3er ERA Inmunología (Apunte Lautaro)

Nieva, Lautaro Rafael
Contenido
Introducción a la inmunología ........................................................................................................................................ 1
Inmunidad innata ........................................................................................................................................................... 4
Inmunidad adaptativa ................................................................................................................................................... 11
Receptores del sistema inmune .................................................................................................................................... 13
Órganos linfoides .......................................................................................................................................................... 25
Sistema del complemento ............................................................................................................................................ 33
Citoquinas ..................................................................................................................................................................... 41
Inflamación ................................................................................................................................................................... 46
Ontogenia B .................................................................................................................................................................. 63
Ontogenia T .................................................................................................................................................................. 74
Complejo mayor de histocompatibilidad ...................................................................................................................... 91
Trasplantes ................................................................................................................................................................. 101
Respuesta inmune frente a patógenos INTRACELULARES .......................................................................................... 108
Respuesta inmune frente a patógenos EXTRACELULARES .......................................................................................... 117
Hipersensibilidad tipo I ............................................................................................................................................... 127
Hipersensibilidad tipo II .............................................................................................................................................. 138
Hipersensibilidad tipo III ............................................................................................................................................. 144
Hipersensibilidad tipo IV ............................................................................................................................................. 148
Enfermedad celíaca .................................................................................................................................................... 154
Tolerancia inmune ...................................................................................................................................................... 157
Inmunidad tumoral ..................................................................................................................................................... 167
Recordar que esto es un apunte de un particular.

(No sustituye la lectura del material recomendado
por la cátedra)
Introducción a la inmunología
Inmunología
Algunas definiciones…
1. Inmunología: Es la ciencia que estudia los procesos moleculares y celulares implicados en la defensa de la
integridad biológica del organismo a través de la identificación de las sustancias propias y la detección de las
sustancias extrañas, con el objeto de tratar de destruir y así evitar infecciones por microorganismos
patógenos.
2. Inmunidad: conjunto de mecanismos de defensa que le permiten al cuerpo protegerse de microorganismos,
evitar el desarrollo de células cancerígenas y eliminar moléculas nocivas producto del envejecimiento,
infecciones y traumatismos.
Cuando una persona no tiene inmunidad: inmuno-suprimido.
➢ Inmuno-supresión primaria: de origen genético.
➢ Inmuno-supresión secundaria: secundario a otras patologías (Ej: VIH).
3. Sistema Inmunitario: El conjunto de órganos, tejidos, células, moléculas y genes responsables de la
inmunidad.
Está conformado por:
➢ Células.
➢ Moléculas químicas.
4. Respuesta Inmunitaria: Mecanismos puestos en marcha de forma global y coordinada del sistema
inmunitario ante un agente extraño.
Principios fundamentales de la inmunología:

1. Reconocimiento Molecular.
2. Distinción entre propio y no propio.
Objetivos:
Eliminación de lo ‘’NO PROPIO’’
✓ DIANAS EXÓGENAS:
1. Microbios (Microorganismos): más frecuente
• Bacterias.
• Parásitos.
• Virus.
• Hongos.
2. Alérgenos: Generalmente son sustancias inertes/inocuas (no causan daño), que por predisposición
genética generan un proceso inflamatorio.
3. Materiales extraños: Por ejemplo, fragmentos de vidrio, metal, madera, etc. El sistema inmune
produce una respuesta inflamatoria aguda pero no es capaz de eliminar el material extraño,
entonces se produce una respuesta inflamatoria crónica que se caracteriza por el depósito de
colágeno (se envuelve en una cápsula de colágeno a la sustancia extraña) y de esta manera se aísla
lo extraño.
Hay personas que tienen muchos patógenos encapsulados, y cuando adquieren VIH
(inmunosupresión) se liberan todos esos patógenos ya que no se renueva las fibras de colágeno.
✓ DIANAS ENDÓGENAS:
1. Tumores.
1
Órganos especializados del sistema inmune
1. PRIMARIOS:
Origen y producción de células inmunitarias.
➢ Médula ósea.
➢ Timo.
2. SECUNDARIOS:
Interacción con agentes extraños y maduración.
➢ Bazo.
➢ Ganglios Linfáticos.
➢ MALT (Tejido Linfoide Asociado a Mucosas).
▪ NALT (nasofaringe).
▪ GALT (tubo digestivo).
▪ BALT (bronquios).
▪ Glándulas mamarias y salivales.
▪ Órganos genitourinarios.
Células del Sistema Inmune

Se sintetizan todas en la médula ósea a partir de la hematopoyesis y la linfopoyesis.
1. Las que surgen del progenitor mieloide:
✓ Neutrófilos.
✓ Basófilos. Granulocitos
✓ Eosinófilos.
✓ Monocitos.
Agranulocitos
✓ Macrófagos.
2. Las que surgen del progenitor Linfoide:
✓ Linfocitos T.
✓ Linfocitos B.
✓ Linfocitos NK.
3. Deriva directamente de la Célula Madre Pluripotencial:
✓ Mastocito.
La mayoría de las células del sistema inmunitario se encuentran en la sangre:

▪ Leucocitos: Células inmune en sangre.
Formula Leucocitaria Normal
◼ Neutrófilos: 50 – 70%
◼ Eosinófilos: 0 – 4%
◼ Basófilos: 0 – 1%
◼ Linfocitos: 25 – 45%
◼ Monocitos: 2 – 10%
▪ Células dendríticas, macrófagos y mastocitos están en tejidos.
Cuando el sistema inmune se activa, uno de los procesos que se empieza a acelerar es la hematopoyesis y
linfopoyesis:
▪ Si el agente extraño es una bacteria: Se producen Neutrófilos (Neutrofilia o Desviación a la izquierda).
▪ Si el agente extraño es un virus: Se producen Linfocitos (Linfocitosis).
▪ Si el agente extraño es un parásito o alérgeno: Se producen Eosinófilos (Eosinofilia).
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DESVIACIÓN A LA IZQUIERDA: es cuando aparecen neutrófilos inmaduros (en cayado) en sangre.
• Es característico de infecciones bacterianas agudas graves.
• Neutrófilo en cayado: no tiene lóbulos, tiene un núcleo con forma de C, es una célula inmadura.
Moléculas Químicas del Sistema Inmune

Van a tener 2 funciones:
1. Reconocimiento de Noxas (antígenos/cuerpos extraños).
2. Comunicación Intercelular.
• Autócrina, parácrina o endocrina.
• Yuxtracrina.
Moléculas de Adhesión:
Moléculas proteicas que se unen a receptores específicos en otras células o matriz extracelular.
Permiten principalmente la movilización celular, pero también diferenciación, crecimiento, comunicación,
embriogénesis y reparación.
• Selectinas.
– Adhesión laxa de los leucocitos a las células endoteliales activadas durante los procesos
inflamatorios.
– Migración de los linfocitos a los ganglios durante la circulación y recirculación linfocitaria.
• Integrinas.
– Interacciones heterofílicas célula-célula y célula-matriz extracelular.
• Superfamilia de las Ig.
• Cadherinas.
– Integridad tisular.
• Proteínas de la matriz extracelular.
Proteinas de fase Aguda:

Moléculas mensajeras de síntesis hepática.
✓ Proteinas de fase aguda POSITIVAS: aumentan su síntesis durante el proceso inflamatorio:
• Proteína C reactiva.
• Proteína sérica amiloide.
• α1-antitripsina.
• Fibrinógeno.
• Glucoproteína ácida.
• Haptoglobina.
• Ferritina.
• Ceruloplasmina.
• C3.
• MBP.
✓ Proteinas de fase aguda NEGATIVAS: disminuyen su síntesis durante inflamación:
• Albumina.
• Prealbumina.
• Transferrina.
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Citoquinas:
Proteínas de bajo peso molecular cuya única función es la comunicación intercelular del sistema inmune. Se
producen por varios tipos celulares.
Cuando se producen por células del sistema inmune se denominan Interleuquinas.
Pueden actuar en:
▪ Diferenciación y Maduración celular.
▪ Inflamación y Respuesta inmunitaria local y sistémica.
▪ Reparación tisular.
▪ Hematopoyesis.
▪ Apoptosis.
El sistema inmune se subdivide en:

1. Inespecífico – Innato - Natural
➢ Celular
➢ Humoral
2. Específico – Adaptativo
➢ Celular
➢ Humoral
Inmunidad Innata
Inmunidad innata
◼ Primera línea de Defensa.
◼ Mecanismos existentes antes de que se desarrolle una infección.
◼ Actúa de Inmediato.
◼ Preformado o disponible dentro de los primeros momentos de la infección.
◼ Reaccionan siempre de manera idéntica ante diferentes agentes infecciosos.
◼ Inespecífico.
◼ Reconocimiento de patrones moleculares) a través de receptores RRP.
◼ No presenta Memoria.
◼ Ampliamente representada en la naturaleza.
Funciones principales:
• Activación de células tisulares, endoteliales, células infectadas con patógenos intracelulares, etc.
• Formación de un foco inflamatorio para contener o eliminar al patógeno.
• Reclutamiento de células del sistema inmunitario hacia los sitios de infección y de inflamación.
• Activación del sistema del complemento.
• Identificación y remoción de sustancias extrañas presentes en órganos, tejidos, sangre y linfa, a cargo de los
leucocitos.
• La activación del sistema inmunitario adaptativo mediante un proceso conocido como la presentación de
antígenos.
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Inmunidad Innata
Receptores de Reconocimiento de patógenos (RRP)

✓ Todas las células de la inmunidad innata tienen RRP.
✓ Son receptores Inespecíficos pero rápidos. Solo reconocen PAMPs y DAMPs.
✓ Algunos están en el citoplasma:
➢ RIG-1.
➢ NOD.
✓ Otros son de membrana celular:
➢ Tipo Toll.
➢ Lectina Tipo C.
➢ Scavenger.
✓ Y otros son proteínas solubles:
➢ Colectinas.
➢ Pentraxinas.
➢ Ficolinas.
PAMPs (Patrones Moleculares Asociados a Patógenos)

➢ Se encuentran en los microorganismos, pero no en nosotros.
➢ Siempre tienen que estar expuestos en la membrana del patógeno porque son esenciales para su
supervivencia o patogenicidad.
➢ Son compartidos por distintos tipos de microorganismos.
➢ Pueden ser discriminados por el Sistema inmune innato como no propios.
Ejemplos:
➢ LPS.
➢ Peptidoglicano.
➢ Ácido Lipoteicoico.
➢ Manosa de oligosacáridos microbianos.
➢ RNA doble cadena (Exclusivo de virus).
➢ DNA conteniendo motivos CpG no metilados.
DAMPs (Patrones Moleculares Asociados a Daño)

➢ ATP.
➢ Cristales de Ácido úrico.
➢ β- Amiloide.
➢ Contaminantes ambientales (silica, asbesto).
➢ Sales de aluminio (adyuvante).
➢ Proteinas de shock térmico.
➢ Fibrina.
Barreras Inmunológicas o Naturales

Evitan el ingreso de dianas EXÓGENAS:
Físicas
Químicas ACTÚAN COMO BARRERAS
Enzimáticas
Microbiológicas
• Son barreras anatómicas que expresan receptores para reconocer antígenos.
• Producen sustancias antimicrobianas y mediadores inflamatorios (citoquinas y quimiocinas).
• Los epitelios contienen linfocitos T intraepiteliales que presentan receptores que reconocen lípidos y otras
estructuras epiteliales reaccionando contra ellos.
• Aparecen en la piel y mucosas.
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PIEL:
✓ Continuidad celular
Principal característica.
✓ Queratinocitos
Producen queratina (tóxica para algunos microbios).
Tienen RRP que al activarse liberan citoquinas, quimiocinas, defensinas y catelicidinas.
✓ Flora microbiana normal
Compiten con los patógenos los nutrientes y receptores.
Algunas bacterias sintetizan sustancias microbiocidas para los patógenos.
✓ Ph ácido, gracias a las glándulas sebáceas.

✓ Sudor, lágrimas (son ácidos.)
✓ Sequedad de la piel
Evita la proliferación de hongos.
Personas obesas tienen pliegues que acumulan humedad.
✓ Descamación
Si algún patógeno se adhiere a la piel, se pierde en la descamación.
✓ Linfocitos T intraepiteliales
✓ Células de Langerhans
Células dendríticas de la piel.
Flora o Microbiota Normal:

▪ Población de microorganismos que habitualmente coloniza la piel y las mucosas de las personas sanas.
▪ Se adquiere con rapidez poco después del nacimiento y cambia de forma permanente a lo largo de la vida.
▪ Compiten con los patógenos los nutrientes y receptores.
▪ Coexisten en algunos animales o pueden desarrollar una vida libre. Es por lo tanto bastante difícil definir la
flora normal, puesto que depende en gran parte del medio en que nos desenvolvemos.
La flora normal la podemos dividir en dos poblaciones:

1. FLORA RESIDENTE: Nº fijo de especies de microorganismos que se encuentran habitualmente en una zona
definida.
2. FLORA TRANSITORIA: Microorganismos no patógenos en principio, que colonizan la piel o mucosas durante
un período de tiempo corto.
Si la flora residente se altera, la transitoria puede multiplicarse y producir infecciones.
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Inmunidad Innata
La presencia de la flora residente no es esencial para la vida, pero suele ser beneficiosa:
➢ Síntesis de vitamina K (Bacteroides spp. Y E. coli).
➢ Ayuda a la absorción de nutrientes.
➢ Ocupar un nicho ecológico que impide la colonización por microorganismos potencialmente patógenos.
No obstante, también se pueden comportar como patógenos oportunistas cuando acceden a lugares normalmente
estériles o inmunodeprimidos. Por Ej:
➢ S. viridans: De la boca a la sangre y válvula cardíaca dañada = Endocarditis
➢ Bacteroides spp: Del intestino grueso a cavidad peritoneal = Peritonitis
Aquellos microorganismos que rompen estas barreras encuentran por debajo de ella otros poderosos sistemas de
defensa
➢ Mastocitos.
➢ NK.
➢ Células dendríticas.
➢ Macrófagos.
MUCOSA RESPIRATORIA, DIGESTIVA Y GENITOURINARIA:

✓ Continuidad celular
✓ Flora microbiana normal
✓ Producción de moco (gel visco-elástico adhesivo).

Microorganismos se quedan pegados y se eliminan junto al moco.
Solo permite pasar nutrientes.
✓ Células ciliadas
Barren el moco hasta el estómago, donde la pepsina degrada el moco y los microorganismos mueren por el
bajo pH.
✓ Glucocálix
Entorpece el ingreso del microorganismo.
✓ Defensinas
Antibióticos naturales.
Forman poros en las paredes del patógeno.
Aumentan en presencia de patógenos con lipopolisacáridos o citoquinas proinflamatorias.
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Son quimiotácticas atraen células de la respuesta inmune adaptativa.
✓ Catelicidinas
Activan el complemento por la vía de las lectinas en ausencia de anticuerpos.
Familia de péptidos antimicrobianos con estructura similar al colágeno.
Son lectinas que unen manosas.
Facilitan la fagocitosis.
✓ Lisozima.
Degrada Peptidoglicano de membranas provocando lisis.
✓ Lactoferrina
Secuestra hierro para evitar la reproducción de microorganismos.
✓ IgA secretoria
Están en dímeros.
Bloquean Receptores y toxinas bacterianas (como la toxina colérica), y luego mediante su dominio Fc se
unen al epitelio intestinal promoviendo la neutralización del patógeno.
Es sintetizada por Linfocitos debajo del epitelio mucoso y atraviesa el epitelio intestinal hacia la luz
Resistentes a la proteólisis bacteriana.
✓ Aglutininas
Aglutinan y agregan microbios.
Células de la Inmunidad Innata

▪ Queratinocitos.
▪ Granulocitos neutrófilos, Eosinófilos y basófilos.
▪ Mastocitos.
▪ Natural Killer (Patógenos intracelulares).
▪ Monocitos/macrófagos (Patógenos extracelulares).
▪ Células dendríticas (Activan inmunidad adaptativa).
▪ Células epiteliales.
▪ Células endoteliales.
Células Dendríticas (Célula presentadora de antígenos):

Pueden descubrir al patógeno por:
➢ Receptores Scavenger
(RRP).
➢ Receptores de lectina tipo C
(RRP).
➢ Receptores de Proteínas de
choque térmico (RRP).
➢ Receptores para el
Fragmento Fc de las Ig
(Marcación por Ig).
➢ Receptores para
fragmentos derivados de C3
(Marcado por el
complemento).
Hacen el nexo entre la inmunidad

innata y adaptativa.
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Inmunidad Innata
Función: reconocer el patógeno, capturarlo, procesarlo, y presentar el antígeno a Linfocitos T.
1. Forma Inmadura: Alta capacidad de procesar antígenos
2. Procesa un antígeno
3. Forma Madura: Adquiere moléculas coestimuladoras, expresa receptor CCR7 que le permite migrar a
órganos linfoides y presentar el antígeno a los Linfocitos T.
Macrófagos o Fagocitos mononucleares:

Van a realizar FAGOCITOSIS de patógenos EXTRACELULARES (Función principal)
También tienen otras funciones:
✓ Ayudar a la migración de las Células
dendríticas
✓ Activar mecanismos microbiocidas de los
neutrófilos
✓ Favorecer la degranulación de
Mastocitos
✓ Incrementar la permeabilidad endotelial
y expresión de moléculas de adhesión
✓ Reclutar los Natural Killers
✓ Secreción de muchas CQ (pro-inflam:
TNFα, IL6, IL1 y anti-inflamatorias IL10,
TGFβ) y QQ.
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Neutrófilos o Fagocitos Polimorfonucleares:
✓ Población más abundante de leucocitos.
✓ Poseen gránulos específicos llenos de lisozima, colagenasa y elastasa; y azurófilos que contienen enzimas y
sustancias microbiocidas como defensinas y catelicidinas.
✓ Vida media muy corta.
✓ Van a realizar FAGOCITOSIS de Bacterias principalmente.
✓ Mieloperoxidasa genera aniones hipohálitos (haluros I-, Br-, Cl-) tóxicos.
Fagocitosis y eliminación de microorganismos: (principalmente Bacterias)

1. Estallido respiratorio: Liberan radicales libres.
2. Trampa extracelular (NET): Exocitan su núcleo como cromatina junto a sus enzimas degradativas, y de esta
manera envuelven el patógeno con las enzimas, y luego de esto se mueren («suicidio»).
Natural Killers:
Funciones:
▪ Eliminación de células infectadas con patógenos INTRACELULARES
(función principal) como virus o parásitos.
▪ Eliminación de células tumorales.
Mecanismos de acción:
▪ Citotoxicidad espontánea frente a células que carecen de expresión
de moléculas de histocompatibilidad.
▪ Actividad LAK (Lymphokine Activated Killer) Citotoxicidad inducida
por citocinas (IL-2, IFNα αα α).
▪ Actividad ADCC (Antibody dependent cell cytotoxicity) Citotoxicidad
dependiente de anticuerpos mediada por receptor FcγIIIb (CD16) Se
mide en presencia de anticuerpos unidos a un antígeno en la
superficie de la célula diana
Mastocitos:
✓ En tejidos como piel y mucosas aparatos respiratorio y digestivo; cercanos a los vasos sanguíneos.
✓ Gránulos llenos de histamina y otros mediadores.
✓ Son activados luego de que un antígeno se une al anticuerpo IgE, que se encuentra unido a sus receptores
de superficie (reacciones alérgicas y antiparasitarias)
✓ Libera gran cantidad de citoquinas proinflamatorias y otras sustancias.
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Inmunidad Adaptativa
Factores humorales de la Inmunidad Innata

▪ Sistema del complemento (Principal).
▪ Citocinas y quimiocinas.
▪ Proteinas de fase aguda.
▪ Receptores de reconocimiento de patógenos solubles.
Inmunidad Inmunidad adaptativa
◼ Son mecanismos específicos que se desarrollan posterior a la exposición a diferentes agentes
Adaptativa
(microorganismos y macromoléculas).
◼ Respuestas proporcionales.
◼ Son respuestas de una gran intensidad defensiva.
◼ Son lentas (inicialmente): necesitan de la respuesta innata.

◼ Generan memoria Antigénica.
◼ Presente en vertebrados superiores.
◼ Presentan auto-regulación.
Funciones principales:
• Activación de células tisulares, endoteliales, células infectadas con patógenos intracelulares, etc.
• Reclutamiento de células del sistema inmunitario hacia los sitios de infección y de inflamación.
• Activación del sistema del complemento.
• Identificación y remoción de sustancias extrañas presentes en órganos, tejidos, sangre y linfa, a cargo de los
leucocitos.
• La activación del sistema inmunitario adaptativo ocurre mediante un proceso conocido como la presentación
de antígenos.
Componentes
CÉLULAS:
➢ Linfocitos T
✓ CD 8+
Tienen en su membrana la proteína CD8+
Denominados Linfocitos citotóxicos ya que presentan mecanismos que causan toxicidad
✓ CD 4+:
Tienen en su membrana la proteína CD4+
Denominados Linfocitos Helpers o colaboradores ya que liberan moléculas mensajeras para activar a
otros elementos.
➢ Linfocitos B:
✓ B1.
✓ B2.
✓ BZM.
MECANISMOS HUMORALES:
➢ Anticuerpos o inmunoglobulinas.
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Receptores de la inmunidad adaptativa
BCR (B Cell Receptor):

✓ Presente en los Linfocitos B.
✓ Va reconocer al antígeno de forma nativa (tal cual ingresa al organismo).
TCR (T Cell Receptor):

✓ Presente en los Linfocitos T.
✓ Necesita un procesamiento y presentación del antígeno por las células dendríticas (comunicación
Yuxtracrina).
✓ También necesita moléculas co-estimuladoras.
La inmunidad adaptativa genera y mantiene un repertorio de linfocitos capaces de reconocer específicamente cualquier
antígeno. Al reconocer el antígeno se activa, prolifera y se diferencian a células efectoras y células de memoria.
✓ Respuesta Primaria: Es el primer contacto con el antígeno. (1ª dosis de la vacuna). Antígenos toman contacto
con los linfocitos B naive o vírgenes, haciendo que estos se clonen. Luego se diferencian a células
plasmáticas productoras de anticuerpo (generando IgM en mayor medida, por estar a cargo de la respuesta
inmunitaria primaria) y las células de memorias. Los Linfocitos T CD8 se diferencian a linfocitos citotóxicos y
los Linfocitos T CD4 se diferencian a linfocitos Helpers.
✓ Respuesta Secundaria: Es el segundo contacto con el antígeno. (2ª dosis de la vacuna). Si vuelve a ingresar el
mismo antígeno, ya tenemos las células de memoria, haciendo que la proliferación y diferenciación sea más
rápida, generando mayor cantidad de anticuerpo (IgG da la respuesta inmunitaria secundaria) que la
primaria y en menor tiempo. Luego se restablece la homeostasis quedando más células de memoria que
antes (en caso de que vuelva a entrar a entrar el mismo antígeno, continúa siendo una respuesta inmunitaria
secundaria).
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Receptores del sistema Inmune
RECEPTORES DELsistema
Receptores del SISTEMA INMUNE
inmune
1. Receptores de reconocimiento de antígenos
✓ Inmunidad innata
✓ Inmunidad adaptativa
2. Receptores de reconocimiento de señales
RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE
ANTIGENOS:
INMUNIDAD INNATA
✓ Reconocimiento inespecífico pero rápido.
✓ Inmunidad Innata usa RRP: Receptores de Reconocimiento de Patógenos (Reconocen PAMPS y DAMPs).
✓ No presentan variabilidad, especificidad codificada genéticamente.
Proceso inflamatorio
en PRESENCIA de
PAMPs (Patrones Moleculares Asociados a Patógenos) infección
✓ Se encuentran en los microorganismos, pero no en nosotros.
✓ Siempre tienen que estar expuestos en la membrana del patógeno porque son esenciales para su
supervivencia o patogenicidad.
✓ Son: Lípidos, H de C, proteínas, lipoproteínas, glucoproteínas, ácidos nucleicos microbianos.
✓ Son compartidos por distintos tipos de microorganismos.
✓ Pueden ser discriminados por el Sistema inmune innato como no propios.
➢ Ácidos nucleicos.
ARN monocatenario (virus).
ARN bicatenario (virus).
➢ Nucleótidos con bases nitrogenadas modificadas.
Virus y bacterias.
➢ Proteínas.
Pilina.
Flagelina (Bacterias).
➢ Lípidos de la pared celular.
Lipopolisacáridos (bacterias gram-negativas).
Ácido Lipoteicoico (bacterias gram-positivas).
➢ Glúcidos.
Manano (hongos, bacterias).
Glucanos, dectina (hongos).
Proceso inflamatorio
DAMPs (Patrones Moleculares Asociados a Daño) en AUSENCIA
➢ ATP.
de infección
➢ Cristales de Ácido úrico.
➢ β- Amiloide.
➢ Contaminantes ambientales (silica, asbesto).
➢ Sales de aluminio (adyuvante)
➢ Proteinas de shock térmico.
➢ Fibrina.
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Familias de RRP
(Receptores de Reconocimiento de Patógenos)
➢ Estos RRP van a reconocer DAMPs y PAMPs.
1. TIPO TOLL (Toll Like Receptor): TLR

2. TIPO NOD (Nod Like Receptor): NLR
3. TIPO RIG-1 (RIG Like Receptor): RLR
4. DETECTORES CITOSÓLICOS DE ADN (Cytosolic DNA Sensor): CDS
5. LECTINA TIPO C (C-type Lectine Receptor): CLR
6. DEPURADORES/BASUREROS/SCAVENGERS (Scavenger Receptors): SR
➢ TODOS LOS LEUCOCITOS DE INMUNIDAD INNATA tienen RRP, aunque no es el único receptor que tienen.
➢ Células epiteliales, mucosas y células parenquimatosas, LT y LB también puede tener RRP.
➢ La expresión de RRP varía según el estado de activación celular.
➢ Patrón de respuesta varía según el tipo de célula y el conjunto de receptores activados (citoplasmáticos, de
membrana o solubles).
VARIOS TIPOS DE RECEPTORES PUEDEN ESTAR PRESENTES EN LA MISMA CÉLULA, por ejemplo:
• Un macrófago puede tener RRP del subtipo TLR, CLR o SR.
• También puede tener Receptores de reconocimiento de señales como Receptores para el complemento,
citoquinas, quimiocinas y/o Fragmento FC de las inmunoglobulinas
• Tiene un receptor para péptidos formilados: Subtipo RRP.
• En base a todos estos receptores, el macrófago puede tener diferentes acciones: Producción de citoquinas y
quimiocinas, citotoxicidad, quimiotaxis, fagocitosis, producción de radicales libres, liberación de enzimas,
producción de lípidos bioactivos.
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Tipo TOLL (TLR)
2 ubicaciones:
1. Receptores de membrana celular.
2. Receptores de la membrana del endosoma.
No reconocen un patógeno en particular, sino lo que reconocen son PAMPS.
EN LA MEMBRANA
➢ TLR 2
No puede actuar solo, actúa como dímero junto a TLR1 o TLR6 (heterodímeros).
Estos dímeros reconocen:
▪ Lipoproteínas, lipopéptidos de Gram (+).
▪ Peptidoglicanos, micoplasmas, hongos y virus.
➢ TLR 4
Reconoce:
▪ Lipopolisacáridos de Gram (-).
➢ TLR 5
Reconoce:
▪ Flagelina bacteriana.
➢ TLR 10
No se sabe todavía que reconoce.
EN LA MEMBRANA DEL ENDOSOMA
➢ TLR 3
Identifica ARN de doble cadena (virus).
➢ TLR 7 y 8
ARN de simple cadena (virus).
➢ TLR 9
ADN viral o bacteriano.
➢ ¡Los TLR no median la Fagocitosis! Pero si la estimulan…

➢ También activan vías de señalización para:
✓ Citotoxicidad: Produciendo radicales libres, péptidos microbicidas, enzimas,
✓ Inflamación: Produciendo quimiocinas y citoquinas.
✓ Aumentan las moléculas co-estimuladoras.
✓ Maduración de células dendríticas.
➢ Los TLR se asocian a proteínas adaptadoras para la transducción de señales que terminan en activación de
factores de transcripción.
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Tipo NOD (NLR)
➢ ¡Citoplasmáticos exclusivamente!!!
(es la contraparte citosólica de los
TLR).
➢ Reconocen PAMPs que llegan al

citoplasma y DAMPs.
➢ Forman complejos proteicos:

INFLAMASOMA (NOD+ Caspasa +
CARD)
▪ Activan la producción de
citoquinas, quimiocinas y
sustancias microbicidas.
▪ La Caspasa del complejo
produce el clivaje de una
pro-IL-1β.
▪ IL-1β se excreta al exterior y
genera un proceso de
inflamación aguda.
▪ PIROPTOSIS: forma
inflamatoria de muerte
celular de macrófagos y
células dendríticas.
RIG-1
➢ Citoplasmáticos y presentes en todas las células.
➢ Reconocen ARN viral – monocatenario y bicatenario.
➢ Estimula la producción de citoquinas pro-inflamatorias, fundamentalmente IFN-I (interferones tipo I) por
células plasmáticas o células somáticas que van a participar de la inmunidad anti-viral.
Citosólicos de ADN (CDS)

➢ Citoplasmáticos.
➢ Reconocen ADN Viral (Los RIG reconocen ARN viral)
➢ Promueven la producción de IFN-I (interferones tipo I) y autofagia (llevar microorganismos citoplasmáticos al
lisosoma para su muerte).
Scavenger (SR):
• Monocitos
• Macrófagos SIEMPRE tienen receptores Scavenger
• Células dendríticas
• También pueden tener receptores Scavenger algunos endotelios y algunos epitelios.
➢ Favorecen la endocitosis (internalización) de microorganismos.

➢ Reconoce PAMPS: Lípidos, glucoproteínas y ácidos nucleicos.
➢ Reconoce DAMPs: LDLs oxidadas o glicosiladas, células apoptóticas.
1. Si el macrófago (por ejemplo) reconoce el PAMPS con un receptor tipo Toll, va a liberar citoquinas.
2. Si el macrófago reconoce el PAMPS a través de un receptor Scavenger, el macrófago va a endocitar la
partícula antigénica.
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Lectina Tipo C (CLR):
Receptores de membrana celular:
➢ Reconocen DAMPS y PAMPs.
➢ Permiten la internalización (endocitosis) de microorganismos (en macrófagos y células dendríticas).
➢ Median la secreción de citoquinas y quimiocinas.
1. Receptores de MANOSA:
Reconocen manosa y fucosa.
✓ Fagocitosis en macrófagos
2. Receptores DC-SIGN:
Reconocen manosa y fucosa. Virus de Hep. C y VIH.
✓ Migración de células dendríticas y activación LT.
3. Receptores Langerina:
Sirve para reconocer antígenos: Mycobacterium leprae, HIV, Cándida albicans
En las células de Langerhans
✓ Fagocitosis y presentación de antígenos
4. Receptores de Dectina tipo 1:
Reconocen β-glucanos.
En los macrófagos, células dendríticas, neutrófilos y NK.
✓ Usado en la inmunidad anti-fúngica.
✓ Fagocitosis.
✓ Inflamación y presentación de antígenos para diferenciación de Th17.
✓ Estallido respiratorio.
5. Receptores de Dectina tipo 2 y Mincle:
Reconocen Hifas y hongos ricas en manosa. Mycobacterium tuberculosis.
✓ Inflamación y presentación de antígenos para diferenciación de Th17.
Receptores solubles:
Son proteínas liberadas en los líquidos biológicos y no están asociadas a ninguna célula en particular. Cuando
reconocen un patógeno, cada una tiene una función en particular.
En general, cuando reconocen patógenos activan complemento.
1. Colectinas:
a) Lectina de unión a manosa (MBL):
Reconoce manosa y fucosa (PAMPS y DAMPS).
Producción hepática constante. Aumenta en la inflamación.
✓ Activan el complemento vía de las lectinas.
✓ Estimulan la endocitosis por parte de macrófagos.
b) Proteína S y D del surfactante (SP-A y SP-D):
✓ Actividad surfactante.
✓ Opsonina.
2. Pentraxinas:
a) Proteína C Reactiva (PCR):
Reconoce PAMPS y DAMPS.
Producción hepática constante. Aumenta en la inflamación por estímulo de IL-6 y TNFα.
✓ Activan al complemento por vía de las lectinas.
✓ Fagocitosis por macrófagos y neutrófilos.
3. Ficolinas:
a) Ficolina H:
b) Ficolina L:
Reconocen grupos acetilo de HdC y células apoptóticas (PAMPS y DAMPs).
Producción hepática constante. Aumenta en la inflamación.
✓ Activan el complemento vía de las lectinas.
17
ANTIGENOS:
INMUNIDAD ADAPTATIVA
1. En el caso de los linfocitos T
Receptor TCR
2. En el caso de los linfocitos B
Receptor BCR
BCR (B Cell Receptor):

➢ Reconocen antígenos nativos (sin procesar),
de distinta naturaleza.
➢ Alta especificidad.
➢ Conformado por 2 cadenas pesadas y 2
cadenas livianas.
➢ El receptor BCR es una inmunoglobulina M o
D unida a la membrana del linfocito B.
➢ Está acompañado de 2 dímeros (proteínas
traductoras de señal).
Se necesitan los dímeros ya que las colas
citoplasmáticas de la Inmunoglobulina son
muy cortas, y por eso necesita estas
proteinas que tienen colas citoplasmáticas
más largas para que el resto del receptor
interaccione con las proteínas traductoras y
esas le informen al interior del linfocito B que acaba de ser reconocido un antígeno.
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➢ Para aumentar la activación del linfocito B, son necesarios co-receptores:
✓ Proteína CD21.
✓ Proteína CD19.
✓ Proteína CD81.
➢ Cuando el linfocito B, a través del BCR, acompañado o no por las moléculas co-receptoras, reconoce un
antígeno, lo que se observa en el interior del linfocito B es la activación de diversos factores de
transcripción.
➢ Hay 2 tipos de linfocitos B

1) Linfocitos B antígenos
T-dependientes:
-Están en órganos
linfoides secundarios.
-Necesitan la ayuda de
un Th Folicular.
2) Linfocitos B antígenos
T-independientes:
-Están en MALT
-No necesitan Th
foliculares.
19
TCR (T Cell Receptor):
➢ Reconocen antígenos proteicos procesados y presentados por CMH (Complejo Mayor de
Histocompatibilidad).
➢ Altamente específicos.
➢ Los TCR son Heterodímeros – 2 cadenas diferentes. Proteínas que conforman:
✓ Cadena alfa y beta.
✓ Cadena gamma y delta.
➢ Están acompañados por heterodímeros que son las proteínas CD3:
✓ Épsilon y delta forma una opción de CD3.
✓ Gamma con épsilon forman la otra opción de CD3.
Estos CD3 tienen las colas citoplasmáticas más prolongadas, van a traducir y enviar la señal al interior de del
linfocito T.
Linfocito T CD8+ (citotóxico):

➢ TCR - reconoce antígenos mostrados por CMH I.
Linfocito T CD4+ (Helper):
➢ TCR - reconoce antígenos mostrados por CMH II.
También se necesitan otras interacciones que van a ayudar a completar la activación de las células T:
➢ Moléculas adhesivas:
Acercan la célula
presentadora de antígenos
con el linfocito T.
➢ CD28/B7: En los linfocitos
está la proteína CD28 y la
proteína B7 está en la
célula presentadora de
antígenos
✓ Esta señal es
fundamental.
✓ Sin esta interacción el
linfocito T no se activa
y se vuelve alérgico.
20
Linfocitos T Helper (CD4)
 Reconocen a través del TCR Antígenos presentados por CMH-II.
 Colaboran con la respuesta inmune (LB, LT citotóxicos, Neutrófilos, Mac, etc.).
 Los LB deben ser activados por los LT helper antes que produzcan anticuerpos.
Linfocitos T citotóxicos (CD8)

 Reconocen a través del TCR Antígenos intracelulares presentados por CMH-I y llevan a la destrucción
celular.
 Secretan perforinas:
– Las perforinas se polimerizan en la membrana celular y forman un canal cilíndrico a través de la
membrana.
• Destrucción osmótica de la célula.
 Secretan granzimas:
– Ingresan a la célula y activan caspasas:
• Enzimas involucradas en el proceso de apoptosis.
• Destrucción del ADN celular.
Linfocitos T reguladores
 Generalmente son LT CD4 (puede haber CD8 también).
 Regulan negativamente la respuesta inmune.
 Lo hacen por contacto célula-célula (TCR-CMH o CTLA4-CD80/86) o a través de citoquinas (IL-10 y TGF- β).
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RECEPTORES DEL SISTEMA INMUNE
1. Receptores de reconocimiento de antígenos
✓ Inmunidad innata
✓ Inmunidad adaptativa
2. Receptores de reconocimiento de señales
SEÑALES:
I. Receptores para moléculas mensajeras: citoquinas, PG, LT, TX, histamina, otros (R CQ, etc.).
II. Receptores para componentes del complemento (CR1-5).
III. Receptores de reconocimiento de la porción Fc de las Ig (RFc).
Receptores para moléculas mensajeras:
22
Receptores del complemento:

 CR 1: C3b, C4b, MBL y C1q => eritrocito (transporte), LB, Mono, Eosinófilos, DC.
 CR 2: C3d, C3bi, C3dg (fragmentos de C3b) => DC, LB (potenciación).
 CR 3: C3bi, ICAM-1, Fibrinógeno => NK, DC, Monocito, Macrófago, Neutrófilos.
 CR 4: C3bi => Mono, Macrófagos, Neutrófilos.
 RC3a y RC5a: C3a, C5a=> Neutrófilos, Eosinófilos, Basófilos., DC, Monocitos., Macrófagos, Cel.
endoteliales, Plaquetas, Musculares Lisa.
Receptores de inmunoglobulinas:
1. Fc-γ RI, RII, RIII (IgG): Monocitos, Macrófagos, Neutrófilos, NK.
2. Fc-ε RI y II (IgE): Mastocitos, Baso, Eosinófilos, LB.
3. Fc-α (IgA monomérica): Macrófagos, Eosinófilos y Neutrófilos.
4. Poli-IgR (IgA dímero): IgA-poli-IgR endocitosis.
➢ ¡No existe receptor Fc-μ! que reconozca la IgM, ya que la IgM es Pentamérica y tiene todas sus
porciones Fc unidas.
➢ La estimulación de algunos Rc. Fcγ conduce a la activación celular y otros median efectos inhibitorios.
➢ Realizan microagregación para su activación.
➢ Ig libre tiene poca afinidad por RFc (no se gatilla la señal).
➢ Ig en complejos inmunes alta afinidad por RFc.
➢ En células del sinciciotrofoblasto placentario, células epiteliales del tracto intestinal del neonatos y
células endoteliales. Presentan Rc para IgG.
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Funciones de los receptores Fc:
 Endocitosis.
 Citotoxicidad dependiente de anticuerpos.
 Degranulación celular y estimulación de la producción de citoquinas y mediadores lipídicos proinflamatorios.
24
Órganos Linfoides
ÓRGANOS LINFOIDES
Órganos linfoides
1. PRIMARIOS O CENTRALES
Ocurre la madurez fenotípica y funcional de las células del sistema inmune.
➢ TIMO.
Acá maduran los linfocitos T de la inmunidad adaptativa.
➢ MÉDULA ÓSEA.
Acá maduran los linfocitos B de la inmunidad adaptativa y todas las células de la inmunidad innata.
✓ Célula madre Pluripotencial genera toda la progenie.

