistótonos o parálisis flacida. Sin tratamiento, el pronóstico es fatal en er 50% de los casos y
los sobrevivientes presentan secuelas neurológicas. Las infecciones localizadas por lo general
tienen buen pronóstico. Estas pueden comprometer la piel, ojos o mucosa oral. En la piel se
presenta como pequeñas vesículas de fondo eritematoso que aparecen en el área de la
presentación en el parto y luego se extienden a otras áreas del cuerpo. La infección ocular
compro- mete la conjuntiva y la córnea y, eventualmente puede conducir a cataratas y
corioretinitis.

En la infección congénita, las manifestaciones clínicas están presentes al nacer o en las

primeras 48 horas de vida y se caracterizan por lesiones vesiculares (simulando impetigo
bulloso o piel escaldada) y áreas de cicatrización en la piel, asociado a secuelas neurológicas
graves, hepato-esplenomegalia y trastornos de la coa- gulación. El pronóstico es
frecuentemente fatal, aún con tratamiento.

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO

Para la identificación del virus herpes simplex existen cuatro mo- dalidades de diagnóstico de
laboratorio especificas

1) Detección de antigenos: el virus puede ser detectado a tra- vés de técnicas rápidas como la
inmunofluorescencia que intenta visualizar antigenos del HSV presentes en las células tomadas
desde la base de las lesiones vesiculares. Con el uso de la inmunofluorescencia directa (IFD) y
monoclonales especificos para las glicoproteinas G de HSV-1 y HSV -2. es posible establecer en
el lapso de 2 horas cuál de los dos tipos virales es responsable de las lesiones vesiculares en-
contradas. La sensibilidad es óptima, superior al 90%, si la muestra obtenida es de buena
celularidad y si fue tomada de una lesión vesicular en vez de una lesión ulcerada o costro- sa.
Lo ideal es que sea una lesión de no más de tres días de evolución. La muestra recibida en ese
caso será una tórula en medio de transporte para virus. En ocasiones, una impronta de un
tejido biopsiado puede ser una excelente alternativa para realizar un diagnóstico rápido.

2) Aislamiento en cultivo sobre células de origen epitelial como los fibroblastos humanos. Esta
técnica es una excelente al ternativa para recuperar el virus desde una lesión vesicular activa,
un frotis cervical o vaginal, o una biopsia. El cultivo entre 2 y 7 dias en hacerse positivo
(detección de la acción citopática-o ACP-viral) lo que le confiere una utili- dad limitada en la
toma de decisiones terapéuticas oportunas. El virus produce una ACP de tipo litico y se puede
tipificar como del tipo Iló 2, con anticuerpos monoclonales mediante inmunofluorescencia,

3) Biologia molecular la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es otra excelente

herramienta diagnóstica de gran sensibilidad y rapidez, y es la mejor forma de hacer
diagnóstico desde fluidos con una carga viral baja que limite su recuperación en cultivo celular.
Para el diagnóstico de o meningitis herpetica la PCR es la técnica de elección, su sensibilidad es
de 98 a 100% en niños y adultos,y la especificidad de 94%
4) Serologia en la actualidad se han desarrollado buenas técnicas de diagnóstico serologico que
permiten detectar anticuerpos especificos para HSV-1 y HSV-2. Las indicaciones del uso de la
serologia son aun limitadas entre ellas, el diagnóstico de susceptibilidad para uno de los dos
tipos de virus, consejo y apoyo a parejas en que una de ellas padece de herpes genital
reconocido por lesiones externas y en el diagnóstico de herpes genital sin lesiones externas.
No tienen utilidad en el diagnós- tico de una enfermedad aguda.

5) Otros procedimientos: Las tinciones de Tzanck o Papanico- laou de muestras obtenidas de la

base de lesiones sospecho- sas son técnicas alternativas para la detección de células in-
fectadas por cualquier virus de esta familia. La sensibilidad es baja, oscilando
entre el 40 y el 50%.

TRATAMIENTO

Actualmente hay disponibilidad de 4 drogas antivirales para el tra tamiento de las infecciones
por virus herpes simplex, el aciclovir, el valaciclovir, el fameiclovir y el foscarnet.

El aciclovir es la droga más ampliamente utilizada como pri- mera opción terapéutica. Su
mecanismo de acción es inhibir la re- plicación viral actuando como análogo de nucleosido al
momento de elongarse la hebra de DNA viral, ya que funcionalmente inac- tiva a la DNA
polimerasa viral. Es una droga en extremo segura y eficaz, en ausencia de compromiso renal su
vida media es de 2,5 hasta 3 horas. Su biodisponibilidad oral es deficiente por lo que, en
situaciones en que la terapia oral es la indicada se prefiere usar el éster de valina del aciclovir,
el valaciclovir, que tiene una vida =media en sangre que permite su dosificación dos o tres
veces al día.

En consideración a que su excreción es de preferencia por el riñón, su dosis debe ajustarse en

pacientes con daño renal y, en ancianos o pacientes con hidratación límite debe asegurarse un
buen flujo renal para evitar complicaciones como la crista- ■lización de la droga al nivel
tubular.

El uso prolongado de aciclovir puede llevar a la emergencia de resistencia de las cepas de HSV;
esta resistencia es transitoria si se suspende el tratamiento, es decir, en un nuevo episodio de
recurrencia de la enfermedad la cepa de HSV será nuevamente Isensible al aciclovir.

En situaciones de fracaso al tratamiento con aciclovir o re- sistencia virológica documentada, el

tratamiento de elección es el foscarnet. Esta droga actúa por inhibición de la DNA poli- merasa
viral. La biodisponibilidad oral es baja, por lo que su administración debe ser por la via
intravenosa. La excreción es preferentemente renal, de tal modo que las dosis deben ajustarse
de acuerdo al clearence (eliminación) de creatinina. Los efectos tóxicos del foscarnet son a
nivel renal, SNC (cefalea, irritabili- dad, temblores y alucinaciones), y algunos trastornos
digestivos como diarrea y vómitos en hasta un tercio de los casos.