TOGAVIRUS Y FLAVIVIRUS

Los miembros de las familias Togaviridae y Flaviviridae son virus con ácido
ribonucleico (ARN) Monocatenario positivo dotados de envoltura. La mayoría se
transmite a través de artrópodos.

 Los Togaviridae (togavirus) se pueden clasificar en los siguientes géneros

principales:
o Alfavirus,
o Rubivirus
o Arterivirus

No se conoce ningún arterivirus que provoque enfermedades en el ser humano

por lo que no se describe este género. El virus de la rubéola es el único
representante del grupo de los rubivirus.

 Los Flaviviridae incluyen los flavivirus, los pestivirus y los hepacivirus (virus de
las hepatitis C y G).

ALFAVIRUS Y FLAVIVIRUS

Los alfavirus y los flavivirus se clasifican como arbovirus pues suelen transmitirse a
través de vectores artrópodos. No obstante, estos virus tienen un amplio abanico de
hospedadores, como organismos vertebrados e invertebrados. Las enfermedades
transmitidas por los animales o que tienen un reservorio animal se denominan zoonosis.

Estructura y replicación de los alfavirus

Los alfavirus son similares a los picornavirus por la presencia de una cápside
icosaédrica y un genoma de ARN monocatenario de sentido positivo que remeda el
ARN mensajero (ARNm). Se distinguen de los picornavirus en su tamaño ligeramente
mayor (45 a 75 nm de diámetro) y la presencia de una envoltura que los recubre.
Además, el genoma de los togavirus codifica proteínas precoces y tardías.

Los alfavirus tienen dos o tres glucoproteínas que se asocian para formar una única
punta. El extremo carboxi (COOH) de las glucoproteínas está anclado en la cápside, lo
que obliga a la envoltura a rodearla con fuerza («empaquetar en plástico») y adoptar la
forma de la cápside.
El virus penetra en la célula por endocitosis mediada por receptores. A continuación, la
envoltura vírica se fusiona a la membrana del endosoma tras la acidificación de la
vesícula con el fin de introducir la cápside y el genoma en el citoplasma celular.

Una vez liberados en el citoplasma, los genomas de los alfavirus se unen a los
ribosomas para sintetizar ARNm. El genoma de los alfavirus se traduce en una fase
precoz y una tardía. Los dos tercios iniciales del ARN de los alfavirus se traducen y dan
lugar a una poliproteína que posteriormente será escindida por las proteasas en cuatro
proteínas precoces no estructurales (NSP 1 a 4). La proteasa es parte de la poliproteína y
precede al sitio de degradación. Cada una de estas proteínas es una porción de la ARN
polimerasa dependiente de ARN. Se sintetiza un ARN de 42S de sentido negativo de
longitud completa como molde para replicar el genoma, y se producen nuevas
moléculas de ARNm de 42S de sentido positivo. Además, a partir del molde también se
transcribe un ARNm de 26S, correspondiente a un tercio del genoma. El ARN 26S
codifica las proteínas de la cápside (C) y de la envoltura (E1 a E3). Más adelante,
durante el ciclo de replicación, el ARN vírico puede representar hasta el 90% del
ARNm de la célula infectada. La abundancia de ARNm tardío hace posible la
producción de una gran cantidad de las proteínas estructurales necesarias para el
empaquetamiento del virus.

Estructura y replicación de los flavivirus

Los flavivirus tienen un genoma de ARN de cadena positiva, una cápside icosaédrica y
una envoltura, pero son algo más pequeños que un alfavirus (40-65 nm de diámetro). La
glucoproteína vírica E se pliega, se empareja con otra glucoproteína E y atraviesa la
superficie del virión para formar una capa de proteínas externas (v. fig. 60-1). La
mayoría de los flavivirus están serológicamente interrelacionados y los anticuerpos
frente a un virus pueden neutralizar a otro.

La adhesión y penetración de los flavivirus se produce de la misma forma que se ha

descrito para los alfavirus. Los flavivirus también penetran en los macrófagos, los
monocitos y otras células que poseen receptores Fc cuando el virus está revestido con
un anticuerpo. De hecho el anticuerpo aumenta la infectividad de estos virus
proporcionándoles nuevos receptores y estimulando la absorción del virus por parte de
estas células diana.
Las principales diferencias entre los alfavirus y los flavivirus radican en la organización
de sus genomas y sus mecanismos de síntesis proteica. Todo el genoma del flavivirus se
traduce en una única poliproteína, en un proceso más parecido al de los picornavirus
que al de los alfavirus (fig. 60-3). En consecuencia, no existe ninguna diferencia
temporal en la traducción de las distintas proteínas víricas. La poliproteína producida
por el genoma del virus de la fiebre amarilla contiene cinco proteínas no estructurales,
entre las que cabe citar una proteasa y componentes de la ARN polimerasa dependiente
de ARN, junto a proteínas estructurales de la cápside y de la envoltura.