✓ Maduran = expresan el receptor específico en su membrana celular (Madurez fenotípica).
✓ Se seleccionan los linfocitos de modo que sean auto-tolerantes (Madurez funcional).
✓ Lo opuesto a auto-tolerante es auto-reactivo, reaccionan contra el propio organismo.
2. SECUNDARIOS O PERIFÉRICOS
Presentan un entorno para que los linfocitos interaccionen entre sí o con CPA y otras células accesorias y así
contacten al antígeno.
Son:
CAPSULADOS:
➢ GÁNGLIOS LINFÁTICOS.
➢ BAZO.
NO CAPSULADOS:
➢ MALT.
➢ Acúmulos más o menos difusos dispersos por todo el cuerpo.
MÉDULA ÓSEA
• Se generan y maduran todas las células de la inmunidad innata y adaptativa, MENOS EL LINFOCITO T.
Linfocito T madura en el Timo.
• La médula roja es una estructura reticular espongiforme entre las trabéculas y contiene sinusoides
recubiertos de cels endoteliales unidas a una membrana basal discontinua.
• Grupos de precursores en varios estadios de desarrollo y adipocitos maduros.
25
• Las células estromales, fibroblastos y macrófagos producen citoquinas que dirigen la hematopoyesis.
▪ División asimétrica: Cuando la Stem Cell se divide por mitosis, una de esas copias realiza la diferenciación
(mielopoyesis o linfopoyesis) y la otra cosa se sigue duplicando.
▪ IL-3: estimula la diferenciación. La citoquina que acompañe a la IL-3 va a definir si hacia la estirpe mieloide o
linfoide.
TIMO
➢ Lugar de maduración del linfocito T.
➢ Órgano bilobulado situado en la
región anterior del mediastino.
➢ La capsula envía tabiques
fibrosos hacia el interior,
formando múltiples lobulillos
Parénquima (Lobulillos) tiene 2
regiones:
1. Corteza
2. Médula
Corteza: Mayor densidad de linfocitos T

inmaduros. A medida que maduran se
dirigen a la médula
Médula: Menor densidad de linfocitos T
maduros. Hay menos ya la mayoría no
logra completar la maduración porque
presenta algún inconveniente.
• El 10% de los que están en
corteza se transforman en
células maduras.
• El 90% realizan apoptosis porque presentan alguna alteración y son eliminados por macrófagos.
26
Órganos Linfoides
Estroma: Células retículo-epiteliales (forma de estrella, brazos citoplasmáticos), varios tipos:
1. En la corteza más externa, Células Nodrizas
2. En la corteza, células Epiteliales corticales.
3. En límite cortico-medular, células Dendríticas interdigitantes.
4. En la médula, células Epiteliales medulares.
Los macrófagos tienen una localización similar a las dendríticas.
• Células Nodrizas: aportan IL-7 y otras citoquinas para estimular la mitosis de timocitos para aumentar aún
más el número de los que vienen de médula ósea.
• Células Epiteliales Corticales: secretan IL7 necesaria al comienzo del desarrollo tímico. Presentan antígenos
propios a los linfocitos en desarrollo.
• Células Dendríticas Interdigitantes: Son las que más funcionalidad tienen en la selección de los Timocitos.
• Los Macrófagos: fagocitan linfocitos apoptóticos.
• Células Epiteliales Medulares: presentan antígenos propios a los linfocitos en desarrollo y provocan su
eliminación.
➢ Todas estas células no linfoides del estroma expresan en sus superficies moléculas CMH de tipo I y/o II
(maduración y selección de los Timocitos).
➢ Corpúsculos de Hassal son espirales de células epiteliales que contienen restos de células en degeneración.
GÁNGLIOS LINFÁTICOS PERIFÉRICOS

Red o Sistema Linfático:
• Drenan los tejidos periféricos (migración de antígenos o CPA hacia los ganglios).
• Vasos especializados que drenan líquido de los tejidos hacia los ganglios y después hacia la sangre.
• Los capilares linfáticos absorben el líquido intersticial que se bombea a los vasos mayores y que luego se
funden en un linfático aferente que drenan a los ganglios.
• El linfático eferente se une a otros vasos linfáticos, culminando en un gran vaso: conducto torácico
✓ Todos los vasos linfáticos de los miembros inferiores, tronco, miembro izquierdo y parte izquierda de la
cabeza van a volcar su contenido en el conducto torácico, y luego el conducto torácico en la VCS
✓ Los del miembro derecho y parte derecha de la cabeza no pasan por el Conducto torácico, sino que drenan
directamente a nivel de la VCS.
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Ganglios Linfáticos Periféricos:
• Conectados a la red linfática.
• Compartimentalizado para optimizar las interacciones antígeno - linfocito.
• Situados a lo largo del conducto linfático y reciben antígenos transportados por la linfa.
• Poseen una cápsula fibrosa. El linfático aferente (es el que trae la linfa) vacía en el seno subcapsular o seno
marginal (región del ganglio que está por debajo de la cápsula) y la linfa desde allí drena al seno medular
antes de salir por el linfático eferente.
• Por debajo del seno subcapsular, en la parte más externa, vamos a tener folículos linfoides (son acúmulos
de linfocitos B). Estos linfocitos pueden estar como primarios (cuando los linfocitos B están vírgenes y no
reconocieron antígeno) o como secundarios (cuando los linfocitos B reconocieron antígenos)
• Alrededor, está la paracorteza. Quien se ubica en la paracorteza son los linfocitos T.
A través de la linfa del linfático aferente llegan antígenos:

➢ Los antígenos pequeños pasan a través de poros subcapsulares.
➢ Los antígenos grandes necesitan ser translocados por Macrófagos subcapsulares.
(CDF) Células Dendríticas Foliculares: pueden atrapar los antígenos y retenerlos hasta que sean reconocidos por la
célula B específica para ese antígeno. Muchos linfocitos van a pasar por ese antígeno, pero de cientos, solo uno va a
tener el receptor específico adecuado, por eso este proceso tarda días.
28
Órganos Linfoides
A través de la circulación sanguínea, los linfocitos T y B, llegan al ganglio por Venas de Endotelio Alto (HEV) a nivel
de la corteza de los ganglios, guiados por el gradiente de citoquinas.
Por esas mismas HEV es el lugar por donde salen las células plasmáticas y linfocitos citotóxicos o Helpers (También
pueden salir por el linfático eferente, es otra posibilidad).
29
Paracorteza (alrededor de folículos) se organiza en cordones o conductos (prot de matriz, fibras reticulares,
linfocitos, células dendríticas y fagocitos mononucleares) donde se ubican los linfocitos T.
Los Conductos Fibroblásticos Reticulares (CFR):

➢ Zona de linfocitos T.
➢ Se forman por conductos con fibras paralelas de colágeno embebidas en una red de fibrilla rodeada de una
membrana basal producida por un manguito de células reticulares fibroblásticas.
✓ Las células dendríticas que llegan guiadas por quimiocinas, pueden usar los CFR para tomar contacto con los
Linfocitos T.
✓ Los Linfocitos T activados pueden migrar a la zona de los linfocitos B para ayudar a su activación, o también
pueden a través de las HEV salir de ganglio.
✓ Los Linfocitos B de folículo primario pueden usar los cordones para tomar contacto con LT foliculares en la
periferia de la paracorteza.
✓ Los linfocitos B también pueden usan los cordones para salir por las HEV.
30
Órganos Linfoides
BAZO
➢ Cuadrante superior izquierdo del abdomen.
➢ Va a filtrar y va retener antígenos que estén circulando por sangre.
➢ El parénquima se divide en pulpa blanca y pulpa roja.
➢ La pulpa roja que va a estar llena de sinusoides y que va a capturar Glóbulos rojos envejecidos.
➢ La pulpa blanca se organiza alrededor de una arteria central que es rama de la arteria esplénica. Allí va a
ocurrir la presentación de antígenos y activación de los linfocitos.
➢ Vaina periarteriolar: Zona de linfocitos T.

➢ Nódulos o folículos linfáticos: Zona de linfocitos B. Están entre el seno marginal y la vaina periarteriolar.
➢ Zona marginal (rodea el seno marginal): Linfocitos BZM y macrófagos.
➢ De esta manera toda la sangre con antígenos o CPA que pasa por el bazo, toma contacto con linfocitos B,
linfocitos T y macrófagos.
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Tejido Linfoide Asociado a Mucosas (MALT)
Amígdalas:
➢ Linguales (en la base de la lengua), palatinas (en la parte posterior de la boca) y faríngeas o adenoides.
➢ Constan de nódulos linfoides no capsulados, con linfocitos, macrófagos, granulocitos y mastocitos.
➢ Las células B se organizan en numerosos folículos.
➢ Poseen un papel defensivo frente a patógenos que entran por los epitelios nasales y orales.
Placas de Peyer
➢ En el íleon.
➢ Son 30 a 40 nódulos no capsulados en esta parte del intestino delgado.
Apéndice
➢ En el inicio del intestino grueso.
- En los epitelios: linfocitos intraepiteliales-γδ

(gamma-delta) dentro de las células M.
- En la mucosa: folículos linfoides aislados.
- En la submucosa: folículos linfoides primarios y
secundarios.
Tejido Linfoide
Asociado a Piel
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Sistema del complemento

SISTEMA DEL COMPLEMENTO
➢ Mecanismo humoral más importante de la respuesta inmune innata, principalmente frente a bacterias.
➢ Son proteínas que para nombrarlas se usa una letra mayúscula C y se le agrega un número (C1-C9).
➢ También hay otras como la properdina, Factor B, y Factor D.
1.- Proteínas ACTIVADORAS del sistema del Complemento:

• Se encuentran como zimógenos y para activarlas hay que fraccionarlas por proteólisis en 2 fragmentos:
1. Fragmento A: El más pequeño. Proteína soluble.
2. Fragmento B: El más grande. Se deposita sobre el patógeno para generar los procesos.
• Su activación está acompañada por un mecanismo de amplificación.
• Se encuentran en sangre y líquidos extravascular aún en ausencia de infección. Aumentan en inflamación.
• Fuentes: hepatocito (más importante), monocitos, macrófagos, céls. endoteliales y epiteliales mucosas.
2.- Proteínas reguladoras (INHIBIDORAS) del Complemento:

• Son moléculas que las encontramos en el plasma, líquido extravascular, o membranas celulares.
• Tienen 2 funciones:
1. Impedir que el complemento se active sobre estructuras propias.
2. Evitar la propagación del complemento.
VIAS DE ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO

• Vía Alterna: se activa por antígenos (PAMPs, membranas pobres en Ac. Siálico).
• Vía Clásica: se activa por anticuerpos (IgM, IgG1, IgG2 e IgG3 unidos a antígenos específicos o a la superficie
de un patógeno).
• Vía de las Lectinas: se activa por RRP solubles (MBL y Ficolinas) luego del reconocimiento de hidratos de
carbono sobre la superficie de los microorganismos.
VÍAS DE ACCIÓN DEL COMPLEMENTO

• La activación del complemento por cualquiera de las vías conduce a una ‘’vía común’’ en la cual se van a
fragmentar las proteínas C3 y C5.
• Vamos a obtener entonces los Fragmentos:
➢ C3a y C5a de menor tamaño.
➢ C3b y C5b de mayor tamaño.
• Y con estos fragmentos vamos a producir varias acciones:
1) Quimiocinas: C3a y C5a.
✓ Van a dirigir la migración de diferentes leucocitos hacia el sitio del patógeno.
✓ Se unen a los leucocitos en receptores 7TMS Gq, aumentando el calcio intracelular, promoviendo la
contracción del citoesqueleto y la emisión de pseudópodos para la migración.
2) Anafilotoxinas: C3a y C5a.
✓ Producen degranulación de los Mastocitos y su activación.
✓ Los mastocitos liberan sustancias vasoactivas como la histamina que aumentan la permeabilidad
vascular, favoreciendo el pasaje de leucocitos a través de los tejidos.
3) Opsonina: C3b.
✓ Opsonina es una proteína soluble (anticuerpos, C3b, RRP solubles) que se unen a antígenos y los
marcan.
4) Complejo de ataque lítico a la membrana (vía final): C5b-C9n.
✓ Este completo conformado por C5b, C6, C7, C8 Y C9 (Varios C9 = C9n) genera poros en la membrana
del agente patógeno y causa su estallido osmótico.
33
FUNCIONES BÁSICAS DEL SISTEMA DE COMPLEMENTO
1. Inducción de la inflamación.
2. Opsonización de los microorganismos.
3. Mediación de un efecto citotóxico directo sobre el microorganismo.
4. Potenciación de la respuesta B
➢ Ayuda a la activación de la inmunidad adaptativa.
➢ Fragmento C3bi (que surge de hidrólisis del fragmento C3b) es el que potencia la activación del
Linfocito B.
1.GENERACIÓN DE LA REACCIÓN INFLAMATORIA

• Todas las células de la inmunidad innata presentan receptores para C3a y C5a (neutrófilos, Eosinófilos,
basófilos, mastocitos, monocitos, macrófagos, céls. musculares lisas, céls endoteliales, plaquetas y Células
Dendríticas)
• C3a y C5a activan estas células y producen diferentes acciones:
✓ Estimulan su actividad fagocítica en los Fagocitos.
✓ Producción de citoquinas, en general todas estas células producen citoquinas.
✓ Expresión de adhesinas en leucocitos y células endoteliales para favorecer la adhesión.
✓ Estallido respiratorio en Neutrófilos y macrófagos, que implica en la generación de radicales libres
para eliminar el patógeno.
✓ Acción quimiotáctica en neutrófilos y monocitos.
✓ Degranulación de los mastocitos liberando sustancias vasoactivas, mediadores lipídicos, quimiocinas
y citoquinas.
✓ Inducen contracción de céls musculares lisas por debajo del endotelio. Así se empiezan a
incrementar los espacios entre células endoteliales y se generan sitios de pasaje (extravasación).
✓ Estimulan la liberación de mediadores vasoactivos, citoquinas y quimiocinas. Sobre monocitos,
macrófagos, polimorfonucleares y plaquetas.
✓ C5a favorece la producción y maduración de células dendríticas, cuando maduran adquieren la
capacidad de migración y aumentan la capacidad de expresión de co-receptores para poder
interaccionar con los linfocitos T.
2.OPSONIZACIÓN DE MICROORGANISMOS
• C3b es una opsonina.
1. Se une a la superficie de los microorganismos y lo marca como algo extraño.
2. Va a ser reconocido por los receptores CR1 en fagocitos (la señal es insuficiente, el fagocito debe ser
estimulado además por RRP, Rc. Fc, TNFα o INFγ).
El reconocimiento del microorganismo también puede ser por productos de la degradación de C3b: C3bi,
C3d y C3dg.
• Durante la infección los patógenos se unen a anticuerpos formando complejos inmunes, esto puede activar
la vía clásica y el depósito de C3b sobre la superficie del complejo Inmune.
1. Glóbulos rojos a través de sus receptores CR1 pueden unirse a estos C3b. Y de esta manera
transporta los complejos inmunes hasta el bazo.
2. Macrófagos del bazo e hígado los pueden fagocitar.
• Las células foliculares dendríticas de los órganos linfoides secundarios poseen receptores CR2 que se une a
C3b y sus productos de degradación. De esta manera las células dendríticas van a retener antígenos
marcados con C3b para mostrárselos a los Linfocitos B.
34
3.MEDIACIÓN DEL EFECTO CITOTÓXICO

• Las proteínas terminales del sistema del complemento C5b, C6, C7, C8 Y C9 forman un poro en la superficie
de la célula diana produciendo su lisis osmótica.
4.POTENCIACIÓN DE LA RESPUESTA B
• Sobre la superficie del
patógeno se pueden
depositar fragmentos de la
degradación de C3b (C3bi,
C3d, C3dg).
• El linfocito B puede
reconocer a través de su
BCR al antígeno en forma
nativa, pero si el
reconocimiento es
fortalecido por ejemplo por
la proteína CD21 (receptor
CR2 que reconoce estos
fragmentos), puede
potenciar en órganos
linfoides secundarios la
activación de linfocitos B.
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ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO POR LA VÍA CLÁSICA
Se necesita:
✓ Proteína C1.
✓ Anticuerpos unidos a sus antígenos.
Proteína C1:
Es un complejo multiproteico (conformado por varias proteínas)
Las proteínas que conforman al complejo C1 son:
➢ Proteínas C1q.
▪ Tienen una región fibrosa y una terminación
globular en sus extremos carboxi-terminal que
es por donde se une a la porción Fc de las
inmunoglobulinas.
▪ 8-10 proteínas C1q que se agrupan y forman
como si fuera un ramillete de flores.
➢ Proteína C1r.
➢ Proteína C1s.
▪ Es una serino-proteasa, es una enzima.
▪ Es la que va a comenzar la hidrólisis de los otros componentes del complemento.
Anticuerpos unidos a sus antígenos:

Cuando hay anticuerpos IgM o IgG1, IgG2 o IgG3 unidos a antígenos, en la región Fc de los anticuerpos hay un cambio
conformacional – ese cambio conformacional es aprovechado por esas cabezas globulares de la C1 para unirse a estas
porciones Fc.
Para que C1 inicie la activación del complemento, necesito que al menos 2 cabezas globulares se unan a las regiones
Fc de los anticuerpos (pueden ser IgM, IgG1, IgG2 o IgG3)
o Cuando hay IgM, hay 5 porciones Fc una al lado de la otra. Es fácil que por lo menos 2 o más cabezas globulares
puedan tomar contacto con esa porción Fc.
o Cuando hay IgG, si o si se necesitan 2 IgG, que estén lo suficientemente próximas, para que las cabezas
globulares puedan contactar con esas 2 porciones Fc y así se active la vía clásica.
Es más fácil activar la vía clásica cuando el anticuerpo es IgM que cuando el anticuerpo es IgG.
1) Al tomar contacto con 2 porciones Fc, C1q se activa:

C1q activa C1r.
C1r activa C1s.
36
2) C1s (serino-proteasa) fragmenta a C4 y C2 en:
➢ C2b (se deposita sobre el patógeno). Puede ser que C2b quede soluble y C2a se deposite ya que
➢ C2a (se queda soluble). ambos tienen casi el mismo tamaño (única excepción).
➢ C4b (se deposita sobre el patógeno).
➢ C4a (se queda soluble).
3) C2b y C4b forman la ‘’convertasa de C3’’
4) Convertasa de C3: fragmenta C3 en:
➢ C3b (se deposita).
➢ C3a (queda soluble).
5) C2b, C3b y C4b forman la ‘’Convertasa de C5’’
6) Convertasa de C5: Fragmenta C5 en
7) C5b, C6, C7, C8, C9 (varias C9) forman el ‘’poro de
ataque lítico a la membrana’’.
ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO POR LA VÍA DE LAS
LECTINAS
Se necesita:
✓ RRP solubles (Como la MBL).
1) MBL se une a hidratos de carbono sobre la superficie de los microorganismos.

2) Se asocian dos proteasas: MASP-1 Y MASP-2.
3) El complejo serino-proteasa formado hidroliza C2 y C4.
4) C2b y C4b forman la ‘’convertasa de C3’’.
6) C2b, C3b y C4b forman la ‘’Convertasa de C5’’.
8) C5b, C6, C7, C8, C9n (varias C9) = poro de ataque lítico a la membrana:
La ÚNICA diferencia con la vía clásica es la manera de hidrolizar C4 y C2, lo demás es todo igual.
37
ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO POR LA VÍA
ALTERNATIVA
• C3 es una proteína muy lábil.
• Constantemente es fragmentada en C3a y C3b por proteasas citoplasmáticas sin que haya una activación del
complemento.
• Todo el tiempo tenemos fragmentos de C3b circulando. C3b es una opsonina.
1) C3b se une por enlace amida/éster a células extrañas ya que la unión a células propias está restringida por:
Factor H, CR1, MCP, DAF.
Estructuras a las que se une C3b:
• Cimosán de la pared fúngica.
• Virus y células infectadas.
• Parásitos (tripanosoma).
• LPS o ácidos teicoicos de bacterias.
• En ausencia o ↓ Ac. Siálico y otras moléculas protectoras presentes en células humanas.
2) Inmediatamente se asocia el Factor B.

3) Factor D (serino-proteasa) fragmenta el Factor B en:
➢ Bb (se deposita).
➢ Ba (queda soluble).
4) Inmediatamente se asocia la Properdina.
5) C3b, Bb y properdina forman la ‘’Convertasa de C3’’ de la vía alterna.
6) Convertasa de C3: fragmenta C3 en
➢ C3b (se deposita sobre los fragmentos ya depositados)
➢ C3a (queda soluble)
7) C3b, Bb properdina y más C3b forman la ‘’Convertasa de C5’’
8) Convertasa de C5: Fragmenta C5 en
➢ C5a (queda soluble)
➢ C5b (se deposita)
9) C5b, C6, C7, C8, C9 (varias) = poro de ataque lítico a la membrana
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FRAGMENTACIÓN ESPONTANEA DE C3
C3
• Estos son los distintos fragmentos del C3.

• Los que están recuadrados amarillos, tienen actividad de opsoninas.
VÍA COMÚN FINAL: PORO DE ATAQUE LÍTICO DE MEMBRANA
RECEPTORES PARA COMPONENTES DEL COMPLEMENTO

 CR 1: C3b, C4b, MBL y C1q =>
➢ Eritrocito (transporte).
➢ Linfocito B (reconocimiento).
➢ Monocitos y Células dendríticas (reconocimiento y endocitosis).
➢ Eosinófilos (reconocimiento y activación).
 CR 2: C3d, C3bi, C3dg (escisión C3b) =>

➢ Células dendríticas foliculares (para presentación de antígenos) y Linfocitos B (potenciación).
39
 CR 3: C3bi, ICAM-1, Fibrinógeno =>
➢ Natural Killers, Células dendríticas, Monocitos, Macrófagos, Neutrófilos (Reconocimiento).
 CR 4: C3bi =>
➢ Monocitos, Macrófagos, Neutrófilos (Reconocimiento).
 RC3a y RC5a: C3a, C5a=>

➢ Neutrófilos, Eosinófilos, Basófilos., DC, Monocitos., Macrófagos, Cel. endoteliales, Plaquetas,
Musculares Lisa (Quimiotaxis y Anafilaxis).
PROTEÍNAS REGULADORAS DEL COMPLEMENTO
PROTEINAS SERICAS
INHIBIDOR C1 Se une a C1r y C1s activados, inhibiendo la actividad proteasa de C1s.

PROTEINA DE UNION A Se une a C4b y bloquea la formación de la convertasa de
C4 (C4BP) C3 de la vía clásica. Promueve la lisis e inactivación de C3b por el FACTOR I
FACTOR H Se une a C3b y bloquea la formación de la convertasa de C3 de la vía alterna.

Promueve la lisis e inactivación de C3b por el factor I.
FACTOR I Serinoproteasa que escinde e inactiva a C4b y C3b. Requiere como cofactor
C4BP,factor H, CR1 o MCP.
PROTEINA S Se une al complejo C5bC6C7 y previene su inserción en la membrana de la célula
(VITRONECTINA) diana y la progresión del CAM
CLUSTERINA Similar a la proteína S
INACTIVADOR DE Escinde los residuos terminales de arginina de C3a y C5a reduciendo su actividad
ANAFILOTOXINAS biológica
RECEPTORES CELULARES
FACTOR ACELERADOR Se une a C4b y C3b depositados sobre la superficie de células propias inhibiendo la
DE LA DEGRADACIÓN interacción de C4b con C2 y de C3b con B.
(DAF)
PROTEINA COFACTOR Se une a C4b y C3b depositado sobre la superficie de células propias tornándolas
DE susceptibles a la inactivación por el factor I .
MEMBRANA (MCP)
CR1 Se une a C3b y C4b e inhibe la formación de las convertasas de C3. Acelera la
disociación de ambas convertasas de C3 ya constituidas.
Permite al factor I inactivar C3b y C4b.
CD 59 Y FACTOR DE Ambas proteínas se unen a la cadena alfa del componente C8 y al componente C9
RESTRICCION inhibiendo el ensamblado del CAM.
HOMOLOGO (HRF)
40
Citoquinas
CITOQUINAS
Citoquinas
• Las citoquinas son proteínas de bajo peso molecular secretadas por las células de la inmunidad innata y
adaptativa que funcionan como mensajeros del sistema inmune.
• La secreción de citoquinas es un acontecimiento breve y autolimitado.
• Las acciones de las citoquinas a menudo son pleiotropica y redundantes.
Pleiotropismo: una citoquina puede ejercer una actividad funcional sobre varios tipos celulares.
Redundancia: una determinada función puede ser realizada por diferentes citoquinas.
• Las acciones pueden ser autocrina, parácrina o endocrina.
• Las citoquinas inician sus acciones por una unión con alta afinidad a receptores de membrana
específicos presentes en las células diana.
• Son sintetizados en respuesta a un antígeno.
• Sinergismo: Una citoquina potencia la actividad de otra.
• Antagonismo: Una citoquina inhibe la actividad de otra.
Clasificación funcional:
• Mediadores y reguladores de la respuesta innata: TNFα, IL1, IL6, IL8, IL10, IL12, IFN TIPO I (actúan sobre
células endoteliales y leucocitos para activar respuestas inflamatorias tempranas).
• Mediadores y reguladores de la respuesta adaptativa: IL2, IL4, IL5, IL13, IFNγ, TGF-β, TNF-β (sintetizadas
por linfocitos en respuesta al reconocimiento de antígenos).
• Estimuladores de la hematopoyesis: IL3, IL5, IL7, CSF-GM, CSF-M, CSF-G.
CITOQUINAS DE LA INMUNIDAD INNATA
41
TNFα (Factor de
Necrosis Tumoral
Alfa)
• Mediador principal de la
respuesta inflamatoria aguda.
• Producido por: Fagocitos
mononucleares, linfocitos T,
NK y mastocitos.
• En infecciones graves se
produce en grandes cantidades
y causa shock séptico (colapso
vascular, CID, alteraciones
metabólicas).
• Estímulos para su liberación:
LPS y otros productos
microbianos e INFγ.
• Hay que diferenciar el TNFα del
TNFβ (linfotoxina).
En cantidad bajas: Inflamación
local:
➢ En células endoteliales: Expresión de moléculas de adhesión, secreción de IL-1, quimiocinas y aumento de
la permeabilidad.
➢ En leucocitos: Secreción de quimiocinas y estimulación de actividad microbicida.
➢ Fibroblastos: Fibrogénesis.
➢ Macrófagos y polimorfonucleares: Reclutamiento, activación y apoptosis.
En cantidad moderada: Efectos Sistémicos:

➢ Encéfalo: Fiebre y Anorexia.
➢ Hígado: Producción de Reactantes de Fase aguda y
Proteínas de complemento.
➢ Médula ósea: Mayor producción de leucocitos.
➢ Músculo: Catabolismo proteico.
➢ Huesos: Resorción Ósea.
En cantidad elevada: Shock Séptico:

➢ Corazón: Disminución del gasto cardíaco.
➢ Vasos sanguíneos: Trombosis.
➢ Hígado: Hipoglucemia.
INTERFERONES TIPO I
Secretadas por céls. Dendríticas plasmocíticas, fagocitos
mononucleares (IFNα) y fibroblastos(IFNβ).
Estímulos potentes: ácidos nucleicos víricos.
✓ Útiles frente a virus (IFNα, IFNβ, IFNε).
✓ Los IFN-I estimulan el desarrollo de los linfocitos
Th1.
✓ Promueven un estado antivírico en células cercanas.
✓ Promueven la apoptosis de la célula infectada.
IL-1
42
Citoquinas
Producida por macrófagos activados.
✓ Efectos similares a TNFa. Fiebre, Reactantes de fase Aguda, moléculas de adhesión en el endotelio.
✓ En bajas concentraciones produce inflamación local, en altas concentraciones tiene un efecto endócrino.
IL-6
Producida por macrófagos activados y células endoteliales..
✓ En la inmunidad innata estimula la síntesis de proteinas de fase aguda en hepatocitos.
✓ En la inmunidad adaptativa estimula el crecimiento de los Linfocitos B que se han diferenciado. IgG.
✓ Actúa como factor de crecimiento de células plasmáticas neoplásicas. Y muchas células de mieloma que
crecen de forma autónoma secretan IL-6 como factor de crecimiento autócrino.
IL-8:
Es una ‘’quimiocina’’ → Familia de moléculas sintetizadas por células endoteliales, fibroblastos y células epiteliales,
estimulan los movimientos y las migraciones de leucocitos desde sangre hacia los tejidos.
✓ Actúa sobre el rodamiento de los leucocitos.
✓ Estimula el movimiento y la migración desde la sangre hacia los tejidos (monocitos, Eosinófilos, neutrófilos),
estimulando la polimerización y despolimerización alternantes de los filamentos de actina.
✓ Regula la migración de células dendríticas y linfocitos T y B hacia los órganos linfáticos periféricos.
✓ Favorecen la angiogénesis y la curación de heridas.
IL-10
Producida por macrófagos activados y linfocitos regulares.
✓ Es un inhibidor de los macrófagos activados.
✓ Inhibe la producción de citoquinas, IL-12 y TNF de los macrófagos activados.
✓ Inhibe la expresión de coestimuladoras y CMH II en los macrófagos.
IL-12
Producida por células
dendríticas activadas y
macrófagos
✓ Importante contra
organismos
Intracelulares.
✓ Estimulan la síntesis
de INFγ, por los NK,
Linfocitos T CD8 y
Linfocitos Th1.
✓ Potencian las
funciones
citotóxicas de los NK
y los T CD8.
✓ Favorecen la
diferenciación de los
T CD4 a linfocitos
Th1.
43
CITOQUINAS DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA
TNF-β (Factor de necrosis Tumoral β) o LINFOTOXINA
Sintetizada por los linfocitos T y otras células.
✓ Activa a las células endoteliales y a los neutrófilos en la inflamación aguda.
TGF-β (Factor de crecimiento transformador β)

Sintetizado por LT y fagocitos.
✓ Inhibe la activación y proliferación de monocitos y LT.
✓ Estimula la supervivencia de los LT reguladores.
✓ Síntesis de IgA.
✓ Regula la reparación tisular.
IFNγ
Sintetizado por NK, Th1, CD8. Es el único IFN Tipo-II.
✓ Favorece la activación de los macrófagos y aumento de su poder microbiocida.
✓ Favorece el Swich isotípico hace IgG.
✓ Desarrollo de los Th1. Inhibe la diferenciación hacia Th2 y Th17.
✓ Aumento del CMH clase I en las células presentadoras de antígenos.
✓ Activación débil sobre Linfocitos T citotóxicos.
IL-2:
Sintetizado por Linfocitos T CD4 activados.
✓ Estimula todas las células T (Helpers, Citotóxicas, reguladores y NK).
✓ Factor de crecimiento, supervivencia y diferenciación de linfocitos T.
✓ Supervivencia de T reguladores.
✓ Activa la proliferación y diferenciación de T-NK, aumento de la actividad citolítica.
IL-4:
Sintetizada por linfocitos Th2 y mastocitos activados.
✓ Cambio de isotipos a IgE.
✓ Estimula el desarrollo de los Th2 a partir de linfocitos T CD4 vírgenes, su expansión clonal e inhibe el
desarrollo de Th1.
✓ Estimula el peristaltismo y producción de moco por las células epiteliales pulmonares.
✓ Estimula la hiperreactividad bronquial y remodelado de las vías aéreas.
44
Citoquinas
✓ Activación del Macrófago en su forma alternativa (El cual producirá citoquinas para la fibrosis del tejido y
neovascularización).
IL-5
Sintetizada por Th2 y mastocitos activados.
✓ Estimula crecimiento y diferenciación de LB y secreción de IgA.
✓ Estimula crecimiento y diferenciación de Eosinófilos.
✓ Eosinofilia (Reclutación de Eosinófilos en el tejido).
IL-9
Sintetizada por Th2.
IL-13:
Sintetizado por Th2, T citotóxico, NK, basófilos y Eosinófilos.
✓ Induce cambio a IgE (función compartida con IL4).
✓ Favorece la inflamación por inducción de moléculas de adhesión endotelial y quimiocinas.
✓ Estimula la hiperreactividad bronquial y remodelado de las vías aéreas.
✓ Activación del Macrófago en su forma alternativa (El cual producirá citoquinas para la fibrosis del tejido y
neovascularización).
CITOQUINAS ESTIMULADORAS DE LA HEMATOPOYESIS

IL-3
Producido por los linfocitos T CD4.
✓ Conocida como factor estimulador de colonias de múltiples linajes.
IL-5
Sintetizada por los LTh2 activados.
✓ Diferenciación, proliferación y activación de Eosinófilos.
IL-7
Sintetizada por células del estroma de la médula ósea y timo. También por fibroblastos.
✓ Estimula la supervivencia y la expansión de precursores inmaduros comprometidos a los linajes de los
linfocitos T y B.
GM-CSF (Factor estimulador de colonias de granulocitos y

macrófagos), M-CSF (Factor estimulador de colonias de
macrófagos) y G-CSF (Factor estimulador de colonias de
granulocitos).
Sintetizadas por linfocitos T activados, macrófagos, células endoteliales y del estroma de la medula ósea.
✓ Actúan sobre los progenitores para la producción de varios leucocitos.
45
Inflamación
Inflamación
La inmunidad innata tiene un solo mecanismo de defensa → La inflamación.
La inmunidad adaptativa → Cada célula tiene una respuesta diferente.
¿Qué es lo que intenta la inmunidad innata a través de la inflamación? Si es posible eliminar al patógeno. Si no es
posible, lo que hace es contenerlo hasta que la inmunidad adaptativa se active.
INFLAMACIÓN: ‘’respuesta protectora local del tejido vivo vascularizado ante diversos estímulos, destinada a
eliminar, diluir, neutralizar o mantener localizada tanto a la causa inicial de la agresión como a las células y tejidos
muertos a consecuencia de la lesión’’.
ESTÍMULOS QUE PUEDEN DESENCADENAR UNA RESPUESTA INFLAMATORIA:
❖ Estímulos físicos: Traumatismos, frío, calor, radiaciones, etc.

