TEMA 8: “Replicación Viral”

* Introducción: 

El termino virus deriva del latín " veneno" Los virus son los agentes infecciosos más pequeños (20 a 300 mn
de diámetro), que contienen como genoma sólo una clase de ácido nucleico (RNA o DNA). El ácido nucleico se
encuentra encerrado en una cubierta proteinica, la cual puede estar rodeada por una membrana que contiene
lípidos.

Los virus son inertes en el medio extracelular; se replican sólo en células vivas y su parasitismo es a nivel
genético.  El ácido nucléico viral contiene la información necesaria para programar a la célula huésped
infectada y que sintetice varias macromoléculas específicas del virus requeridas para la producción de la
progenie viral.

Durante el ciclo replicativo, numerosas copias de ácido nucléico viral y de proteínas de la envoltura son
producidas.

Las proteínas de la envoltura se ensamblan para construir la cápside, la cual encapsula y estabiliza al ácido
nucléico viral contra el medio extracelular y facilita la adhesión y quizá la penetración del virus al ponerse en
contacto con las nuevas células sensibles. 

*Replicación viral:

La replicación viral no es más que una serie de procedimientos  mediante los cuales  se lleva a cabo la
multiplicación de las partículas virales en el interior de una célula hospedadora. Los virus son patógenos
intracelulares obligados, lo que quiere decir que requieren de los sustratos, energía y maquinaria bioquímica
celular para la replicación de su genoma y la síntesis de sus proteínas.

La replicación viral se divide en diversas fases o etapas y son:

1) reconocimiento y fijación a la célula hospedadora, mediado por receptores específicos;

2) penetración del virus al interior de la célula mediante endocitosis o fusión de membranas; 
3) pérdida de la cápside y liberación del genoma viral;
4) síntesis precoz de RNAm viral y de proteínas virales no estructurales necesarias para la  replicación
y la transcripción viral; 
5) replicación del genoma viral;
6) síntesis tardía de RNAm viral y de proteínas estructurales;
7) modificación postranscripcional de las proteínas virales;
8) ensamblaje y formación de las partículas virales, que se puede realizar en distintas partes de la
célula (núcleo, citoplasma, membrana plasmática, etc.);
9) liberación del virus mediante lisis celular, exocitosis o gemación; 
10) maduración de la partícula viral (partícula infectiva)

Éstas etapas las podemos resumir en 3:

1.- Fijación, penetración y pérdida de la cubierta (iniciación)

 El virus se fija o adsorbe a un sitio de la superficie celular que actúan como receptores específicos. 
 Después entra a la célula (penetración)
 Y por último pierde la cubierta poco después de haber ingresado a la célula
2.- Síntesis de los componentes vitales (replicación)

 Inicia la fase de sinética de la replicación viral

 Se sintetizan todas las macromoléculas especificas del virus.
 Las proteínas son sintetizadas en el citoplasma
 El DNA suele replicarse en el núcleo, mientras que el ARN viral se duplica en el citoplasma (existen
excepciones)
 3.- Morfogénesis y liberación (fase de liberación)

 Formación de los virus descendientes

 Adquisición de la cubierta
 Muerte de la célula hospedadora (varia)

Los virus cuentan con 2 ciclos de replicación. Algunos virus se pueden replicar por lo que se conoce como ciclo
Lítico; ellos inyectan a la célula huésped con su ADN, obligándola a fabricar nuevos virus, hasta que la célula
huésped explota liberando los patógenos al medio.

Otros virus operan de diferente forma: ellos entran e inyectan su ADN en la célula huésped pero, en lugar de
tomar el control y fabricar mas virus, el ADN inyectado puede tornarse inactivo por un cierto tiempo, hasta que
un apropiado evento celular dispara el proceso nuevamente. A éste ciclo se le conoce como Lisogènico.

*El Bacteriófago:

El bacteriófago, también conocido como fago,  es un elemento extra cromosomal del estudio de las bacterias,
en otras palabras, es un virus capaz de infectar a células eucariontes y procariontes, son capaces de replicarse
por si solos, portan información genética y pueden encontrarse en casi todos los lugares pero por lo general se
localizan donde están sus huéspedes obligatorios. Se reproduce en células  procariontes.

Esta formado por: Cabeza, cuello, cola, Vaina, placa basal, fibras de la cola y espículas.

El bacteriófago también lleva a cabo un ciclo de replicación el cual se puede dividir en distintas etapas, las
cuales son muy comunes a otros virus bacterianos y eucarióticos. 
1. Adsorción 
2. Inyección del material genético viral 
3. Replicación del material genético viral 
4. Síntesis de las envolturas proteicas 
5. Empaquetamiento del DNA dentro de la envoltura proteica y ensamblaje de la envoltura 
6. Lisis y liberación de las partículas viral 

*Clasificación de los virus de acuerdo a su genoma:

Los virus pueden ser clasificados de acuerdo a diferentes características como morfología (tamaño y forma),
propiedades físicoquímicas, genoma (RNA, DNA, etc), macromoléculas, propiedades antigénicas y propiedades
biológicas. Vamos a clasificarlos de acuerdo a su Genoma:

Virus que contienen DNA 

A. Parvovirus (DNA de tira sencilla.)

B. Papovavirus (DNA de doble tira. Ej. Virus del Papiloma humano)
C. Adenovirus (DNA de doble tira.)
D. Herpesvirus (DNA de doble tira. Causan Herpes Labial y Genital,)
E. Poxvirus (DNA de doble tira. Causan Viruela y Molusco Contagioso)
F. Hepadnavirus ( DNA circular de doble tira. Causa hepatitis aguda y crónica)

Virus que contienen RNA 

A. Picornavirus (RNA de cadena sencilla. Incluye rhinovirus (resfriado) y Enterovirus)

B. Calicivirus: (RNA de tira sencilla y sentido positivo
C. Reovirus: (RNA segmentado de doble tira. )
D. Arbovirus: (Incluye virus del dengue, )
E. Togavirus: (Incluye a la Rubeola)
F. Flavivirus: 
G. Arenavirus: 
H. Coronavirus: (Asociados enfermedades agudas de las vías respiratorias altas)
I. Retrovirus: (A este grupo pertenece el famoso VIH)
J. Bunyavirus: (Causan fiebre hetmorrágica y nefropatía)
K. Ortomixovirus: (Incluyen a los virus de la influenza)
L. Paramixovirus: (Incluyen al virus del moquillo)
M. Rabdovirus: (El virus de la rabia es un miembro de este grupo)

*Replicación de los virus ADN

La mayoría de los virus ADN codifican su propia polimerasa ADN, excepto  los virus ADN pequeños, como los
parvovirus, papillomavirus. Esta diferencia, significa que los virus ADN pequeños necesitan células huésped en
fase mitótica para suministrarles la  ADN polimerasa celular 
Hay 3 maneras en que los virus ADN replican su material genético: 
Replicación bidireccional a partir de un substrato circular . En este caso, hay una síntesis simultánea de las
cadenas ADN líder y de cierre, empezando en un origen definido de la replicación de ADN. Ejem. Los
papovavirus.

Replicación desde un substrato linear. En este caso, la síntesis de las nuevas cadenas de ADN no es
simultánea. Ocurre secuencialmente (primero se hace una cadena en su totalidad,  luego la siguiente, etc). Un
ejemplo: los adenovirus.

Replicación por medio de un intermediario ARN . Un ejemplo de este sistema son los hepaADNvirus (HBV), los
cuales tienen parcialmente un genoma dsADN que debe ser convertido en un complejo ARN por la enzima
transcriptasa inversa viral, durante el ciclo vital del virus.

*Replicación de los virus ARN

Polimerasa del Genoma Producto genético
Genoma Ejemplo
  virión ARN? infeccioso? primario
1 polaridad+  (ARNm) No Sí poliproteína Picornavirus
2 polaridad+  (ARNm) No Sí proteínas únicas Coronavirus
3 polaridad(-) (anti-ARNm) Sí No proteínas únicas Paramyxovirus
4 SEGMENTADO polaridad(-) (anti- Sí No proteínas únicas Orthomyxovirus
 ARNm)
5 DS ARN Sí No proteínas únicas Reovirus
6 AMBIsense (polaridad(-) Ó (+)) Sí No proteínas  únicas Arenavirus
polaridad+ (ARNm); poliproteína y proteínas  Retrovirus
7 Sí No
INTERMEDIARIO ADN únicas (VHI, HTLV-I)

Los Virus ARN tienen muchos modos de replicarse; sin embargo hay que tomar en cuenta 3 puntos
importantes:

 El genoma ARN viral puede actuar como mensaje por sí mismo ya sea con los virus de cadenas
positivas o negativas
 Todos se replican en el citoplasma excepto los orthomixovirus
 Los retrovirus son especiales ya que cuentan con un genoma ARN con sentido positivo que debe ser
convertido dsADN por la transcriptasa inversa viral.
 *Ejemplo de replicación de virus ARN

Replicación del virus de la inmunodeficiencia adquirida VIH

1. La replicación de este virus se inicia cuando sus partículas virales se unen a los receptores CD4 de la
membrana celular y posteriormente ingresan a la célula huesped 
2. La cápside se desintegra parcialmente y la transcriptasa produce DNA con base en el RNA viral. 
3. El DNA viral ingresa al núcleo y se integra con los cromosmas de la célula Huesped (Linfocito T CD4) 
4. Las proteínas de la célula huesped se unen al DNA iniciando la Transcripción. 
5. Una pequeña molécula de RNA abandona e núcleo y produce proteínas de regulación virales 
6. RNAs de mediana y larga longitud abandonan el núcleo y generan proteínas estructurales y enzimáticas 
7 La proteasa viral se activa a medida que el RNA y las proteínas virales forman una nueva réplica viral,
favoreciendo la gemación. 
8. La cápside y otros componentes se forman después de que el virus es liberado. 

* Los pasos 2 y 7 son muy importantes desde el punto de vista clínica puesto que los fármacos antiretrovirales
que existen actúan especificamente sobre esos puntos (esto se revisará mas adelante en esta sesión)