A diferencia del genoma de los alfavirus, los genes estructurales se hallan en el extremo
59 del genoma del flavivirus. El resultado es que las porciones de las poliproteínas que
contienen las proteínas estructurales (no las catalíticas) se sintetizan en primer lugar y
con mayor eficacia. Esta disposición puede permitir la producción de un mayor número
de proteínas estructurales, si bien reduce la eficacia de la síntesis de las proteínas no
estructurales y el inicio de la replicación vírica. Esta característica de los flavivirus
puede contribuir al retraso en la detección de su replicación.

Toda la poliproteína de los flavivirus se asocia con la membrana del retículo

endoplasmático y a continuación es escindida en sus componentes. A diferencia de los
togavirus, los flavivirus adquieren su envoltura por gemación en el retículo
endoplasmático en lugar de en la superficie celular. Después el virus se libera por
exocitosis o por mecanismos de lisis celular. Esta vía es menos eficaz y el virus puede
quedarretenido dentro de la célula.

Patogenia e inmunidad

Los arbovirus se adquieren por picadura de un artrópodo como un mosquito. Estos virus
pueden provocar infecciones líticas o persistentes tanto en vertebrados como en
invertebrados.

La destrucción de una célula infectada es el resultado de una combinación de agresiones

inducidas por el virus. El desplazamiento del ARNm celular de la infraestructura de
síntesis proteica impide la reconstrucción y el mantenimiento de la célula, y es la causa
principal de la muerte de las células infectadas por el virus.

Los mosquitos hembra adquieren los alfavirus y flavivirus al alimentarse de sangre de

un hospedador vertebrado virémico. El hospedador vertebrado debe mantener una
viremia suficiente para permitir que el mosquito pueda ingerir el virus. A continuación,
el virus infecta las células epiteliales del intestino medio del mosquito, atraviesa la
lámina basal del intestino para alcanzar el torrente circulatorio y desde allí infecta las
glándulas salivales. El virus establece una infección persistente y se multiplica en estas
células hasta alcanzar títulos muy altos. Posteriormente, las glándulas salivales liberan
el virus junto a la saliva. Sin embargo, no todas las especies de artrópodos toleran este
tipo de infección. Por ejemplo, el vector normal del virus EEO es el mosquito Culex
tarsalis, pero ciertas cepas de virus se limitan al intestino medio de este mosquito, no
pueden infectar sus glándulas salivales y, por tanto, no se pueden transmitir al ser
humano.

Cuando pica al hospedador, el mosquito hembra regurgita saliva que contiene virus en
el torrente circulatorio de la víctima. El virus circula con libertad por el plasma del
hospedador y entra en contacto con las células diana susceptibles, como las células
endoteliales de los capilares, los monocitos, las células dendríticas y los macrófagos.

La naturaleza de la enfermedad provocada por los alfavirus y los flavivirus está

determinada principalmente por

1) el tropismo celular específico de cada tipo de virus,

2) la concentración del virus infectante y
3) la respuesta individual a la infección.

Estos virus suelen provocar una enfermedad sistémica moderada, encefalitis, afectación
artrogénica o enfermedad hemorrágica.

La viremia inicial produce síntomas sistémicos como fiebre, escalofríos, cefalea, dolor
de espalda y otros síntomas gripales a los 3-7 días del inicio de la infección. Algunos de
estos síntomas se pueden atribuir a los efectos del interferón producido como respuesta
a la viremia y la infección de las células del hospedador. La viremia se considera una
enfermedad sistémica moderada, y la mayoría de infecciones víricas no progresa más
allá de este punto. Una viremia puede generar una cantidad suficiente de virus para
infectar órganos diana como el cerebro, el hígado, la piel y los vasos sanguíneos,
dependiendo del tropismo tisular del virus. El virus accede al cerebro mediante la
infección de las células endoteliales que revisten los pequeños vasos del cerebro o el
plexo coroideo.
Las principales células diana de los flavivirus son las que derivan de la estirpe de
monocitos-macrófagos.