❖ Químicos: Ácidos, álcalis, otros.
❖ Inmunológicos: Como las reacciones de hipersensibilidad.
❖ Infecciosos: Bacterias, hongos, parásitos, virus.
❖ Necrosis celular.
❖ Cuerpos extraños.
CARACTERÍSTICAS DE LA INFLAMACIÓN:
✓ Rubor (Enrojecimiento).
✓ Tumor (Tumefacción).
✓ Calor. Tétrada de Celsus (Descriptos por Celsus)
✓ Dolor.
✓ Pérdida de función. Agregado por Virchow
➢ John Hunter: reconoció que se trata de una reacción innata de defensa (no una enfermedad).
LA RESPUESTA INFLAMATORIA INVOLUCRA A:
1. Células circulantes:
Todos los Leucocitos, fundamentalmente los de la inmunidad innata.
• Eosinófilos, Basófilos, Neutrófilos, Monocitos, Linfocitos y Plaquetas.
2. Proteínas circulantes
• Sistema del complemento.
• Factores de coagulación.
• Sistema de Cininas.
3. Células vasculares
• Células endoteliales.
• Células musculares lisas.
4. Células residentes en tejidos
• Mastocitos.
• Macrófagos tisulares.
• Linfocitos.
• Fibroblastos.
5. Componentes de la Matriz Extracelular
• Proteínas fibrosas estructurales (Colágeno, elastina).
• Glucoproteínas adherentes (Fibronectina, laminina, otras).
• Proteoglucanos.
• Membrana basal del vaso sanguíneo (Constituida por proteoglucanos y glucoproteínas adherentes).
46
Inflamación
CLASIFICACIÓN:
➢ Teniendo en cuenta el tiempo de evolución y características hísticas:

✓ INFLAMACIÓN AGUDA:
Respuesta inicial inmediata. Son de corta duración (minutos a días).
Caracterizada por:
▪ Alteración del calibre vascular y flujo.
▪ Exudado.
▪ Acumulación de Leucocitos, sobre todo polimorfonucleares (Neutrófilos, monocitos).
✓ INFLAMACIÓN CRÓNICA:
Aparece luego de la aguda. Son de larga duración (semanas, meses, años).
Caracterizada por:
▪ Signos de inflamación activa.
▪ Lesión tisular.
▪ Infiltración mononuclear (linfocitos, macrófagos, células plasmáticas).
▪ Signos de reparación del tejido (proliferación vascular y fibrosis).
➢ Teniendo en cuenta la etiología:
✓ INFLAMACIÓN INFECCIOSA:
Involucra microorganismos patógenos.
✓ INFLAMACIÓN NO INFECCIOSA:
Otras causas fuera de microorganismos, como las inflamaciones de origen inmunológico.
LA INMUNIDAD INNATA TRATA DE EVITAR QUE EXISTA UN PROCESO INFLAMATORIO…
✓ Las barreras epiteliales intactas forman barreras físicas entre los microbios en el ambiente externo
y el tejido del anfitrión.
➢ Continuidad epitelial con uniones herméticas.
➢ Capa de queratina que se acumula a medida que mueren los queratinocitos.
➢ Secreción de moco (células epiteliales respiratorias, digestivas y urogenitales).
➢ Células ciliadas (árbol bronquial) y peristaltismo intestinal.
➢ Flora comensal.
✓ Las células epiteliales producen sustancias químicas antimicrobianas que dificultan la entrada de
los microbios.
➢ Defensinas y catelicidinas: alteran la membrana de bacterias, hongos y virus con envoltura.
➢ Lisozima: hidroliza el peptidoglicano de las paredes bacterianas.
➢ Lactoferrina: priva a los microorganismos del hierro.
➢ IgA secretoria: producida por plasmocitos de la lámina propia.
✓ El epitelio contiene ciertos linfocitos T intraepiteliales que reconocen estructuras microbianas y

secretan citoquinas que activan fagocitos y matan células infectadas.
✓ Frente a una agresión las células epiteliales producen citoquinas y quimiocinas contribuyendo a la
respuesta inflamatoria local.
47
SI SE ROMPEN LAS BARRERAS EPITELIALES EXISTEN CÉLULAS ESPECIALIZADAS CON
FUNCIÓN FAGOCÍTICA QUE CONFORMAN LA PRIMERA LÍNEA DE DEFENSA Y QUE VAN A
PROVOCAR EL PROCESO INFLAMATORIO.
MACRÓFAGOS:
Tienen receptores para:
➢ PAMPs y DAMPs.
➢ Fragmento C3b del complemento.
➢ Citoquinas.
➢ Quimiocinas.
➢ Fc de Ig.
Al activarse por estos receptores empieza a liberar

citoquinas y quimiocinas:
✓ IL-1, IL-6, TNF-α → Inducción respuesta
inflamatoria local y sistémica.
✓ IL-23 → Expansión de Th-17.
✓ G-CSF, M-CSF, GM-CSF, PDGF, FGF, VEGF →
Producción de diferentes linajes celulares.
✓ IL-12 e IL-18 → Diferenciación de los TCD4+ en Th1. Producción de IFNγ por Linfocitos NK.
✓ IL-10 y TGB-β → Actividad antiinflamatoria y tolerogénica.
✓ Quimiocinas (IL-8) → Reclutamiento de leucocitos al foco inflamatorio.
48
Inflamación
A través de estas citoquinas va a producir
diferentes efectos sobre otras células de la
inmunidad innata:
✓ Endoteliales: incrementa la
permeabilidad y moléculas de
adhesión.
✓ Efecto autócrino sobre sí mismo:
Aumenta su actividad microbiocida,
producción de citoquinas y
quimiocinas.
✓ Células NK: Reclutamiento y
potenciamiento en su actividad
citotóxica.
✓ Células dendríticas: Favorece su
maduración para que migren con el
antígeno a órganos linfoides
secundarios.
✓ Neutrófilos: Activación de
mecanismos microbiocidas.
✓ Mastocitos: Degranulación y liberación de histamina. Producción de leucotrienos, citocinas y quimiocinas.
Dependiendo los Receptores y estímulos, el macrófago puede activarse en dos perfiles diferentes:
Perfil Inflamatorio o Clásico:
✓ Se activa por TLR 4 y 9, NLR (PAMPS y citoquinas inflamatorias).
✓ Macrófago se activa con actividad fagocítica y microbiocida.
✓ Libera citoquinas inflamatorias → IL-1, IL-6, TNF-α, IL-23, IL-12 e IL-18.
Perfil Anti-Inflamatorio o Alternativa:
✓ Se activa por IL-4, IL-13, IL-10, células apoptóticas, infecciones por helmintos, células tumorales,
PGE2, glucocorticoides.
✓ Macrófago se activa con actividad antiinflamatoria y reparación tisular.
✓ Libera citoquinas antiinflamatorias → IL-10, TGF-β.
CÉLULAS DENDRÍTICAS:
• Tienen receptores RRP.
• Van a reconocer el antígeno, procesarlo y exponerlo en su superficie.
• Estimulados por las citoquinas liberadas por macrófagos, estas células dendríticas van a pasar a un estado
maduro y van a ir a los órganos linfoides secundarios más cercanos (generalmente por circulación linfática)
para presentar su antígeno.
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RESPUESTA INFLAMATORIA PROVOCADA POR LOS MACRÓFAGOS:
▪ Vía principal para que el sistema inmunitario innato enfrente las infecciones y las lesiones tisulares.
▪ Provoca la acumulación de leucocitos, proteínas plasmáticas y líquido derivado de la sangre en un tejido
infectado o dañado.
▪ Se despliega en minutos a horas y puede durar días. La inflamación crónica sigue a la inflamación aguda si la
infección no se elimina o la lesión tisular se prolonga (activación y reclutamiento de linfocitos y monocitos).
Inflamación Aguda
◼ Reconocimiento del agente desencadenante (físico, químico, microbiológico, etc.).
◼ Se puede activar el complemento por la vía alterna o clásica.
◼ Vasodilatación: aumenta el flujo sanguíneo (por esto se observa rubor y calor).
◼ Cambios de la microvasculatura: para el pasaje de proteínas y leucocitos (esto es el causante del tumor).
◼ Migración, acumulación y activación de Leucocitos y proteínas en zona de injuria. (perdida de la

funcionalidad del tejido).
◼ Liberación de sustancias química (algunas causan dolor).
◼ Si la reacción es controlada y concluida, se reparan los tejidos dañados.
En la respuesta inflamatoria aguda vamos a encontrar 3 tipos de eventos: eventos vasculares, celulares y
mediadores químicos
Eventos Vasculares
Primer Evento:
✓ Vasoconstricción arteriolar transitoria como respuesta a estímulos neurogénicos y químicos (dura unos
pocos segundos).
50
Inflamación
Verdadero inicio del evento vascular:
1) Vasodilatación arteriolar
✓ Mediada por Histamina (Liberada por Mastocitos) y
Ácido Nítrico (Liberada por Macrófagos).
✓ Hay apertura de lechos capilares y venulares.
✓ Aumento del flujo sanguíneo total.
✓ Aumento de la presión hidrostática capilar.
2) Aumento de la permeabilidad vascular
✓ Trasudado que deriva en exudado: pasaje de líquido y
electrolitos hacia el espacio extravascular con la
consiguiente hemoconcentración. Luego hay pasaje de
proteínas con un consiguiente aumento de la presión
oncótica intersticial y posterior Edema.
✓ Hemoconcentración: aumenta la viscosidad sanguínea
local, enlentecimiento del flujo sanguíneo;
modificaciones en el flujo axial.
✓ Edema Intersticial.
Aumento de la permeabilidad Vascular (Mecanismos)

1. Contracción de células endoteliales: (Respuesta inmediata):
• En respuesta a histamina, bradicinina, leucotrienos y neuropéptido P.
• Estimulan la fosforilación de proteínas contráctiles y del citoesqueleto produciendo contracción.
• Se atraen las células.
• Se rompen las uniones intercelulares estrechas e intermedias o adherens.
• Hay paso de líquidos (trasudado) y luego proteinas (exudado).
• Es una respuesta transitoria de más o menos 15 minutos.
2. Reorganización del citoesqueleto: (Respuesta tardía actúa a partir de las 4-6hs):
• En respuesta a la IL-1, TNF-α e IFN-γ.
• La reorganización del citoesqueleto produce rupturas de las uniones intercelulares.
• Se rompen las uniones intercelulares Desmosomas.
• Respuesta persiste 24 hs o más.
Hemoconcentración:
• Provoca un aumento de la viscosidad sanguínea.
• Se hace más lenta la circulación.
• Pérdida del flujo laminar.
• Los leucocitos se marginan y se acercan a la superficie endotelial.
51
Mastocito:
Una vez que se activa, es el que libera histamina y serotonina para la vasodilatación del evento vascular.
Se pueden activar por:
✓ RRP.
✓ Citoquinas que libera el macrófago activado.
✓ RFcε dependiendo el tipo de patógeno, porque suele tener IgE unida a sus membranas.
✓ Anafilotoxinas del complemento.
También liberan citoquinas proinflamatorias, quimiocinas, prostaglandinas y leucotrienos, bradicinina.
Eventos Celulares
Siguen a los eventos vasculares…
1) Empiezan con la marginación leucocitaria.
2) Siguen con el rodamiento (adhesión laxa, transitoria al endotelio).
3) Después pavimentación (adhesión firme al endotelio).
4) Diapédesis y trasmigración.
5) Desplazamiento por quimiotaxis hacia el sitio de agresión.
6) Activación leucocitaria luego de reconocer el patógeno.
7) Fagocitosis y destrucción (muerte o degradación) bacteriana.
8) Liberación de productos leucocitarios.
Moléculas de Adhesión:
- Para poder expresarse requieren la activación de la célula (ya que, si están siempre expresadas en las
membranas, van a producir adhesiones y trombos).
- Se unen a receptores específicos ubicados en otras células o en la matriz extracelular.
- Traducen señales reguladoras de la transcripción celular luego de la interacción con sus ligandos.
✓ Selectinas.
✓ Sialomucinas.
✓ Integrinas.
✓ Superfamilia de las Ig.
✓ Cadherinas.
52
Inflamación
Selectinas y Sialomucinas:
Las selectinas usan como ligando las sialomucinas (hidratos de carbono de glucoproteínas de membranas celulares).
Las sialomucinas pueden estar en membranas del endotelio o leucocitos.
➢ Selectina P:
En Plaquetas y Endotelio.
Se unen a sialomucinas expresadas la superficie de leucocitos activos.
Almacenadas en gránulos citoplasmáticos.
Se expresa en la membrana en respuesta a histamina de mastocitos.
➢ Selectina E:
En Plaquetas y Endotelio.
Se unen a sialomucinas en la superficie del endotelio vascular.
Se sintetiza y expresa en la superficie celular, a las 1 a 2 hs en respuesta a IL1β, TNF-α producida por
macrófagos activados.
➢ Selectina L:
En Neutrófilos y Linfocitos vírgenes.
Se unen a sialomucinas en células endoteliales en el sitio de inflamación.
En Linfocitos vírgenes, van a servir para que entren a órganos linfoides secundarios a través de las vénulas de
endotelio alto.
Integrinas:
Proteínas heterodímericas: 2 polipéptidos = α y β (hay subfamilias según tipo de cadena β).
Son proteínas de membrana leucocitaria.
Presentan baja afinidad en ausencia de proceso inflamatorio y alta afinidad a partir de diferentes estímulos (PAF y
quimiocinas).
➢ LFA-1 (antígeno 1 asociado a la función del leucocito) su ligando es ICAM-1.
➢ VLA-4 (antígeno muy tardío 4) su ligando es VCAM-1.
Estas integrinas usan como ligandos moléculas de la ‘’Superfamilia de las inmunoglobulinas’’.
• ICAM 1, 2 y 3: Moléculas de adhesión intercelular 1, 2 y 3.

• VCAM 1: Molécula de adhesión entre células vasculares 1.
• PECAM 1: Molécula de adhesión de célula endotelial de la plaqueta 1.
Su expresión depende y aumenta en la superficie cuando hay señales inflamatorias como IL1β el TNF-α.
53
Cadherinas:
Mantienen la integridad estructural entre células.
Proteínas diméricas que establecen interacciones homofílicas con células vecinas.
Leucocitos no presentan Cadherinas.
Cel. Langerhans presentan cadherinas para unirse a queratinocitos, al activarse disminuyen las cadherinas para
migrar al ganglio.
Marginación y Rodamiento (Adhesión laxa):

◼ Con el incremento de la
permeabilidad vascular, los
leucocitos pasan de la columna
central de flujo sanguíneo a las
zonas “marginales” a lo largo de la
superficie del endotelio.
(Marginación).
◼ Las células endoteliales y los
leucocitos tienen moléculas de
adhesión complementarias
(selectinas y glicoproteínas de
membrana) que permiten una
breve unión reversible que causa
el rodamiento.
◼ El aumento de concentración de
las selectinas en la superficie
celular está regulado mediadores
químicos como IL-1 y TNFα.
secretada por macrófagos o mastocitos en respuesta al reconocimiento del antígeno.
Pavimentación (Adhesión Firme):

◼ Cuando el rodamiento se frena, se produce la adhesión firme.
◼ Moléculas de adhesión que participan son:
➢ Leucocitarias: (Integrinas) LFA-1, Mac-1, VLA-4
➢ Endoteliales: (Superfamilia de las Ig) ICAM-1, VCAM-1
ICAM-1 ← → LFA-1/Mac-1
VCAM-1 ← → VLA-4
◼ El TNFα y la IL-1 inducen la expresión en la superficie endotelial de VCAM-1 e ICAM-1.
◼ Los leucocitos reciben el estímulo del PAF, IL8, C5a y C3a que aumenta la afinidad de las integrinas por sus
ligandos.
54
Inflamación
Quimiocinas acciones biológicas
Producidas por leucocitos, células endoteliales, epiteliales y fibroblastos
que reconocen antígenos también.
1) Favorecen la adhesión firme: lo que hacen es unirse a
proteoglicanos en el endotelio, y desde allí son reconocidas por
receptores para quimiocinas en los leucocitos, los cuales en
respuesta aumentan la afinidad de sus integrinas.
2) Las quimiocinas también dirigen la migración al lugar de infección
de los leucocitos que han salido de circulación (quimiotaxis).
Quimiotaxis: Desplazamiento a lo largo de un gradiente de

concentración de sustancias químicas.
• Quimiocinas Exógenas: Productos bacterianos (generalmente

péptidos que contienen N-formil metionina en sus extremos).
• Quimiocinas Endógenas: C3a y C5a (Producidas del
complemento), LTB4 (Por mastocitos), IL-8 (Por macrófagos).
Se unen a Receptores 7TMS activan PLCγ que

induce el pasaje de calcio desde el ambiente
extracelular y desde el interior del retículo
endoplásmico hacia el citosol. El calcio
provoca la polimerización de la actina y la
contracción del citoesqueleto. Se forman
pseudópodos que “tiran”.
Transmigración (Diapédesis):
◼ Las quimiocinas actúa sobre los leucocitos estimulándolos a migrar hacia el sitio de la agresión por
diapédesis a través de los espacios interendoteliales.
◼ Las integrinas del leucocito se van a unir sus ligandos en las células endoteliales (necesitamos la ruptura
transitoria de uniones adherentes).
◼ Los leucocitos logran transponer la membrana basal (probablemente secretando colagenasas).
◼ Una vez en el tejido conectivo extravascular los leucocitos se adhieren a las proteínas de la Matriz
Extracelular por medio de Integrinas, de esta forma pueden moverse a través del tejido hacia el antígeno
atraídos por el gradiente de quimiocinas.
55
Activación Leucocitaria:
◼ Macrófagos y neutrófilos que atravesaron el endotelio, se van a activar por:
➢ Microbios.
➢ Complejos Antígeno-anticuerpo.
➢ Citoquinas.
➢ Productos de células necróticas.
◼ Actúan como señales sobre receptores:
➢ RRP.
➢ RFcγ.
➢ CR1.
➢ CR3.
➢ CR4.
◼ Una vez activados estos receptores inducen diversas respuestas intracelulares para intentar eliminar al
agente agresor (“activación”).
➢ Producción de metabolitos del ácido araquidónico.
➢ Degranulación en neutrófilos y macrófagos. Sirve cualquier
➢ Activación del “estallido oxidativo”. receptor.
➢ Secreción de citocinas que amplifican y regulan la reacción.
➢ Fagocitosis → Es necesario sí o sí un Rc. Scavenger, Lectina Tipo C o para opsonina.
Neutrófilos:
- Una vez en tejidos
sobreviven 6-48 hs.
- Gran capacidad
fagocítica.
- Mecanismos citotóxicos
dependientes e
independientes de
oxígeno.
- Participan de la
reparación tisular y
mecanismos
inmunorreguladores.
- Liberan: FNTα, IL1β, IL12,
TGFβ, IL8.
56
Inflamación
Fagocitosis:
◼ Es el proceso por el que la célula capta partículas grandes procedentes del medio extracelular.
◼ Consta de tres pasos:
1) Reconocimiento y Unión (importante la Opsonización).
El reconocimiento en general es mucho mejor si hay opsonización por C3b.
C3b en la superficie del patógeno va a ser reconocido por CR1, CR2 y CR3.
Si está opsonizado por anticuerpos, tiene que ser de tipo IgG porque el leucocito solo tiene
Receptores Fcγ.
2) Interiorización (emisión de pseudópodos).
3) Muerte y degradación.
Muerte y degradación:
➢ Mecanismos dependientes del oxígeno:
✓ El sistema de la ‘’NADPH oxidasa’’ con producción de anión superóxido, peróxido de hidrógeno
(H2O2) y radical hidroxilo (OH).
✓ La ‘’mieloperoxidasa’’ (MPO) con producción de hipoclorito (HOCl-) (“sistema H2O2-MPO-haluro”)
✓ La ‘’óxido nítrico sintetasa’’ Producción de óxido nítrico (NO).
➢ Mecanismos independientes del oxígeno por acción de:
✓ Proteína Bactericida de Aumento de Permeabilidad (BPI).
✓ Lisozima.
✓ Lactoferrina.
✓ Proteína Básica Mayor.
✓ Defensinas.
✓ Otras enzimas de los gránulos de los neutrófilos como Elastina e Hidrolasas ácidas del Fagolisosoma.
Los neutrófilos tienen un mecanismo más ‘’Trampas extracelulares’’:

➢ Neutrófilo exocita su cromatina y forma como una tela de araña con la que atrapa el patógeno, y en esa
misma tela vuelca el contenido de sus gránulos.
➢ Las enzimas liberadas producen la muerte el patógeno.
➢ La cromatina liberada produce la muerte del neutrófilo (Mecanismo suicida).
57
Injuria tisular:
Siempre que haya inflamación, va a haber injuria tisular.
La injuria tisular va a ser cuando las enzimas destructivas aparecen en el espacio extracelular por:
➢ Degranulación prematura.
➢ Fagocitosis frustrada (El patógeno es tan grande que el fagosoma no lo puede envolver entonces se vuelcan
las enzimas al LEC).
➢ Sustancias membranolíticas (cristales de urato).
➢ Persistente activación de leucocitos.
En este punto de la inflamación también pueden aparecer Linfocitos Th17 con varios mecanismos de acción, el
principal es el desarrollo de una ‘’Neutrofilia’’.
Mediadores Químicos
• Aminas vasoactivas:
Histamina.
Serotonina.
• Proteínas plasmáticas:
Complemento.
Sistema de la coagulación y Cininas.
• Ácido Araquidónico y sus metabolitos:
Prostaglandinas.
Tromboxano.
Leucotrienos.
Lipoxinas.
• Citocinas y Quimiocinas:
IL.
INF.
TNF.
TGF.
Factores Estimuladores de Colonias.
Linfotoxina.
Quimiocinas.
• Neuropéptidos:
Sustancia P.
Neurocinina A.
58
Inflamación
• Factor Activador de Plaquetas.
• Óxido Nítrico.
• Constituyentes lisosomales de los leucocitos:
Lisozima.
Colagenasa.
Gelatinasa.
Lactoferrina. De gránulos específicos
Fosfatasa Alcalina.
Histaminasa.
Activador de Plasminógeno.
Mieloperoxidasa.
Lisozima.
Defensinas.
Hidrolasas Acidas. De gránulos azurófilos
Elastasa.
Catepsina G.
Colagenasas Inespecíficas.
Proteinasa 3.
• Radicales libres derivados del oxígeno
Mediadores Liberados por Mastocitos:

(Aminas vasoactivas).
➢ Histamina:
✓ Vasodilatación.
✓ Contracción de las células endoteliales.
✓ Ensanchamiento de uniones.
✓ Liberada por mastocitos y plaquetas por:
1. Trauma, calor.
2. Reacciones inmunes (IgE-FcR mastocito).
3. Anafilotoxinas (C3a, C5a).
4. Citoquinas (IL-1, IL-8).
5. Neuropéptidos.
➢ Serotonina:
✓ Efectos vasodilatadores similares a la histamina; liberada por agregación plaquetaria.
Sistema del complemento:

Lo más frecuente es que se active por:
• Vía alterna (Por presencia del patógeno).
• Vía de las lectinas (Por un RRP soluble).
Vía clásica necesita que el patógeno haya ingresado por segunda vez para tener Ig desarrolladas.
Funciones mediadas por el complemento:
1) Inflamación.
2) Citotoxicidad.
3) Opsonización.
4) Potenciación de la respuesta B.
Sistema de la coagulación:
Algunos componentes de la coagulación tienen acciones vasoactivas y otras inflamatorias.
También activan el sistema de Cininas.
Sistema de Cininas:
Calicreína tiene acción quimiotáctica.
Bradicinina es el responsable del dolor. También se relaciona con algunos eventos vasculares.
59
Mediadores del ácido araquidónico:
• Prostaglandinas, Tromboxanos, Leucotrienos y Lipoxinas.
Son sustancias vasodilatadoras o que aumentan la permeabilidad vascular.
➢ PgI2:
Producida por el endotelio.
Es vasodilatadora.
Potencia la permeabilidad vascular.
Se produce cuando la célula endotelial se activa por diferentes citoquinas.
➢ PgE2:
Liberado por distintos tejidos.
Relacionada en el sistema nervioso con la producción de fiebre.
Es vasodilatadora.
Aumenta la permeabilidad vascular.
➢ PgD2:
Producida por mastocitos.
Vasodilatadora.
Aumenta la permeabilidad vascular.
➢ PgF2α:
Vasodilatadora.
Aumento de la permeabilidad vascular.
➢ PgE1:
Vasodilatadora.
➢ Tromboxano:
Agregador plaquetario.
➢ Leucotrieno B4:
Liberado por mastocitos.
Quimiotáctico.
Activador de neutrófilos.
➢ Leucotrienos C4, D4, E4:
Producen aumento de la permeabilidad vascular.
Vasoconstricción.
En músculo liso intestinal y músculo liso alveolar.
60
Inflamación
Citoquinas
Liberadas por Fagocitos, neutrófilos, mastocitos, cels endoteliales.
IL1 y TNFα provocan:
a) Sobre las células endoteliales:
➢ Incremento de moléculas de adhesión endotelial.
➢ Secreción adicional de citoquinas (IL1, IL8, IL6), factores de crecimiento y óxido nítrico.
b) Agregación y activación de Neutrófilos.
c) Fiebre, letargo, síntesis de reactantes de fase aguda, disminución del apetito, Neutrofilia. (En el hipotálamo
hay receptores para estas citoquinas y a través de la producción de PgE2 pueden producir fiebre y letargo)
IL6: produce aumento de la secreción de reactantes de fase aguda (hígado produce RRP solubles).
IL8: quimiotaxis y activación de leucocitos.
Óxido nítrico
Liberado por:
• Células endoteliales.
• Macrófagos.
Tienen:
• Acción vasodilatadora.
• En el caso de los macrófagos, pueden actuar como radical libre para eliminar agentes patógenos.
• Contrarresta la adhesión, agregación y degranulación plaquetaria.
Proteínas de Fase Aguda:

Sintetizadas mayormente por el hígado, estimulado por el TNF-α, IL1 e IL6.
• Proteínas: factor B, C3 y C5 del complemento, RRP solubles (PCR, MBL y Ficolinas L y H), Ceruloplasmina,
Fosfolipasa A2, α1 antitripsina, Fibrinógeno, Protrombina y Plasminógeno.
Aumento de la temperatura corporal:

• Inducido por TNF-α, IL1 e IL6.
• En el termostato hipotalámico aumentan la formación de PgE2 la cual aumenta la temperatura.
• Efecto microbiostático que disminuye la replicación microbiana.
• Incrementa la expresión de moléculas de adhesión en VEH de los ganglios linfáticos y placas de Peyer.
61
Posible evolución de la inflamación aguda
1) Resolución completa:
➢ Pequeño daño tisular.
➢ Capacidad de regeneración por neutralización y eliminación de mediadores químicos.
➢ Hay drenaje linfático y depuración por macrófagos.
2) Formación de un absceso (bacterias u hongos):
➢ Intensa salida de neutrófilos al espacio tisular genera un absceso (pus).
➢ La resolución si o si se da con depósito de tejido fibrótico porque la intensa carga de neutrófilos
activa o exacerba la activación de fibroblastos y por lo tanto la fibrosis va a generar una cicatriz.
3) Fibrosis:
➢ Excesivo depósito de fibrina debido a un importante daño celular.
➢ En tejidos incapaces de regenerar.
4) Progresión a inflamación crónica:
➢ En infecciones virales, cuando la injuria es persistente o en enfermedades autoinmunes.
➢ Hay Infiltrado de macrófagos, linfocitos y células plasmáticas y destrucción del tejido por células
inflamatorias (hay un comienzo de necrosis).
➢ Intención de reparación con fibrosis y angiogénesis.
➢ Normalmente todas las inflamaciones crónicas terminan en necrosis.
62
Ontogenia B
Ontogenia
Ontogenia B
Ontogenia: ‘’Formación y desarrollo individual de un organismo’’. En este caso de Linfocitos B y T.
Ocurre en los órganos linfoides primarios.
Generalidades del desarrollo del linfocito:

✓ Compromiso de las células progenitoras hacia la línea B o T.
✓ Proliferación de células inmaduras.
✓ Recombinación: Reordenamiento secuencial y ordenado de los genes del receptor para antígeno.
✓ Selección de células cuyos receptores sean útiles y eliminación de aquellas con receptores autorreactivos.
✓ Diferenciación de los linfocitos B y T en subpoblaciones con funciones y fenotipos maduros.
Objetivos de la ONTOGENIA:
✓ Asegurar un repertorio celular capaz de reconocer a todos los antígenos extraños en la naturaleza.
✓ Asegurar el reconocimiento como propio a los antígenos del individuo (tolerancia inmune).
✓ Asegurar que los BCR o TCR sean útiles (selección positiva) y que las células cuyos receptores sean
potencialmente peligrosos y autorreactivos se eliminen (selección negativa).
✓ Asegurar que los linfocitos puedan comunicarse con células accesorias como correceptores (aquellos que no
lo hacen sufren apoptosis por negligencia).
•
Ontogenia B
Cada clon de linfocito B produce un receptor con estructura única para antígenos.
• Los genes funcionales para el receptor se producen por un reordenamiento génico capaz de generar un gran
número de exones que codifiquen la región variable usando una pequeña parte del genoma.
• La selección aleatoria de muchos segmentos génicos y el reordenamiento aleatorio de los genes que
codifican la región variable dan la diversidad de los BCR.
ELEMENTOS QUE PARTICIPAN:

1. Célula Madre Pluripotencial.
2. Mediadores solubles (Pueden ser citoquinas propias de la médula ósea o provenientes de tejidos periféricos).
3. Interacción entre las células linfoides con elementos del microambiente.
Hematopoyesis
❖ La Ontogenia B comienza con la Hematopoyesis.
❖ Durante la vida fetal ocurre en los islotes sanguíneos y después en el hígado fetal.
❖ Asumida gradualmente por la médula ósea de los huesos planos.
➢ Comenzamos con la Célula Madre Pluripotencial (CMP) es la progenitora va a interactuar con células del
estroma.
➢ Las células del estroma van a liberar citoquinas como la IL-7, SCF (Stem Cell Factor), SDF-1 o CXCL12 (Factor
derivado de células estromales).
Estas citoquinas van a ir produciendo la diferenciación y proliferación de las células que están madurando.
➢ La primera diferenciación que vamos a ver: progenitor linfoide común.
➢ Luego va a ser el linfocito pro-B.
➢ Las células del estroma (adipocitos, fibroblastos, endoteliales y reticulocitos) a través de la liberación de
factores de crecimiento, van a regular y dirigir este proceso de diferenciación (de maduración), y también
van a ayudar a detectar todas aquellas células que puedan resultar auto-reactivas.
63
Linfocitos:
✓ B2 y BZM formados por la CMP (en médula ósea)
✓ B1 formados por células troncales (en el hígado fetal antes del nacimiento). Luego del nacimiento estos B1
migran a MALT y peritoneo, y allí se renuevan constantemente.
✓ Los factores de transcripción EBF, E2A, y Pax 5 inducen el desarrollo de linfocitos B.
Mnemotecnia
Este Banco Feo Esta 2 Antes que Pax 5
(EBF) (E2A) (Pax 5)
Objetivo fundamental de la ontogenia B:
✓ Maduración de los precursores inmaduros de linfocitos B.
Para que se dé la maduración, lo que tiene que hacer el linfocito B es expresar en su membrana el BCR funcional
acompañado de los heterodímeros Igα e Igβ.
➢ Es una inmunoglobulina acompañada de dos
heterodímeros que son la Igα e Igβ.
➢ Puede ser IgM o IgD
➢ Formada por 2 cadenas pesadas y 2 livianas
➢ Tiene una región constante y una región
variable.
➢ Por un lado, habrá muchísimos fragmentos
génicos que codifican la región variable (de la
cadena pesada y liviana). Estos genes mediante
el reordenamiento génico van a formar un único
gen de mayor tamaño responsable de codificar la
región variable.
➢ Por otro lado, habrá un gen preformado que
codifica la región constante, que se le va a sumar
al gen de la región variable.
➢ La información no está en el mismo
cromosoma. En un cromosoma está la
información para la cadena pesada y en otros
dos la información para la cadena liviana.
Estadios:
Cuando la Célula progenitora linfoide se diferencia a Linfocito Pro-B va a comenzar el primer estadio.
1) Estadio PRO B.
2) Estadio PRE B. En Médula ósea
3) Estadio B INMADURO.
4) Estadio B TRANSICIONAL → en Bazo.
5) Estadio B MADURO → Permanece en Bazo o migra a Ganglios linfáticos.
64
Ontogenia B
Estadio PRO-B
Ocurren reordenamientos génicos que codifican para las cadenas pesadas del BCR.
➢ Según el tipo de cadena pesada es el isotipo de Ig que vamos a tener. La región constante de la cadena
pesada va a determinar si es IgM o IgD.
➢ Un Fragmento de ADN contiene el locus donde está codificada la información para la cadena pesada (Hay
muchos genes pequeños).
a) Genes V hay 45 diferentes
b) Genes J hay 6 diferentes 45x6x23 = 6210 combinaciones posibles
c) Genes D hay 23 diferentes.
d) Gen MU
e) Gen DELTA
➢ El Linfocito que entre a este estadio AL AZAR va a seleccionar un V, un J y un D.
Por Ejemplo:
• Se selecciona el D2 y J4. Todo el ADN que estaba en medio va a
hacer un ‘’loop’’ que va a ser cortado por una enzima. Luego (Loop)
otra enzima va a unir el D2 directamente con el J4. Hubo un
‘’Reordenamiento génico’’
• Se selecciona el V2. Todo el ADN entre los primeros genes
seleccionados y el V2 desaparece. Y así queda reordenado los
3 fragmentos génicos para la región variable de la cadena
pesada.
➢ Ahora falta la información para la porción constante.
➢ El linfocito selecciona AL AZAR el Gen Mu o Gen Delta (en la mayoría de los casos es Mu).
Por Ejemplo:
• Se selecciona el gen Mu. Todo el ADN que estaba en medio hace un loop y es eliminado. Una enzima
une el gen Mu con el gen de la región variable previamente formado.
• Y así queda formado el gen la cadena pesada.
➢ Estos genes sintetizados, se transcriben, se forma el ARNm, se va a los ribosomas del pro-b, y se sintetiza la
cadena pesada.
➢ Una vez está la cadena pesada sintetizada, se va a expresar en la membrana como, Pre-BCR: Molécula muy
parecida al BCR definitivo, tiene en su membrana 2 cadenas pesadas (son las cadenas pesadas que se acaban
de reordenar y de sintetizar). A esas 2 cadenas pesadas le acompañan 2 cadenas livianas que se van a llamar
cadenas sustitutas de las livianas (no van a ser las cadenas livianas verdaderas que van aparecer en el BCR
definitivo). Pero lo que si ya aparece asociado a la estructura del BCR son los heterodímeros Igα e Igβ que
son los responsables de traducir la señal.
➢ Ahora el linfocito se va a llamar Pre-B.
65
Estadio PRE-B
Ocurre exclusión alélica, proliferación y recombinación génica para la cadena liviana del BCR.
Exclusión Alélica:
• Todos tienen 2 copias (una materna y otra paterna) de este cromosoma 8 de donde se expresó el Pre-BCR.
• Cuando se hace el reordenamiento en el primer cromosoma y este tiene éxito, el pre-BCR se expresa y el
segundo cromosoma sufre una ‘’exclusión alélica’’.
• Se excluye para que no se forme una segunda cadena pesada diferente.
• Si el primer cromosoma no tiene éxito en hacer el reordenamiento génico, se hace exclusión alélica del
primer cromosoma, y se usa el segundo cromosoma para sintetizar el pre-BCR.
• Si ninguno de los dos cromosomas tiene éxito, los dos se excluyen, no hay cadena pesada y la célula muere
por apoptosis.
Proliferación:
• El pre-BCR hace que el linfocito prolifere, y se empiece a multiplicar.
• Van a haber muchos linfocitos pre-b con la misma cadena pesada.
Reordenamiento génico para la cadena liviana KAPPA:

• Hay dos cromosomas diferentes:
a) Cromosomas KAPPA (un materno y otro paterno).
b) Cromosomas LAMBDA. (un materno y otro paterno).
Siempre primero se trata de reordenar las cadenas livianas KAPPA.
• Hay fragmentos génicos V y J (no hay D).

a) En LAMBDA hay genes:
- V de 30 tipos.
- J de 4 tipos.
b) En KAPPA hay genes:
- V de 40 tipos.
- J de 5 tipos.
• Se seleccionan al azar un Gen V y otro J, y

por un loop y corte de enzima se unen, y
así queda seleccionada la información
para la región variable de la cadena
liviana. Ahora hay que agregarle la
información para la región constante...
• Así queda formado el fragmento para la

cadena liviana, se traduce y expresa en
membrana.
• Si uno de los dos cromosomas KAPPA (materno o paterno) tiene éxito, se expresa la cadena liviana KAPPA y
reemplaza la cadena sustituta para terminar de forma el BCR definitivo.
• Si ninguno de los dos cromosomas KAPPA tuvo éxito, se usa el cromosoma LAMBDA para sintetizar la cadena
liviana LAMBDA y terminar de formar el BCR definitivo.
➢ Ahora el Linfocito se va a llamar Linfocito B Inmaduro.
66
Ontogenia B
Estadio B Inmaduro
Ocurre la inducción de tolerancia central.
• Es poner a prueba el BCR que se acaba de generar, hay que comprobar:

1. Que el BCR sirve para reconocer antígenos extraños.
2. Que no reacciona contra estructuras propias.
➢ Cuando el BCR interactúe con antígenos propios del microambiente medular y pueden pasar dos cosas:
1) Ausencia de señal por el BCR:
En este caso el Linfocito B inmaduro continúa su desarrollo abandonando la médula ósea y
dirigiéndose al bazo donde pasará a llamarte Linfocito B Transicional.
2) Recepción de señal por el BCR:
En este caso ocurre edición del BCR o reemplazo de la región variable (reemplazo del fragmento V).
Si luego de la edición:
a. Hay ausencia de señal: El B inmaduro continua su desarrollo en el bazo.
b. Hay señal: Puede sufrir los siguientes eventos:
✓ Anergia (cuando hay señal débil): se saca de la membrana del linfocito los
heterodímeros Igα e Igβ y se lo deja salir a sangre. No se podrá activar, por lo cual
mueren al finalizar su vida media de 20-30 días.
✓ Apoptosis (cuando hay señal fuerte).
➢ Si hay éxito en la inducción de tolerancia central, el linfocito B inmaduro migra al bazo como Linfocito B
transicional.
67
Estadio B Transicional
Ocurre la inducción a la tolerancia periférica.
• Es poner a prueba el BCR, pero con antígenos del tejido periférico que hay en el bazo.
➢ Los linfocitos B transicionales que llegan al bazo se ubican en la vaina linfoide periarteriolar como Linfocitos
B Transicionales 1 (BT1). Allí sufren la inducción de tolerancia periférica, y pueden suceder dos cosas:
1) Recibe señales a través del BCR: Apoptosis
2) No recibe señales: Sobrevive y se convierte en un Linfocito B Transicional 2 (BT2).
➢ BT2 migra al folículo linfoide primario esplénico (lugar definitivo) y allí para alcanzar el estado de B maduro
debe recibir señales de supervivencia de BAFF (producida por monocitos, macrófagos, células dendríticas y
Linfocitos T activados) o Blys (Factor activador de Linfocitos B).
➢ Pueden surgir 2 tipos de linfocitos B maduros (vírgenes):

✓ B2: los más comunes, se ubican en los folículos. La afinidad del BCR por los antígenos
propios puede determinar la diferenciación
✓ BZM: se van a ubicar en la zona marginal del bazo.
hacia LB foliculares o LB BZM
Estadio B Maduro
Existen 3 poblaciones de Linfocitos B maduros:
❖ BZM (surgen de CMP de MO).
❖ B1 (surgen de CMP derivadas del hígado fetal).
❖ B2 (surgen de CMP de MO).
Linfocitos BZM
✓ En la zona marginal del bazo
alrededor de los folículos
primarios.
✓ Son T-independientes
✓ Reconocen antígenos no
proteicos.
✓ Se activan y convierten en
plasmoblastos y se dirigen a
la vaina periarteriolar donde
proliferan y producen IgM.
✓ Adaptados para producir IgM
específica durante los 3 o 4
días de la estimulación
antigénica.
✓ Tienen vida media corta.
✓ Tiene receptores CR2 para
reconocer opsoninas del
complemento y activarse.
68
Ontogenia B
Linfocitos B1
✓ Se desarrollan en el periodo embrionario en el hígado fetal y migran a la cavidad pleural y peritoneal.
✓ A los dos años completan su maduración.
✓ Prevalecen en la pleura y peritoneo renovándose constantemente por mitosis.
✓ Se cree que la Flora bacteriana es importante para la renovación de estas células.
✓ Expresan en su superficie altos niveles de IgM y bajos de IgD polirreactivas (reconocen PAMPs) (BZM y B2
no son polirreactivos).
✓ Producen anticuerpos (IgG, IgM e IgA) contra antígenos no proteicos (polipeptídicos) a las 72 hs de la
exposición. Es la mayor productora de IgA secretoria.
✓ Son T-independientes.
✓ Producen anticuerpos naturales. O sea, se generan en ausencia de exposición a antígenos foráneos.
Reaccionan contra lípidos microbianos y polisacáridos.
Anticuerpos naturales:
• Son dirigidos contra toxinas, bacterias o eritrocitos en personas no expuestas o inmunizadas.

• Se cree que una parte del repertorio de anticuerpos naturales se generarían en respuesta al reconocimiento
de autoantígenos durante la vida uterina.
• Son polirreactivos y reconocerían también antígenos microbianos.
• Participan en la inmunidad INNATA frente a bacterias capsuladas y virus.
• Participan en la eliminación de células apoptóticas (permiten la activación de la vía clásica del
complemento).
• La IgA realizan un control de la flora comensal impidiendo que trasgreda el epitelio mucoso.
Linfocitos B2 o Foliculares
✓ Son los más importantes
✓ Una vez maduraron en el bazo, se van a ubicar en los folículos primarios del bazo o de ganglios linfáticos.
✓ Es la población más abundante en circulación.
✓ Su principal función es reconocer antígenos proteicos y diferenciarse en células productoras de anticuerpos
específicos.
✓ Son T-dependientes.
Captura del antígeno:

• Los antígenos llegan a los ganglios linfáticos por los vasos linfáticos aferentes que drenan en el seno
subcapsular.
• Los pequeños pueden alcanzar la zona de linfocitos B por los poros del seno subcapsular.
• Los grandes o los complejos inmunes son capturados por macrófagos subcapsulares o por células dendríticas
de la región medular; y los llevan a interior de los folículos.
• Los complejos inmunes opsonizados por C3b pueden unirse a receptores para el complemento (CR2) de los
linfocitos B foliculares. O directamente el complejo inmune puede unirse al BCR.
• Los antígenos polisacáridos son capturados por macrófagos de la zona marginal de los folículos esplénicos y
son mostrados de esa forma a los linfocitos B de esa zona.
➢ Los antígenos multivalentes inician la proliferación y diferenciación de BZM en célula plasmática
secretora de IgM.
➢ Los antígenos proteínicos preparan a los linfocitos B2 para interacciones posteriores con linfocitos T
cooperadores.
69
✓ Linfocito B2 necesita 2 señales de activación:
1) Primera señal de activación:
BCR reconoce al antígeno de forma nativa (sin
procesar). Lo endocita, lo procesa y lo expresa en su
membrana a través del CMH II.
Luego de esta primera señal migra hacia la zona de
células T y se encuentra con Linfocitos Th Folicular.
2) Segunda señal de activación:
Con el ThF necesita 3 interacciones:
1. CMH-II y TCR:
Un ThF a través de su TCR interacciona con
este CMH II (Aun así, esta señal CMH II-TCR
no es suficiente).
2. CD40-Ligando CD40:
En la membrana del B2 hay una Proteína
CD40 que tiene que interaccionar con el
Ligando para la CD40 presente en la
membrana del ThF.
3. IL-21:
Es liberado por el ThF cuando entra en
contacto con el B2 (Ahora sí la señal es
suficiente).
Con estas dos señales el Linfocito B2 completa su
activación y pueden empezar a proliferar.
70
Ontogenia B
➢ Una vez activado el linfocito B2 vuelve al centro del folículo linfoide primario y empieza a proliferar.
➢ Forma un centro germinal (Linfocitos B activados) y una zona de manto (linfocitos B no activados) y
entonces ahora ese folículo se vuelve folículo linfoide secundario.
➢ Habrá un montón de Linfocitos B iguales, todos con el BCR que reconocen al antígeno.
➢ Cuando los centroblastos dejan de proliferar, abandonan la zona oscura del centro germinal y se
transforman en centrocitos.
Zona del manto (Hipermutación somática)
• Un grupo de esos centrocitos se transforman en células plasmáticas secretoras de IgM de vida corta y van a
migrar hacia el exterior del órgano linfoide secundario.
• El resto va a sufrir modificaciones, una hipermutación somática y un Swich Isotípico. Pueden ocurrir en
cualquier orden.
Swich Isotípico
Es el cambio de un isotipo MU o DELTA a un isotipo GAMA o EPSILON.
➢ Estos anticuerpos gracias a la ontogenia B solo pueden secretar IgM, ya que solo disponían del gen constante
MU y DELTA de la cadena pesada (IgD secretada no existe).
➢ Sin embargo, IgM no suele ser el único anticuerpo que se necesita que se secrete, entonces gracias al Swich
Isotípico se logra también poder secretar IgG o IgE.
➢ Ocurre en el centro germinal.
➢ Lo que ocurre es la asociación de la porción VDJ de la cadena pesada con una porción constante diferente.
➢ Este cambio de isotipo está regulado por
citoquinas producidas por los linfocitos T helpers
activados por el antígeno.
a) INFγ induce en cambio hacia IgG.
b) IL4 induce en cambio hacia IgE.
71
Hipermutación Somática
Son mutaciones en los genes de las regiones variables (genes V, D, J) de las cadenas pesadas y livianas.
➢ La idea es aumentar la afinidad por el antígeno. Generar centrocitos que cuando se diferencien a células
plasmáticas secretoras de anticuerpos tengan mayor afinidad por el antígeno que desencadeno este proceso
de activación.
➢ Se mutan puntualmente los genes V, D, J del centroblasto. Entonces cada mitosis será con esas mutaciones.
➢ Luego de cada mitosis las células hijas muestran dominios variables diferentes respecto del linfocito que le
dio origen. Va a ir cambiando la región variable del BCR en cada mitosis.
No siempre que ocurra una hipermutación somática va a aumentar la afinidad por el antígeno…
• En el folículo linfoide sigue estando la célula dendrítica folicular. Lo que hace es: atrapar el antígeno que
había llegado hasta el folículo y que determinó la activación del primer linfocito. Lo atrapa, lo tiene ahí, no lo
endocita, lo deja ahí en la membrana.
• Todos estos centrocitos, que sufrieron la hipermutación somática van a venir acá, a interaccionar con su
nuevo BCR ahora mutado, con el antígeno que está pegado, y puede pasar 2 cosas:
A. Que haya perdido afinidad y no reconozca al antígeno:
No va a recibir la primera señal. No puede interaccionar con el THF. Muere por apoptosis.
B. Que haya aumentado su afinidad y reconozca al antígeno:
Recibe la primera señal, endocita al antígeno, lo procesa y lo presenta y vuelve a interaccionar con el
THF.
Esto le da señales de sobrevida y se diferencia a célula plasmática de vida larga (vivirá años) y va a
ser secretora de IgG o IgE ya que pasó por el Swich Isotípico. O se puede diferenciar a una célula de
memoria que si vuelve a tomar contacto con el antígeno (en pocos días, 4 días) va a diferenciarse en
célula plasmática secretoria de IgG o IgE.
72
Ontogenia B
✓ Células plasmáticas secretoras de IgM: aparecen a los 12-14 días de iniciado el proceso.
a) Los anticuerpos IgM duran 40 días circulando en sangre.
b) La célula que lo produjo se muere en 15-20 días.
✓ Células plasmáticas secretoras de IgG o IgE: aparecen a los 25-30 días,
a) La célula dura años de vida, ya que migra a médula ósea y allí recibe factores de supervivencia de
células estromales y eso le permite vivir 15 o 20 años. Y desde allí secreta constantemente IgG o IgE.
✓ Célula de memoria:
a) Si vuelve a tomar contacto con el antígeno (en pocos días, 4 días) va a diferenciarse en célula a célula
plasmática secretora de IgG o IgE.
73
Ontogenia T Ontogenia T
➢ En el caso de los linfocitos B → síntesis y expresión del receptor BCR.

➢ En el caso de los linfocitos T → síntesis y expresión del receptor TCR.
• Van existir muchas otras moléculas de importancia que también se tienen que expresar y que muchas veces van
a ser marcadoras de linaje sobre la superficie de los linfocitos T. Pero la proteína más importante es el TCR.
TCR:
Es un heterodímero formado por dos cadenas:
1. Primera opción: Una alfa y una beta (α y β)
(95% del total).
Se encuentra en circulación y órganos linfoides
secundarios.
2. Segunda opción: Una gamma y una delta (γ-δ)
(5% del total).
Se encuentra en mucosas y folículos linfoides.
Son las 2 posibilidades que podemos encontrar
El TCR tiene dos regiones bien caracterizadas:

✓ Región constante:
Se une directamente a la membrana del
linfocito T.
✓ Región variable:
Zona de reconocimiento del antígeno.
Nunca va existir 2 TCR que tengan la misma
región variable.
La región variable es parecida al fragmento Fab
de la Ig o a la región variable del BCR; pero tiene algunas diferencias estructurales en la región C.
Para que ese TCR sea una proteína funcional, tienen que si o si contar con las proteínas CD3:
• Son heterodímeros formados por cadenas épsilon-delta(ε-δ) y épsilon-gamma(ε-γ).
• Van a transmitir la información de la región variable hacia el interior celular.
En esa comunicación intracelular también participa:
• el homodímero Zeta que está directamente conectado con el TCR (con sus colas transmembranas) y que se
forma por dos cadenas zeta (ζ).
ELEMENTOS QUE PARTICIPAN:

1. Célula Madre Pluripotencial
2. Mediadores solubles
Pueden ser citoquinas propias de la médula ósea o provenientes de tejidos periféricos.
3. Interacción entre las células linfoides con elementos del microambiente.
74
Ontogenia T
Hematopoyesis
❖ La ontogenia T comienza con la Hematopoyesis.
❖ Durante la vida fetal ocurre en los islotes sanguíneos y después en el hígado fetal.
❖ Asumida gradualmente por la médula ósea de los huesos planos.
➢ Comienza con la Célula Madre Pluripotencial (CMP) es la progenitora va a interactuar con células del
estroma.
➢ Las células del estroma van a liberar citoquinas como la IL-7, SCF (Stem Cell Factor), SDF-1 o CXCL12 (Factor
derivado de células estromales).
Estas citoquinas van a ir produciendo la diferenciación y proliferación de las células que están madurando.
➢ La primera diferenciación que habrá es: progenitor linfoide común.
➢ El compromiso hacia los linfocitos T depende de señales producidas por los factores Notch-1 y GATA-3. Para
ello tiene mucha importancia la IL-7.
➢ Luego se diferencia a linfocito pro-T, el cual migra al TIMO donde ocurre el verdadero proceso de
Ontogenia T.
75
Timo
Principal sitio de Ontogenia T.
Estadios:
Cuando el Linfocito Pro-T llega al Timo va a comenzar el primer estadio.
1) Doble Negativo
en Corteza
2) Doble Positivo
3) Simple Positivo → en Médula
4) Estadio T MADURO → en Sangre periférica
Los Linfocitos pro-T van a llegar a

las vénulas poscapilares (vénulas
de endotelio alto) del timo, y
mediante moléculas adhesión se
van a unir a ellas y las van a
extravasar para ingresar al
interior del timo. Una vez dentro,
van a migrar a la zona de la
corteza donde trascurren la
mayor parte de los estadios doble
negativos (DN) y también
transcurre el estadio doble
positivo (DP). Luego empieza a
migrar a la zona de la médula
donde ocurre el estadio simple
positivo (SP) y de allí va a emerger
a través de las vénulas hacia
sangre periférica.
Objetivos fundamentales de la ontogenia T:

1. Lograr un TCR.
2. Adquisición de moléculas de superficie CD (CLUSTERS DE DIFERENCIACIÓN).
Son proteínas que se pueden expresar en la membrana y van a generar sobre cada uno de esos linfocitos
un marcador de linaje.
Generalmente es la proteína CD2 (todos los tipos de linfocitos T tienen CD2 en sus membranas).
Después CD4 y CD8 son las que van a determinar si el linfocito T es:
➢ Un linfocito T helper.
➢ Un linfocito T citotóxico.
3. Selección POSITIVA:
Van a continuar aquellas células capaces de reconocer complejos mayores de histocompatibilidad de tipo
propios.
4. Selección NEGATIVA:
Se va a reconocer células auto-reactivas y vamos a eliminarlas.
5. Diferenciación de los linfocitos:
➢ Linfocitos NKT
NO confundir a estos con los natural Killers, estos NO son los natural Killers, son un subtipo particular
de linfocitos T.
A pesar de ser linfocitos, van a pertenecer a la inmunidad INNATA.
➢ Linfocitos T con receptor gamma-delta (γδ).
➢ Linfocitos T CD4 (T Helpers).
A su vez se pueden diferenciar en TH1, TH2, TH folicular.
➢ Linfocitos T CD8 (T citotóxico).
76
Ontogenia T
Características de la síntesis del TCR:
El reordenamiento del TCR y escoger si es αβ o γδ, depende de un proceso que ocurre en dos cromosomas
diferentes:
1. CROMOSOMA 14:
Tiene la información para formar la cadena alfa de un TCR.
2. CROMOSOMA 7:
Tiene la información para formar la cadena beta de un TCR,
(Existen otros cromosomas donde está la información para la cadena gamma y para la cadena delta).
• La información no está en un solo gen, sino que está codificada por fragmentos génicos.
• Para formar el EXÓN que codifique a la cadena alfa o a la cadena beta, lo que ocurre es:
➢ Seleccionar al azar los genes para la región variable y después agregar, a este exón, los genes que
codifican a la región constante.
A. cadena alfa (CROM. 14):
gen V
Genes de la región variable
gen J
Gen región constante gen α
B. cadena beta (CROM. 7):

gen V
Genes de la región variable gen D
gen J
gen β1
Genes de la región constante
gen β2
• Todo el ADN que no es seleccionado al azar, termina siendo eliminado.

• Todo este proceso se llama recombinación de genes o recombinación somática.
• Lo que genera este proceso es: variabilidad.
77
Estadio DOBLE NEGATIVO
Doble negativo porque no hay CD4 ni CD8 sobre la membrana del linfocito.
Hay reordenamiento génico para el TCR. Se escoge entre el TCRαβ o el TCRγδ.
• Los timocitos recién llegados a nivel de la corteza, van a interaccionar con un grupo de células NODRIZAS, las
cuales le van a aportar factores de crecimiento y proliferación a los timocitos.
• De esta manera los timocitos lo primero que hacen apenas llegan es PROLIFERAR, esto asegura un importante
pool muy necesario ya que el 97% no va a completar con éxito el proceso de maduración.
• Estos timocitos empiezan a expresar el CD2 que es un marcador de células T y que lo tendrá toda su vida.
• En este estadio se transita por sub-estadios caracterizados por la presencia de las proteínas CD44 y CD25.
1. Primer sub-estadio Doble Negativo:

Solamente se expresa CD44.
2. Segundo sub-estadio Doble Negativo:
Se expresan CD44 y CD25.
3. Tercer sub-estadio Doble Negativo:
Desaparece CD44. Solo queda CD25.
4. Cuarto sub-estadio Doble Negativo:
Desaparecen ambas. No queda
ninguna.
• Además, en el tercer sub-estadio se toma la decisión del tipo de TCR (TCRαβ o el TCRγδ).
• Para ello ocurre el reordenamiento génico SIMULTANEO de las cadenas betas, gamma, y delta (β, γ, δ).
Ocurre en diferentes cromosomas.
• El primer reordenamiento que tenga éxito va a decidir el tipo de TCR.
➢ Si resulta exitoso el reordenamiento de γ o δ:
▪ Se detiene el reordenamiento de β, hay exclusión alélica de β.
▪ El linfocito TCRγδ, va a salir a sangre periférica sin adquirir las proteínas CD4 o CD8, y sin ser puesto
a prueba en la selección positiva y selección negativa.
➢ Si resulta exitoso el reordenamiento de β:
▪ Se detiene el reordenamiento de γ-δ y hay exclusión alélica de γ -δ.
▪ El Linfocito TCRβ va a tener en su membrana un pre-TCR (con una cadena alfa sustituta),
acompañado de los heterodímeros CD3 y el homodímero Z. Por lo cual este linfocito va a continuar
su maduración en el timo y va a pasar al cuarto sub-estadio doble negativo.
El rearreglo de la cadena β ocurre en dos etapas:

1. Primero se reordenan los fragmentos D-J.
Como hay dos cromosomas 7 uno materno y otro paterno, cuando uno de ellos reordena el fragmento D-J,
el otro cromosoma sufre una exclusión alélica.
2. Luego se asocia un fragmento V al D-J ya reordenado.
3. Se asocia el fragmento constante β.
4. Y finalmente se traduce ese EXÓN formado, y se expresa la cadena β junto a una cadena α sustituta y el
complejo CD3 y el homodímero Z sobre la membrana del timocito (preTCR). Estadio DN4.
• Este pre-TCR en el cuarto sub-estadio genera una serie de efectos:
1. Supervivencia, Proliferación y maduración del linfocito.
2. Inducción de la expresión en membrana de las proteínas CD4 y CD8 (pasaje a estadio doble
positivo). También inducción de la cadena α.
78
Ontogenia T
Estadio DOBLE POSITIVO

Doble positivo porque hay CD4 y CD8 sobre la membrana del linfocito.
Hay reordenamiento génico para la cadena alfa del TCR.
• Están expresadas las CD4 y CD8 sobre el linfocito (AMBAS).
• Comienza el reordenamiento génico para la cadena alfa.
1. Fragmentos V y J se seleccionan al azar.
2. Luego se le agrega el fragmento constante α.
3. La cadena α se expresa y queda formado el TCR definitivo.
• Ahora se necesita evaluar 2 cosas en este TCR:

1. Si sabe interactuar con complejos mayores de histocompatibilidad (selección positiva).
2. Que no reconozca antígenos propios con elevada afinidad (selección negativa).
Estos procesos se llaman selecciones.
Selección Positiva:
Se seleccionan los TCR que reconozcan complejos mayores de histocompatibilidad (CMH).
➢ Ocurre en la última parte de la corteza, casi llegando a la médula del timo. Por lo tanto, habrá células
epiteliales corticales o tímicas con CMH tipo I o con CMH tipo II que van a presentar antígenos
procesados (péptidos) a los linfocitos T.
➢ Se les muestra antígenos propios ya que son los únicos que hay en un órgano linfoide primario.
A. Si reconocen CMH (con antígenos propios) con BAJA AVIDEZ.
Se conservan. Se les da señales de sobrevida.
B. Si NO logran hacer interacción TCR-CMH:
Se los deja morir por apoptosis, no se les da señales de sobrevida.
➢ El objetivo no es seleccionar Linfocitos T auto-reactivos, sino seleccionar los que puedan realizar interacción
TCR-CMH.
También se puede determinar el fenotipo CD4 o CD8 del linfocito:
1) Si el Linfocito interacciona mejor con un
CMH de tipo I: van a conservar el CD8.
2) Si el Linfocito interacciona mejor con un
CMH de tipo II: van a conservar el CD4.
Selección Negativa:
Se eliminan los linfocitos T auto-reactivos.
➢ Ocurre en el límite cortico-medular. Acá

se usan células dendríticas
interdigitantes y células epiteliales
medulares para mostrar antígenos
propios.
A. Si reconocen CMH (con antígenos propios) con ALTA AVIDEZ.
a) Se lo deja morir por apoptosis, no se les da señales de sobrevida.
b) Una parte de los CD4, en lugar de morir por apoptosis, se transforman en Th Reguladores.
B. Si reconocen CMH (con antígenos propios) con BAJA AVIDEZ.
Se conservan. Se les da señales de sobrevida.
79
Estadio SIMPLE POSITIVO
• Llegan a este estadio todos los linfocitos que pasaron la selección positiva y la selección negativa.
• Estos linfocitos simples positivos van a migrar al torrente sanguíneo y de allí irán a órganos linfoides
secundarios como Linfocitos T Vírgenes (Naive).
• Del 100% de linfocitos T que llega a médula, solamente el 2-3% logra completar el proceso de maduración.
Dentro de la familia de los linfocitos vamos a encontrar:

➢ Linfocitos T (TCRδγ).
➢ Linfocitos T (TCRαβ).
❖ Linfocitos T CD4+.
❖ Linfocitos T CD8+.
❖ Linfocitos NKT (No tienen ni CD4 ni CD8).
❖ Linfocitos T Reguladores.
Linfocitos T con TCRδγ

✓ Trofismo por las superficies epiteliales de las mucosas. No aparecen como MALT, sino que aparecen entre
las células epiteliales.
✓ Reconocen PAMPs a través de un TLR2. A diferencia de los linfocitos αβ, tienen un limitado repertorio de
receptores, ya que no pasaron por el reordenamiento génico, entonces sus receptores no tienen mucha
variabilidad.
✓ Reconocen DAMPs a través de un CLR (NKG2D). Moléculas cuya expresión suele incrementarse en células
“estresadas”.
✓ Ya están como células activas en las mucosas. Cuando migran a las mucosas ya muestran un fenotipo de
células proactivas, lo que les permite generar una rápida respuesta frente al proceso infeccioso, como si
fueran de la inmunidad innata.
✓ Participan en la inmunidad frente a patógenos intracelulares y extracelulares y en la inmunidad antitumoral
a través de receptores para citoquinas.
Una vez que se activan pueden:
1) Producir citotoxicidad.
2) Producir apoptosis de células enfermas.
3) Producir Citoquinas como IFN-γ, TNF-α, IL-17.
80
Ontogenia T
Linfocitos T con TCRαβ

Linfocitos NKT
✓ Expresan un TCRαβ, pero no tienen CD4 ni CD8.
✓ TCRαβ solo reconoce antígenos presentados por los CD1 (similares a los CMH de tipo I) que solo presentan
lípidos (los otros TCRαβ reconocen antígenos proteicos). No reconoce CMH.
✓ Tienen marcadores de superficie de los NK.
✓ En la corteza del timo los linfocitos dobles negativos que reconocen moléculas CD1 expresadas en timocitos
vecinos se diferencian a esta progenie. Luego continua por la síntesis de cadena alfa y selecciones, pero en
un fenotipo sin CD4 y sin CD8.
✓ Están en órganos linfoides secundarios, MALT. Son muy pocos, se descubrieron recientemente.
Una vez que se activan pueden:
1) Producir IL4, INFγ y quimiocinas.
2) Ayudar a los linfocitos de la zona marginal del bazo a producir anticuerpos frente a antígenos lipídicos.
3) Provocar citotoxicidad.
Otros linfocitos T con TCRαβ

➢ Los linfocitos T que emigran del Timo al finalizar el proceso de ontogenia son células maduras que expresan:
un TCRαβ, la molécula CD4 o CD8 y circulan por sangre en estado de reposo.
➢ Se denominan linfocitos vírgenes (naive) ya que no han encontrado aún su antígeno específico.
➢ Son centenares de millones de clones diferentes, cada uno con una especificidad singular.
➢ Los linfocitos T vírgenes se extravasan a los OL2° (ganglios, bazo y tejido linfoide asociado a mucosas) a fin de
encontrar su antígeno específico.
81
Extravasación a órganos linfoides secundarios:
➢ Los linfocitos vírgenes ingresan al órgano linfático secundario a través de las vénulas poscapilares
denominadas vénulas de endotelio alto o HEV. (todos los OL2° contienen HEV excepto el Bazo).
La extravasación linfocitaria involucra:
1) Rodamiento: para esto van a usar sus L-selectinas y las adhesinas endoteliales vasculares. Selectinas se unen
a las sialomucinas, produciendo una unión débil y transitoria.
2) Adherencia estable: El linfocito recibe una señal mediada por quimiocinas CCL19 y CCL21 inmovilizadas en la
cara luminal de las HEV. Eso aumenta la afinidad de las integrinas por la superfamilia de las inmunoglobulinas
y hace que el leucocito se adhiera de manera estable.
3) Diapédesis y transmigración: Usando las mismas integrinas y las mismas moléculas de la familia de las
inmunoglobulinas, van a producir la diapédesis y transmigración hacia el interior del órgano linfoide
secundario.
➢ Propósito de entrar al órgano linfoide secundario: tomar contacto con el antígeno y para poder tomar contacto
con el antígeno necesitan de las células dendríticas (son las que van a tener los CMH de clase I o los CMH de
clase II ahora mostrando antígenos extraños y van a permitir que esos linfocitos vírgenes puedan activarse).
¿Cómo hacen estas células dendríticas para tomar contacto con un antígeno extraño y después presentárselos a los
linfocitos T?
• Cuando están en piel y
mucosas se encuentran en un
‘’estado inmaduro’’ con una
serie de receptores:
1. RRP.
2. Lectina de tipo C.
3. Scavenger.
4. Para el fragmento FC de
inmunoglobulinas.
5. Para los fragmentos derivados
del CD3.
82
Ontogenia T
• Cuando reconoce un antígeno por cualquiera de estos receptores, lo endocita. Y macrófagos adyacentes liberan
citoquinas que van a hacen pasar esta célula dendrítica a un ‘’estado maduro’’ por el cual procesa al antígeno,
lo presenta por un CMH Tipo I o tipo II y además adquiere la capacidad de migración.
• Van a tratar de migrar a ganglios linfáticos a través de la linfa, guiadas por un gradiente de quimiocinas que
reconocen mediante el Receptor CCR7.
• Cuando llegan al ganglio, atraviesan el seno subcapsular, y tratan de ubicarse en la zona paracortical en los
conductos de fibras reticulares, ya que ahí se ubican los linfocitos T a los cuales podrá presentar el antígeno.
• Los linfocitos se mueven sobre los conductos gracias a las quimiocinas CCL19 y CCL21 (nunca están quietos).
• De esta forma las células dendríticas y linfocitos van a ir interactuando entre sí.
• Si se le muestra un antígeno a través de un:
a) CMH tipo II, el linfocito es un CD4.
b) CMH tipo I, el linfocito es un CD8.
83
• Pueden pasar dos cosas:
1) Que reconozca el antígeno y el linfocito comience su activación.
2) Que NO reconozca el antígeno y la célula dendrítica siga buscando un linfocito que reconozca su antígeno.
El Linfocito luego de permanecer 8-24 hs abandona el ganglio por linfáticos eferentes hacia la circulación
sanguínea.
Reconocimiento y activación de las células T:

• Son necesarias proteínas de unión (integrinas) para que ambas células se puedan acercar bien. El reconocimiento
del antígeno presentado por moléculas del CMHII induce un aumento de la afinidad de la integrina LFA-1. Se
estabiliza la unión permitiendo un mejor reconocimiento del antígeno.
• Las células T, CD4 y CD8, para poder activarse necesitan 2 señales de activación:
1. TCR-CMH
2. CD28-CD86/CD80:
La CD28 presente en el Linfocito T, interactúa con la CD80 o CD86 (Proteína B7) de la célula dendrítica.
Las células dendríticas no siempre expresan esas proteínas. Solo las expresan cuando MADURAN.
• Los T CD8 requieren la interacción con elevada cantidad de proteínas CD80/CD86 para activarse, entonces hay
veces que la cantidad de estas proteínas que tiene expresada la célula dendrítica no es suficiente. ¿Cómo
resuelve esto la célula dendrítica? Primero interactúa con un T CD4 que tiene un menor requerimiento de
proteinas coestimuladoras CD80/CD86. Luego puede formar una interacción extra CD40/CD40L (CD40 en la
dendrítica y CD40Ligando en el T CD4), esta interacción estimula una mayor expresión de las proteínas
CD80/CD86 en la célula dendrítica, necesarias para ahora sí poder interactuar y activar al linfocito T CD8.
• Es como que ocurre una sobreestimulación de la célula dendrítica con un CD4 para luego poder activar un CD8.
84
Ontogenia T
Proliferación de las células T:
• Una vez activado el linfocito por las 2 señales, va a proliferar.
• El CD28 va a inducir la producción y liberación de IL2 en el Linfocito T (Efecto autócrino) y de una proteína
antiapoptótica (Bim) que promueve la supervivencia de los linfocitos activados (Efecto autócrino).
Diferenciación de las células T:

• Linfocitos T se van a diferenciar a:
1. LINFOCITOS T EFECTORES (Helpers o citotóxicas).
2. CÉLULAS DE MEMORIA.
Linfocitos T Helpers (CD4)

• Una vez se estimula al CD4, se activa, prolifera (por IL-2) y se diferencia en:
2. LINFOCITO T HELPERS.
• Las células T CD4 efectoras (Helpers) requerirán reconocer nuevamente al antígeno para activarse en tejidos
periféricos, pero en este caso lo harán sin moléculas coestimuladoras, únicamente con la primera señal de
reconocimiento del antígeno.
• Dependiendo las citoquinas que libere la célula dendrítica va a ser la diferenciación de Th.
• Si se libera:
✓ IL-12, IFN-ƴ: Va a ser un Th1. Esta célula producirá IL-2 para su propia proliferación y IFN-ƴ que
participará en la inmunidad frente a microorganismo intracelulares, inmunidad antiviral y
autoinmunidad.
✓ IL-4: Va a ser un Th2. Producirá IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-25 que tendrás funciones en la inmunidad
frente a parásitos helmintos y enfermedades alérgicas.
✓ IL-1, IL-6, IL-21, IL-23, TGF-β: Va a ser un Th17. Que va a producir IL-17, IL-21, IL-22 que van a tener
función frente a infecciones bacterianas y fúngicas, también en la autoinmunidad.
✓ IL-21: Va a ser un Bcl-6 (Th Folicular). Es que el que se queda en el órgano linfoide secundario e
interactúa en la Ontogenia B para darles a esas células la segunda señal de activación. También participa
en la respuesta humoral.
85
Algunas de las citoquinas liberadas por los Th hacen que no se puedan formar diferenciaciones hacia otros Th.
➢ TH1: el IFN-ƴ liberado evita la diferenciación a TH2 y TH17.
➢ TH2 (o regulador): la IL-6 que empieza a liberar, evita la diferenciación hacia TH1 y TH17.
➢ TH3 (o regulador), el TGF-β evita la diferenciación a TH2 y TH1.
No se pueden formar todos los linfocitos Th, el único que puede aparecer junto a cualquier otro fenotipo, es el
Th Folicular.
Linfocitos TH1:
Linfocitos TH2:
86
Ontogenia T
Linfocitos TH17
Linfocitos TH Folicular:
• Las células T CD4+ que reconozcan con mayor afinidad a los péptidos presentados por el CMHII de las CPA y
establezcan con ellas una fuerte interacción sostenida en el tiempo se diferencian a Thf.
• Su función va a ser la de proveer de la segunda señal a los Linfocitos B en la Ontogenia.
Nuevos perfiles de Linfocitos TH:

• Células Th22: Existen células T CD4 que producen IL 22 pero no IL 17A e IL 17F, se encuentran en piel y
parecen participar en la inmunidad antibacteriana y antifúngica.
• Células Th9: La IL 9 es producida selectivamente por un linfocito en ausencia de IL 4, IL 5, IL 13 e IL 25. La
diferenciación de este linfocito depende de IL 4 e TGF β. Está implicado en la activación de mastocitos.
87
Linfocitos TH Regulares:
✓ T regulador natural FOXP3.
✓ T regulador inducible FOXP3.
✓ TH3.
✓ TR1.
• Los CD4 que, durante la selección NEGATIVA, interaccionan con alta afinidad con CMH que presentan
antígenos propios, en lugar de morir por apoptosis, se pueden transformar en células T reguladoras
naturales FOXP3 (timo).
• En órganos linfoides secundarios un CD4 se puede transformar en un Tr1, Th3 o T regulador inducible
FOXP3 cuando reconoce antígenos en condiciones tolerogénicas, esta condición tolerogénica está dada
por:
➢ Ausencia de citoquinas inflamatoria.
➢ Presencia de IL-10 o factor de crecimiento transformador β.
➢ Baja expresión de moléculas co-estimuladoras (B7).
➢ Producción de ácido retinoico por la célula dendrítica.
Linfocitos T Citotóxicos (CD8)
Linfocitos αβ T CD8:
Células citotóxicas puras ✓ CD8+ NAIVE Y DE MEMORIA (TCRαβ + CD28)
✓ CD8+ REGULADORES (TCRαα)
Células reguladoras
✓ CD8+/28- REGULADORES (sin TCR + sin CD28)
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Ontogenia T
Linfocitos T Naive
• Tienen TCR αβ.
• Para activarse necesitan 2 señales de activación:
1. TCR-CMH.
2. CD28-CD86/CD80:
• Una vez que se estimula al CD8, se activa, prolifera (por IL-2) y se diferencia en:
2. LINFOCITO T CITOTÓXICO.
El T citotóxico:
• Va a la periferia y busca a las células que expresan el CMH clase I con el antígeno que a este linfocito lo activó.
Se adhiere a ese CMH clase I, y mata a la célula por citotoxicidad mediante:
1. Sistema FAS-LIGANDO FAS:
Las células enfermas expresan en su membrana una proteína ‘’FAS’’. El T citotóxico tiene un ‘’Ligando
FAS’’ que cuando se une a la proteína FAS de la célula enferma provoca la expresión de CASPASAS en
el interior de esa célula. La activación de caspasas provocan la apoptosis celular.
2. Liberación de granzimas y perforinas:

El T Citotóxico libera Granzimas y Perforinas. Las perforinas son endocitadas por la célula enferma, y
en la membrana del endosoma o membrana celular, esas perforinas forman un poro por el cual
ingresan las granzimas. Las granzimas se unen a las CASPASAS y provocan la apoptosis celular.
• Viven solo algunas semanas en sangre periférica, luego mueren.

89
Linfocitos T de memoria (CD4 y CD8)
• Tienen una proliferación homeostática y eso hace que duren meses o años y se queden como linfocitos T de
memoria, pero en el órgano linfoide secundario.
• Se activan inmediatamente si con su TCR reconocen al antígeno de nuevo, y no pasan por todo el proceso de
proliferación y diferenciación, porque ya son células de memoria. Ya son T helpers de memoria o T citotóxicos
de memoria. Reaccionan inmediatamente.
90
Complejo Mayor de Histocompatibilidad
Complejo mayor de histocompatibilidad
Empezó a ser mencionado dentro de la inmunología cuando se empezaron a practicar los trasplantes.
Los primeros trasplantes (injertos de piel) se hicieron en ratones:

• Los 2 ratones de la prueba no estaban relacionados de manera co-sanguínea. Lo que observaron después de
hacer eso en 5 o 6 días fue que el trasplante de piel fue RECHAZADO (foco inflamatorio y posterior necrosis).
• Se hizo la misma experiencia, pero con ratones de la misma cepa (tenían los mismos padres) y lo que
observaron, fue que, en este caso, la piel injertada era conservada, y con el paso de los días, la piel injertada
empezaba a formar parte de la piel del ratón. NO HABÍA RECHAZO.
Después de hacer esta experiencia, se empezó a pensar: ‘’algo tiene que existir en individuos que no están relacionados
de manera co-sanguínea que tenga que ver con rechazar tejidos que son injertados o trasplantados’’.
Con el paso de los años se descubrió una secuencia de ADN, cuyos productos eran responsables de la aceptación o el
rechazo de injertos o trasplantes.
• A esos genes se les llamó GENES DEL COMPLEJO MAYOR/PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD (CMH).
Luego con estudios en humanos, se descubrió que las proteínas que generaban la formación de anticuerpos en los
individuos trasplantados o transfundidos están presentes en los leucocitos. Tanto la transfusión de sangre como el
trasplante de órganos llevan con ellos una cantidad de leucocitos. Con el tiempo se vio que esas proteínas leucocitarias
eran codificadas por los genes del CMH.
• A esas proteínas codificadas por genes del CMH se llamaron ANTÍGENOS LEUCOCITARIOS HUMANOS (HLA).
El término CMH y HLA se refieren a las mismas proteínas, así que son SINÓNIMOS. Se usan indistintamente.
Actualmente se sabe que la función fisiológica de los CMH es mostrar péptidos derivados de antígenos proteicos a
los linfocitos T (mediante una comunicación yuxtácrina).
Genes del CMH o HLA

✓ Se encuentra en el CROMOSOMA 6 brazo corto.
✓ Son tres grandes regiones de genes (HLA-I, HLA-II, HLA-III).
✓ Son un conjunto de genes muy POLIMÓRFICOS (Los genes son muy diferentes entre distintas personas).
▪ Por lo tanto, las proteínas que codifican también son muy diferentes entre personas.
▪ Si se toma esas proteínas de una persona (con su carga genética) y se las pone en otra persona, su
sistema inmune lo va a reconocer como extraño. Ahí es donde se genera el rechazo de trasplantes.
▪ No tenemos muchos genes que sean polimórficos. Por ejemplo, el Gen de la Insulina NO es
polimórfico. Todos tenemos la misma insulina con la misma secuencia de aminoácidos.
✓ Esos genes dependen de nuestra herencia materna y paterna.
▪ Aun así, hay veces que entre hermanos no tienen la misma carga genética. Ya que la madre tiene dos
cromosomas 6 y el padre también tiene dos cromosomas 6. Y los diferentes hijos pueden recibir un
cromosoma u otro del padre y de la madre.
✓ Los GEMELOS son la única situación en donde tengo exactamente los mismos genes en los cromosomas
6.
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Dentro de ese cromosoma 6 brazo corto, no solo hay un gen, hay varios:
Región HLA-I o Loci de CLASE I:

➢ Están los genes: (se designan con letras mayúsculas).
a) HLA-B
b) HLA-C
c) HLA-X
d) HLA-E
e) HLA-J
f) HLA-A
g) HLA-H
h) HLA-G
i) HLA-F
➢ Los genes clásicos HLA-A, HLA-B, HLA-C.
✓ Van a codificar para la cadena pesada α del CMH de clase I
✓ Cada uno de estos genes va a formar cadenas alfas diferentes (distintos aminoácidos, pero misma
función).
➢ Los genes no clásicos HLA-E, HLA-F, HLA-G, HLA-H.
✓ No tienen importancia para la presentación de antígenos.
✓ Se expresan en células enfermas (como DAMPs).
➢ También se encuentra los genes de la familia MIC.
✓ Se expresan en células infectadas o cancerígenas.
Región HLA-II o Loci de CLASE II:

➢ Están los genes:
a) HLA-DP (A1, A2, B1, B2).
b) HLA-DQ (A1, A2, B1, B2, B3).
c) HLA-DR (A, B1, B2, B3, B9).
d) HLA-DM (A, B).
a) TAP1y TAP2.
➢ Los genes HLA-DR-A, HLA-DP-A, HLA-DQ-A.
✓ Codifican para la cadena α del CMH tipo II.
➢ Los genes HLA-DR-B, HLA-DP-B, HLA-DQ-B.
✓ Codifican para la cadena β del CMH tipo II.
➢ Los genes HLA-DM.
✓ Codifican para un CMH-DM (No tiene funciones).
➢ Los Genes TAP.
✓ Codifican para las proteínas TAP.
Región HLA-III o Loci de CLASE III:

➢ Hay genes que codifican para otras proteínas que no van a ser proteína presentadoras de antígenos
a) TNF-α.
b) TNF-β o linfotoxina.
c) C2 del complemento.
d) C4 del complemento.
e) Factor B de la vía alterna del complemento.
f) 21α hidroxilasa (marcapasos de la
biosíntesis de hormonas esteroideas).
g) HSP (Proteínas de shock térmico).
92
Genes homólogos al CMH:
Son genes de otros cromosomas diferentes al 6, pero que tienen mucha homología con los genes HLA de tipo I y con
función de presentación de antígenos.
➢ Gen de la proteína CD1
✓ Proteína que puede mostrar antígenos lipídicos a los linfocitos NKT (CMH solo presentan antígenos
proteicos).
➢ Gen del receptor neonatal para la porción FC de la IgG
Esta proteína se puede expresar en 2 tejidos:
1. Placenta:
✓ Ayuda a que las IgG maternas pasen al interior del organismo fetal.
2. Mucosa intestinal de los neonatos:
✓ Permite que de IgG de la leche materna pasen de la luz intestinal al interior del Neonato.
Características de los genes de la Región HLA-I y HLA-II:

1) POLIMORFISMOS:
o Entre los distintos individuos los genes HLA son distintos.
o En la población el número total de alelos HLA con diferente secuencia de aminoácidos son aprox. 5000.
2) POLIGENISMOS:
o Los CMH son distintos en cada célula del mismo individuo.
o Por ejemplo, para formar la cadena α del CMH clase I, hay 3 posibles genes para seleccionar (A, B y C)
por lo tanto el CMH resultante tendrá diferente secuencia de aminoácidos dependiendo el gen de la
región HLA-I seleccionado.
3) CODOMINANCIA:
o Se expresan en la superficie celular TODOS los genes, maternos y paternos.
o Es decir que en la superficie celular no va a haber un solo CMH, sino varios diferentes.
o Por ejemplo: En la región HLA-I, para la síntesis del CMH I, hay 3 genes paternos (A, B y C) y 3 maternos
(A, B y C). ¡Se van a expresar los 6!! Es decir, sobre la superficie celular habrá SEIS diferentes CMH I, cada
uno proveniente de un gen diferente.
’’CMH/HLA clásico’’ De CLASE I

➢ Es un heterodímero, formado por dos cadenas:
1) Cadena α:
• Codificada por los genes A, B y C del cromosoma 6.
• Es la cadena que presenta variabilidad dependiendo el gen
(A, B, C, materno o paterno) que se expresa.
• Tiene 3 dominios funcionales (α1, α2, α3)
• Entre α1 y α2: Se forma una especie de bolsillo donde se
ubica el péptido para presentar.
• α3: Interactúa con la CD8 de los linfocitos citotóxicos para
que reconozcan a ese CMH.
2) Cadena β-2 microglobulina:

• Codificada en otro cromosoma (cromosoma 15)
• El gen de la β2 microglobulina no tiene poligenismo,
polimorfismo ni codominancia (es constante)
➢ Todos los individuos heterocigotos expresan SIEMPRE 6 moléculas de clase I sobre la superficie de sus células.
➢ Esta proteína se encuentra en: todas las células nucleadas (excepto glóbulo rojo, sincitio trofoblástico y neuronas)
➢ Muestra dos tipos de péptidos a las CPA:
1. Péptidos propios (frente al cual se espera que ningún linfocito se active).
2. Péptidos extraños.
93
Otra función de la HLA clase I:
➢ Comunicación con el NK.
➢ En condiciones normales:
• Cuando hay una célula sana, mientras sea una célula nucleada (excepto glóbulo rojo, sincitio
trofoblástico y neuronas) va a expresar en su membrana HLA clase I.
• Ese CMH de clase I va a ser ligando para un receptor INHIBITORIO que tiene el linfocito NK.
• Linfocito NK también tiene receptores ESTIMULATORIOS pero que en una célula sana no están
presentes sus ligando.
➢ Cuando la célula se infecta o se transforma en una célula tumoral:
• Hay una desregulación de los genes de la región HLA clase I, por lo tanto, deja de expresarse.
• Se van a expresar proteínas no clásicas y la MIC-A que también está codificada en esa misma región.
• Linfocito NK va a perder el ligando de su receptor inhibitorio y a la vez va a ganar un ligando para el
receptor estimulador.
• Linfocito NK se estimula y produce la muerte de la célula
’’HLA no clásicos’’ de la región HLA-1

• También tienen algunas funciones relevantes
✓ Gen HLA-E:
Codifica proteína HLA-E que está expresada en todos los tejidos y células, se suele unir a péptidos
derivados de virus.
Generalmente, es ligando del receptor inhibitorio y de un receptor activador de los Natural Killers.
Pueden modular la respuesta citotóxica de los Natural Killers.
✓ Gen HLA-G:
Se expresa en la interfaz materno-fetal (células del sincitio trofoblástico) y en cels. subcapsulares del timo.
En placenta: regula fenómenos inmunitarios, evita el rechazo materno-fetal, ya que los involucrados en
rechazos de injertos (HLA-1 y HLA-2) no están.
En el timo: está relacionada con los procesos de selección positiva y selección negativa que sufren los
timocitos.
✓ Genes MIC:
Las proteínas MIC son ligandos para el receptor activador de citotoxicidad de los NK, linfocitos T CD8 y
linfocitos T γδ.
Su expresión aumenta con estímulos:
- Genotóxicos en células que están sufriendo un proceso de neoplasia.
- En infecciones intracelulares por microorganismos (células infectadas).
Si aparece esta proteína proveniente de estos genes (proteína MIC-A o MIC-B) en la superficie de una
célula propia, es porque está enferma.
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CMH/HLA De CLASE II
➢ Es un heterodímero, formado por dos cadenas:
1) Cadena α:
• Tiene 2 dominios funcionales (α1, α2)
• Codificada por los genes HLA DP-A, DQ-A, DR-A
(cromosoma 6). Todos polimórficos (excepto DR-A).
• Esta cadena presenta variabilidad.
2) Cadena β:
• Tiene 2 dominios funcionales (β1, β2)
• Codificada por los genes HLA DP-B, DQ-B, DR-B
(cromosoma 6). Todos polimórficos.
• Esta cadena presenta variabilidad.
➢ Entre α1 y β1: Se forma una especie de bolsillo donde se

ubica el péptido para presentar
➢ Β2: Interactúa con la CD4 de los linfocitos Helpers para
que reconozcan a ese CMH.
➢ Las células que presentan este complejo de clase II:
✓ Células dendríticas.
✓ Células de Langerhans (CPA de la piel).
✓ Epitelio Tímico (selección y maduración de linfocitos T).
✓ Monocitos y Macrófagos.
✓ Células de Kupfer (macrófagos del hígado)
✓ Precursores Eritroides.
✓ Linfocitos B.
✓ Linfocitos.
Fundamentalmente células presentadoras de antígenos: células dendríticas, linfocitos B y macrófagos (con sus
subtipos).
Función de las subunidades α3 del CHM I y β2 del CMH II:

Ocurre la comunicación yuxtácrina entre linfocitos T y CPA: presentación del antígeno en el órgano linfoide secundario.
CMH I:
➢ α1, α2: forman el bolsillo donde se presenta el
péptido a la región variable del TCR.
➢ α3: interactúa con la proteína CD8.
Si el TCR reconoce el antígeno y ocurren las dos
señales de activación: LT se va activar, proliferar
y diferenciar en un LT citotóxico. Si no reconoce,
sigue siendo un LT virgen.
CMH I
CMH II CMH II:
➢ α1, β1: forman el bolsillo donde se presenta el
péptido a la región variable del TCR.
➢ β2: interactúa con la proteína CD4.
Si el LT reconoce el antígeno y ocurren las dos
señales de activación: LT se va activar, proliferar
y diferenciar en un T Helper. Si no reconoce,
sigue siendo un LT virgen.
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CD1
➢ Heterodímero formado por 2 cadenas:
• Cadena α (α1, α2 y α3).
• Cadena β-2 microglobulina.
➢ Muy parecida a la HLA de clase I. La única diferencia la tiene en el bolsillo.
➢ La proteína CD1 tiene un bolsillo grande donde se alojan lípidos, glicolípidos, glicopéptidos, y se los presenta a un
linfocito NKT o linfocito T-γδ.
• HLA de clase I:
✓ Procesa péptidos de 8-10 aa.
✓ Presenta antígenos a linfocito T CD8+.
• Proteína CD1:
✓ Procesa lípidos, glicolípidos y glicopéptidos.
✓ Presenta antígenos a los linfocitos NKT o
Linfocitos TCR γδ.
• HLA de Clase II:
✓ Procesa péptidos de 12-18 aa.
✓ Presenta antígenos a linfocito T CD4+.
Receptor neonatal para la porción FC de la IgG

Heterodímero formado por 2 cadenas:
• Cadena α.
• Cadena β-2 microglobulina.
Muy parecida a la HLA de clase I. La diferencia es que su cadena alfa no está codificada por el cromosoma 6. Y la otra
diferencia es que no va a presentar antígenos, sino que va a capturar IgG y las va a transportar.
Esta proteína se puede expresar en 2 tejidos:
1. Placenta:
✓ Ayuda a que las IgG maternas pasen al interior del organismo fetal.
2. Enterocitos del neonatos:
✓ Permite que de IgG de la leche materna pasen de la luz intestinal al interior del Neonato.
96
Presentación por CMH de clase I

• Los antígenos (extraños o propios) que va a presentar son péptidos citoplasmáticos de nuestras células
(presentación endógena), que pueden provenir de:
✓ Virus.
✓ Microorganismos intracelulares.
✓ Productos de genes propios que están mutados.
✓ Microorganismos que escapan de un fagosoma de macrófagos.
✓ Proteínas mal plegadas en el RE.
• Para presentar las proteínas hay que fragmentarlas en péptidos:
1) La proteína que va a ser presentada, se marca con una sustancia llamada UBIQUITINA.
2) Eso hace que la proteína marcada pase por un llamado complejo multienzimático PROTEOSOMA
(activado por INF-γ).
3) El complejo multienzimático fragmenta la proteína en pequeños péptidos.
4) Los péptidos usan una proteína canal, que son las proteínas TAP (inducibles por IFN, se codifican en la región
HLA II) e ingresan hacia el interior del RER.
5) Adentro del RE: Las cadenas que conforman el CMH de clase I (α, β2-m) con ayuda de las CALNEXINAS y
CALRETICULINAS se van a ensamblar y con ayuda de una proteína TAPASINA, el CMH I ensamblado se va a
ubicar al lado del canal conformado por las proteínas TAP.
6) De esa manera, los péptidos van a entrar y con la primera proteína que van a contactar es con el CMH clase I.
7) Los péptidos se van a unir al bolsillo que tiene la región α1 y α2.
8) El CMH de clase I junto al péptido se
colocan en una vesícula, se exocitan
y expresan en la membrana de la
célula. Donde lo que va a mostrar esa
célula nucleada pueden ser:
✓ Antígenos intracelulares propios
(Frente a los cuales se espera que
el linfocito no lo reconozca).
✓ Antígenos intracelulares
extraños (Frente a los cuales SÍ
se espera que si haya un
reconocimiento por parte de los
linfocitos CD8+).
• Esta vía de procesamiento, muchas
veces se llama vía endógena, ya que procesa antígenos que son citoplasmáticos
Presentación por CMH de clase II

• Los antígenos (extraños o propios) que va a presentar son péptidos extracelulares de nuestras células
(presentación exógena), que pueden provenir de:
✓ Fagocitosis Macrófagos y células dendríticas
✓ Micropinocitosis
✓ Endocitosis mediadas o no mediadas por vesículas recubiertas de clatrina Linfocitos B
• Célula que presente una proteína del CMH de clase II, tienen que tener la capacidad de endocitar al antígeno
para luego poder presentarlo.
1) Una vez que es endocitado, el endosoma se va unir a los lisosomas.
2) Enzimas lisosómicas van a degradar en péptidos más pequeños el antígeno endocitado.
3) En el RE, van aparecer las cadenas alfa y beta sintetizadas que conforman al CMH de clase II.
4) En este caso, se van a usar CHAPERONAS (van a ensamblar las 2 proteínas del complejo) y una vez que el
complejo está ensamblado, el bolsillo se va a tapar y bloquear con una PROTEÍNA INVARIANTE.
97
➢ En el RE de células presentadoras de antígenos y nucleadas están los dos complejos, el HLA clase I y el
HLA clase II.
➢ Entonces esta proteína invariante lo que hace es bloquear el bolsillo del complejo de clase II para que
mientras esté en el RE, los péptidos Citosólicos que ingresen al RE se unan a los complejos de clase I
únicamente y no a los de clase II.
• Luego, va a pasar al aparato de Golgi, todavía con su proteína invariante.
• Va a formar parte de una vesícula exocítica (Esta vesícula exocítica además puede trasportar HLA-DM)
• Esa vesícula se va a unir al endolisosoma.
• Aprovechando las enzimas del lisosoma, se a fragmentar la proteína invariante y se a formar primero un
péptido CLIP.
• Ese péptido CLIP va abandonar el bolsillo y se a poder ubicar en ese bolsillo ahora vacío, los péptidos
resultantes de la degradación del antígeno endocitado.
• Una vez que en el complejo de clase II se ubique el péptido resultante del antígeno endocitado, el complejo
de clase II termina siendo expresado a la superficie de la membrana y de esa manera puede presentar
antígenos que fueron endocitados
Presentación Cruzada:
El complejo de clase I presenta antígenos intracelulares.
El complejo de clase II presenta antígenos extracelulares.
La presentación cruzada significa que:

➢ Algo que debería ser presentado por clase II, se presenta por clase I.
➢ Algo que debería ser presentado por clase I, se presenta por clase II.
Ejemplos:
A. Algunas células dendríticas pueden fagocitar o ingerir células propias infectadas por virus o células tumorales:
• Si entra por endocitosis o fagocitosis debería ser presentado por complejo II.
• Hay una presentación cruzada, y lo presenta por complejo de clase I.
¿Por qué lo presenta por complejo de clase I si hubo una endocitosis?
• Porque en realidad, lo que quiere presentar no es la célula endocitada, sino el virus que está dentro
de la célula. Esto es un antígeno citoplasmático.
• Lo mismo pasa en las células tumorales.
B. La otra posibilidad ocurre en un fagosoma que tiene antígenos ingeridos:
• Muchas veces el antígeno puede salir del fagosoma y pasar al citoplasma.
• En citoplasma, van a ser degradados y luego internalizados por las proteínas TAP al RE.
• De esa manera, algo que fue endocitado, pero que escapó del fagosoma, puede ser presentado por
un complejo de clase I y no por un complejo de clase II.
98
Células Presentadoras de antígenos

✓ Células dendríticas, macrófagos y linfocitos B.
✓ Son capaces de presentar péptidos en el contexto de CMH II….
✓ Llevan la señal coestimuladora necesaria para la activación completa de las células T, lo que conduce a la
proliferación y diferenciación.
Células Dendríticas:
✓ Están en órganos linfáticos, en epitelio de la piel y los sistemas digestivos y respiratorios, y en el intersticio
de la mayoría de los órganos parenquimatosos.
✓ Surgen de precursores en médula ósea y se relacionan con la línea de los fagocitos mononucleares.
Se distinguen:
• CD tradicionales: al activarse por el encuentro con microbios en los tejidos, maduran y migran a los ganglios
linfáticos donde inician la activación de linfocitos T. (Son Células presentadoras profesionales)
• CD plasmocitoides: se encuentran en sangre y en pequeño número en órganos linfáticos, su función es la
secreción de IFN-I en respuestas virales. (No son células presentadoras profesionales)
99
Pueden descubrir al patógeno por:
➢ Receptores Scavenger
➢ Receptores de lectina tipo C RRP (Reconocen PAMPs y DAMPs)
➢ Receptores de Proteínas de choque térmico
➢ Receptores para el Fragmento Fc de las Ig (Marcación por Ig)
➢ Receptores para fragmentos derivados de C3 (Marcado por el complemento)
Hacen el nexo entre la inmunidad innata y adaptativa.

Función: reconocer el patógeno, capturarlo, procesarlo, y presentar el antígeno a Linfocitos T.
Linfocitos B:
Endocitosis mediada por receptor (BCR) y presentación por CMH tipo II.
100
Trasplantes
Trasplantes
Trasplantes
Trasplante: ‘’Colocar dentro de un individuo llamado receptor, células, tejidos u órganos provenientes de otro
individuo llamado donante.’’
Transfusión: Trasplante de células sanguíneas circulantes, plasma o ambos.
Injerto: Trasplante de tejidos, como la piel.
Trasplante P/D: Trasplante de órganos o fragmentos de órganos.
Tipos de Trasplantes:
Singénico:
✓ El receptor y donante son GEMELOS.
✓ Es el trasplante ideal ya que ambos
tienen la misma carga génica y no hay
posibilidad de rechazo.
Autólogo o Autotrasplante:
✓ El propio receptor es su donante. Por
ejemplo, en un injerto de piel.
✓ Este también es un trasplante ideal ya
que el tejido trasplantado tiene las
mismas características génicas que el
receptor. No hay posibilidad de rechazo
Alogénico o Alotransplante:
✓ El receptor y el donante son individuos
de una misma especie.
✓ Aunque sean hermanos no se va a lograr
la totalidad en la identidad de los genes.
No tienen los mismos genes HLA. Hay posibilidad de rechazo
✓ Se prioriza lograr identidad en algunos genes en particular.
✓ El aloinjerto posee aloantígenos, reconocidos por LT o Ac alorreactivos en el receptor.
Xenogeneico o Xenotransplante:
✓ El receptor y el donante son individuos de una distinta especie.
✓ Solía ser frecuente en el trasplante de válvulas cardíacas, de cerdos que se trasplantan a humanos.
✓ El xenoinjerto posee xenoantígenos, reconocidos por LT o Ac xenorreactivos en el receptor.
Rechazo o fracaso del injerto

¿Por qué ocurre el rechazo? Porque el tejido trasplantado va a tener consigo unas proteínas responsables del
rechazo:
✓ Ag del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH)

✓ Ag del CMH secundarios: Son péptidos derivados de otros genes polimórficos que no son de los genes HLA.
Estos péptidos pueden ser presentados por una CPA del donante, y el receptor va a reconocer ese antígeno
como extraño.
101
Antígenos del CMH:
Estas proteínas del CMH son ANTIGÉNICAS porque los genes que las codifican presentan POLIMORFISMO.
Los 6 GENES que codifican los CMH son los genes A, B, C, DR, DP y DQ. Y hay varios subtipos del estos:
▪ Gen A: 24 subtipos.
▪ Gen B: 49 subtipos.
▪ Gen C: 9 subtipos.
▪ Gen DR: 17 subtipos.
▪ Gen DQ: 7 subtipos.
▪ Gen DP: 6 subtipos.
A su vez, varios de estos subtipos, tienen DIFERENTES ISOFORMAS. Por ejemplo, el Subtipo B50 tiene 21 isoformas.
Esto determina el gran polimorfismo que puede existir en los distintos genes HLA de las personas, pero además
también hay que tener en cuenta la codominancia.
CODOMINANCIA: Significa que se expresan los dos genes, el materno y el 12 GENES

paterno.
▪ Por lo cual van a existir dos genes A, dos genes B, dos genes C,
dos genes DR, dos genes DQ y dos genes DP.
▪ Así que en lugar de tener simplemente 6 genes que codifican el
HLA, hay un total de 12 GENES.
Si se quiere que no haya ningún tipo de rechazo del trasplante, el donante debería genéticamente IGUAL, pero ¿Cuál
es la posibilidad de encontrar en el mundo una persona donante con los mismos 12 GENES HLA que el receptor?
▪ Si no tenemos GEMELOS, la posibilidad de encontrar a alguien así es de 1 en 1.500.000.000.000 (uno en un
billón y medio).
102
Trasplantes
Entonces… ¿Cómo inicio la búsqueda de un donante?
• Lo ideal sería tener un gemelo, ya que este tiene exactamente la misma carga genética.
• Si no hay gemelos, existen los bebés probetas. Estos nacen mediante la selección específica de un ovulo y un
espermatozoide con la misma carga genética del paciente al que se pretende trasplantar. Es como un
gemelo, pero que nace de forma seleccionada y artificial mediante fertilización in vitro. Esta técnica se suele
usar para trasplantes de médula ósea en caso de linfomas o mielomas. No se suele usar mucho ya que, en
caso de necesitar por ejemplo un trasplante de corazón, habría que sacrificar al bebé probeta, además de
que en varios países no es legal.
• Como los otros dos métodos no son muy prácticos o realistas, casi siempre se empieza a buscar primero en
la familia, es más fácil encontrar ahí.
➢ Se trata de priorizar la igualación en los genes A, B y DR ya que son los más polimórficos. Es decir, se
prioriza 6 genes (2A, 2B, 2DR) en lugar de los 12.
➢ Con los padres se puede llegar a lograr 6 alelos iguales, pero nunca los 12 ya que el donante siempre
recibe 6 alelos de la madre y los otros 6 del padre. Nunca recibe los 12 de uno solo.
➢ En el caso de los hermanos está la posibilidad de 1 de cada 4 hermanos de encontrar uno que sí
tenga los 12 alelos iguales. Ya que los genes se heredan en bloque (se hereda los HLA por
cromosomas completos del padre o de la madre).
➢ En estos casos con estudios de baja resolución es suficiente (ya que las isoformas son las mismas).
103
No conseguí donante en la familia entonces…. ¿Cómo inicio la búsqueda de un donante no emparentado?
• Se trata de priorizar la igualación en los genes
A, B y DR ya que son los más polimórficos. Es
decir, priorizo 6 genes (2A, 2B, 2DR) en lugar
de los 12.
➢ Cuando menos similitud de los 6, hay
más posibilidad de rechazo.
➢ SIEMPRE hay posibilidad de rechazo,
porque NUNCA se logra una totalidad
en la similitud de los genes.
• Acá si es necesario los estudios de alta
resolución (conocer las isoformas).
• También hay que controlar que el donante no
tenga enfermedades transmisibles, ya que el
receptor estará inmuno-suprimido para
reducir las posibilidades de rechazo.
¿Cómo ocurre el rechazo?

• El rechazo NO ocurre cuando se realiza un:
✓ Auto-trasplante.
✓ Trasplante Singénico.
• El rechazo ocurre se realiza un:
 Alotrasplante
 Xenotrasplante
El rechazo puede desarrollarse por dos vías:
Vía de presentación directa de antígenos:

1) Dentro del tejido trasplantado, hay alo-células presentadoras de antígenos que pertenecían al donante.
Estas células van a ir al órgano linfoide secundario del receptor y van a presentar sus alo-CMH clase I
(porque es nucleada) y alo-CMH clase II (porque es presentadora de antígenos).
2) Los TCR de los Linfocitos van reconocer esos alo-CMH y toda la célula completa como algo extraño.
3) Los linfocitos se van a activar a células efectoras y migran al tejido trasplantado:
✓ Linfocito T citotóxico, produce citotoxicidad y necrosis de las células que tengan ese CMH clase I.
✓ Linfocito T helper, arma un foco inflamatorio cuando reconoce a células que tienen ese CMH clase II
Esta vía ocurre cuando el tejido es muy vascularizado, ya que se necesita sangre con CPA.
Vía de presentación indirecta de antígenos:

1) Las células presentadoras de antígenos del receptor, van al tejido trasplantado, reconocen los CMH I y II del
donante como algo extraño, los endocitan, procesan y presentan.
2) Va al órgano linfoide secundario del receptor y presenta los aloantígenos únicamente a través de CMH de
clase II (ya que el péptido fue endocitado) a los CD4.
3) Se activan fundamentalmente los
✓ Linfocitos T Helpers, solo hay inflamación.
Otra posibilidad….
1) Linfocitos B reconocen con su BCR a estos alo-CMH de clase I y clase II del donante. Los endocita y presenta.
2) El linfocito B interactúa con un ThF y se activa.
3) El Linfocito B empieza a secretar alo-anticuerpos (en general IgG y también IgM).
✓ De esta manera por la marcación con Ig se pueden activar el complemento, neutrófilos, macrófagos,
natural Killers. Se produce inflamación, necrosis y rechazo del trasplante.
104
Trasplantes
Rechazo
Hay distintas maneras de que sea rechazado un tejido:
1. RECHAZOS HIPERAGUDOS
✓ Comienza a las pocas horas y a los pocos días ya se ven los síntomas.
2. RECHAZOS AGUDOS
✓ Comienza a los pocos días y luego de 2 semanas ya se ven los síntomas.
3. RECHAZOS CRÓNICOS
✓ Comienza a los 6 o 8 meses.
Rechazo Hiperagudo
• Es el primero que ocurre a las 2 o 3 hs del trasplante. Es completamente evitable.
• Hay trombosis, isquemia y necrosis del tejido trasplantado, debido a la presencia previa de anticuerpos
contra los antígenos del endotelio trasplantado.
Puede haber 2 tipos de anticuerpos pre-formados:

✓ AGLUTININAS DEL GRUPO ABO
➢ Sobre el endotelio del tejido trasplantado están los mismos antígenos que en el glóbulo rojo del donador
(Grupo ABO, y RH).
• Si por ejemplo el donante es del grupo sanguíneo AB+, el endotelio del tejido trasplantado va a tener
antígenos A, antígenos B, y antígenos D.
➢ Si se trasplanta este tejido a alguien incompatible sanguíneamente, se va a producir una marcación con Ac.
• Por ejemplo, si el Donante es AB+ y el Receptor es 0-. El receptor va a tener anticuerpos Anti A, Anti B
y Anti-D que van a marcar los antígenos endoteliales del tejido donado.
1) Se activa la vía clásica del complemento:
✓ Se liberan quimiocinas y Anafilotoxinas.
✓ Se deposita el poro de ataque lítico a la membrana sobre ese endotelio.
✓ Se atraen neutrófilos y monocitos al área.
✓ Se genera un foco inflamatorio.
2) Se forma un coágulo ya que el endotelio es dañado y se activa la cascada de la coagulación.
3) Hay obstrucción trombótica de los vasos del tejido trasplantado.
4) Y en horas o minutos posteriores al trasplante hay necrosis del tejido trasplantado.
✓ ANTICUERPOS ANTI-HLA
➢ El paciente tuvo que tener transfusiones pre-injertos. Esto suele hacer que se formen anticuerpos anti-HLA,
por ejemplo, en casos como:
✓ Embarazos
múltiples, suelen
hacer que las
mujeres formen
anticuerpos anti-
HLA.
✓ Rechazo de un
primer injerto
incompatible.
➢ Si estos anticuerpos
anti-HLA coinciden con
algún HLA que está en
la superficie del
endotelio, el
anticuerpo se une a la
superficie del
endotelio y
desencadena todo el
proceso de marcación.
105
Como evitar el rechazo Hiperagudo:
• A través de un CROSSMACH se buscan pacientes que tengan anticuerpos anti-HLA y se los pone en contacto
con linfocitos o leucocitos del donante:
➢ Si hay reacción, es porque estos anticuerpos van a reaccionar contra el injerto.
➢ Si no hay reacción, se puede trasplantar este tejido porque estos anticuerpos anti-HLA no son específicos para
este donante.
• La COMPATIBILIDAD SANGUÍNEA también es muy importante para realizar el trasplante y evitar el rechazo.
Rechazo Agudo
• Ocurre como mínimo a las 2-3 semanas del trasplante.
• Hay endotelitis, inflamación intersticial y rechazo del tejido trasplantado, debido a la activación de
Linfocitos T y también por la acción de anticuerpos.
1) CPA viaja a los órganos linfoides secundarios y por vía indirecta o directa va a presentar los antígenos.
• Por esto ocurre a las 2 o 3 semanas ya que se necesita tiempo para que la CPA viaje, presente el
antígeno y se produzca todo el proceso de activación de linfocitos T.
2) Linfocitos T se activan y diferencian.
✓ Linfocitos T citotóxicos, producen lisis directa de células del injerto.
✓ Linfocitos T Helpers, liberan citoquinas.
▪ Th1: liberan IFN-γ y TNF-α.
▪ Th17: libera IL-17.
3) Hay reclutamiento y activación de macrófagos.
4) Se produce una endotelitis y con el tiempo el infiltrado produce una inflamación intersticial.
5) Los anticuerpos se unen a antígenos de las paredes vasculares y se activa el complemento.
✓ Se liberan quimiocinas y Anafilotoxinas.
✓ Se deposita el poro de ataque lítico a la membrana sobre ese endotelio.
✓ Se atraen neutrófilos y monocitos al área
6) Formación de trombos.
7) También los anticuerpos pueden activar más neutrófilos y NK.
8) Y en 30-40 días el injerto es totalmente rechazado.
106
Trasplantes
Rechazo Crónico
• Es un rechazo que empieza a aparecer luego de 2-3 año.
• Hay proliferación de las células musculares lisas en la íntima endotelial, obstrucción y necrosis. Debido a la
acción de Linfocitos T autorreactivos (Th1 principalmente).
1) Linfocitos T Helpers liberan IFN-γ y TNF-α.
2) Esas citoquinas activan a macrófagos, células endoteliales y células musculares lisas, las cuales empiezan a
secretar citoquinas y factores de crecimiento.
3) Células musculares lisas empiezan a proliferar.
4) Aterosclerosis.
5) Hipoperfusión del tejido.
6) Fibrosis intersticial como intento de reparación debido al daño tisular por la falta de riego sanguíneo.
➢ En trasplantes de riñones y corazón, se observa más la fibrosis.
➢ En pulmones, se observa más el engrosamiento de las vías de pequeño calibre (bronquiolitis obliterante).
➢ En el hígado, los conductos biliares se vuelven fibróticos.
Pruebas de compatibilidad:
1) Tipificación de grupos sanguíneos:
• Es la primera prueba que se hace para un trasplante.
• Los anticuerpos naturales de tipo IgM específicos para los aloantígenos de los grupos ABO provocan
rechazo Hiperagudo.
2) Tipificación tisular:
• Tipificación de los HLA-A, HLA-B y HLA-DR parecen ser los tres únicos que influyen en la presentación
del rechazo.
3) Detección de la presencia de anticuerpos preformados
• Consecuencia de embarazos, transfusiones o trasplantes previos para evitar rechazos hiperagudos o
agudos.
4) Pruebas cruzadas:
• Se realizan para determinar si el paciente tiene anticuerpos que reaccionan de manera específica
contra células del donante (suero del receptor frente a linfocitos del donante).
107
Respuesta inmune frente a patógenos INTRACELULARES
• Son microorganimos que infectan el interior de nuestras células, son patógenos INTRACELULARES.
• Están conformados por una cápsula proteica y por dentro un genoma viral (ARN o ADN).
• Hay pequeños momentos en el que virus es extracelular cuando está tratando de infectar la primera célula y
luego cuando la lisa para infectar células vecinas. Pero la mayor parte del tiempo son intracelulares. Esto influye
en el mecanismo de cómo se va a eliminar el virus.
• Los principales lugares de ingresos de virus a nuestro medio interno son:
a) MUCOSAS (respiratoria, genitourinaria y digestiva): Ya que son capaces de evadir los mecanismos de
barreras que tenemos.
b) INOCULACIÓN DIRECTA: A través de agujas contaminadas (ocurre en menor medida).
• Una vez en sangre se dirigen a los tejidos por los que tienes más afinidad. Por ejemplo, el virus de la hepatitis
tiene afinidad por los hepatocitos.
Reconocimiento: Todas las células infectadas (del sistema inmune o no) van a reconocer al virus
intracelular a través de receptores RRP:
a) De membrana del endosoma: TLR 3, 7, 8 y 9.
b) Citoplasmáticos: NOD, RIG y Citosólicos de ADN.
c) Receptores de Opsoninas.
TLR 3, 7, 8 y 9:
• Generalmente presentes en células del sistema inmune.
• Todos los virus en algún momento van a pasar por la membrana del endosoma ya sea porque fueron endocitados
o porque están usando la membrana del endosoma como mecanismo para salir al exterior de la célula.
• Hay receptores TLR 3 en Macrófagos y Células dendríticas convencionales (presentes bajo la mucosa) que, al
detectar el ARN viral, van a activar estas células.
RIG, NOD, Rc. Citosólicos de ADN:

➢ RIG (En la mayoría de las células):
✓ Libera IFN-I.
➢ NOD (En macrófagos y células dendríticas):
✓ Libera IL-1 y IL-18.
➢ Rc. Citosólicos de ADN (En la mayoría de las células):
✓ Libera IFN-I.
Receptores de opsoninas:
• Cuando el virus esté a nivel EXTRACELULAR (ya sea porque recién está ingresando al organismo o porque lisó una
célula para infectar a las vecinas) va a poder ser marcado por opsoninas:
a) C3b del complemento.
b) IgG (si es el segundo ingreso del virus, o estamos vacunados)
108
Respuesta Inmune frente a patógenos INTRACELULARES
• Tenemos receptores para opsoninas en células dendríticas plasmocitoides, células dendríticas
convencionales y macrófagos.
• De esta forma vamos a reconocer al antígeno por opsonización.
Células:
Macrófagos:
Una vez que se activan por su TLR 3 van a liberar IFN-I, IL-12, IL-15 e IL-18.
➢ Las IL-12, IL-15 y IL-18, van a atraer y activar células NK y células dendríticas plasmocitoides.
➢ El IFN-I liberado es muy necesario para la respuesta antiviral.
Células dendríticas plasmocitoides:

Son reclutadas por el macrófago:
➢ Van a tener TLR 7 y 9 que, al reconocer al virus, van a activar la célula y esta empezará a secretar más IFN-I
junto a los macrófagos. El IFN-I es muy necesario para la respuesta antiviral.
➢ Además, son efectivas contra partículas virales EXTRACELULARES.
➢ Endocitan partículas virales que estén previamente opsonizados por anticuerpos, o sea, tiene que haber una
infección previa del virus (o vacunado), o también puede haber partículas del complemento (C3b)
opsonizando al virus (pero no puede generar el poro de ataque lítico a la membrana).
Células Dendríticas:
Una vez que reconocen el virus por su TLR3, van a endocitarlo y presentarlo por CMH:
a) Endocitosis del virus: presenta por CMH II.
b) Endocitosis de célula infectada: presenta por CMH I (Presentación cruzada, ya que al endocitar algo debería
presentarlo por CMH II. Ocurre esto porque la célula dendrítica en realidad no quiere presentar la célula
endocitada, sino el virus intracelular).
➢ Luego de esto la célula dendrítica se activa (madura) y migra a los órganos linfoides secundarios.
Principalmente a los ganglios regionales.
➢ No tienen una función efectora para eliminar el virus, sino que lo que van a hacer es activar al sistema
inmune adaptativo.
Hasta acá no se mató el virus, solamente se demostró su presencia, provocando principalmente dos cosas:
1. Liberación de IFN-I (principal citoquina antiviral).
2. Reclutamiento de NK (principal célula antiviral).
Estos dos componentes tienen acciones fundamentales en la respuesta anti-viral.
IFN-I:
➢ Dentro del grupo de IFN-I hay IFNα, IFNβ, IFNε.
➢ Tienen una acción autócrina sobre la propia célula infectada y una acción parácrina sobre células vecinas.
Acciones del IFN-I:

✓ Aumenta la transcripción de genes para proteínas que inhiben la replicación viral.
• El virus generalmente se replica cuando la célula infectada replica su genoma.
• Entonces la célula infectada libera IFN, el cual estimula la expresión sobre sí misma (acción
autócrina) y sobre las vecinas que estén o no infectadas (acción parácrina) de proteinas que inhiben
su propia mitosis. Es como que se las hace entran en un ‘’estado antivírico de adormecimiento’’.
• De esta forma se contiene al virus, y se evita su multiplicación.
✓ Activa RNAsas que destruyen el ARN viral.
109
✓ Inhibe el ensamblaje vírico.
• Impide que las proteínas de la cápside del virus y el
genoma viral sintetizado en el citoplasma se
ensamblen.
✓ Aumenta el secuestro de linfocitos en ganglios.
• Obliga a que los linfocitos se queden en los ganglios
regionales donde está el virus y no abandonen ese
ganglio. De esta forma se optimiza el encuentro de
los linfocitos con el antígeno.
✓ Aumenta la expresión de CMH clase I con los antígenos en
células infectadas (sólo células nucleadas).
• Las células sanas expresan antígenos normales.
• Pero las células infectadas nucleadas que reciban el
efecto del IFN-I van a expresar los antígenos virales
para que la inmunidad adaptativa los pueda
reconocer.
✓ Estimula a NK, Linfocito T CD8+.
✓ Diferenciación de T CD4+ a Th1.
• A nivel de los órganos linfoides secundarios.
Puede no matar el virus, pero lo deja en un estado latente, el virus

es incapaz de multiplicarse y de salir de la célula, no propagando la
infección. Además, favorece el reconocimiento de esa célula para que sea eliminada por los otros mecanismos.
Natural Killers:
➢ Derivan del progenitor linfoide común, pero son células de la inmunidad innata.
➢ Se pueden activar por:
a) Las citoquinas IL-12, IL-15, IL-18 e IFN-I.
• Provenientes de las células infectadas con el virus en su citoplasma o de macrófagos que reconocerán al
virus por receptores del endosoma.
• Cuando un macrófago tiene el virus a nivel intracelular y no lo puede eliminar, lo que hace es activarse y
liberar IL-12 que va a ser reconocida por los receptores del NK, y esto va a colaborar con la activación del
NK.
• La citotoxicidad mediada por citoquinas no es tan intensa como los otros mecanismos de activación.
b) Receptores estimuladores o inhibidores del NK.
• Las células sanas expresan CMH clase I en
sus membranas, que actúan como ligando
del receptor inhibidor del NK. INHIBEN EL
NK
• Las células enfermas o infectadas, por más
que el IFN-I estimule la expresión de CMH I,
estos CMH I DISMINUYEN porque el virus
afecta la síntesis de proteínas, con lo cual el
receptor INHIBIDOR del NK empieza a
recibir menos señales. Además, la presencia
de virus suele producir que las células
trascriban genes no clásicos de la región
HLA I del cromosoma 6, como las proteínas MIC-A y MIC-B (actúan como DAMPs) que actúan como
ligando del receptor ESTIMULADOR del NK. ACTIVAN EL NK.
• La disminución de ligandos inhibitorios y el aumento de ligandos estimulatorios, activan al NK.
• Este mecanismo de activación del NK se llama citotoxicidad.
110
c) Anticuerpos tipo IgG
• La célula infectada en su interior va a estar produciendo proteínas para la cápside del virus. Ocurre que
la célula toma una de estas proteínas (pensando que es suya) y la expresa en su membrana celular.
• Si no es la primera vez que el virus ingresó a nuestro cuerpo, puede haber anticuerpos de tipo IgG que
se pueden unir a esos antígenos. Y el NK a través de receptores Fcγ descubre los anticuerpos unidos a las
partículas virales en la membrana celular de la célula infectada y se activa.
Este mecanismo de activación del NK se llama citotoxicidad dependiente de anticuerpos.
➢ Independientemente de cómo se active el NK, va a responder produciendo:

✓ IFN-γ
• Este IFN-γ (el único de tipo II) mejora la capacidad citolítica de los macrófagos.
✓ Citotoxicidad
• El NK se degranula y libera
granzimas y perforinas.
• Las perforinas lo que van a
hacer es:
→ Teoría 1: Armar un poro en
la membrana celular.
→ Teoría 2: Son endocitadas y
arman un poro en la
membrana endosomal.
• Las granzimas atraviesan por
ese poro formado hacia el
citoplasma celular y se unen a
caspasas, las cuales activan la
expresión de unos genes de
apoptosis celular.
Con respecto a la inmunidad innata estos son los dos únicos mecanismos que tiene para ‘’eliminar’’ el virus.
1. IFN-I: Crea un estado antiviral (evita que el virus se siga propagando).
2. NK: Elimina la célula infectada y potencia a macrófagos para que eliminen lo que hayan fagocitado.
Hasta acá no hay mecanismos muy potentes, exceptuando el NK, para eliminar el virus. Lo que se hace es contener el
virus hasta que venga la inmunidad adaptativa.
Para activar la inmunidad adaptativa se necesitan células dendríticas.

La célula dendrítica va a presentar el antígeno en el órgano linfoide secundario (principalmente ganglios regionales):
1. Si reconoció el antígeno viral de manera extracelular, a través de un RRP y la endocitó, va a presentar la
partícula viral por el CMH de clase II a los linfocitos T CD4+.
2. Si ella misma resulto infectada o endocitó una célula infectada, por una presentación cruzada, va a presentar
la partícula viral por el CMH de clase I a los linfocitos T CD8+.
111
Primero se necesita que interaccione con el T CD4+.
1. TCR - CMH de clase II.
a. Región variable TCR – CMH II
b. CD4 - Subunidad β2 del CMH II
2. CD28 - CD86/CD80.
Con estas dos interacciones, ya se
activa al Linfocito T CD4+.
3. CD40 - Ligando CD40.
Hace que la célula dendrítica aumente
los niveles de CD80/CD86 necesarios
para interactuar con los Linfocitos T
CD8+.
Luego interacciona con el Linfocito T CD8+.
1. TCR - CMH I
a. Región variable TCR – CMH I
b. CD8 - subunidad α3 CMH I
2. CD28 - CD86/CD80:
• Una vez que tenga las dos señales, estos Linfocito T (CD4+ y CD8+) van a liberar IL-2 con un efecto autócrino
y lo que produce es la proliferación aumentando el número de estos linfocitos que reconocieron al antígeno.
• Luego se necesita de las citoquinas circulantes IL-12 (secretada por los macrófagos activados) e IFN-ƴ
(secretada por los NK activados) que van a producir la diferenciación de estos linfocitos en Linfocitos Th1 y
Linfocitos T citotóxicos, los cuales van a migrar al tejido donde está el virus.
Linfocitos Th1:
En la periferia van a liberar IFN-γ:
✓ Aumenta el poder microbiocida de macrófagos.
• Acá en infección viral no es importante, pero sí frente a bacterias intracelulares. Ya que el poder
microbiocida tiene que ver con patógenos que están en el fagosoma, y en este caso el virus está
en el citoplasma…
✓ Favorece el Swich isotípico para formar IgG.
✓ Activación débil sobre linfocitos T citotóxico.
✓ Inhibe la diferenciación hacia Th2 y Th17.
✓ Favorece la expresión de CMH de clase I sobre las células infectadas.
Linfocitos Citotóxicos:
En la periferia van reconocer a células con el antígeno viral, y se van a activar con solo la primera señal TCR - CMH.
Van a poder realizar citotoxicidad por activación de caspasas por dos vías:
✓ Perforinas-Granzimas:
• El CD8+ se degranula y libera
granzimas y perforinas.
• Las perforinas lo que van a hacer es:
→ Teoría 1: Armar un poro en la
membrana celular.
→ Teoría 2: Son endocitadas y arman
un poco en la membrana
endosomal.
• Las granzimas atraviesan por ese poro
formado hacia el citoplasma celular y
se unen a caspasas, las cuales activan
la expresión de unos genes de
apoptosis celular.
112
✓ Sistema FAS- Ligando FAS:
• Las células enfermas expresan en su membrana una proteína ‘’FAS’’. El T citotóxico tiene un ‘’Ligando
FAS’’ que cuando se une a la proteína FAS de la célula enferma provoca la expresión de CASPASAS en el
interior de esa célula. La activación de caspasas provocan la apoptosis celular.
Puede pasar que la célula no tenga suficientes CMH clase I expresados ya que el virus está afectando su síntesis de
proteínas. En ese caso el que provoca la apoptosis de la célula enferma es el NK y no el T CD8+.
Linfocitos B:
No solo se van a activar linfocitos T citotóxicos, también se van a activar Linfocitos B y Linfocitos Th Folicular.
En los folículos de los ganglios linfáticos, BCR
reconoce al virus de forma nativa (sin procesar). Si el
virus está opsonizado por C3b mejora el
reconocimiento (CR2 – C3bi). Lo endocita, lo procesa
y expresa un péptido viral en su membrana a través
del CMH II.
Luego de esta primera señal migra hacia la zona de
células T y se encuentra con Linfocitos ThF.
Los Linfocitos B no necesitan de una célula dendrítica para

activarse, ya que reconocen al antígeno de forma nativa, pero
sí necesitan de un Th Folicular que reconozca el antígeno y le
dé la segunda señal de activación. ¿Cómo se forma un
Linfocito Th Folicular que reconoce el antígeno a partir de un
CD4+ virgen?
• En el OL2°, una célula TCD4+ reconoce con ALTA
afinidad al péptido presentado por el CMHII de las
CPA (mismo péptido que activo al LB) y establece
con ella una fuerte interacción sostenida en el
tiempo.
• El TCD4+ secreta IL-2 con efecto autócrino que
promueve su proliferación. Y la CPA secreta IL-21
que promueve la diferenciación (de esta célula con
elevada interacción) a Linfocito T Helper Folicular.
(ThF).
• Su función va a ser la de proveer de la segunda
señal a los Linfocitos B.
113
1. CMH-II y TCR
El Linfocito Th Folicular que se
activó por el antígeno viral, a
través de su TCR interacciona
con este CMH II que está
presentando el mismo antígeno
viral (esta señal CMH II-TCR no
es suficiente)
2. CD40-Ligando CD40
En la membrana del B2 hay una
Proteína CD40 que tiene que
interaccionar con el Ligando
para la CD40 presente en la
membrana del ThF.
3. IL-21
Es liberado por el ThF cuando entra en contacto con el B2. (Ahora sí la señal es suficiente).
Con estas dos señales el Linfocito B2 completa su activación y pueden empezar a proliferar.
➢ Se forma un centro germinal (Linfocitos B activados) y una zona de manto (linfocitos B no activados) y
entonces ahora ese folículo primario se vuelve folículo linfoide secundario.
➢ Habrá un montón de Linfocitos B iguales, todos con el BCR que reconocen al antígeno.
¿Qué va a pasar con esos Linfocitos B activados?

a) Una parte se transforma en células plasmáticas de vida corta secretoras de IgM.
b) La otra parte va a realizar hipermutación somática: se modifica aleatoriamente la región variable del BCR.
Y se pone a prueba a los nuevos Linfocitos BCR que se generen, con la célula dendrítica folicular que tiene el
antígeno viral, y pueden pasar dos cosas.
1. Que el BCR haya empeorado su afinidad
por el antígeno viral. → deja de recibir
señales de supervivencia → Apoptosis.
2. Que el BCR haya mejorado su afinidad
por el antígeno viral. → Recibe señales
de sobrevida y va a realizar un Swich
Isotípico (condicionado por la presencia
de IFN-γ el cual es muy abundante por
la secreción del Th1.)
Del Swich isotípico surgen 2 poblaciones:
→ Células de memoria.
→ Células plasmáticas de vida larga secretoras de
IgG (por el IFN-γ).
Los anticuerpos siempre que haya microorganismos INTRACELULARES, no son muy efectivos…
Los únicos casos donde sirven los anticuerpos son:
1. Si la célula infectada expresa en su membrana antígenos virales:
Estos pueden ser reconocidos por anticuerpos (IgG) que se unen a la membrana de la célula infectada. Estos
terminan siendo reconocidos por el natural Killer activando su citotoxicidad (solo la IgG puede activar la
citotoxicidad del natural Killer). No tiene demasiado efecto ya que la citotoxicidad es sobre la célula infectada
y no sobre la partícula viral. También el complejo Ag-Ac puede ser reconocido por Macrófagos
(sobreestimulado por el IFN-γ), es endocitado y destruido.
114
2. Cuando el virus está abandonando una célula y tratando de unirse a la célula vecina:
Para esto pasa un pequeño periodo a nivel extracelular. En este caso los anticuerpos (IgM, IgG) se podrían
unir, opsonizar y evitar que invada la célula vecina. Ya que, al formarse el complejo inmune, el virus pierde la
capacidad de unirse a receptores celulares, evitando su propagación.
Dentro de lo que es la inmunidad adaptativa en la respuesta antiviral se terminan formando:

✓ Linfocitos Th1.
✓ Linfocitos citotóxicos.
✓ Th Folicular.
✓ Células plasmáticas de vida corta secretoras de IgM.
✓ Células de memoria.
✓ Células plasmáticas de vida larga secretoras de IgG.
Dentro de lo que es la inmunidad adaptativa los que más importancia tienen son los CD8+ y los Th1. Los anticuerpos
no tienen mucha función.
• Son organismos microorganimos que infectan el interior de nuestras células, son patógenos INTRACELULARES.
• Hay pequeños momentos en el que son extracelulares, ya que está tratando de infectar la célula. Pero la mayor
parte del tiempo son intracelulares.
Reconocimiento:
Vamos a reconocer al parásito, bacteria u hongo intracelular a través de receptores:
a) De membrana del endosoma: TLR 3, 7, 8 y 9.
Ya que el patógeno está a nivel
a. TLR 9 el más importante.
intracelular
b) Citoplasmáticos: RIG, NOD y Citosólicos de ADN.
Células:
Se pueden activar por cualquiera de los receptores.
Macrófagos:
✓ Son poco efectivos frente a estos patógenos ya que sobreviven y se multiplican en sus endosomas. Los
microorganismos evitan la unión del endosoma con el fagosoma, y así puede vivir y multiplicarse dentro de
la célula. Algunos incluso pueden salir del endosoma y vivir en el citoplasma.
Células dendríticas:
✓ Activan la inmunidad adaptativa.
Natural Killers:
✓ Citotoxicidad de células infectadas.
• Reconocen células infectadas de la misma forma que frente a virus.
✓ Libera IFN-γ.
• Van a estimular a los macrófagos para aumentar la posibilidad de que puedan fagocitar esos patógenos.
115
Linfocitos Th1:
✓ Libera IFN-γ.
• Van a estimular a los macrófagos para aumentar la posibilidad de que puedan fagocitar esos patógenos
Linfocitos Th Folicular:
✓ Ayuda a la activación del Linfocito B.
Linfocitos T citotóxicos:
✓ Matan células infectadas.
IgG/IgM:
✓ Neutralización.
Este tipo de respuesta inmune frente a Parásitos, bacterias y hongos intracelulares genera inflamación crónica.
Esto se debe a que estos patógenos tienen mucha capacidad de sobrevivir dentro de los fagocitos a pesar de que
estos reciban la potenciación del IFN-γ, entonces el macrófago está constantemente activado, y lo que era una
inflamación aguda se convierte en una inflamación crónica.
Genera un modelo de inflamación crónica llamada ‘’Modelo de Hipersensibilidad por formación de granuloma’’.
El granuloma: es un acumulo de macrófagos infectados que no pueden eliminar estos patógenos, rodeados de
Th1 y TCD8+. Donde los Th1 constantemente están liberando IFN-γ para tratar de ayudar a los macrófagos. Esto se
sostiene en el tiempo. Entonces vienen fibroblastos que forman una CÁPSULA FIBROSA alrededor de estas células.
Y ese acúmulo destruye tejido propio.
DIFERENCIAS
Respuesta inmune frente a VIRUS Respuesta inmune frente a PARÁSITOS,

Intracelulares BACTERIAS y HONGOS Intracelulares
Macrófagos son efectivos Macrófagos no son tan efectivos
IFN-I es más importante IFN-γ (IFN-II) es más importante
Th1, ThF, TCD8+, IgM/IgG actúan más o menos de la misma manera
116
Respuesta Inmune frente a patógenos EXTRACELULARES
Respuesta inmune frente a patógenos EXTRACELULARES
Hay parásitos:
→ Microscópicos: PROTOZOOS.
→ Macroscópicos: HELMINTOS, ECTOPARÁSITOS.
Inmunidad Innata:
➢ MACRÓFAGO:
✓ Es la célula principal.
✓ Va a reconocer mediante RRP y hacer fagocitosis de protozoos.
(Estos tienen resistencia a su eliminación) pasa lo mismo que con los parásitos intracelulares. Va a fagocitar el
patógeno y el patógeno se va a quedar adentro del macrófago y no se va a morir.
✓ Va a liberar IL-12.
➢ COMPLEMENTO – VÍA ALTERNA:
✓ Se puede formar el poro de ataque lítico a la membrana.
(Las paredes de los parásitos suelen ser resistentes a la formación del poro de ataque lítico a la membrana).
Por lo tanto, el complemento tampoco suele tener demasiado éxito.
Inmunidad Adaptativa:
➢ CÉLULA DENDRÍTICA:
✓ Encargada de activar el sistema inmune adaptativo.
✓ Va a reconocer el protozoo, endocitarlo y como es un patógeno extracelular la única posibilidad es presentarlo
mediante CMH clase II a TCR de un linfocito CD4+.
➢ LINFOCITO TCD4+:
✓ El CD4 reconoce el protozoo, se activa por las dos señales y va a liberar IL-2 con efecto autócrino que va a
producir la proliferación.
✓ Gracias a IL-12 recibida del macrófago se va a diferenciar a Th1 el cual va a:
→ Liberar IFN-γ.
→ Aumenta el poder microbiocida del macrófago.
Inmunidad Innata:
➢ MACRÓFAGO:
✓ No va a poder fagocitar por el tamaño del patógeno.
✓ Se degranula sobre el Helminto (libera radicales libres, enzimas), pero este mecanismo microbiocida no sirve.
➢ COMPLEMENTO:
✓ No se puede formar el poro de ataque lítico a la membrana ya que estos parásitos tienen características en su
membrana que impiden el depósito de fragmentos del complemento (resistentes al complemento).
En resumen, los parásitos macroscópicos son resistentes a la inmunidad innata. La inmunidad innata no tiene mucho
para hacer.
117
Inmunidad Adaptativa:
➢ CÉLULA DENDRÍTICA:
✓ Encargada de activar el sistema inmune adaptativo.
✓ Va a reconocer, y endocitar pequeños fragmentos del parásito, y como es un patógeno extracelular la única
posibilidad es presentarlo mediante CMH clase II a TCR de un linfocito CD4+.
➢ LINFOCITO TCD4+:
✓ El CD4 reconoce el protozoo, se activa por las dos señales y va a liberar IL-2 con efecto autócrino que va a
producir la proliferación.
✓ Gracias a IL-4 recibida de mastocitos activados se va a diferenciar a linfocito Th2 el cuál se dirige a la
periferia.
➢ LINFOCITO TH2:
✓ Libera IL-5.
→ Estimula Eosinofilia (crecimiento y diferenciación en méd. ósea + reclutamiento al foco inflamatorio).
✓ Libera IL-4 y IL-13.
→ Produce la migración de Eosinófilos.
→ Produce la secreción de moco intestinal (generalmente los parásitos se encuentran a nivel intestinal
y el moco evita que el parásito atraviese la pared intestinal).
→ Aumenta el peristaltismo intestinal (lo que se trata es de que los parásitos que se encuentren en la
luz intestinal se pierdan por materia fecal).
→ Promueven un SWICH ISOTÍPICO para formar IgE.
➢ LINFOCITO B:
Se necesita, además, la activación de linfocitos B.
Para ello necesita 2 señales de activación:
BCR reconoce fragmentos del parásito de forma nativa (sin procesar). Lo endocita, lo procesa y lo expresa en
su membrana a través del CMH II.
Luego de esta primera señal migra hacia la zona de células T y se encuentra con Linfocitos ThF.
1. CMH-II y TCR
El Linfocito Th Folicular que se activó por el antígeno viral, a través de su TCR interacciona con este
CMH II que está presentando el mismo antígeno viral (esta señal CMH II-TCR no es suficiente).
En la membrana del B2 hay una Proteína CD40 que tiene que interaccionar con el Ligando para la
CD40 presente en la membrana del ThF.
3. IL-21
Es liberado por el ThF cuando entra en contacto con el B2. (Ahora sí la señal es suficiente).
Con estas dos señales el Linfocito B2 completa su activación y pueden empezar a proliferar
b) La otra parte va a realizar hipermutación somática: Se modifica aleatoriamente la región variable del BCR.
Y se pone a prueba a los nuevos Linfocitos BCR que se generen, con la célula dendrítica folicular que tiene el
antígeno viral, y pueden pasar dos cosas.
1. Que el BCR haya empeorado su afinidad por el antígeno viral. → Apoptosis.
2. Que el BCR haya mejorado su afinidad por el antígeno viral. → Recibe señales de sobrevida y va a
realizar un Swich Isotípico (en este caso va a estar condicionado por la presencia de IL-4 el cual es
muy abundante por la secreción del Th2.)
→ Células de memoria
→ Células plasmáticas de vida larga secretoras de IgE (por la IL-4)
118
➢ EOSINÓFILOS:
¿Para qué va a servir todo esto que se acaba de formar?
1) Está el parásito y el Th2 que libera IL-4, IL-5, IL-13.
2) La inmunidad adaptativa formó IgE. Las IgE van a recubrir la superficie del
parásito.
3) Lo que va hacer el Th2 es atraer Eosinófilos que tienen receptores FC-ε que
van a reconocer al parásito para a liberar el contenido de sus gránulos.
4) Los gránulos del Eosinófilo sí tienen sustancias que pueden dañar las
membranas del parásito (Hidrolasas ácidas, proteína básica mayor, proteína
catiónica, radicales libres).
¿Por qué no actúa el eosinófilo de

entrada, si es inmunidad innata?
Porque el eosinófilo está en
sangre, no en tejidos. Él que está
en tejidos es el macrófago y la
única manera que había para
llamar al eosinófilo, para que
abandone la sangre y pase al
tejido, era a través de los Th2.
→ Los Th2 son los responsables
de que los eosinófilos abandonen
el torrente sanguíneo y pasen a
tejidos.
→ Las IgE son responsables de
que él eosinófilo pueda reconocer
al parásito.
119
Barreras biológicas:
• Son la primera línea de defensa.
• En este caso hablaremos de las bacterias y hongos que vencieron esta línea de defensa…
Macrófagos, células dendríticas, mastocitos,

complemento:
• Son la segunda línea de defensa (Se encuentran debajo de las barreras biológicas).
✓ Macrófagos:
▪ Van a tener Receptores con los cuál va a reconocer al patógeno. Y dependiendo que receptor utilice, la
respuesta biológica será distinta:
➔ TLR de membrana celular (1, 2, 4, 6):
✓ Liberación de IL-1, IL-6, IL-8 y TNF-α.
➔ Rc. De Lectina tipo C:
✓ Fagocitosis con destrucción del patógeno.
➔ Rc. para opsoninas (Ig, C3b):
➔ Rc. Scavengers:
✓ Células dendríticas:
▪ Van a tener Receptores con los cuál va a reconocer al patógeno. Y dependiendo que receptor utilice, la
respuesta biológica será distinta:
✓ Activación de la célula. Si consigue la activación + endocitosis, la célula dendrítica va
➔ Rc. De Lectina tipo C: a producir el procesamiento del antígeno, su expresión por
✓ Endocitosis del patógeno. CMH-II y luego migración hacia el órgano linfoide secundario.
✓ Endocitosis del patógeno.
✓ Mastocitos:
▪ Se van a activar por receptores:
✓ Liberación de Histamina, serotonina y mediadores lipídicos.
▪ También se pueden activar por Anafilotoxinas (es el mecanismo más importante de activación):
➔ C3a y C5a:
✓ Liberación de Histamina, serotonina y mediadores lipídicos.
120
✓ Sistema del Complemento:
▪ Se va a poder activar por:
➔ Vía alterna:
Se activa por la simple unión de C3b (que siempre hay libre en el plasma) al patógeno.
➔ Vía de las Lectinas:
Se activa por RRP solubles (MBL y Ficolinas H y L). Para que hayan RRP solubles primero la IL-1, IL-6 y
TNF-α deben ir al hígado y estimular la liberación de ‘’Reactantes de Fase aguda’’ entre los que se
encuentran los RRP solubles.
Solo se activa frente a bacterias y no frente a hongos, ya que los RRP necesitan reconocer hidratos de
carbonos que no están presentes en los hongos.
▪ Cualquiera de estas vías va a producir:
✓ Quimiocinas: C3a y C5a
Van a dirigir la migración de diferentes leucocitos hacia el sitio del patógeno.
✓ Anafilotoxinas: C3a y C5a
Producen degranulación de los Mastocitos y su activación.
✓ Opsonina: C3b
Se unen a antígenos y los marcan.
✓ Complejo de ataque lítico a la membrana (vía final): C5b-C9n
Genera poros en la membrana del agente patógeno y causa su estallido osmótico.
A partir de acá lo que se va a empezar a desencadenar es un foco inflamatorio
FOCO INFLAMATORIO
Se produce por la activación de Mastocitos, macrófagos y también colaboración del endotelio.
➢ Mastocitos van a liberar:
✓ Histamina y serotonina (vasoactivas. Histamina es el más potente).
✓ Leucotrienos.
✓ Bradicinina.
➢ Macrófagos y endotelio van a liberar:
✓ Óxido Nítrico.
➢ Macrófagos van a liberar:
✓ IL-1.
✓ IL-6.
✓ IL-8.
✓ TNF-α.
EVENTOS VASCULARES:
1) Vasoconstricción refleja (por el SNA):
✓ No dura más de 15segundos.
2) Vasodilatación (Por la histamina y óxido nítrico):
✓ Va a aumentar el Flujo sanguíneo en la zona, con lo cual van a llegar más células inmunitarias.
✓ Este aumento del flujo produce el enrojecimiento típico de la inflamación.
3) Aumento de la Permeabilidad vascular:
▪ Se produce por:
a. Contracción de células endoteliales (Por la histamina, bradicinina, leucotrienos):
Se rompen las uniones estrechas y las uniones intermedias entre las células endoteliales.
b. Retracción de células endoteliales (Por la IL-1 y el TNF-α):
Se rompen las uniones Desmosomas entre las células endoteliales.
121
✓ Va a haber edema intersticial por el aumento de la permeabilidad.
✓ Por ese edema, al salir líquido se va a producir una hemoconcentración.
✓ La hemoconcentración va a producir una pérdida del flujo laminar.
✓ La pérdida de flujo laminar va a producir una marginación de los leucocitos que es el primero de los
eventos celulares.
EVENTOS CELULARES:
1) Marginación:
✓ Los leucocitos empiezan a circular más cerca de las células endoteliales.
2) Rodamiento o adhesión débil:
✓ Se produce por la débil unión de las selectinas en las células endoteliales y las sialomucinas en los
leucocitos:
→ Selectinas P (Se expresan por la histamina).
→ Selectinas E (Se expresan por la IL-1β y TNF-α).
3) Pavimentación o adhesión firme:
✓ Se produce por la fuerte unión de las integrinas (LFA1) en los leucocitos y las moléculas de la
superfamilia de las inmunoglobulinas (ICAM1 o VCAM) en el endotelio:
→ LFA1 (aumenta su afinidad por la IL-8, C3a y C5a).
→ ICAM1 (aumenta su expresión por la IL-1β y TNF-α).
4) Diapédesis o transmigración:
✓ Se produce por las mismas LFA1 e ICAM1 de la pavimentación.
✓ Los leucocitos abandonan la luz del vaso y pasan al tejido periférico.
5) Quimiotaxis o Migración:
✓ El leucocito es guiado por un gradiente de quimiocinas.
✓ Van a llegar al lugar donde está la bacteria u hongo, principalmente neutrófilos y en segundo lugar
monocitos.
✓ Se produce usando las integrinas que se unen a proteínas de la matriz extracelular.
6) Reconomiento:
▪ Neutrófilos van a tener Receptores con los cuál va a reconocer al patógeno. Y dependiendo que receptor
utilice, la respuesta biológica será distinta:
✓ Estallido oxidativo por la activación de las enzimas MIELOPEROXIDASA, NADPH OXIDASA y ÓXIDO
NÍTRICO SINTETASA que empezarán a generar radicales libres.
✓ Aumento de enzimas citolíticas en sus gránulos como la Lisozima, defensinas, proteína básica
mayor, elastina, hidrolasas ácidas, etc…
➔ Rc. De Lectina tipo C:
✓ Fagocitosis y volcamiento de los radicales libres y enzimas sobre el fagosoma.
✓ Fagocitosis y volcamiento de los radicales libres y enzimas sobre el fagosoma.
▪ Hay veces que es imposible realizar fagocitosis ya que las bacterias u hongos son muy grandes o por otras
razones. En ese caso el neutrófilo va a realizar:
✓ Degranulación mediante la liberación del contenido de sus gránulos (radicales libres y enzimas
líticas) en el LEC. El problema es que no solo actúa sobre la bacteria, sino que también actúa sobre
células propias.
122
✓ Trampa Extracelular NET mediante la exocitosis de su cromatina con las enzimas líticas alrededor
de la bacteria. Es un mecanismo suicida ya que exocita su cromatina.
7) Resolución del Foco:
▪ En general la inmunidad innata (mediante el foco inflamatorio) puede eliminar estos patógenos sin
necesidad de que llegue la inmunidad adaptativa.
▪ Si resuelve el foco inflamatorio, se va a tener que realizar:
✓ Drenaje linfático del líquido y proteínas que estaban en el intersticio.
✓ Fagocitosis de células apoptóticas: Como los neutrófilos que finalizaron su evento. Células propias
que sufrieron apoptosis por daños.
✓ Reconstitución del tejido: Va a involucrar mitosis de las células tisulares. Va a haber
neovascularización para recuperar vasos sanguíneos de pequeño calibre que fueron dañados.
▪ De esa forma se puede recuperar que el tejido que haya sido dañado por la bacteria. Se puede recuperar su
funcionalidad y estructura histológica normal.
En general los mecanismos de la inmunidad innata son bastantes eficientes, pero a pesar de ello, de igual manera
siempre se activa la INMUNIDAD ADAPTATIVA la cual puede colaborar con el foco inflamatorio mediante Th17 y
anticuerpos.
También la fiebre (estimulada por IL-1 y el TNF-α) y los reactantes de fase aguda sintetizados por el hígado
(estimulados por IL-1, IL-6 y el TNF-α) pueden colaborar con el foco inflamatorio. La FIEBRE aumenta la temperatura
disminuyendo la reproducción de la bacteria y los REACTANTES DE FASE AGUA producen RRP solubles que ayudan
con la activación del complemento por la vía de las lectinas.
Para activar la inmunidad adaptativa se necesitan las células dendríticas.

La célula dendrítica va a presentar el antígeno en el órgano linfoide secundario (principalmente ganglios regionales).
1. Como reconoció a la bacteria u hongo de manera extracelular, a través de un RRP y la endocitó, va a
presentar el antígeno por el CMH de clase II a los linfocitos T CD4+.
2. Al presentar el antígeno la célula dendrítica ‘’madura’’ y también expresa en su membrana la CD86/CD80
necesaria para interactuar con la CD28 de los T CD4+.
Primero se necesita que interaccione con el T CD4+.

1. TCR - CMH de clase II.
a. Región variable TCR – CMH II
b. CD4 - Subunidad β2 del CMH II
2. CD28 - CD86/CD80.
Con estas dos interacciones, ya se activa al Linfocito

T CD4+. Y dependiendo la intensidad de la
interacción pueden ocurrir 2 cosas:
1) Reconocimiento con NORMAL intensidad:

• Una vez que tiene las dos señales, este T
CD4+ va a liberar IL-2 con un efecto
autócrino y lo que produce es la proliferación aumentando el número de estos linfocitos que reconocieron
al antígeno.
• Luego necesita de las citoquinas IL-1 e IL-6 (secretada por la célula dendrítica) que van a producir la
diferenciación de estos linfocitos en Linfocitos Th17, los cuales van a migrar al tejido donde está el
patógeno. También se van a producir Th17 de memoria.
123
2) Reconocimiento con ALTA intensidad:
• El TCD4+ secreta IL-2 con efecto
autócrino que promueve su
proliferación. Y la CPA secreta IL-21
que promueve la diferenciación (de
esta célula con elevada interacción) a
Linfocito T Helper Folicular. (ThF)
• Va a migrar a la zona folicular del
órgano linfoide secundario. Allí su
función va a ser la de proveer de la
segunda señal a los Linfocitos B.
Linfocitos Th17:
En la periferia van a liberar:
IL-17A, IL-17B:
✓ Estimulación a células tisulares y macrófagos a que secreten citoquinas y quimiocinas
proinflamatorias.
• Van a liberar IL-1, IL-6, IL-8, IFN-ƴ que son las citoquinas necesarias para generar el foco inflamatorio. O
sea, lo que hacemos es potenciar el foco inflamatorio generado por la respuesta innata.
✓ Estimula la neutrofilia.
• Va a estimular en médula ósea la liberación de neutrófilos que van a poder acudir al foco inflamatorio.
• Van a empezar a aparecer formas inmaduras de neutrófilos (en cayado) en sangre, lo que se conoce
como ‘’desviación a la izquierda’’.
✓ Estimulación a células tisulares a que produzcan sustancias anti-microbianas.
• Por ejemplo, defensinas y catelicidinas que tienen la capacidad de aumentar la permeabilidad de la
membrana bacteriana para producir su lisis.
✓ Estimulación a nivel de la mucosa digestiva de un aumento de la producción de moco.
IL-22:
✓ Estimulación a células tisulares de piel y mucosas a que produzcan péptidos anti-microbianos.
✓ Promueve una reparación tisular.
✓ Estimulación a nivel de la mucosa digestiva de un aumento de la producción de moco.
124
Linfocitos B:
No solo vamos a activar linfocitos T citotóxicos y Th Folicular, también vamos a activar Linfocitos B.
En los folículos del órgano linfático, BCR reconoce el
patógeno de forma nativa (sin procesar). Si patógeno está
opsonizado por C3b mejora el reconocimiento (CR2 – C3bi).
Lo endocita, lo procesa y expresa un péptido bacteriano o
fúngico en su membrana a través del CMH II.
Luego de esta primera señal migra hacia la zona de células T
y se encuentra con Linfocitos ThF.
Los Linfocitos B no necesitan de una célula dendrítica para activarse,

ya que reconocen al antígeno de forma nativa, pero sí necesitan de
un Th Folicular que haya reconocido el mismo antígeno y le dé la
segunda señal de activación.

1. CMH-II y TCR
El Linfocito Th Folicular que se activó por el antígeno
bacteriano o fúngico, a través de su TCR interacciona
con este CMH II que está presentando el mismo
antígeno (esta señal CMH II-TCR no es suficiente)
En la membrana del B2 hay una Proteína CD40 que
tiene que interaccionar con el Ligando para la CD40
presente en la membrana del ThF.
3. IL-21
Es liberado por el ThF cuando entra en contacto con
el B2. (Ahora sí la señal es suficiente).
Con estas dos señales el Linfocito B2 completa su activación y pueden empezar a proliferar
➢ Se forma un centro germinal (Linfocitos B activados) y una zona de manto (linfocitos B no activados) y
entonces ahora ese folículo primario se vuelve folículo linfoide secundario.
➢ Voy a tener un montón de Linfocitos B iguales, todos con el BCR que reconocen al mismo antígeno.
125
¿Qué va a pasar con esos Linfocitos B activados?
b) La otra parte va a realizar hipermutación somática: Voy a realizar mutaciones puntuales en los genes V, D
y J que codifican la región variable de los BCR. Voy a realizar mitosis de esos nuevos Linfocitos BCR y los voy a
poner a prueba a los nuevos Linfocitos BCR que se generen, con la célula dendrítica que tiene el antígeno, y
pueden pasar dos cosas.
1. Que el BCR haya empeorado
su afinidad por el antígeno. →
deja de recibir señales de
supervivencia → Apoptosis.
2. Que el BCR haya mejorado su
afinidad por el antígeno. →
Recibe señales de sobrevida y
va a realizar un Swich
Isotípico (condicionado por la
presencia de IL-1, IL-6, TNF-a
los cuales son muy abundante
por la secreción del macrófago
activado durante el proceso
inflamatorio en el tejido
periférico.)
→ Células de memoria
→ Células plasmáticas de vida larga secretoras de IgG.
Los anticuerpos contra un microorganimos extracelular, son sumamente importantes:
1. IgM:
Al ser pentamérica, solamente actúa a nivel intra-vascular ya que no puede abandonar los vasos.
Va a servir para activar la vía clásica del complemento
2. IgG:
Al ser monomérica, puede salir y opsonizar la bacteria en los tejidos.
También sirve para activar la vía clásica del complemento, pero al tener una porción FC libre, además puede
ser reconocida por receptores de macrófagos (fundamentalmente) y neutrófilos para que fagociten y
eliminen la bacteria u hongo con mayor eficiencia.
La inmunidad adaptativa genera Th17 liberadores de IL-17 e IL-22, ThF y Linfocitos B productores de IgM e IgG.
Además, se generan células de memoria para próximas reinfecciones.
Para que todo esto ocurra necesito: 20 días desde que ingresó el patógeno
→ 8-9 días hasta que aparece el TH17.
→ 10 días hasta que aparezca la IgM.
→ 15-16 días hasta que aparezca la IgG.
En general lo que hace la inmunidad adaptativa es POTENCIAR A LA INMUNIDAD INNATA.
DIFERENCIAS
Respuesta inmune frente a PARÁSITOS Respuesta inmune frente a BACTERIAS y HONGOS
Extracelulares Extracelulares
Predominan Th2 Predominan Th17
IL-4 es el más importante IL- 17 es el más importantes
Patógeno macroscópico: Eosinófilos son efectivos Patógeno: Neutrófilos son efectivos
Swich isotípico IgE Swich isotípico IgG
No hay Sistema de complemento Si hay Sistema de complemento
ThF, IgM, macrófagos, actúan más o menos de la misma manera
126
Hipersensibilidad tipo I
‘’Trastorno causado por una disfunción en la regulación del sistema inmune que nos produce un daño tisular.’’
→ Cuando aparece la hipersensibilidad es porque el sistema inmune no se está regulando correctamente y

empezó a causarnos daño tisular por mecanismos efectores que en realidad deberían protegernos de
patógenos.
Estas reacciones pueden ocurrir por:

1. Antígenos extraños: Una respuesta exagerada o mal regulada termina causando daño tisular.
2. Antígenos propios: Una respuesta como fallo a la tolerancia a lo propio termina causando daño tisular.
En cualquiera de los dos casos observamos un daño a nuestro organismo.
Clasificación de Gell y Coombs:

1. HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I (H. INMEDIATA / ALERGIAS / ANAFILAXIA)
→ Aparecen a los pocos minutos en que aparece la sustancia que desencadena la hipersensibilidad.
2. HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO II (H CITOTÓXICA / MEDIADA POR ANTICUERPOS)
→ No están involucrados los T citotóxicos ni los NK. Hay otros mecanismos que van a producir la muerte a células
propias y por eso se utiliza el concepto “citotóxico”.
→ Muchas veces también se la suele denominar mediada por anticuerpos ya que se van a formar auto-
anticuerpos responsables de producir la muerte a células propias.
3. HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO III (H. MEDIADA POR COMPLEJOS INMUNES)
→ En este caso los anticuerpos están formando complejos inmunes circulantes, los cuales se suelen depositar en
vasos de pequeño calibre y el sitio donde se depositan van a producir la respuesta de hipersensibilidad.
4. HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV (H. MEDIADA POR CÉLULAS / RETARDADA)
→ Están involucrados macrófagos y diferentes subtipos de linfocitos T. Las manifestaciones clínicas tardan en
generarse 20-25 días luego de exponerse a la situación desencadenante.
HIPERSENSIBILIDAD TIPO I
• Comúnmente las llamadas “reacciones alérgicas”, ‘’alergias’’ o ‘’anafilaxia’’.
• Se caracterizan por montar una respuesta Inmune, mediada por IgE, contra un
alérgeno produciendo inflamación y daño tisular. El ejercicio y la exposición al frío
también desencadenan reacciones similares.
Alérgeno:
‘’Antígeno ambiental inocuo que evoca selectivamente activación Th2, liberación de
IL-4 e IL-13 con producción de IgE’’.
En general son proteínas de bajo peso molecular y si no son proteínas, cuando ingresan
a nuestro cuerpo se asocian a proteínas para ejercer su actividad antigénica.
Características de los alérgenos:

✓ Bajo peso molecular: Les permite aerolizarse (flotar en el aire) por lo cual es muy factible que ingresen
mediante nuestra respiración.
✓ Actividad enzimática: Pueden degradar el moco por su actividad proteásica y de esa manera tomar
contacto directo con las células del epitelio mucoso.
✓ Alta solubilidad: Pueden atravesar las bicapas lipídicas (membranas celulares) por su pequeño tamaño.
127
✓ Alta estabilidad: Pueden permanecer estables en ambientes durante años sin ser eliminados. Los anti-
sépticos no destruyen alérgenos debido a su alta estabilidad, entonces la única forma de no tomar contacto
con alérgenos es no acercarse a ellos…Por eso se suele decir que para eliminar estos alérgenos del ambiente
hay que ventilar el lugar.
✓ Reactivos a bajas concentraciones: Generan respuesta del sistema inmune aún a bajas concentraciones.
Alérgenos más comunes:

→ Der p 1 y Der p 2 (de ácaros).
→ Fel d 1 (de pelo de gato).
→ Bet v 1 (de árboles).
→ Ph1 p 1 y 5 (de gramíneas).
→ Amb 1, 2, 3, 4, 5, y 6; Ambt 5 (del polen).
→ Hev B 1 al 7 (del látex).
→ Ara h 1, 2 y 3 (del maní).
También hay alérgenos en:

• Algunos alimentos como chocolate y mariscos.
• Algunos venenos o picaduras de insectos como hormigas y abejas.
• Algunos medicamentos como la penicilina. Es muy común la alergia a penicilina.
Como se ve no todos los alérgenos entran a nuestro cuerpo de la misma manera. Una partícula de polen o de un ácaro,
probablemente se lo incorpore por vías respiratorias. Un alérgeno contenido en un alimento, va a entrar por vía
digestiva. La penicilina inyectable, entra directamente al torrente sanguíneo. El látex, por un guante de látex, va a
ingresar a través de la piel.
No todos están expuestos a tener reacciones alérgicas frente al contacto con alérgenos. Para poder presentar una
reacción alérgica yo tengo que presentar atopia.
Atopia:
‘’Condición genética predisponente al desarrollo de enfermedades alérgicas’’.
➢ Si en la familia del paciente hay personas alérgicas, hay muchas probabilidades de que el paciente sea alérgico:
→ 60% si uno de los progenitores es atópico.
→ 80% si ambos progenitores son atópicos.
→ 10% si ninguno es atópico.
➢ La atopia también se puede desarrollar a cualquier edad, aunque es más común en niños luego de los 2 a 3 años.
Por ejemplo, se vió que las personas atópicas generalmente provienen de familias que cuando eran chicos, eran
muchos hermanos en un mismo ambiente o que eran niños que pasaron sus primeros años de vida en guarderías
(Muy expuestos a antígenos).
➢ Actualmente las alergias son REVERSIBLES, hay médicos especialistas alergistas que lo que hacen es poner en
contacto a la persona con
inóculos pequeños del
alérgeno de manera continua,
y por causas que aún no están
claras la persona puede
revertir el estado de
hipersensibilización.
➢ La atopia por sí sola no genera
enfermedades alérgicas,
también debe haber un factor
ambiental como exponerse a
los alérgenos, haber tenido
tratamiento antibiótico
durante los primeros 2 años
de vida, vacunaciones.
128
Reacción frente al alérgeno en:
➢ No atópicos: Activación de Th1 que liberan IL-2 e IFN-ƴ favoreciendo el Swich isotípico de Linfocitos B a
células plasmáticas productores de IgG (no se une a mastocitos).
➢ Atópicos: Activación de Th2 que liberan IL-4 e IL-13 favoreciendo el Swich isotípico de Linfocitos B a
células plasmáticas productores de IgE (se une a mastocitos).
Hay unas excepciones para que la persona pueda presentar reacciones alérgicas sin atopia y es durante el ejercicio
intenso o exposición al frío.
Características comunes de las Reacciones alérgicas:

1. Activación de linfocitos Th2.
2. Activación de linfocitos B productores de IgE.
3. Sensibilización de Mastocitos por unión de IgE.
4. Exposición repetida al alérgeno produce activación de los mastocitos por unión del alérgeno a dos IgE
unidas a los RFcε del mastocito.
Principales células efectoras de la

hipersensibilidad tipo I
Linfocitos T Helpers:
Linfocitos Th Foliculares:
✓ Necesarios para la diferenciación de Linfocitos B productores de IgE.
Linfocitos Th2:
Tienen una acción central mediante la liberación de IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13.
✓ IL-4: Induce la expresión de moléculas de adhesión para reclutamiento de eosinófilos y otros Th2.
Cambio de isotipo para producir IgE.
✓ IL-5: Causa Eosinofilia.
✓ IL-13: Estimula células epiteliales a secretar moco.
129
Mastocitos:
• Es una célula de la inmunidad innata y por lo tanto se
encuentra ubicado estratégicamente debajo de la piel,
en el tracto gastrointestinal y sistema respiratorio, más
específicamente en mucosas y submucosas cerca de
vasos sanguíneos.
• Se sensibilizan para un antígeno por una unión de IgE
a sus RFcε (Se forma IgE específica para un alérgeno
15-20 días después del contacto con ese alérgeno, para
entonces el alérgeno ya no está más en el organismo).
La unión de IgE por sí sola no activa al mastocito.
• Mastocitos se pueden activar por:
1. Entrecruzamiento de dos IgE vecinas con el
alérgeno para el que fue sensibilizado el
mastocito.
2. Anafilotoxinas.
3. Péptidos microbianos.
4. Ejercicio intenso o exposición al frío.
Activación por IgE específica de un alérgeno:

Cuando se activa, lo primero que hace es degranularse liberando las sustancias pre-formadas, pero también se
pone a neo-sintetizar sustancias que a las 6-8 horas las libera.
130
Efectos de la HISTAMINA:
✓ Contrae la musculatura lisa bronquial (broncoespasmo) si el alérgeno activo mastocitos en las vías
respiratorias.
✓ Contrae la musculatura lisa intestinal (aumento del peristaltismo) si el alérgeno activó mastocitos en el
TGI.
✓ Estimula la contracción de las células endoteliales aumentando la permeabilidad vascular (edema) en las
zonas donde el alérgeno haya tomado contacto con el mastocito.
✓ Estimula a las céls. Endoteliales para que liberen PGI2 y ON (vasodilatadores).
✓ Estimula las terminaciones nerviosas (dolor).
✓ Sobre las células dendríticas inhibe la capacidad de estimular la diferenciación de los T CD4+ a Th1 y
promoviendo su diferenciación a Th2.
Efectos de la TRIPTASA y QUIMASA (serinas proteasas neutras):

✓ Contribuyen a la lesión tisular en las reacciones inmediatas.
Efectos de PGE2, LeucotrienoC4, PAF (mediadores lipídicos derivados del ácido araquidónico):
✓ Es un potente vasodilatador (vasodilatación) y también broncoconstrictor
PGE2 (broncoconstricción).
✓ Efecto quimiotáctico para reclutamiento de neutrófilos en la zona.
LTC4 y sus ✓ Broncoconstricción prolongada.

productos de
degradación:
LTD4 y LTE4:
PAF (Factor ✓ Puede producir broncoconstricción.
Activador de ✓ Provoca retracción de las células endoteliales (edema).
Plaquetas): ✓ Puede relajar el músculo liso vascular (vasodilatación).
Estos mediadores lipídicos derivan del ácido araquidónico por 2 vías diferentes:
a) Vía de la enzima CICLOOXIGENASA se forman las prostaglandinas.
b) Vía de la enzima LIPOOXIGENASAS se forman los leucotrienos.
• Hay un fármaco que es el Ácido Acetil-Salicílico (aspirina), que se da para revertir la fiebre en procesos
inflamatorios, porque la IL-1 y el TNF-a (factor de necrosis tumoral alfa) en hipotálamo aumentan la liberación
de una determinada prostaglandina que actúa sobre el centro termo-regulador y causa la fiebre.
• Si a un paciente con fiebre se le da ácido acetil-salicílico: la formación de prostaglandina se inhibe, entonces
no hay fiebre. Pero la formación de leucotrienos incrementa.
➢ Si estoy hablando de un paciente con ASMA, el efecto es sumamente nocivo. En lugar de mejorar su
situación de bronco-constricción, va a incrementar.
➢ Por esto, un paciente que tiene una respuesta de hipersensibilidad de tipo I, sobre todo con
manifestaciones respiratorias, no se debe usar ácido acetil-salicílico. Se le da otro tipo de medicamento.
131
Efectos de la IL-1, IL-6 y TNF-
α:
✓ Inflamación tisular
Efectos de la IL-3, GM-CSF:

✓ Maduración de eosinófilos.
Efectos de la IL-4 e IL-13:

✓ Diferenciación a Th2.
✓ Producción de IgE.
Efectos de la IL-5:
✓ Producción y activación de
eosinófilos.
✓ Maduración de eosinófilos.
Efectos de las QUIMIOCINAS:

✓ Infiltrado de neutrófilos y
monocitos.
Basófilos:
• Granulocitos sanguíneos con similitudes estructurales y funcionales con los Mastocitos.
• Pueden ser reclutados hacia los tejidos en algunos procesos inflamatorios.
• Expresan RFcε y pueden activarse por la unión del alérgeno a las IgE depositadas en su membrana.
• Secretan al igual que los Mastocitos: Histamina, Proteasas neutras almacenadas en sus gránulos y
sintetizan al activarse mediadores lipídicos como las PG, LT y PAF; así como citoquinas proinflamatorias.
Eosinófilos:
• Son granulocitos sanguíneos que predominan en infiltrados inflamatorios de las reacciones de fase tardía y
participan en muchos de los procesos patológicos de las enfermedades alérgicas.
• Pueden encontrarse en los recubrimientos mucosos de los sistemas respiratorios, digestivos y genitourinarios.
• El eosinófilo se va a activar y va a producir su degranulación, además puede sintentizar sustancias diversas.
• Sus gránulos citotóxicos tienen EPO, BMP, ECP y EDN que son de mucha utilidad frente a parásitos, pero como
en este caso no hay un parásito, sino que tenemos alérgeno inocuo, entonces estas sustancias citotóxicas
terminan causando daño propio a nuestros tejidos.
132
Los Eosinófilos abundan en el infiltrado inflamatorio de la fase tardía, atraídos y activados por las citoquinas
liberadas por los mastocitos y los Th2. Liberan el contenido de sus gránulos causando lesión tisular e incrementado la
inflamación.
Proceso de la respuesta alérgica

Fase de sensibilización (En el 1° contacto con el alérgeno):
1) La persona atópica toma contacto con el alérgeno.
2) CPA capturan el alérgeno, lo transportan a órganos linfoides secundarios, lo presentan por CMH II a:
→ T CD4+: En un contexto donde hay IL-4 y Linfopoyetina, y se produce una inducción de un perfil Th2.
Este Th2 libera más IL-4.
→ LB: Linfocito B reconoce el antígeno de forma nativa, se activa y empieza a proliferar.
3) Linfocito B en presencia de IL-4 hace un cambio de isotipo a célula productora de IgE.
4) IgE sensibiliza a Mastocitos.
133
Propiedades el RFcε:
➢ El mastocito expresa un número extraordinariamente
elevado de RFcε en su superficie: 500.000/célula.
➢ Se encuentra siempre saturado por anticuerpos IgE.
➢ La unión de la IgE al RFcε:
→ Sensibiliza al mastocito.
→ NO induce la degranulación.
→ Estimula la síntesis y expresión de RFcε.
→ Aporta una fuerte señal de sobrevida.
→ Hace que el mastocito quede a la espera de un
nuevo contacto con el alérgeno.
Fase Efectora Inmediata (En el 2° contacto con el alérgeno):

1) El mismo alérgeno al reingresar, inmediatamente es detectado por los mastocitos debajo de mucosa.
2) El entrecruzamiento del alérgeno con las IgE en membrana provoca la activación y degranulación del
mastocito.
3) Se liberan mediadores preformados (Histamina, Serotonina, Heparina, Proteasas y Peroxidasas) y
algunos neosintetizados durante estos primeros minutos (mediadores lipídicos).
4) Esta respuesta temprana está caracterizada por vasodilatación, edema, aumento de la permeabilidad y
acción de las proteasas lesionando proteínas propias.
→ Antihistamínicos (Inhiben la histamina): Reducen esta respuesta inmediata.
Fase Efectora Tardía (Re-exposición constante del alérgeno):

1) Luego de unas horas o días los mastocitos y Th2 de memoria activados, empiezan a liberar sustancias
como la Histamina, IL-8, TNF-a y quimiocinas, que producen un reclutamiento de más Th2 y eosinófilos
al foco inflamatorio.
2) Por las sustancias liberadas se produce un broncoconstricción, sibilancias, y reducción del flujo de aire (una
remodelación) en caso de que el alérgeno haya ingresado por las vías aéreas que es lo más común.
3) Los eosinófilos van a degranularse, y van producir más daño tisular (por los gránulos citotóxicos) además de
aumentar el foco inflamatorio (por los mediadores lipídicos, citoquinas y quimiocinas que producen).
134
→ Esta respuesta es la que más daño produce.
Enfermedades alérgicas
➢ La degranulación del mastocito es un componente central de muchas enfermedades alérgicas.
➢ Las manifestaciones clínicas y anatomopatológicas de las enfermedades dependen de los tejidos en los que los
mediadores del mastocito ejercen sus efectos, así como la cronicidad del proceso inflamatorio.
➢ Manifestaciones clínicas:
• Por vía digestiva: Por ejemplo, Mariscos los voy a ingresar por vía digestiva. Los mastocitos que se van activar
son los que recubren la mucosa digestiva. Voy a tener manifestaciones gastrointestinales. Aumento del
peristaltismo, diarrea, dolor abdominal, dolor de cabeza
• Por vía respiratoria: Por ejemplo, Ácaros ingresan frecuentemente por vías respiratorias. Generalmente
causan manifestaciones primero en vías respiratorias superiores. Rinorrea (secreción acuosa a través de la
nariz), estornudos (por espasmos que va a haber en los músculos que recubren las vías), congestión nasal
(va a sentir como que tiene todas las vías respiratorias superiores congestionadas), salen lágrimas de los ojos.
Todo a causa de la activación de mastocitos en vías aéreas superiores.
• Inoculación sanguínea: Como la Inyección de penicilina o una picadura de abeja. El alérgeno entra
directamente a la sangre, la sangre traslada el alérgeno a todo el cuerpo y se activan a la vez mastocitos de
diferentes lugares del cuerpo, produciendo una intensa vasodilatación y aumento de la permeabilidad
que termina generando una hipotensión. Una hipotensión severa que suele hacer que el paciente entre en
estado de shock y peligra la vida del paciente. Por el aumento de permeabilidad vascular se producen
edemas generalizados, uno de los más peligrosos que tienen estos pacientes es el edema de glotis. Se
cierra la glotis y paciente en este caso deja de recibir oxígeno. Esto se da cuando tenemos un shock anafiláctico
y es un inoculo es muy grande de alérgeno.
135
La el asma, rinitis alérgica, la conjuntivitis alérgica, la dermatitis atópica, las alergias alimentarias y el shock
anafiláctico representan distintas enfermedades alérgicas que difieren en los órganos diana comprometidos y en la
manifestación clínica, aunque tienen un origen común: activación de Mastocitos inducida por los alérgenos, que
entrecruzan los anticuerpos IgE unidos a su superficie a través de RFcεI.
Asma Bronquial:
➔ Cuando una la alergia respiratoria
(hipersensibilidad de tipo 1) se repite
crónicamente se convierte en asma
(hipersensibilidad de tipo 4).
➔ Es una enfermedad inflamatoria causada por
reacciones alérgicas repetidas de fase inmediata y
tardía en el pulmón que conduce a la obstrucción
intermitente y reversible de las vías respiratorias,
inflamación bronquial crónica con Eosinofilia e
hipertrofia del músculo liso bronquial e
hiperreactividad a los broncoconstrictores.
➔ Se va ocluyendo la luz por donde pasa el oxígeno y eso va generando dificultades en el intercambio.
➔ Esto es a causa de los neo-sintetizados, fundamentalmente los Leucotrienos que causan broncoconstricción
prolongada, y las citoquinas que causan el infiltrado inflamatorio crónico de eosinófilos.
➔ Los aparatos que llevan los asmáticos para las crisis asmáticas son Antihistamínicos, ya que la broncoconstricción
que sufren se debe más que nada a la histamina y mediadores lipídicos.
Rinitis Alérgica:
➔ Se da principalmente en las vías aéreas superiores.
➔ Enfermedad consecuencia de la exposición en personas predispuestas al polen de las plantas, ácaros del
polvo doméstico que se ubican en vías respiratorias superiores por inhalación.
➔ Provocan edema de la mucosa, infiltración eosinofílica, secreción de moco, tos, estornudos y dificultad
respiratoria. Se suele asociar conjuntivitis alérgica.
136
Alergias a alimentos:
➔ El consumo de alimentos específicos provoca degranulación de mastocitos en mucosa y submucosa
intestinal y orofaringe.
➔ Al ser absorbidos los alimentos esto hace que el alérgeno ingrese más rápido al flujo sanguíneo que por la vía
respiratorio, causando manifestaciones gastrointestinales, respiratorias y dérmicas.
➔ Se observa Prurito, edema tisular, habones (ronchas en piel), aumento del peristaltismo, aumento de la
secreción epitelial con vómitos y diarrea.
➔ Rinitis, urticaria y broncoespasmo leve se suelen asociar.
Shock anafiláctico:
➔ Forma grave de hipersensibilidad que observa cuando el alérgeno es directamente inoculado en la sangre
➔ Se caracteriza por una profunda reducción del tono vascular (hipotensión severa) secundaria a la
vasodilatación y una masiva extravasación del líquido vascular (edema generalizada).
➔ Hipotensión severa + edema generalizado = Shock anafiláctico. Si no es inmediatamente atendida, la falta
de oxígeno va a causar la muerte del paciente.
➔ Se genera por la presencia sistémica del alérgeno y por una reacción generalizada histamina y otros
mediadores por los mastocitos y los basófilos.
➔ Se observa constricción de vías aéreas, edema laríngeo, hipermotilidad intestinal, alta producción de moco
y habones en la piel.
➔ Posibles desencadenantes:
→ DROGAS: antibióticos, opioides, insulina, protamina, anestésicos generales, estreptoquinasa,
hemoderivados, progesterona, medios de contraste, agentes biológicos.
→ INSECTOS: abejas, hormigas.
→ ALIMENTOS: nueces, pescado, marisco, leche, huevos, bisulfitos.
→ MISCELANEOS: látex, ejercicios, gelatina, membrana de diálisis.
➔ Las personas que son alérgicas y saben que pueden sufrir un shock anafiláctico siempre llevan adrenalina
consigo, ya que si se desencadena el shock anafiláctico solo tienen minutos para revertirlo o pueden morir.
137
HIPERSENSIBILIDAD TIPO II Hipersensibilidad tipo II
• También llamada ‘’H. Citotóxica’’ o ‘’mediada por anticuerpos’’.

• Se caracteriza por presentar anticuerpos (IgG o IgM) frente a antígenos celulares o de la matriz extracelular.
Estos anticuerpos se pueden formar en respuesta a:
1) Antígenos propios:
Como fallo de tolerancia a lo propio, se terminan formando auto-anticuerpos.
2) Antígenos extraños:
Anticuerpos que se forman frente a un patógeno, pero que por una reacción cruzada terminan reaccionando
frente a antígenos propios. Ej: frente a la bacteria Estreptococo β hemolítico se forman anticuerpos, pero
por una reacción cruzada esos anticuerpos también atacan las válvulas cardíacas.
En cualquiera de los dos casos provocan enfermedades que afectan de forma específica a las células o tejidos que
contienen dichos antígenos.
Mecanismos de daño
A. Opsonización de células circulantes (Promoviendo su fagocitosis por macrófagos esplénicos).
→ Sobre las células circulantes (glóbulos
rojos, glóbulos blancos y plaquetas), se
depositan anticuerpos, que van a
opsonizar a la célula. Esos anticuerpos
van a ser reconocidos por los
receptores FC de la célula fagocítica
que encontramos en la pulpa roja del
bazo. Los fagocitos van a realizar la
fagocitosis y de esa manera la
destrucción de células circulantes.
B. Opsonización de células en tejidos (no
circulantes) o matriz extracelular
(Activación del complemento e
inflamación).
→ Los anticuerpos se unen a proteínas
específicas de los tejidos o de la matriz
extracelular, esto activa el
complemento por la vía clásica.
→ Se libera anafilotoxinas (que activan
mastocitos) y quimiocinas (atraen
neutrófilos y monocitos al área).
→ Los neutrófilos y monocitos van a
reconocer los anticuerpos por sus
Receptores Fc y se van a degranular
generando daño celular e inflamación.
C. Interacción de anticuerpos con
receptores celulares.
→ Los anticuerpos se a unen a los receptores de las células, produciendo su activación o inhibición. Dependido
la célula y el receptor al que se unan, será la respuesta biológica.
138
Hipersensibilidad tipo II
Enfermedades de hipersensibilidad tipo II

1- Opsonización de células circulantes:
- Eritroblastosis fetal (anticuerpos anti Rh).
- Anemias hemolíticas (anticuerpos anti proteínas del glóbulo rojo).
- Púrpuras (anticuerpos anti plaquetas).
2- Opsonización de proteínas de membrana celular:
- Glomerulonefritis.
- Vasculitis.
- Sinovitis.
3- Interacción de anticuerpos con receptores celulares:
- Miastenia Gravis (anticuerpos anti Rc de Acetilcolina).
- Enfermedad de Graves (anticuerpos anti Rc de TSH).
Por opsonización de células circulantes

Eritroblastosis Fetal:
• Ocurre en madres Rh negativa portadoras de un feto Rh positivo.
• La madre en un principio no tiene anticuerpos anti-Rh, pero en general durante el parto normal suele haber
un pasaje retrógrado de glóbulos rojos del bebé a la sangre materna, con lo cual la madre se sensibiliza y
empieza a generar anticuerpos anti-Rh.
• En el primer embarazo no ocurre nada, ya
que hasta que aparecen esas IgG anti-rh
transcurren 20 días en los cuales el parto
ya terminó.
• El problema ocurre si en el próximo
embarazo la madre vuelve a gestar otro
feto Rh positivo. Como las IgG atraviesan
placenta, van a ingresar a la circulación
fetal y opsonizan los glóbulos rojos
fetales. Al pasar por la pulpa roja del bazo
los glóbulos rojos serán lisados
(eritroblasto-lisis) por los macrófagos esplénicos.
• Generalmente se observa ‘’pos-nacimiento’’. Neonatos con hemólisis intensa e hiperbilirrubinemias.
• Se produce una reacción de hipersensibilidad tipo II (auto-anticuerpos) la única diferencia acá es que no son
directamente auto-anticuerpos, ya que no los produce el feto, sino que los produce la madre y se los pasa al
feto.
• Se diagnostica eritroblastosis fetal mediante las Pruebas de Coombs:
Pruebas de Coombs INDIRECTA:

➢ Indica si la madre tiene anticuerpos anti-Rh.
- Coombs indirecta + (La madre tiene anticuerpos anti-Rh).
- Coombs indirecta – (La madre NO tiene anticuerpos anti-Rh).
Pruebas de Coombs DIRECTA:

➢ Indica si el feto tiene anticuerpos anti-Rh unidos a sus glóbulos rojos.
➢ Es la prueba diagnóstica de la eritroblastosis fetal.
➢ Para realizarla primero necesitamos saber si el bebé es Rh+ o Rh- y para ello hay que esperar a que nazca ya que
antes de eso no hay manera de saberlo. Por lo tanto, el diagnóstico de eritroblastosis fetal solo lo podemos
realizar luego del nacimiento, no antes. Si llega a existir un Aborto espontáneo y la madre tiene anticuerpos anti-
139
Rh, podemos suponer que hubo eritroblastosis fetal, pero el diagnóstico confirmatorio solo lo podemos realizar
luego del nacimiento.
- Coombs directa + (El feto tiene anticuerpos anti-Rh unidos a sus glóbulos rojos).
- Coombs directa – (El feto NO tiene anticuerpos anti-Rh unidos a sus glóbulos rojos).
• Para evitar esta enfermedad, hay una vacuna. Si la madre es Rh negativo y el feto nace Rh positivo, en un
máximo de 48hs pos-parto se le aplica a la madre una vacuna con anticuerpos anti-Rh. De esta manera se
eliminan los glóbulos rojos fetales que pudieron haber atravesado la placenta, antes de que la madre se
sensibilice ante esos glóbulos rojos. Aplicamos esta vacuna cada vez que esa madre Rh negativo tenga un
bebé Rh positivo, en un máximo de 48hs.
Anemia hemolítica autoinmune:

• Se produce una reacción de hipersensibilidad tipo II.
• Existen auto-anticuerpos contra proteínas del glóbulo rojo. El glóbulo rojo es opsonizado y fagocitado por
macrófagos esplénicos. Hay una anemia por hemólisis.
Púrpura trombocitopénica idiopática:

• Se produce una reacción de hipersensibilidad tipo II.
• Existen auto-anticuerpos contra plaquetas. Las plaquetas son opsonizadas y fagocitadas por macrófagos
esplénicos. Hay una anemia por hemorragia.
Por opsonización de células de tejidos o matriz

extracelular
Glomerulonefritis (Síndrome de Goodpasture):
• Hay auto-anticuerpos contra una proteína no colágena que está expresada en las membranas basales de los
glomérulos renales (IgG Anti-MBG) y de los alvéolos pulmonares.
• Esos auto-anticuerpos se van a unir a estos sitios y van a generar una respuesta inflamatoria, porque se va
activar el complemento y se van atraer leucocitos, la consecuencia va a ser: glomerulonefritis y hemorragia
pulmonar
140
Vasculitis:
• Hay auto-anticuerpos contra las membranas basales vasculares.
Sinovitis:
• Hay auto-anticuerpos contra las membranas sinoviales de las articulaciones.
Fiebre reumática aguda (Miocarditis con Artritis):
• Hay una reacción cruzada.
• Ocurre luego de una amigdalitis (angina) con formación de placas de pus o placas blancas. El agente causal
más común es el estreptococo β hemolítico. Nuestro sistema inmune genera anticuerpos contra epítopes del
estreptococo β hemolítico. Pero se genera una reacción cruzada ya que las válvulas cardíacas tienen los
mismos epítopes (miocarditis). También mediante una respuesta de hipersensibilidad tipo III se puede
generar artritis.
• Aunque para que esta enfermedad ocurra, hay que tener cierta predisposición genética, un inóculo muy
grande de la bacteria y una gran producción de anticuerpos.
Por interacción de anticuerpos con receptores celulares
Miastenia Gravis
• Hay anticuerpos anti-Rc nicotínicos de las placas motoras. El recetor nicotínico es responsable de unir
acetilcolina para producir la contracción muscular.
• En este caso son anticuerpos bloqueantes o inhibidores. NO van a permitir que se una la Ach y por lo tanto
no habrá contracción muscular.
Enfermedad de Graves
• Hay anticuerpos anti-Rc de TSH de la glándula tiroides. Los receptores de TSH son los responsables de unir
TSH para estimular la secreción de T3 y T4.
• En este caso son anticuerpos estimulantes o activadores. Van a producir el mismo efecto de la TSH
aumentando la secreción de T3 y T4 produciendo un hipertiroidismo.
141
Diabetes Resistente a la insulina
• Hay anticuerpo anti-Receptor Insulínico (RI).
• En este caso son anticuerpos bloqueantes o inhibidores. Se van a unir al RI, bloqueándolo y por lo tanto la
insulina no podrá generar su acción. No hay insulino-resistencia, hay bloqueo del receptor. Habrá
hiperglucemia y cetoacidosis.
• Se comporta como si fuera una DM tipo 1 pero en realidad es una respuesta de hipersensibilidad de tipo II.
Anemia perniciosa
• Hay anticuerpos anti-Factor intrínseco (FI) de la secreción gástrica. El FI lo que hace es unirse a la B12 para
permitir su absorción en el íleon distal.
• En este caso son anticuerpos bloqueantes o inhibidores. Se van a unir al sitio de unión de la B12,
bloqueando ese sitio de unión y generando una anemia por déficit de B12.
142
143
HIPERSENSIBILIDAD TIPO III Hipersensibilidad tipo III
• También llamada ‘’H. Mediada por complejos inmunes’’.

• El mecanismo de daño se produce por complejos inmunes (CI) que pueden estar formados por antígenos
propios o extraños, unidos a los correspondientes anticuerpos.
• Los CI forman parte de las respuestas inmunitarias normales, siempre se producen. Para que ocasionen una
reacción de hipersensibilidad de tipo III deben cumplir dos condiciones:
1. Ser CI de difícil depuración o solubles:
CI insolubles: fácil eliminación.
¿Cuáles son los de difícil depuración?
CI solubles: difícil eliminación.
→ CI muy pequeños.
→ CI en grandes cantidades.
→ CI formados por antígenos catiónicos que se van a unir a componentes aniónicos del endotelio.
2. Ser CI circulantes:
También se pueden formar en los tejidos ‘’in situ’’ pero en este caso necesitamos que se formen dentro de
los vasos sanguíneos. Se pueden formar contra epítopes endógenos (autoantígenos) o exógenos eso no
importa.
Si ocurren estas dos condiciones: la pulpa roja del bazo no va a ser capaz de filtrar y eliminar todos los CI circulantes,
por lo que estos CI van a seguir circulando por la sangre, hasta que llega un punto donde por su tamaño no pueden
seguir avanzando (esos sitios son vasos de pequeño calibre o sitios de ultrafiltrado). Si no pueden seguir avanzando
se depositan allí y provocan un foco inflamatorio, dañando el tejido donde se haya depositado.
¿Dónde se depositan los CI circulantes?

• Sitios de circulación turbulenta.
• Sitios de presión sanguínea alta.
En otras palabras, sitios donde hay filtración de líquidos como, por ejemplo:
→ Glomérulo Renal.
→ Membranas Sinoviales.
→ Bifurcación Arteriolas.
→ Cuerpo Ciliar.
→ Plexos Coroideos.
En esos lugares se van a depositar al azar, generando manifestaciones locales si se depositan en un lugar y
manifestaciones generalizadas si se depositan en varios lugares.
Mecanismos de daño
Reacción de Arthus:
• Es un modelo experimental que permitió demostrar la existencia de la Hipersensibilidad de tipo III.
• Se sensibilizó a una persona contra un antígeno en particular y luego se inyectó localmente en un epitelio ese
antígeno frente a la cual la persona estaba sensibilizada.
• Se observó que las IgG preformadas tomaron contacto con el antígeno y formaron CI que quedaron depositados
en el epitelio.
• Eso provocó la llegada de neutrófilos, monocitos, basófilos. Las manifestaciones clínicas fueron enrojecimiento
(por la vasodilatación), edema (por aumento de la permeabilidad vascular) y necrosis (por la degranulación de
monocitos y neutrófilos).
• Hubo una ‘’reacción necrohemorrágica’’ por depósito de inmunocomplejos en la pared de los vasos, lo que
originó una vasculitis con necrosis.
144
Hipersensibilidad tipo IV
• Esta reacción no es lo que normalmente ocurre.
Enfermedad del suero:

• Cuando hablamos de hipersensibilidad de tipo III, lo que normalmente nosotros tenemos es la ‘’enfermedad
del suero’’, que también fue un modelo experimental pero igualmente es lo que observa normalmente.
• Se tomó ratones y se los inmunizó frente a un determinado antígeno. Se forman complejos inmunes
circulantes de difícil depuración que se depositan en arterias pequeñas o sitios de ultrafiltrado de glomérulos
renales, sinovia de las articulaciones, etc.
• Se activa el complemento por la vía clásica, se deposita C3b para opsonizar ese CI y se liberan C3a + C5a que
son quimiocinas y anafilotoxínas. Como Anafilotoxinas activan los mastocitos que se degranulan y liberan
sustancias vasoactivas que provocan vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular
(edema). Como quimiocinas se reclutan monocitos y neutrófilos al lugar que por sus RFc van a reconocer a
esa Ig, se van a activar e intentar fagocitarlos, como no van a poder porque son de difícil depuración, se van
a degranular causando daño en la pared vascular e inflamación, generando la Vasculitis.
• Es como un proceso inflamatorio intravascular, no hay extravasación de los neutrófilos y monocitos.
• El depósito de CI es al azar, por ejemplo:
145
En algunas personas pueden precipitar en glomérulos, y tener: glomerulonefritis, aumento en la
permeabilidad del glomérulo, proteinuria, fallo renal, que va a durar un cierto periodo de tiempo (5-7 días). A
los 2 meses, los CI se pueden depositar en articulaciones, habrá dolor articular, artritis, dificultad en el
movimiento (va a durar 5-7 días). Luego a los meses puede depositarse en serosas (pericardio, pleura,
peritoneo) generando por ejemplo una pericarditis.
• En todos los sitios donde se deposite, siempre va a provocar un foco inflamatorio. No sabemos el destino que
van a tener se depositan en el primer sitio de ultrafiltrado donde quedan atrapados.
• Los CI están siempre, sobre todo en los pacientes que tienen enfermedades autoinmunes que cursan con
mecanismo de daño por hipersensibilidad tipo III, como el LUPUS.
Diferencias H. II y H. III
→ Hipersensibilidad II: Se da por Opsonización con anticuerpos en los tejidos.
→ Hipersensibilidad III: Se da por depósito de CI de difícil depuración en los vasos de los tejidos.
Por ejemplo: una glomerulonefritis se puede dar por resultado de la reacción de hipersensibilidad tipo II o tipo III. El
mecanismo de daño (la inflamación) es el mismo, lo que cambia es el modo en que se desencadena. En la H. tipo II se
da por opsonización con anticuerpos sobre el tejido y en la H. tipo III se da por depósito de CI de difícil depuración en
los vasos sanguíneos el glomérulo.
Enfermedades de hipersensibilidad tipo III

Lupus eritematoso sistémico:
→ Los CI se forman frente antígenos propios.
→ La persona tiene anticuerpos anti-núcleo (ANA) que son anticuerpos contra ADN y nucleoproteínas que
conforman la cromatina.
→ Cuando la persona por alguna razón sufre necrosis o daño en algún tejido de su cuerpo, se van a liberar los
componentes nucleares en gran cantidad, los ANA se van a unir y van a formar una excesiva cantidad de CI
por lo cual se vuelven de difícil depuración.
→ Se depositan principalmente en glomérulos (nefritis), sinovias (artritis) o vasos de pequeños calibres
(vasculitis).
146
Enfermedad del suero:
→ Los CI se forman frente antígenos extraños.
→ Generalmente ocurre cuando una persona sufre una picadura de serpiente. Se le aplica un suero antiofídico
con anticuerpos que se unen al veneno de esa serpiente evitando que ese veneno se una a receptores
celulares provocando daño. Normalmente el inoculo suele ser muy grande por lo cual se forma una gran
cantidad de CI volviéndose de difícil depuración. A los 3-5 días presenta manifestaciones de H. tipo III.
147
HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV Hipersensibilidad tipo IV
• También llamada ‘’H. Retardada’’ o ‘’mediada por células’’.

• No existen anticuerpos involucrados (a diferencia de la hipersensibilidad I, II y III), los responsables del daño son
únicamente células. Las reacciones son desencadenadas principalmente los T CD4+ y T CD8+.
• Estos linfocitos T secretan citocinas que activan macrófagos, neutrófilos, eosinófilos y/o induce inflamación.
• Las principales causas de hipersensibilidad mediada por linfocitos T son:
→ Autoinmunidad (Linfocitos T autoinmunes).
→ Respuestas exageradas o persistentes a antígenos ambientales.
Subtipos de hipersensibilidad Tipo IV:

1) Tipo IVa:
➢ Activación Th1 que liberan citoquinas (principalmente IFN-ƴ) que activan Macrófagos.
➢ Se da principalmente cuando el macrófago fagocita un antígeno de difícil eliminación.
2) Tipo IVb:
➢ Activación Th2 que liberan citoquinas (principalmente IL-4) que activan Eosinófilos.
➢ Se da cuando una respuesta de HIPERSENSIBILIDAD TIPO I se vuelve CRÓNICA.
3) Tipo IVc:
➢ Activación T citotóxico que causan citotoxicidad.
➢ Se da principalmente frente a antígenos ambientales inocuos, que son lipofílicos y pueden atravesar
membranas, alojándose en el citoplasma de las células de la piel.
4) Tipo IVd:
➢ Activación células T (se cree que Th17) que liberan citoquinas (principalmente CXCL8 y GM-CSF) que
van a incrementar la presencia de neutrófilos en una determinada área.
➢ Se da generalmente frente a auto-antígenos.
148
Hipersensibilidad IVa
• Ocurre cuando el macrófago endocita un antígeno de difícil eliminación. Por ejemplo: bacilo de la
tuberculosis tiene la capacidad de evitar la unión del fagosoma con los lisosomas, y por lo tanto puede sobrevivir
en el fagosoma o incluso escapar y pasar al citoplasma del macrófago.
• En esta situación el macrófago libera IL-12, que cuando una CPA presente el bacilo a linfocitos T y los active,
esta IL-12 va a favorecer la diferenciación hacia Th1.
• Este Th1 va al tejido y reconocerá el antígeno del bacilo expresado en la membrana del macrófago por CMH
tipo II y va a secretar diversas citoquinas:
➔ Quimiocinas
✓ Produce reclutamiento de
macrófagos en el área.
➔ IFN-ƴ
✓ Produce la activación de los
macrófagos y potenciación
citolítica.
➔ TNF-β
✓ Incrementa la expresión de
moléculas de adhesión en el
endotelio para favorecer la
migración de macrófagos.
➔ IL-3/GM-CSF
✓ Aumenta la producción de
monocitos en médula ósea.
• Se produce una respuesta de
hipersensibilidad RETARDADA, porque
desde que ingresó el antígeno, se
sensibilizaron las células T y se formaron
Th1 pasaron aproximadamente 10 días.
• Se va a producir un foco inflamatorio
con edema y aumento de la
permeabilidad vascular.
• Los macrófagos al activarse producen:
↑Expresión de CMH clase II.
↑Receptores de TNF.
↑Radicales libres de oxígeno.
↑Óxido Nítrico.
• El macrófago va a intentar eliminar
el bacilo por estos medios y no va a
poder, y con el paso del tiempo
como 1 o 2 meses va a aparecer una
inflamación granulomatosa.
149
El granuloma:
➔ Es un acumulo de macrófagos infectados que no pueden eliminar el patógeno, rodeados de Th1 y TCD8+.
Donde los Th1 constantemente están liberando IFN-γ para tratar de ayudar a los macrófagos. Los
macrófagos tan estimulados aumentan de tamaño (células epiteloides) o incluso se fusionan entre ellos
(células multinucleadas) Esto se sostiene en el tiempo.
➔ Las citoquinas liberadas durante este proceso inflamatorio estimulan fibroblastos que forman una CÁPSULA
FIBROSA alrededor de estas células en un intento de aislar este proceso inflamatorio y evitar que el
patógeno siga diseminándose. Esa cápsula destruye tejidos ya que en ese lugar ahora no hay más tejido
funcional.
➔ Nosotros durante nuestra vida encapsulamos muchos patógenos mediante granulomas. En los pacientes con
VIH estas cápsulas se empiezan a desarmar, ya que el VIH ataca principalmente a linfocitos T CD4, y los Th1
ya no pueden seguir renovando la cápsula del granuloma. Por lo cual todas las patologías antes del VIH que
el sistema inmune haya resuelto encapsulando el patógeno pueden revertirse cuando el paciente se vuelve
inmuno-suprimido.
➔ El personal de salud está dentro de las poblaciones más susceptibles a tomar contacto con el bacilo de la
tuberculosis, por lo cual es normal que estos cuando se realizan una placa de tórax, encuentren
inflamaciones granulomatosas expresadas como puntos calcificados en el pulmón.
➔ Estos nódulos no se pueden eliminar por lo cual son peligrosos únicamente si se inmunosuprime de forma
muy intensa a la persona.
➔ No siempre se resuelve de esta manera, depende del tamaño del inóculo.
Prueba de Mantoux (o de tuberculina):

• Consiste en inyectar a una persona el bacilo de Coch para comprobar si se ha producido contacto con la bacteria
Mycobacterium Tuberculosis (bacilo de Coch) o con la vacuna BCG, pero sin dejar huella.
1) Se inocula el bacilo inactivado bajo la piel.
2) Las CPA capturan ese antígeno, migran y a las 24hs se lo presentan a los Th1 de memoria activándolos.
3) Inmediatamente los Th1 migran al sitio donde está el bacilo, y allí activan a los macrófagos y generan un
proceso inflamatorio con las características típicas (rubor, tumor, enrojecimiento).
4) A las 48hs de haber inoculado el antígeno (si la prueba es positiva) se forma una pápula indurada de color
rojo, esto me indica que la persona tiene Th1 de memoria contra el bacilo de la tuberculosis .
• Luego en el laboratorio se mide el tamaño de la pápula:
→ Si no hay pápula (Mantoux negativa): significa que la persona está inmunosuprimida (SIDA, diabetes,
edad avanzada) o nunca tomó contacto con el bacilo de la tuberculosis ni se vacunó con la BCG.
→ Si la pápula mide 2-8mm de diámetro: Es porque la persona se vacuno contra la BCG, ya que el estímulo
generado por esa vacuna no es muy grande.
150
→ Más de 10mm de diámetro: La persona tomó contacto con el bacilo de forma más intensa o de forma más
reiterada, ya que mientras más uno se expone al bacilo de Coch, más Th1 de memoria genera y más grande
es la pápula.
El personal de salud generalmente tiene pápulas muy grandes ya que son los más expuestos a haber tenido
contacto con el bacilo de Coch.
• Otra forma de saber si la persona tiene Th1 de memoria contra el bacilo de la tuberculosis, es viendo si tiene la
cicatriz de la BCG, ya que al colocarse esa vacuna el sistema inmune responde generando un granuloma visible
como una cicatriz. Si no tiene cicatriz es porque no se vacuno o la vacuna perdió la cadena de frio (importante
para su funcionalidad).
• La tuberculosis no es la única enfermedad que presenta hipersensibilidad de tipo IVa, también hay otras
enfermedades, pero de tipo auto-inmunes muy conocidas donde se activan Th1 autorreactivos.
• Todas estas enfermedades cuando se analiza el foco inflamatorio, se ve un intenso infiltrado de Th1 auto-
reactivos, macrófagos y monocitos.
• Este infiltrado genera una inflamación crónica con destrucción del tejido.
• En el caso de la DM tipo 1, hay muchas hipótesis, pero ninguna está comprobada… por ejemplo se dice que
ciertos virus como el herpes o citomegalovirus pueden infectar las células beta-pancreáticas y expresar sus
antígenos en la membrana de esas células provocando una reacción auto-inmune, también se vió que ciertas
proteínas presentes en la leche generan una reacción cruzada que termina atacando a epítopes de las células
beta-pancreáticas.
151
Hipersensibilidad tipo IVb
• Es cuando la etapa tardía de una reacción alérgica (hipersensibilidad tipo I) que se hace crónica.
• Los mastocitos y Th2 de memoria activados, empiezan a liberar sustancias como la Histamina, IL-8, TNF-a y
quimiocinas, que producen un reclutamiento de más Th2 y eosinófilos al foco inflamatorio.
• Por las sustancias liberadas se produce un broncoconstricción, sibilancias, y reducción del flujo de aire (una
remodelación) en caso de que el alérgeno haya ingresado por las vías aéreas que es lo más común.
• Los eosinófilos van a degranularse, y van producir más daño tisular (por los gránulos citotóxicos) además de
aumentar el foco inflamatorio (por los mediadores lipídicos, citoquinas y quimiocinas que producen).
• La diferencia entre los ataques de asma (hipersensibilidad tipo I) y el asma crónica (hipersensibilidad tipo IVb)
está en que en este último hay daño irreversible de tejido además de ser una inflamación crónica.
Hipersensibilidad tipo IVc

• Mediada por Linfocitos T CD8+ frente a antígenos llamados ‘’HAPTENOS’’.
• Haptenos: Antígenos tan pequeños que se vuelven liposolubles y en contacto con nuestra piel pueden atravesar
las membranas celulares de las células y alojarse como antígenos intracelulares. Son sustancias del medio
ambiente como:
→ Níquel.
→ Cromo.
→ Pentadecacatechol (hiedra venenosa).
→ Componentes de tinturas y cosméticos, alhajas, calzados.
Primero va a haber una fase de sensibilización:
• Hapteno ingresa por la piel, atraviesa la epidermis, se conjuga con proteínas en el interior de nuestras
células y termina expresado por un CMH-I en las células de Langerhans.
• CPA migran y presentan el conjugado hapteno-proteína a células CD8+, formándose T CD8+ citotóxicos y de
memoria.
• Esta fase dura aproximadamente 10 días. Hasta entonces ya se habrá sacado el antígeno de la piel.
Luego en una fase de segundo contacto:

• Ya no hay que esperar 10 días, esto ocurre en solo 24-48hs.
• Los T CD8+ de memoria son rápidamente reclutados en el sitio del antígeno, lo reconocen.
• Van a causar un foco inflamatorio con reclutamiento de fagocitos y APOPTOSIS CELULAR.
152
• Van a causar citotoxicidad por el sistema
de granzimas-perforinas o fas-ligando fas,
sobre las células que ellos consideren
infectadas por el hapteno. Pero también se
causa daño tisular, generando una
reacción inflamatoria visible por ronchas,
lesiones de la piel y dermatitis en la zona
por donde ingresó el hapteno.
• Este proceso inflamatorio con apoptosis
celular resuelve en 7-8 días regenerándose
el tejido.
Hipersensibilidad tipo IVd

• No está muy bien estudiada, pero se sabe que hay T CD4+ (se cree que Th17) que activan a neutrófilos que
son los involucrados en el daño.
153
Enfermedad celíaca
Enfermedad celíaca
‘’Enfermedad inflamatoria crónica del intestino delgado debido a una respuesta inmunológica inadecuada frente al
gluten en individuos genéticamente predispuestos’’.
Ocurre una reacción de Hipersensibilidad de tipo IV que
ocasiona daño por TH1 que estimulan macrófagos, por
TH2 que estimulan eosinófilos, por linfocitos T citotóxicos
que por sí solos se activan y producen daño.
Se deben dar dos factores para hablar de celiaquía:

• Factores genéticos: Alelos DQ2 y DQ8 en la región
HLA2.
• Factores ambientales: Exposición a fragmentos de
α-gliadina como p31-49 (aminoácidos del 31 al
49) o p31-43 (aminoácidos del 31 al 43).
La α-gliadina es un péptido que se forma de la
digestión del gluten, el cual está presente es los TACC (Trigo, Avena, Cebada, Centeno).
Hay 2 tipos de péptidos que se forman a partir del gluten:

→ Los tóxicos de acción directa sobre el epitelio.
→ Los inmunogénicos que estimulan linfocitos T del intestino.
• Existe una respuesta inmune innata responsable de la lesión epitelial y otra adaptativa mediada por linfocitos
TCD4 específicos de la lámina propia.
Respuesta inmune innata:

→ Los fragmentos de α-gliadina como p31-49 (aminoácidos del 31 al 49) o p31-43 (aminoácidos del 31 al 43) en
el epitelio mucoso intestinal de individuos predispuestos, son reconocidos como una sustancia tóxica.
→ El epitelio al reconocer algo tóxico libera IL-15 con un efecto autócrino que produce 2 efectos:
1. Mayor liberación de IL-15.
2. Activa las células dendríticas.
3. Activa al factor de transcripción NF-κB promoviendo la expresión de la óxido-nítrico sintetasa.
→ Estas células empiezan a formar ON en grandes cantidades la cuál va a causar toxicidad en las células y van
a empezar a expresar DAMPs como MIC-A, MIC-B y/o HLA-E.
→ Estos DAMPs van a ser reconocidos por T CD8+ y NK que van a causar la apoptosis de esas células. Con esto
se van a debilitar las uniones estrechas entre las células y va a aumentar la permeabilidad intestinal.
→ El aumento de la permeabilidad va a permitir el pasaje de la gliadina con mayor intensidad hacia estratos
más profundos.
154
Celiaquía
Respuesta inmune adaptativa:
→ Se ve facilitada por el aumento de la permeabilidad intestinal y el paso de péptidos inmunogénicos como el
33-mer hasta la lámina propia, donde son desaminados por la enzima transglutaminasa tisular que aumenta
la carga negativa y mejora la presentación antigénica. Se genera entonces una Gliadina desaminada la cual
es INMUNOGÉNICA.
→ Este péptido inmunogénico va a ser reconocido por las células de Langerhans y lo van a endocitar.
→ La IL-15 activa a las células dendríticas, que aumenta la expresión en superficie de moléculas co-estimuladora
y la presentación antigénica a los linfocitos T CD4 específicos de la lámina propia (no hay migración a
OL2°). Este individuo además tiene HLA DQ2 y DQ8 que favorecen una mejor presentación del péptido
inmugénico a células de la inmunidad adaptativa.
Se van activar 2 tipos de linfocitos T CD4+: los linfocitos T helpers foliculares (ThF) y linfocitos T helper 1 (Th1)
→ Los ThF: van activar linfocitos B locales secretores de IgA. Van a secretar IgA anti-α gliadina, IgA anti-
transglutaminasa. IgA no tiene efecto nocivo ya que solo bloquea estructuras, el verdadero daño lo producen
los Th1.
→ Los Th1: Por un lado, activan miofibroblastos que van a secretar factores de crecimiento keratinocítico y
metaloproteasas que producen un remodelamiento de la barrera intestinal. Y por otro lado liberan IFN-ƴ que
va a activar T citotóxicos y NK. Estos van a reconocer los DAMPs y van a causar la apoptosis de esas células
estresadas.
Se va a producir con el tiempo y con la inflamación crónica hiperplasia de las criptas, atrofia de las vellosidades y
transformación de la mucosa en una mucosa característica de la enfermedad celíaca
155
Es una enfermedad bastante compleja, hay anticuerpos y Linfocitos T, pero como el mecanismo de daño es
principalmente por células T (además de Nk, gliadina, IL-15 y ON), decimos que es una hipersensibilidad de tipo IV.
Laboratorio:
• En la fase activa, hay un aumento del número
células plasmáticas de la lámina propia con
producción de anticuerpos séricos frente a
moléculas propias y extrañas.
• Generalmente el paciente tiene anticuerpos anti-
transglutaminasa, anticuerpo anti-endomisio,
anticuerpo anti-gliadina.
Esos anticuerpos como son IgA y se secretan en la
luz del tracto gastrointestinal o hacia la sangre,
también puede aparecer, como monomérica, no
son anticuerpos que causen el daño en este tipo de
patología. El causante del daño es la inmunidad
adaptativa de tipo celular (CD8+, TH1)
• Pueden tener algunas IgG, pero básicamente
siempre son IgA las que se forman en MALT.
• Estos anticuerpos por sí solos no son diagnósticos
de la enfermedad celíaca, deben ir acompañados
de las manifestaciones clínicas en el duodeno
(atrofia vellocitaria).
• Se hallaron estadios intermedios de ‘’alergia al
gluten’’ caracterizados por la presencia de
anticuerpos, infiltrado inflamatorio, pero sin
destrucción.
156
Tolerancia inmune
Tolerancia inmune
Una de las propiedades del sistema inmune es su capacidad de reaccionar a una enorme variedad de microbios, pero
no reacciona frente a los antígenos propios del individuo, esto se denomina TOLERANCIA INMUNITARIA.
Si este mecanismo falla el sistema inmune puede atacar a las células y a los tejidos propios del sujeto desarrollando
una AUTOINMUNIDAD.
Mecanismos para generar la tolerancia inmune:

➔ Linfocitos T:
1) Tolerancia Central (En médula ósea y timo):
✓ Muerte celular.
✓ Generación de T reguladores.
2) Tolerancia Periférica:
✓ Anergia.
✓ Supresión por T reguladores.
✓ Apoptosis.
➔ Linfocitos B:
1) Tolerancia Central (En médula ósea y bazo):
2) Tolerancia Periférica:
✓ Anergia.
✓ Exclusión folicular.
✓ Apoptosis.
La Tolerancia Central ocurre en órganos linfoides primarios durante el proceso de maduración del linfocito (B o T).
Cuando el linfocito ya es considerado maduro, a partir ahí en adelante ocurre la Tolerancia periférica en los órganos
linfoides secundarios.
→ En el caso del Linfocito T: Su proceso de maduración se da en la médula ósea y timo, acá ocurre la Tolerancia
central, y recién ahí se considera Linfocito T maduro, por lo cual lo que ocurra luego del timo se considera
Tolerancia periférica.
→ En el caso del Linfocito B: Su proceso de maduración se da en médula ósea y bazo, durante ese momento se
da la tolerancia central, luego se considera Linfocito B maduro, y lo que ocurra luego del bazo para inducir
tolerancia se considera tolerancia periférica.
• Selección Negativa: Si un Timocito simple

positivo interactúa fuertemente con un
antígeno propio mostrado por un CMH en
el timo recibirá señales que desencadenan
su apoptosis.
• Algunos Timocito simple positivos que son
CD4+ que reconocen antígenos propios en
el timo con afinidad alta no mueren, sino
que evolucionan a linfocitos T reguladores
y entran a tejidos periféricos.
157
Para controlar los linfocitos T auto-reactivos a nivel periférico hay tres mecanismos:
→ Anergia Clonal T.
→ Supresión por T reguladores.
→ Apoptosis en una mala presentación.
Anergia Clonal T:
• Las CPA cuando
presentan un antígeno
extraño van a madurar y
expresar
coestimuladores
(CD80/CD86 o B7)
necesarios para dar la
segunda señal de
activación al Linfocito T
que reconozca este
antígeno.
• Las CPA en reposo no
expresan
coestimuladores
(CD80/CD86 o B7), pero
pueden presentar
constantemente
antígenos propios. Los
linfocitos T que
reconocen esos
antígenos sin la
segunda señal (CD80/CD86 o B7) se hacen anérgicos.
• Además, al reconocer antígenos propios, los linfocitos T expresan preferentemente un receptor inhibitorio de
la familia del CD28 el CTLA-4 que se une con elevada afinidad al CD80/86 o proteína B7 generando anergia del
linfocito.
¿Qué significa que se vuelve anérgico?

‘’Pierde la capacidad de responder a antígenos, hay un bloqueo en la traducción de la señal inducida por el TCR.’’
→ El que traducía la señal del TCR era los heterodímeros CD3. Se encuentran a ambos lados del TCR y son los
encargados de enviar la señal al interior de la célula ya que tienen colas citoplasmáticas más largas.
→ Cuando un linfocito T se vuelve anérgico significa que pierde los CD3.
→ El Linfocito no se muere, pero pierde la capacidad de responder frente a los antígenos.
Supresión por Linfocitos T Reguladores

• Los Linfocitos T regulares conforman entre un 3-8% de los linfocitos que tenemos en nuestro organismo. Son
células que reconocen antígenos propios mediante un TCR auto-reactivo.
• Para ejercer su función deben ser estimuladas a través de su TCR. Ejercen su actividad sobre los Th1, Th2, TCD8,
macrófagos y células dendríticas.
158
Tolerancia inmune
Hay dos tipos:
→ TReg naturales:
✓ Son producidas en el Timo durante la
selección negativa.
✓ Tienen tres marcadores de membrana:
CD4+, CD25+ y FOXP3+.
✓
→ TReg inducibles:
✓ Se inducen en la sangre periférica cuando
un CD4+ o CD8+ reconoce antígenos
propios en condiciones tolerogénicas.
✓ Tienen como marcador de membrana: CD4+
o CD8+.
Los mecanismos de supresión se dan por:

1) Reducción de la capacidad de las CPA de estimular linfocitos T (CTLA-4):
Las células TReg naturales mediante su TCR auto-reactivo, reconocen el antígeno propio de la CPA y hacen
que esta célula disminuya sus niveles de CD80/CD86 para que cualquier linfocito que interaccione con el
antígeno propio, de esa CPA, se vuelva anérgico.
2) Consumo de IL2:
Las células TReg naturales mediante su TCR auto-reactivo, reconocen el antígeno propio de la CPA y
consumen la IL-2 del linfocito que esté siendo activado por esa CPA. Sin IL-2 ese linfocito no puede proliferar.
3) Producción de IL10 y TGFβ:
Las células TReg naturales como TReg Inducibles liberan IL10 y TGFβ los cuales disminuyen los CMH y
moléculas coestimuladoras de las células CPA, disminuyen la funcionalidad de las CPA, y además disminuyen
los niveles de citoquinas proinflamatorias, perjudicando la proliferación y diferenciación de linfocitos T
autorreactivos.
→ Además, los TReg cumplen otra función de importancia en la respuesta inmune normal, evitando la sobre
activación de los linfocitos T citotóxicos o T helpers, para evitar una respuesta exagerada.
159
Apoptosis en una mala presentación
La apoptosis se puede inducir de varias formas:
✓ Linfocitos T que reconocen antígenos sin la segunda señal:
→ Las CPA en reposo no expresan coestimuladores (CD80/CD86 o B7), pero pueden presentar
constantemente antígenos propios. Los linfocitos T que reconocen esos antígenos sin la segunda señal
pueden sufrir apoptosis.
✓ Linfocitos T que reconocen antígenos en ausencia de citoquinas inflamatorias:
→ No aparece IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-12, IL-23 que eran las que provocaban las diferenciaciones. La IL-12 la
necesitamos para que se forme TH1 o el CD8+ citotóxico. La IL-4 para que se forme un TH2. La IL-1, IL-3,
IL-23, para que se forme el TH17. Los linfocitos T que reconocen esos antígenos en ausencia de
citoquinas inflamatorias pueden sufrir apoptosis.
✓ Linfocitos T que reconocen antígenos por estimulación repetida:
→ Esta estimulación repetida ocurre cuando es un antígeno propio, como es propio no desaparece y
provoca la estimulación repetida. O también puede ocurrir cuando es un antígeno de difícil depuración
como ocurre en inflamaciones crónicas (Las inflamaciones crónicas pueden desencadenar una reacción
autoinmune).
Pueden sufrir apoptosis por dos mecanismos:

1) Receptores de muerte: Ocurre en los linfocitos TCD8+. Hay coexpresión de receptores de muerte celular
(Fas) y de sus ligandos (FasL) desencadenando la apoptosis.
2) Proteína proapoptótica: Ocurre generalmente en los TCD4+. Activan Bim (proteína proapoptótica) lo
que da lugar a la apoptosis. En respuestas inmunitarias normales, la actividad de esta proteína se
contrarresta con Bcl-2 (proteína antiapoptótica) que inducen la coestimulación con B7 y los factores de
crecimiento (IL2) producidos durante la respuesta.
160
Tolerancia inmune
• Ocurre en médula ósea y bazo.

• Cuando el linfocito B inmaduro en MÉDULA ÓSEA, ya tiene formado el BCR se le hace una presentación de
antígenos propios. Se pueden presentar antígenos multivalentes (células) o antígenos solubles (proteínas del LEC).
Y pueden pasar dos cosas:
1) No reconoce el antígeno: Entonces migra a la periferia.
2) Reconoce el antígeno: Se realiza una re-edición del BCR.
→ Si luego de la re-edición, sigue reconociendo antígenos multivalentes propios, se muere por apoptosis.
→ Si luego de la re-edición, sigue reconociendo antígenos solubles propios, se vuelve anérgico.
• En este caso de anergia de
linfocitos B van a perder el
heterodímero Igα e Igβ.
Entonces pueden llegar a
reconocer antígenos
propios, pero son
incapaces de activarse,
porque no pueden
transmitir la primera señal
de activación al interior
celular.
• Los que no reconocen algo
propio, se convierten en
linfocitos B transicionales
se van al BAZO y acá siguen
con la inducción de
tolerancia central, porque
todavía no tenemos
linfocitos maduros.
• Una vez que pasan la
inducción de tolerancia en
el bazo, recién culmina la
inducción de tolerancia
central.
Para controlar los linfocitos B auto-reactivos a nivel periférico hay tres mecanismos:
→ Anergia Clonal B.
→ Exclusión folicular.
→ Apoptosis en una mala presentación.
Apoptosis en una mala presentación

✓ Los linfocitos B que reconocen antígenos propios sin la segunda señal, mueren por apoptosis.
→ Los linfocitos B, a través de su BCR, reconocen un antígeno. Endocitan el antígeno propio y lo terminan
presentando por CMH de clase II en su membrana. este linfocito B migra a la región de la para-corteza para
recibir la segunda señal por parte de un ThF que haya reconocido el mismo antígeno. Pero ese ThF no existe,
si existiera se muere por apoptosis. Por lo tanto, el Linfocito B no recibe su segunda señal y muere por
apoptosis.
161
Exclusión folicular.
• El linfocito B cuando reconoce antígenos propios expresa menos receptores para quimiocinas, eso va a determinar
que no pueda migrar a la zona paracortical no recibiendo así señales de supervivencia por lo que mueren por
apoptosis (no se pueden mover en el órgano linfoide secundario y mueren).
Si todo esto ocurre, va a haber un equilibrio, en el cuál el sistema inmune frente a antígenos extraños genera una
respuesta inmune y frente a antígenos propios genera autotolerancia.
Sin embargo, este equilibrio no siempre ocurre, y allí aparece la autoinmunidad…

Puede ocurrir que se disminuya la autotolerancia a los antígenos propios o que aumente de forma exagerada la
respuesta a los antígenos extraños. En cualquiera de estos dos casos se pierde el equilibrio hacia la formación de la
autoinmunidad.
→ Es consecuencia de la activación de clones autorreactivos por parte de antígenos propios con las subsecuentes
respuestas humorales y celulares dirigidas contra ellos.
→ Autoinmunidad no es sinónimo de patología, algunos fenómenos autoinmunitarios son necesarios y
beneficiosos.
Fenómenos autoinmunes beneficiosos:
Son, por ejemplo: El daño tisular producto de un infarto o un proceso inflamatorio.
• Se genera necrosis celular → Antígenos que estaban dentro de la célula se exponen.
• La exposición del antígeno, que normalmente estaba secuestrado y oculto al sistema inmune, puede hacer que
algunos clones de linfocitos auto-reactivos se activen. Esos linfocitos auto-reactivos no son peligrosos porque,
mientras el antígeno esté oculto por una membrana celular eso nunca se va activar.
• Pero acá se activa ese linfocito auto-reactivo porque esa célula se murió y lo que tenía secuestrado adentro
de su citoplasma/célula, ahora se expone a la inmunidad → se forman auto-anticuerpos. Los auto-anticuerpos
opsonizan esas estructuras celulares provenientes de esas células muertas.
162
Tolerancia inmune
• La opsonización hace que los macrófagos y neutrófilos vengan y se coman los restos de células muertas que
quedaron posterior a la isquemia
• Limpiamos el área isquémica y dejamos el lugar para que haya una nueva generación de células si es que hay
posibilidad
¿Para qué nos serviría la reacción autoinmune? Para eliminar los detritos (células muertas que quedaron después
del proceso isquémico). De esa manera limpiamos y permitimos la generación de nuevo tejido funcional.
Fenómenos autoinmunes patológicos:

• Surgen como consecuencia de una pérdida de la tolerancia a antígenos propios y están mediadas por los
mecanismos de hipersensibilidad tipos II, III y IV principalmente.
• Son de etiología desconocida (generalmente), de carácter progresivo o recurrente y pueden afectar una gran
diversidad de órganos o sistemas.
Se distinguen las enfermedades autoinmunes:
1) Órgano-específicas.
2) Sistémicas.
• Entre ambos extremos, se encuentran una serie de enfermedades conformando lo que se denomina espectro de
‘’enfermedades autoinmunitarias’’.
Espectro de Enfermedades
Autoinmunes
Órgano-específicas Sistémicas
SISTEMA ENDOCRINO SISTEMA NEUROMUSCULAR • Síndrome de
• Tiroiditis de Hashimoto • Miastenia Grave Sjögren (artritis,
(tiroides) • Esclerosis múltiple parotiditis, queratitis)
• Atrofia tiroidea (tiroides) • Artritis Reumatoide
• Enfermedad de Graves • Dermatomiositis
(tiroides) • Esclerodermia
• Enfermedad de • Enfermedad mixta
PIEL
Addison (suprarrenales) • Pénfigo vulgar del tejido conectivo
• Menopausia prematura • Lupus eritematoso
• Penfigoide
(gónadas) discoide
• Hipoglucemia • Lupus eritematoso
SISTEMA
autoinmune (páncreas) sistémico
CARDIOPULMONAR:
• Diabetes mellitus
• Síndrome de Goodpasture
(páncreas)
• Orquitis autoinmune
(gónadas)
SISTEMA
HEMATOPOYÉTICO
• Anemia perniciosa
• Anemia hemolítica
autoinmune
• Púrpura
trombocitopénica
autoinmune
• Neutropenia idiopática
163
Anomalías que conducen a la autoinmunidad
➔ Mimetismo molecular:
El sistema inmune reacciona frente a algo extraño, pero ese antígeno extraño tiene epítopes similares a los de
antígenos propios.
➔ Infecciones interrecurrentes:
Aumenta la expresión de coestimuladores CD80/86 en CPA, además de citoquinas inflamatorias inclusive EN
PRESENCIA DE ANTÍGENOS PROPIOS. Esto evita que podamos volver anérgicos a linfocitos autorreactivos.
➔ Unión del patógeno a proteinas propias.
Esto determina que cuando el sistema inmune haga un reconocimiento del patógeno, reconozca todo el
complejo como extraño.
➔ Ruptura de barrera tisular o celular con aparición de antígenos secuestrados.
Eso que estaba secuestrado por una membrana celular se expresa y como el sistema inmune durante la
generación de su tolerancia no tuvo contacto con esas proteínas, lo reconoce como extraño.
Ocurre generalmente con antígenos oculares y testiculares, y si se exponen, pueden generar la activación de
clones auto-reactivos.
➔ Pérdida de la supresión mediada por las células T.
Hay personas que son deficientes en TReg, los cuales son muy eficientes en el control de la tolerancia.
➔ Defectos en la eliminación de linfocitos auto-reactivos en órgano linfoide primario.
Hay determinados genes de la región HLA 2 que me predisponen para una enfermedad autoinmune. Esos genes
generan un CMH clase II con una capacidad débil de presentación de antígenos propios a las células T durante la
selección negativa. Y mostrar mal los antígenos propios durante la selección negativa provoca que yo no pueda
reconocer los linfocitos autorreactivos.
➔ Función inadecuada de los receptores inhibitorios.
CTLA-4 pueden estar defectuosos.
➔ Apoptosis defectuosa de los linfocitos auto-reactivos maduros.
Se da por fallo de los mecanismos de inducción periférica de los linfocitos.
Factores que contribuyen

1) GENÉTICOS:
→ Enfermedades Autoinmunes se repiten en miembros de una misma familia.
→ Siempre están involucrados los genes HLA.
→ Genes HLA que con mayor frecuencia favorecen una enfermedad autoinmune:
• Artritis reumatoidea DR4.
• Diabetes mellitus insulinodependiente DR3, DQ3.2.
• Esclerosis múltiple DR2.
• Pénfigo vulgar DR4.
• Lupus eritematoso sistémico DR2, DR3.
• Miastenia Gravis DR3.
• Enfermedad de Grave DR3.
2) SEXUALES (de género):
→ Se desarrollan más en mujeres que en hombres. Se cree que los estrógenos suelen favorecer la activación de
clones auto-reactivos.
3) AMBIENTALES:
→ Dieta.
→ Exposición a rayos solares (piel).
→ Exposición prolongada a sustancias peligrosas (disolventes orgánicos).
→ Microorganismos (virus o bacterias): Por infecciones previas.
164
Tolerancia inmune
Una persona con factores genéticos, que se expone a factores ambientales y además tiene factores sexuales, tiene la
posibilidad de desarrollar una enfermedad autoinmune, aunque no siempre se va a desarrollar. El desarrollo de estas
enfermedades es bastante al azar
Hay enfermedades autoinmunes donde hay varios tipos de hipersensibilidad, la enfermedad más característica es el
LUPUS, ya que tiene:
→ Hipersensibilidad tipo II: Porque puede generar anticuerpos anti-glóbulos rojos, anti-glóbulos blancos o anti-
plaquetas.
→ Hipersensibilidad tipo III: Porque tiene los ANA que forman complejos inmunes de difícil depuración.
165
Enfermedad inflamatoria Desconocido.
intestinal (enfermedad de
Crohn)
Neuritis periférica Proteína P2 de la mielina

de los nervios periféricos.
En la DM tipo 1: Aparecen anticuerpos, pero no son los responsables del daño, los verdaderos responsables de daño
es un infiltrado de Th1 y macrófagos por lo cual es una hipersensibilidad tipo IV.
166
Inmunidad Tumoral
Inmunidad Tumoral Inmunidad tumoral
‘’El cáncer o neoplasia es el resultado del crecimiento descontrolado de una célula’’.
→ Ese crecimiento descontrolado va ir acompañado de

una invasión de tejidos circundantes y dispersión de esa
célula maligna hacia otros tejidos, proceso conocido
como ‘’metástasis’’.
En general, la neoplasia puede provocar la muerte del individuo que

la padezca. La mortalidad va a depender de:
➢ La actividad proliferativa descontrolada que tenga:
Cuanto mayor y más descontrolada sea la proliferación de la
célula tumoral, peor es el pronóstico que tiene esa neoplasia.
➢ La resistencia a la muerte por apoptosis:
Porque la mayoría de los mecanismos que pone en juego el
sistema inmune se basa en provocar la apoptosis de células
tumorales.
➢ La capacidad de invadir tejidos y hacer metástasis:
Esto hace resistente la neoplasia en su eliminación.
Inmunidad Frente a tumores

‘’La inmuno vigilancia es la función fisiológica del sistema inmune de reconocer y destruir clones de células
transformadas antes que se conviertan en tumores y también cuando ya son tumores formados’’.
• Diariamente en las personas, se forman células tumorales, pero la existencia de la inmuno-vigilancia permite
controlar el crecimiento tumoral.
• Las primeras en reconocer las células tumorales van a ser las células de la inmunidad innata, ya que las células
tumorales van a expresar DAMPs o van a disminuir la expresión de CMH clase I. Ambos factores permiten la
activación del sistema inmune innato ya sean a través de RRP que reconocen DAMPs o NK que reconocen los
bajos niveles de CMH clase I.
• La mayoría de los tumores tienen capacidad inmunogénica débil, esto se debe a:
1. Las células tumorales también tienen expresadas proteínas propias.
2. No hay un proceso inflamatorio cuando son capturadas.
Por lo tanto, la CPA al presentar el antígeno tumoral lo va a hacer con bajos niveles de CD80/CD86 sobre
su membrana, ya que no hay citoquinas que la estimulen.
• El sistema inmune puede ser activado para eliminar con eficacia células tumorales y erradicar neoplasias.
Cuando la proliferación de la neoplasia supera la capacidad del sistema-inmune, cuando estamos
inmunosuprimidos (por ejemplo, por un estrés crónico) o la célula tumoral pone en juego estrategias que hace
que el sistema inmune no la pueda reconocer adecuadamente, allí es cuando la inmuno-vigilancia no es eficaz
para controlar la proliferación tumoral.
Antígenos Tumorales:
→ Antígenos asociados al tumor:
▪ También están presentes en células normales
▪ No generan respuesta inmune.
167
▪ Son los antígenos que tenía la célula antes de volverse tumoral.
→ Antígenos específicos del tumor:
▪ No están presentes en células normales
▪ Generan respuesta inmune.
▪ Son los antígenos que aparecen luego de volverse tumoral.
Los antígenos tumorales específicos pueden ser:

1. Productos de oncogenes mutados o genes supresores de tumores.
➢ Un Oncogén es un gen anormal o activado que procede de la mutación de un alelo de un gen normal (la
principal causa de estas mutaciones del ADN son los radicales libres que lo modifican).
➢ Por ejemplo, la proteína P53 es una proteína supresora de tumores, si se modifica el gen que la codifica,
perdemos la capacidad de suprimir tumores.
2. Productos de oncogenes sin mutar, pero expresados en gran cantidad.
➢ Por ejemplo, oncogenes heredados que normalmente se expresan en baja cantidad, pero ante
determinado estímulo aumentan su expresión
3. Formas mutadas de genes celulares no implicadas en la oncogenia.
4. Productos de genes que son silentes en la mayoría de los tejidos normales.
➢ Al activar estos genes, se van a codificar proteínas que normalmente no deberían ser expresadas,
desencadenando un proceso mutagénico.
5. Proteínas normales expresadas en exceso en las células tumorales.
6. Productos de virus oncogénicos.
➢ Ciertos virus pueden transponer oncogenes a nuestro genoma. Por ejemplo, el virus de la hepatitis B
suele desencadenar carcinoma hepático y el herpes-virus suele desencadenar cáncer de cuello de útero.
7. Antígenos oncofetales.
➢ Antígenos que solamente se deberían expresar en células embrionarias, pero que por un estímulo se
expresan en la edad adulta.
8. Glicolípidos y glucoproteínas anómalas.
9. Antígenos de diferenciación presentes normalmente en tejidos de origen.
Inmunidad Innata Frente a tumores

Natural Killers y Linfocitos T-γδ:
Reconocen las células tumorales por:
1) Falta de expresión de CMH clase I de las células tumorales:
➢ Los CMH de clase I son receptores inhibitorios del NK, y al estar en baja cantidad no hay nada que inhiba
la acción citotóxica de esta célula.
2) Expresión de proteínas MIC-A o MIC-B en células tumorales:
➢ Estás proteínas son receptores estimuladores de los NK, y al estar en alta cantidad esto estimula la
acción citotóxica de esta célula. Estas proteínas son producto de genes HLA clase I no clásico. Son típicas
de células estresadas como las tumorales.
3) Otros mecanismos aún no conocidos:
Los NK y T-γδ tienen un mecanismo efecto:
✓ Citotoxicidad mediada por granzimas y perforinas
➢ Lo que van a hacer sobre las células tumorales es activar caspasas induciendo la apoptosis de la célula
tumoral.
➢ De esta forma se puede controlar células tumorales siempre y cuando la tasa proliferativa no sea tan
elevada.
168
Inmunidad Tumoral
Macrófagos:
Reconocen las células tumorales por
RRP que reconocen los DAMPs, pero
generalmente ese RRP no le permite
fagocitar, así que puede realizar dos
acciones:
1) Presentar la célula tumoral a
Linfocitos T.
➢ Esto lo hace mediante el
CMH clase II ya que es un
antígeno extracelular.
2) Secreción de radicales libres:
➢ Para esto primero el
macrófago necesita ser
activado por IFN-γ, luego
de eso va a degranularse
causando la muerte de la célula tumoral mediante radicales libres.
3) Liberación de IL-12:
➢ Importante para la diferenciación de Th1.
Células dendríticas:
Reconocen las células tumorales por RRP que reconocen los DAMPs, la endocitan, procesan y presentan mediante:
1) CMH clase I.
➢ Mediante una ‘’reacción cruzada’’ ya que al endocitar algo extracelular debería presentarse mediante
CMH de clase II, pero en realidad la CPA lo que reconoce es un antígeno intracelular dentro de la célula
tumoral que endocitó por lo cual hace una reacción cruzada y expresa ese antígeno por CMH clase I a
Linfocitos T CD8+.
2) CMH clase II:
➢ Ya que es un antígeno extracelular se lo va a presentar a Linfocitos T CD4+.
Inmunidad Adaptativa Frente a tumores

TH1:
La célula CPA o macrófago va a presentar el antígeno a un T CD4+ naive mediante CMH clase II en un contexto de
IL-12 liberada por el macrófago, lo cual va a favorecer la diferenciación hacia un TH1 que va a liberar IFN-γ.
IFN-γ
✓ Activa a NK para que
aumenten su efecto
citotóxico.
✓ Activa a macrófagos para
que liberen radicales
libres.
✓ Activa a Linfocitos TCD8+.
T CD8+:
La célula CPA mediante una reacción cruzada va a presentar el antígeno a un T CD8+ naive mediante CMH clase I
provocando la activación de esta célula, la cuál va a migrar a tejidos periféricos, va a reconocer a las células
tumorales con el antígeno tumoral y va a provocar citotoxicidad por:
✓ Sistema Fas-LigandoFas.
169
✓ Sistema Granzimas-perforinas.
Linfocitos B:
Hay evidencia de presencia de IgG anti-antígenos
tumorales, los cuales mediante su unión a la célula
tumoral podrían causar:
✓ Lisis mediada por complemento mediante el poro

de ataque lítico a la membrana.
✓ Citotoxicidad mediada por anticuerpos (los NK son
capaces de reconocer la estas IgG mediante sus
Receptores Fcγ).
Hay muy poca evidencia de la relevancia clínica de estos

anticuerpos. No se a observado que tengan demasiada
eficacia.
Mecanismos de evasión de la célula tumoral al

sistema inmune
Sitio del tumor:
• Hay sitios poco accesibles a las células efectoras y CPA.
• Ejemplo: Hueso ya que hay poca irrigación sanguínea y por lo tanto pocas células inmunes. Otro ejemplo:
testículos, son sitios inmuno-privilegiados donde el sistema inmune no accede.
Edición tumoral:
• La célula tumoral puede constantemente modificar o liberar los antígenos que tiene en su superficie. Por lo
tanto una CPA puede activar la inmunidad adaptativa con un cierto antígeno tumoral, pero cuando llegue la
inmunidad adaptativa a donde está la célula tumoral, no la va a reconocer ya que esta hizo una edición de sus
antígenos de su superficie.
• Esta edición no evita la inmunidad innata ya que el NK de igual manera va a reconocer la disminución de los CMH
clase I y los DAMPs. Solo evita la inmunidad adaptativa.
• Esta edición tumoral se puede lograr por:
1) Perdida de la inmugenicidad:
→ Mutación: variación génica de los genes que codifican esa proteína.
→ Perdida de antígenos tumorales: hay liberación del antígeno al espacio extracelular.
2) Deficiencia en el procesamiento y presentación antigénica:
→ Expresión reducida de CMH clase I
→ Ausencia total de CMH clase I: porque se pierde totalmente el haplotipo, locus o alelo de la región HLA
clase I. Esto hace perder eficacia a los CD8+ pero los Nk siguen siendo eficaces.
3) Alteración de señales coestimuladoras:
→ Hay poca activación de los CD8+: esto se debe a que la CPA presentan antígenos estando poco
estimuladas ya que no hay citoquinas presentes lo cual genera que tenga bajos niveles de
coestimuladores (CD80/CD86) sobre su membrana. Si un linfocito reconoce el antígeno en ese estado de
la CPA va a entrar en un estado de anergia.
170
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172

3er ERA Inmunología (Apunte Lautaro)

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Nieva, Lautaro Rafael

Recordar que esto es un apunte de un particular.

Principios fundamentales de la inmunología:

Células del Sistema Inmune

La mayoría de las células del sistema inmunitario se encuentran en la sangre:

▪ Células dendríticas, macrófagos y mastocitos están en tejidos.

Moléculas Químicas del Sistema Inmune

Proteinas de fase Aguda:

El sistema inmune se subdivide en:

◼ Primera línea de Defensa.

◼ Mecanismos existentes antes de que se desarrolle una infección.

◼ Preformado o disponible dentro de los primeros momentos de la infección.

◼ Reaccionan siempre de manera idéntica ante diferentes agentes infecciosos.

Receptores de Reconocimiento de patógenos (RRP)

PAMPs (Patrones Moleculares Asociados a Patógenos)

DAMPs (Patrones Moleculares Asociados a Daño)

Barreras Inmunológicas o Naturales

✓ Ph ácido, gracias a las glándulas sebáceas.

Flora o Microbiota Normal:

La flora normal la podemos dividir en dos poblaciones:

MUCOSA RESPIRATORIA, DIGESTIVA Y GENITOURINARIA:

✓ Producción de moco (gel visco-elástico adhesivo).

Células de la Inmunidad Innata

Células Dendríticas (Célula presentadora de antígenos):

Hacen el nexo entre la inmunidad

Macrófagos o Fagocitos mononucleares:

Fagocitosis y eliminación de microorganismos: (principalmente Bacterias)

Factores humorales de la Inmunidad Innata

Inmunidad Inmunidad adaptativa

◼ Son mecanismos específicos que se desarrollan posterior a la exposición a diferentes agentes

◼ Son respuestas de una gran intensidad defensiva.

◼ Son lentas (inicialmente): necesitan de la respuesta innata.

BCR (B Cell Receptor):

TCR (T Cell Receptor):

2. Receptores de reconocimiento de señales

➢ Estos RRP van a reconocer DAMPs y PAMPs.

1. TIPO TOLL (Toll Like Receptor): TLR

➢ ¡Los TLR no median la Fagocitosis! Pero si la estimulan…

➢ Reconocen PAMPs que llegan al

➢ Forman complejos proteicos:

Citosólicos de ADN (CDS)

➢ Favorecen la endocitosis (internalización) de microorganismos.

BCR (B Cell Receptor):

➢ Hay 2 tipos de linfocitos B

Linfocito T CD8+ (citotóxico):

Linfocitos T citotóxicos (CD8)

2. Receptores de reconocimiento de señales

II. Receptores para componentes del complemento (CR1-5).

III. Receptores de reconocimiento de la porción Fc de las Ig (RFc).

Receptores para moléculas mensajeras:

Receptores del complemento:

 Citotoxicidad dependiente de anticuerpos.

 Degranulación celular y estimulación de la producción de citoquinas y mediadores lipídicos proinflamatorios.

✓ Célula madre Pluripotencial genera toda la progenie.

Corteza: Mayor densidad de linfocitos T

GÁNGLIOS LINFÁTICOS PERIFÉRICOS

A través de la linfa del linfático aferente llegan antígenos:

Los Conductos Fibroblásticos Reticulares (CFR):

➢ Vaina periarteriolar: Zona de linfocitos T.

- En los epitelios: linfocitos intraepiteliales-γδ

Sistema del complemento

1.- Proteínas ACTIVADORAS del sistema del Complemento:

2.- Proteínas reguladoras (INHIBIDORAS) del Complemento: