Farmacocinética

Gráfico que muestra una cinética de Michaelis-Menten de la relación enzima y sustrato: uno de los
parámetros estudiados en la farmacocinética, en donde el sustrato se trata de un fármaco.

La farmacocinética es la rama de la farmacología que estudia los procesos a los que un fármaco es
sometido a través de su paso por el organismo. Trata de dilucidar qué sucede con un fármaco desde el
momento en el que es administrado hasta su total eliminación del cuerpo.

Para ello, se han desarrollado diferentes modelos que simplifican los numerosos procesos que tienen
lugar entre el organismo y el fármaco. Aun cuando dentro de los mismos el modelo multi- o
policompartimental muchas veces puede describir más adecuadamente la realidad, la complicación
matemática que conlleva esta descripción ha hecho los modelos mono- y bicompartimental sean los
más usados. Este concepto se basa en que, en muchas ocasiones, un modelo que originalmente es mejor
descripto como multicompartimental, no termina teniendo diferencias clínicamente significativas si se
simplifica a un bi- o monocorpatimental. Desde esos puntos de vista, el estudio detallado de los
sucesivos pasos que atraviesa el fármaco en el organismo, se agrupan con el acrónimo LADME:

Liberación del producto activo,

Absorción del mismo,
Distribución por el organismo,
Metabolismo o inactivación, al ser reconocido por el organismo como una sustancia extraña al
mismo,
Excreción del fármaco o los residuos que queden del mismo.

Estas distintas fases, implican la utilización y manejo de conceptos básicos para comprender la
dinámica instaurada. Así, las propiedades de las sustancias que actúan como excipientes, las
características de las membranas biológicas y la forma en que las sustancias pueden atravesarlas, o las
características de las reacciones enzimáticas que inactivan al fármaco, son de necesario conocimiento
para la correcta comprensión de la cinética del fármaco.

Todos estos conceptos se pueden representar mediante fórmulas matemáticas que tienen su
correspondiente representación gráfica. De esta manera se puede conocer tanto las características de
una molécula, como la manera en que se comportará determinado fármaco conociendo algunas de sus
características básicas. Así, el conocimiento del pKa, su biodisponibilidad o hidrosolubilidad, orienta
sobre su capacidad de absorción o distribución en el organismo.

Las gráficas resultantes del estudio de un fármaco tienen valor trascendente en aplicaciones en la
industria (cálculos de bioequivalencia en el diseño de fármacos genéricos, por ejemplo) o en la
aplicación clínica de los conceptos farmacocinéticos. En efecto, la farmacocinética clínica provee
abundantes pautas de actuación para el correcto manejo de los fármacos, buscando el máximo de
efectividad y utilidad para los profesionales de la medicina humana y veterinaria.
Índice.

Modelos farmacocinéticos

El resultado final de las transformaciones que sufre un fármaco en el organismo y las reglas que las
rigen, depende de la suma de múltiples factores habitualmente relacionados entre sí. Con el objetivo de
simplificar el estudio se diseñaron modelos de funcionamiento basados fundamentalmente en la
consideración del organismo como compartimentos relacionados entre sí. Conceptualmente, la
propuesta más simple es la consideración homogénea del organismo, con la existencia de un solo
compartimento. Este modelo monocompartimental presupone que las concentraciones plasmáticas del
fármaco son fiel reflejo de las concentraciones en otros fluidos o tejidos, y que la eliminación del
fármaco es directamente proporcional a los niveles en el organismo del fármaco (cinética de primer
grado).
Hipótesis del transcurrir monocompartimental.

Sin embargo, no siempre estos presupuestos recogen con una fidelidad aproximada lo que ocurre
realmente en el organismo. Por ejemplo, no todos los tejidos presentan la misma riqueza en aporte
sanguíneo, por lo que en unos la distribución del fármaco será más lenta que en otros. Además, existen
algunos tejidos (como por ejemplo el tejido del cerebro) que presentan una verdadera barrera a la
llegada de los fármacos, que será saltada con mayor o menor facilidad dependiendo de las
características del fármaco. De modo que, manteniendo los otros condicionantes de proporcionalidad
entre los distintos tejidos y de la velocidad de eliminación, el organismo se podría comportar como dos
compartimentos: uno al que podemos llamar compartimento central que presenta una velocidad de
distribución más elevada y constituido por los órganos y sistemas más intensamente irrigados y un
compartimento periférico constituido por los órganos menos irrigados, quedando algunos tejidos como
el cerebro en una posición variable según la facilidad que presente el fármaco para atravesar la barrera
que lo separa de la sangre.

Este modelo bicompartimental será diferente considerando en cual compartimento se produce la

eliminación. Lo más frecuente es que la misma se produzca en el compartimento central, ya que hígado
y riñones son órganos muy bien irrigados. No obstante, puede darse la situación de que la eliminación
se realice desde el compartimento periférico o incluso desde ambos. Obtenemos así al menos tres
variedades de modelo bicompartimental, que sin embargo sigue sin explicarnos todas las
posibilidades.1

La realidad de que algunas de las enzimas responsables del metabolismo pueden saturarse, o de la
presencia de un mecanismo de eliminación activo independiente de la concentración del fármaco en el
plasma, son factores que impiden la aplicación del anterior modelo. Además, la situación real es que
cada tejido presenta sus propias características de distribución y que ninguna de ellas es estrictamente
lineal. Si llamamos VdF al volumen de distribución del fármaco en el organismo y VdT al volumen de
distribución del fármaco en un tejido dado, el primero vendrá dado por la ecuación que tenga en cuenta
a todos los tejidos que actúen de forma diferente, es decir:
V d F = V d T 1 + V d T 2 + V d T 3 + . . . + V d T n {\displaystyle
Vd_{F}=Vd_{T1}+Vd_{T2}+Vd_{T3}+...+Vd_{Tn}\,}

Se presenta así un modelo policomportamental, de numerosas curvas que precisaría complicadas

ecuaciones para la obtención de una curva global. De hecho, existen complicados programas
informáticos para dar respuesta a la misma.1 Respuesta que de todas formas no es aún la realidad
debido a la dificultad previa de encontrar los verdaderos valores de distribución del fármaco, dado que,
como se verá más adelante, incluso el propio concepto de volumen de distribución es un concepto
relativo que ofrece solamente un reflejo de la realidad. Por tanto, la elección del modelo va a depender
de cuál sea el que ofrece el menor rango de error en función del tipo de fármaco implicado.
Modelo monocompartimental
Artículo principal: Farmacocinética lineal
Se le conoce como farmacocinética lineal porque al graficar la relación los distintos factores implicados
(dosis, concentraciones en el plasma sanguíneo, eliminación, etcétera) la representación gráfica es una
recta o una aproximación a ella. Es muy útil para fármacos que se distribuyen con rapidez desde el
plasma a otros fluidos y tejidos.

El cambio de concentración respecto al tiempo viene dado por C=Cinicial*E^(-kelt) que si se

representa lnC frente tiempo da lugar a una recta.
Modelos policompartimentales
Artículo principal: Farmacocinética no lineal
Gráficas de absorción y eliminación bajo un modelo de farmacocinética no lineal.

Al graficar la relación entre los distintos factores, la imagen resultante es una curva, siendo entonces
necesario el cálculo de determinadas áreas bajo esa curva para hallar los resultados a las interrelaciones
presentadas. Por ello, estos modelos reciben también el nombre de farmacocinética no lineal, y se basa
de forma muy importante en la cinética de Michaelis-Menten. Los factores de no linealidad de una
reacción, serían, entre otros, los siguientes:

Absorción polifásica: La absorción del fármaco sigue al menos dos picos de máxima intensidad, con
lo que mediatiza la linealidad de su llegada al plasma.
La naturaleza del fármaco hace clara distinción entre tejidos de alta y baja irrigación.
Saturación enzimática: En fármacos en los que su eliminación es dependiente de su
biotransformación, al aumentar la dosis, las enzimas responsables de su metabolismo se saturan y la
concentración plasmática del fármaco aumenta desproporcionalmente, por lo que su depuración deja de
ser constante.
Inducción o inhibición enzimática: Algunos fármacos tienen la capacidad de inhibir o estimular su
propio metabolismo, en una reacción de retroalimentación. Tal es el caso de fluvoxamina, fluoxetina y
fenitoína. Al administrar mayores dosis de estos medicamentos, las concentraciones plasmáticas de
fármaco sin metabolizar aumenta y el tiempo medio de eliminación aumenta con el tiempo. Por esa
razón, para fármacos con farmacocinética no lineal, es necesario ajustar la posología o régimen en
casos de incrementar la dosis.
El riñón establece mecanismos activos de eliminación para algunos fármacos, independientes de los
niveles de concentración plasmática.

Como se puede apreciar, la no linealidad puede venir determinada por razones que afectan a toda la
secuencia farmacocinética: absorción, distribución, metabolismo y eliminación.
Biodisponibilidad
Artículo principal: Biodisponibilidad

A efectos prácticos, se define la biodisponibilidad de un fármaco como la fracción del mismo que
alcanza la circulación sistémica del paciente. O dicho de otra manera, el porcentaje de fármaco que
aparece en plasma. Desde este prisma, la administración de un fármaco por vía intravenosa presentaría
la mayor biodisponibilidad posible, por lo que se considera la unidad (o el 100 %). A partir de aquí, la
biodisponibilidad se calcula comparando la vía a estudiar con respecto a la vía intravenosa
(«biodisponibilidad absoluta») o a un valor estándar de otras presentaciones del fármaco en estudio
(«biodisponibilidad relativa»).
B A = [ A B C ] P . D I V [ A B C ] I V . D P {\displaystyle B_{A}={\frac {[ABC]_{P}.D_{IV}}
{[ABC]_{IV}.D_{P}}}}
B R = [ A B C ] A . d o s i s B [ A B C ] B . d o s i s A {\displaystyle {\mathit {B}}_{R}={\frac
{[ABC]_{A}.dosis_{B}}{[ABC]_{B}.dosis_{A}}}}

Conocida la biodisponibilidad de un fármaco, podremos calcular qué modificaciones hay que realizar
en su posología para alcanzar los niveles sanguíneos deseados. La biodisponibilidad es pues una razón
matemática individual para cada fármaco que actúa sobre la dosis administrada. Mediante la fórmula D
e = B . D a {\displaystyle De=B.Da\,} (en donde De es la dosis eficaz, B la biodisponibilidad y Da la
dosis administrada) podemos calcular la cantidad de fármaco en plasma que realmente tiene capacidad
para realizar su efecto.

Así, si tenemos un fármaco cuya biodisponibilidad es de 0,8 (o del 80 %) y se administra una dosis de
100 mg, la ecuación se resolvería:
De = 0,8 x 100 mg = 80 mg

Es decir, de los 100 mg administrados, son realmente 80 mg los que tienen la capacidad para realizar su
efecto farmacológico.
Diferentes formas de comprimidos, los cuales conllevan diferentes comportamientos farmacocinéticos
después de su administración.

Este concepto depende de otra serie de factores inherentes a cada fármaco, como son:2

Forma galénica
Forma química
Vía de administración
Estabilidad
Metabolización

Estos conceptos, que pueden verse detalladamente en el artículo principal del epígrafe, pueden
cuantificarse matemáticamente y a su vez ser integrados para obtener una ecuación matemática de los
mismos:
D e = Q . D a . B {\displaystyle De=Q.Da.B\,}

donde Q sería la constante de pureza del fármaco.2

V a = D a . B . Q τ {\displaystyle Va={\frac {Da.B.Q}{\tau }}}

siendo V a {\displaystyle Va} la velocidad de administración del fármaco y τ \tau la constante que
representa la velocidad a la que el fármaco absorbido alcanza la circulación sistémica.

Finalmente, por la ecuación de Henderson-Hasselbalch, y sabiendo el p K a {\displaystyle pKa\,} del

fármaco (pH al cual presenta equilibrio entre sus moléculas ionizadas y no ionizadas), podemos
calcular la cantidad de fármaco no ionizado, y, por tanto, la cantidad de fármaco objeto de la absorción:
p H = p K a + l o g B A {\displaystyle pH=pKa+log{\frac {B}{A}}}

Cuando dos fármacos tienen la misma biodisponibilidad se dice que son equivalentes biológicos o
bioequivalentes. Este concepto de bioequivalencia es importante porque en la actualidad es la vara de
medir para la autorización de los medicamentos genéricos en numerosos países.
El acrónimo LADME
Artículo principal: ADME

Una vez que el fármaco entra en contacto con el organismo, suceden varias fases que se reconocen con
el acrónimo LADME:

Liberación de la sustancia activa.

Absorción de la misma por parte del organismo.
Distribución por el plasma y los diferentes tejidos.
Metabolización, es decir inactivación de una sustancia xenobiótica y, finalmente,
Excreción o eliminación de la sustancia o de los productos de su metabolismo.

No obstante, muchos manuales engloban la primera fase dentro de la segunda, ya que en numerosas
ocasiones se administra el fármaco en forma de principio activo, con lo que esta fase no existe. Otros
hablan de una fase que engloba la distribución, metabolización y excreción que sería la «fase de
disposición». Finalmente también hay autores que incluyen el aspecto toxicológico de cada fármaco en
lo que se conocería como ADME-Tox o ADMET.

Cada una de las fases está sujeta a las interacciones físico-químicas entre fármaco y organismo, que se
pueden expresar de forma matemática. La farmacocinética, pues, se apoya en ecuaciones matemáticas
que permiten predecir el comportamiento del fármaco, y que dan cuenta, de una forma preferente, de la
relación que existe entre las concentraciones plasmáticas y el tiempo transcurrido desde la
administración.
Liberación
Artículo principal: Liberación (farmacología)

La liberación es el primer paso del proceso en el que el medicamento entra en el cuerpo y libera el
contenido del principio activo administrado. El fármaco debe separarse del vehículo o del excipiente
con el que ha sido fabricado, y para algunos autores comprende tres pasos: desintegración, disgregación
y disolución. Se hace una especial referencia a la ionización de las moléculas del fármaco como factor
limitante de la absorción, debido a las propiedades de las membranas celulares que dificultan el paso a
su través de moléculas ionizadas. La recomendación de masticar los comprimidos o tabletas realizada
por muchos profesionales radica, precisamente, en facilitar esta fase, en concreto la disgregación.

En todo caso, es necesario recordar que las características de los excipientes tienen un papel
fundamental, ya que tienen como una de sus funciones el crear el ambiente adecuado para que el
fármaco se absorba correctamente. Es por ello que medicamentos con la misma dosis, pero de distintas
marcas comerciales pueden tener distinta bioequivalencia, es decir, alcanzan concentraciones
plasmáticas distintas, y, por tanto, efectos terapéuticos diferentes.
Disolución

En una situación típica, al ingerir una tableta pasa por el esófago al estómago. Por razón de que el
estómago tiene un ambiente acuoso, es el primer lugar donde la tableta se disolverá. La velocidad de
disolución es un elemento clave en el control de la duración del efecto del fármaco, y por ello,
diferentes formas del mismo medicamento pueden tener los mismos ingredientes activos, pero difieren
en la velocidad de disolución. Si se administra un fármaco bajo una forma galénica que no es
rápidamente disuelta, el fármaco se absorberá más gradualmente en el tiempo, alcanzando una más
larga duración en su acción. La consecuencia es una mejora en su complianza, logrando en definitiva,
que el medicamento no tenga que ser tomado tan a menudo. Además, una forma de liberación lenta
mantendrá concentraciones en rangos terapéuticos aceptables por un período más duradero a diferencia
de las presentaciones de liberación rápida, que tienen picos de concentraciones plasmáticas más
pronunciados.

La velocidad de disolución se describe por la ecuación de Noyes-Whitney:

d W d t = D A ( C s − C ) L {\displaystyle {\frac {dW}{dt}}={\frac {DA(C_{s}-C)}{L}}}

Donde:

d W d t {\displaystyle {\frac {dW}{dt}}} es la velocidad de disolución.

A es la área superficial del sólido.
C es la concentración del sólido en el medio de disolución principal.
C s {\displaystyle C_{s}} es la concentración del sólido en la capa de difusión que rodea al sólido.
D es el coeficiente de difusión.
L es el grosor de la capa de difusión.

Debido a que las soluciones ya están en un estado disuelto, no tienen necesidad de pasar por una etapa
de disolución antes de que se comience su absorción.
Ionización
Artículo principal: Ionización

Las membranas celulares presentan una resistencia al paso de moléculas ionizadas superior a la que
presenta a las sustancias no ionizadas y liposolubles. Este hecho es de importancia sobre todo con
sustancias que son anfotéricamente débiles. El pH ácido del estómago y la posterior alcalinización del
mismo en el intestino, modifican los grados de ionización de ácidos y bases débiles, dependiendo del
pKa de cada sustancia.3 El pKa es el pH en el que una sustancia presenta un equilibrio entre las
moléculas ionizadas y las no ionizadas, y para su cálculo es importante considerar la ecuación de
Henderson-Hasselbalch.
Absorción
Artículo principal: Absorción (farmacología)

La absorción significa atravesar algún tipo de barrera, diferente según la vía de administración usada,
pero que en último término se puede reducir al paso de barreras celulares. O dicho de otra forma, la
interacción de la molécula con una membrana biológica, donde las características fisicoquímicas, tanto
del fármaco como de la membrana, determinarán el resultado del proceso.
Membranas biológicas
Artículo principal: Membrana citoplasmática
Esquema de una membrana celular

Es indispensable conocer la estructura de la membrana citoplasmática debido a su estrecha e importante

relación con la farmacocinética, que implica el pasaje de las drogas a través de las membranas. La
membrana citoplasmática consiste en una capa bimolecular de lípidos, con moléculas de proteínas
intercaladas, que adquiere un espesor de 75 a 80 Å (angstrom, unidad de longitud).4

Los fosfolípidos son responsables de las características de permeabilidad de la membrana así como
eslabón importante en la cadena anabólica de numerosas sustancias de defensa (prostaglandinas,
leucotrienos,...). Suponen aproximadamente un 40 % a 45 % de los componentes de la membrana.

Por su parte, las proteínas constituyen alrededor del 50 % de los constituyentes de las membranas, y le
dan la rigidez estructural necesaria a la misma. Además, se comportan como el punto de inicio de las
reacciones a las moléculas que llegan hasta la membrana (receptores), las metabolizan (enzimas),
transportan moléculas en contra del gradiente de concentración a ambos lados de la membrana
(bombas), o crean canales por donde puedan pasar estas moléculas (proteínas canal).

Finalmente, nos podemos encontrar entre un 7 % y un 10 % de hidratos de carbono (glucolípidos y
glucoproteínas) que actúan como modulador de las proteínas receptores.

El receptor celular es el punto último del viaje del fármaco destinado a lograr un efecto sobre el
organismo humano. De las complejas interrelaciones entre ambos se encarga otra disciplina de la
farmacología: la farmacodinámica.
Vías de administración
Artículo principal: Vías de administración de fármacos

Las barreras que ha de atravesar y las características de la absorción de cada sustancia vienen
determinadas por cual haya sido la vía por la que ha llegado la misma a entrar en contacto con el
organismo, o dicho de otro modo, de cual sea la vía de administración. Aquí se verá solamente una
breve tabla de las diferentes vías de administración, con las características especiales en cada caso de
cara a la absorción.

La vía oral es la vía recomendada para humanos. Desafortunadamente, no todos los productos pueden
adaptarse para su uso por esta vía. En la vía oral el fármaco llega al organismo habitualmente después
de la deglución. Una vez en el estómago, se somete a las características de los jugos del mismo, que por
su acidez favorece mucho la ionización del fármaco, lo que hace que la absorción sea difícil. A pesar de
todo, no son escasos los fármacos que se absorben a nivel de la mucosa gástrica: los muy liposolubles,
como el alcohol o ácidos débiles como los salicilatos o los barbitúricos que presentan menores niveles
de ionización a pH bajo. Cuando llega el fármaco al intestino delgado cambia el pH luminal y se
favorece bastante la absorción pasiva. De hecho, prácticamente todos los fármacos, menos los ácidos y
bases fuertes, se absorben a este nivel. Además, en la mucosa intestinal hay numerosos mecanismos
para realizar procesos de absorción en contra de gradiente, aunque difícilmente se logran niveles
plasmáticos suficientes para que sean efectivos. Esta falta de absorción para algunos fármacos se
aprovecha para utilizarlos a nivel local (como la neomicina o los laxantes). Igualmente, por su similitud
estructural, se utiliza este efecto para administrar fármacos que no atraviesen la piel y que actúen a
nivel local, constituyendo lo que se conoce como vía dérmica o vía tópica.

La vía parenteral ofrece indudables ventajas sobre la vía oral: permite su uso en pacientes que no
pueden o no deben deglutir, permite el uso de sustancias polipeptídicas y otras que se inactivan por los
jugos gastrointestinales y evitan el primer paso hepático. Sin embargo precisa de instrumental para su
realización y presenta inconvenientes como la infección local, tromboflebitis, neuralgias, necrosis
dérmicas, etc. Desde el punto de vista farmacodinámico, la principal ventaja es la facilidad para ajustar
la dosis eficaz, ya que la biodisponibilidad se considera del 100% en la mayoría de los casos.

Respecto a la vía respiratoria su interés fundamental es que brinda la posibilidad de la utilización de

sustancias en estado gaseoso (casi exclusivamente oxígeno o anestésicos generales). La absorción sigue
las leyes del intercambio de gases a nivel alveolar y tiene la ventaja de poner en disposición una gran
superficie de absorción.3
Características de la absorción

Hay que tener presente la existencia de una serie de factores que modifican la absorción:
 Solubilidad: la absorción del fármaco es más rápida cuando está en solución acuosa con respecto a si
está en solución oleosa, y, a su vez, ambas son más rápidas que la que presentaría en forma sólida.
Cinética de disolución de la forma farmacéutica del medicamento. De la misma depende la velocidad
y la magnitud de la absorción del principio activo.
Concentración del fármaco: a mayor concentración, mayor absorción.
Circulación en el sitio de absorción: a mayor circulación, mayor absorción.
Superficie de absorción: a mayor superficie, mayor absorción.

Teniendo en cuenta estos factores, los mecanismos por los cuales, independientemente de la vía usada,
se produce la absorción son los siguientes:
Absorción pasiva o difusión pasiva
Mecanismos de absorción.

El paso de la sustancia implicada se produce sin gasto de energía, a favor de gradientes de

concentración. Puede producirse a través de la membrana propiamente dicha o a través de ciertas
proteínas que forman poros.

Difusión simple: depende del tamaño de las moléculas, y puede realizarse a través de la bicapa
lipídica de la membrana o a través de los poros acuosos constituidos por las proteínas insertas en la
misma. Las sustancias no ionizadas tienen mayor facilidad para la misma, siguiendo la ley de Fick, por
la cual

F l u j o = ( C M − C m ) . S . P E {\displaystyle Flujo={\frac {(C_{M}-C_{m}).S.P}{E}}}

En donde C representa las concentraciones a ambos lados de la membrana, S es el área de interacción,

P el coeficiente de permeabilidad y E el espesor de la membrana. Ecuación de donde se deduce que las
sustancias tienden a ionizarse cuando el medio muestra un pH contrario a su naturaleza.

Difusión facilitada: se debe a la presencia de un gradiente a ambos lados de la membrana para otras
moléculas que tienen la propiedad de unirse al fármaco y arrastrarlo en su migración. Son las moléculas
facilitadoras, y se incluyen dentro de la difusión pasiva debido a que no consumen energía en su
trasiego. Sin embargo, a diferencia de la difusión simple, este mecanismo es saturable, al depender del
número de moléculas facilitadoras.

Absorción activa o transporte activo

El paso de la sustancia implica un gasto energético en forma de moléculas de ATP. Permite la absorción
contra gradiente y depende también de las moléculas facilitadoras, que en esta ocasión no migran en
función de un gradiente, sino gracias al gasto energético. Por tanto es un mecanismo también saturable.
Se realiza mediante las proteínas bomba de la membrana (ATP Binding Cassete), teniendo especial
transcendencia la MDR1 (del inglés MultiDrug Resistence tipo 1) que exporta un gran número de
fármacos y es factor clave de la resistencia de las células cancerosas a los quimioterápicos.5

La endocitosis es un mecanismo propio de algunas células por el que mediante la formación de

vesículas originadas a partir de la membrana citoplásmica, introducen en su interior sustancias externas
a ellas. Es un mecanismo que consume gran cantidad de energía, pero tiene la ventaja de introducir
grandes cantidades de material al interior celular.
Distribución
Artículo principal: Distribución (farmacología)
La distribución de los fármacos puede definirse, entre otras formas, como la llegada y disposición de un
fármaco en los diferentes tejidos del organismo. Es un proceso muy importante, toda vez que, según su
naturaleza, cada tejido puede recibir cantidades diferentes del fármaco, el cual, además, pasará allí
tiempos variables.6

A la hora de hablar de la distribución, habrá que tener en cuenta los conceptos sobre
compartimentación del organismo vistos en el apartado de Modelos farmacocinéticos.
Factores que afectan la distribución

Son múltiples, pero siguiendo a Pascuzzo, los más importantes son los tres siguientes: los volúmenes
físicos del organismo, la tasa de extracción y la unión a proteínas plasmáticas y/o tisulares.
Volúmenes físicos del organismo

Este concepto está relacionado con la multicompartimentalización. Considerando los fármacos como
solutos, los distintos tejidos con especificidad del organismo van a actuar como los solventes que darán
pie a las diferentes concentraciones del fármaco. Así, dependiendo de la naturaleza química de éste,
habrá una especial predisposición de las sustancias liposolubles por la grasa corporal o de las
hidrosolubles por el líquido extracelular. Este volumen de distribución (Vd) de un fármaco en el
organismo es tan solo aparente, pues conceptualmente se trataría del volumen necesario para contener
de forma homogénea en todo el organismo una cantidad determinada de fármaco, que viene dada por el
nivel de la concentración del mismo en el plasma. Desde el punto de vista físico el Vd viene
determinado por la siguiente fórmula: V d = A b C p {\displaystyle Vd={\frac {Ab}{Cp}}\,} en donde
A b {\displaystyle Ab} es la cantidad total de fármaco en el cuerpo y C p {\displaystyle Cp} la
concentración plasmática del mismo.

Siendo la A b {\displaystyle Ab} conocida, pues es equivalente a la dosis de fármaco administrada, la

fórmula nos indica que la relación existente entre V d {\displaystyle Vd} y la C p {\displaystyle Cp} es
una relación de proporcionalidad inversa. Es decir, que a mayor C p {\displaystyle Cp} menor V d {\
displaystyle Vd} y viceversa. O lo que es lo mismo, que los factores que aumenten la C p {\displaystyle
Cp} disminuirán el valor del V d {\displaystyle Vd}. Esto nos pone sobre la pista de la importancia del
conocimiento de las concentraciones plasmáticas del fármaco y de los factores que lo modifican.

Aplicando a esta fórmula los conceptos aprendidos en el apartado de la biodisponibilidad, podemos

calcular la cantidad de fármaco a administrar para conseguir una determinada concentración de
fármaco en el organismo (dosis de carga):

D c = V d . C p D a . B {\displaystyle Dc={\frac {Vd.Cp}{Da.B}}}

Este concepto tiene interés clínico, pues a veces necesitamos alcanzar una determinada concentración
de fármaco que sabemos es la óptima para que realice sus efectos en el organismo (caso de la
digitalización de un paciente).
Tasa de extracción

Se refiere a la proporción del fármaco que es retirado de la circulación por cada órgano, una vez que el
flujo sanguíneo lo haya hecho pasar a través de dicho órgano.6 Este nuevo concepto integra otros
anteriores, ya que la tasa de extracción va a depender de distintos factores:

Características del fármaco, entre ellas su pKa.

 Redistribución tisular: En algunos fármacos se produce una distribución rápida e intensa en
determinados tejidos, hasta llegar al equilibrio con la concentración plasmática. Sin embargo otros
tejidos más lentos continúan retirando fármaco del plasma, con lo que la concentración en el primer
tejido queda por encima de la plasmática y por tanto sale fármaco del tejido hacia el plasma. Este
fenómeno se sigue sucediendo durante un tiempo hasta alcanzar el equilibrio definitivo. Se obtiene por
tanto dos concentraciones del fármaco en el tejido más sensible: una inicial más elevada y otra
posterior consecuencia de la redistribución tisular.
Diferencial de concentración con los tejidos.
Superficie de intercambio.
Presencia de barreras naturales. Son obstáculos a la difusión similares a las encontradas en la
absorción. Las más interesantes son:
Permeabilidad de los lechos capilares, que no es igual en todos los tejidos.
Barrera hematoencefálica: está localizada entre el plasma sanguíneo de los vasos cerebrales y el
espacio extracelular del encéfalo. Dificulta la llegada de fármacos al mismo.
Barrera placentaria: en la mujer embarazada, evita la llegada de gran cantidad de fármacos al feto,
que pudieran ser tóxicos para el mismo.

Unión a proteínas plasmáticas

Artículo principal: Unión a proteínas plasmáticas

Algunos fármacos tienen la capacidad de unirse a distintos tipos de proteínas vehiculizadas en el

plasma sanguíneo. Esto es de gran importancia dado que, como sabemos, solamente el fármaco que se
encuentra diluido en el plasma será capaz de pasar a los tejidos. De esta manera la unión del fármaco a
las proteínas plasmáticas actúa como un reservorio del mismo dentro del organismo y disminuye las
concentraciones finales en los tejidos. La unión de fármacos y proteínas es poco específica y
usualmente lábil y reversible, generalmente a través de enlaces iónicos, puentes de hidrógeno, fuerzas
de Van der Waals y, con menos frecuencia, enlaces covalentes. Esto implica que un fármaco puede ser
desplazado de su unión a la proteína por otra sustancia (u otro fármaco) y que en todo caso, la unión
está sujeta a saturación. También, existe un equilibrio entre el fármaco libre en el plasma y el unido a
proteínas, por lo que la proporción de fármaco unido a las mismas es estable, independientemente de su
cantidad total en el plasma.

Por estudios realizados in vitro en condiciones ideales, el equilibrio entre la concentración plasmática y
tisular del fármaco solamente se ve alterado de forma significativa con índices de fijación a proteínas
plasmáticas superiores al 90 %. A partir de estos niveles se produce un «secuestro» del fármaco que
disminuye su presencia en los tejidos por debajo del 50 % del total. Esto es importante a la hora de
considerar las interacciones farmacológicas: un fármaco con un índice de fijación a proteínas
plasmáticas inferior al 90 %, si es desplazado de su unión a las proteínas por otro fármaco no va a
aumentar significativamente su presencia en los tejidos. Por el contrario, con índices de unión a
proteínas plasmáticas superiores al 95 %, pequeños desplazamientos pueden originar importantes
modificaciones de la concentración tisular y, por tanto, mayor riesgo de toxicidad por exceso de su
efecto en los tejidos.

De las proteínas plasmáticas quizás las de más interés sean las albúminas, por su cantidad y su
capacidad para unirse a otras sustancias. Otras proteínas de interés son las glicoproteínas, las
lipoproteínas y en menor medida las globulinas.

Como podrá comprenderse, situaciones clínicas que supongan modificación de los niveles de proteínas
plasmáticas (por ejemplo hipoalbuminemias secundarias a procesos renales) pueden tener
transcendencia en el efecto y toxicidad de un fármaco que presente índices de unión a proteínas
plasmáticas superiores al 90 % (o 0,9).12
Metabolismo o biotransformación
Artículos principales: Metabolismo, Citocromo P450 y CYP3A4.

Muchos fármacos son transformados en el organismo debido a la acción de enzimas. Esta

transformación, destinada a contrarrestar el posible efecto perjudicial de una sustancia extraña al
organismo, es el concepto básico del metabolismo xenobiótico, siendo los fármacos las sustancias
xenobióticas por excelencia.
Diagrama del metabolismo hepático de fase I y II.

La transformación puede consistir en la degradación (oxidación, reducción o hidrólisis), donde el

fármaco pierde parte de su estructura, o en la síntesis de nuevas sustancias con el fármaco como parte
de la nueva molécula (conjugación). La oxidación se realiza fundamentalmente por las isoenzimas del
citocromo P450 en lo que se conoce como metabolismo de fase I. La conjugación es la fase
fundamental del metabolismo de fase II, pudiendo existir una tercera fase o metabolismo de fase III,
característica de los organismos pluricelulares.

En el humano y en la mayoría de los mamíferos, el metabolismo de los fármacos se realiza

fundamentalmente a nivel del hígado. Como resultado de la biotransformación se obtienen nuevas
sustancias que reciben el nombre de metabolitos. Los metabolitos pueden mantener la capacidad del
fármaco original para ejercer sus efectos, o bien haberla vista disminuida, aumentada o incluso haber
cambiado sus efectos por otros distintos. Por ello se habla de metabolitos activos, o inactivos. Incluso,
en ocasiones el fármaco no presenta actividad farmacológica alguna, siendo alguno de sus metabolitos
los que realmente ejercen su actividad. Se habla en este caso de profármacos, y un ejemplo claro son
algunas estatinas (simvastatina y lovastatina). Evidentemente, los profármacos dependen del buen
funcionamiento del metabolismo para poder ejercer de forma adecuada sus efectos.

En ocasiones los propios fármacos o algunos de sus metabolitos son capaces de modificar la capacidad
metabólica de las enzimas, aumentando o disminuyendo su actividad. Esta inducción o inhibición
enzimática conlleva una mejoría o empeoramiento de la depuración de los fármacos, y
subsecuentemente un posible aumento de su toxicidad o bien una disminución de su efecto. Este
fenómeno es de gran trascendencia para algunas isoenzimas del citocromo p450, siendo objeto de
continua investigación la determinación de los sustratos y de los inductores o inhibidores de las
mismas.
Acetiladores lentos

La dotación enzimática viene determinada de forma genética, existiendo diferentes niveles de actividad
en función del genotipo.
Los acetiladores lentos son sujetos que poseen una carga enzimática con menor capacidad para la
metilación, por lo que en ellos son más frecuentes las interacciones y los casos de reacción adversa al
fármaco. Estos son casi el 90 % de la población japonesa mientras que entre los europeos o los
africanos están equilibrados con los acetiladores rápidos.
Otros ejemplos pueden ser los metiladores rápidos, intermedios o lentos.

La farmacocinética estudia los mecanismos mediante los cuales se producen estas transformaciones, los
tejidos en que ocurre, la velocidad de estos procesos y los efectos de las propias drogas y sus
metabolitos sobre los mismos procesos enzimáticos. A modo de ejemplo, véase el diagrama del
metabolismo hepático de los fármacos.
Excreción
Identificación del flujo renal a lo largo de la nefrona.
Artículo principal: Excreción

Los fármacos son eliminados del organismo inalterados (moléculas de la fracción libre) o modificados
como metabolitos a través de distintas vías. El riñón es el principal órgano excretor, aunque existen
otros, como el hígado, la piel, los pulmones o estructuras glandulares, como las glándulas salivales y
lagrimales. Estos órganos o estructuras utilizan vías determinadas para expulsar el fármaco del cuerpo,
que reciben el nombre de vías de eliminación:

Orina
Lágrimas
Sudor
Saliva
Respiración
Leche materna
Heces
Bilis

En lo que respecta al riñón, los fármacos son excretados por filtración glomerular y por secreción
tubular activa siguiendo los mismos pasos y mecanismos de los productos del metabolismo intermedio.
Así, los fármacos que filtran por el glomérulo sufren también los procesos de la reabsorción tubular
pasiva. Por filtración glomerular solo se eliminan los fármacos o los metabolitos no ligados a las
proteicas plasmáticas (fracción libre), y muchos otros (como los ácidos orgánicos) son secretados
activamente. En los túbulos proximal y distal las formas no ionizadas de ácidos o bases débiles son
reabsorbidas pasiva y activamente. Cuando el fluido tubular se hace más alcalino, los ácidos débiles se
excretan más fácilmente y esto disminuye la reabsorción pasiva. Lo inverso ocurre con las bases
débiles. Por eso en algunas intoxicaciones puede incrementarse la eliminación del fármaco tóxico,
alcalinizando la orina y forzando la diuresis.

En otras ocasiones los fármacos son eliminados en la bilis con la que llegan hasta el intestino. Allí se
unen a la fracción no absorbida del fármaco y se eliminan con las heces o bien pueden sufrir un nuevo
proceso de absorción y ser eliminados finalmente por el riñón.

Las otras vías tienen poca transcendencia, salvo para fármacos muy concretos, como la vía respiratoria
para el alcohol o los gases anestésicos, aunque en el caso de la leche materna es de especial
trascendencia. El recién nacido presenta todavía cierta inmadurez de hígado o riñones y es más sensible
a los efectos tóxicos del fármaco. Por ello hay que conocer qué fármacos pueden eliminarse a través de
la leche materna para evitarlos.
Parámetros farmacocinéticos de la excreción

La farmacocinética estudia la forma y velocidad de depuración de los fármacos y sus metabolitos por
los distintos órganos excretores, en relación con las concentraciones plasmáticas del fármaco. Para ello
precisa de la definición operativa de algunos conceptos relativos a la excreción.
Semivida
Artículo principal: Semivida de eliminación
La semivida plasmática o semivida de eliminación es el tiempo necesario para eliminar el 50 % del
fármaco del organismo. O bien, el tiempo que tarda la concentración plasmática del fármaco en
reducirse a la mitad de sus niveles máximos.
Aclaramiento
Artículo principal: Depuración (medicina)

Al medir la concentración plasmática de un fármaco antes de pasar por un órgano (sangre arterial) y
después de haber pasado por él (sangre venosa) si se encuentra una diferencia de concentraciones se
puede deducir que el órgano ha eliminado una parte del fármaco, aclarando la concentración del
mismo. Desde esta óptica, se considera el aclaramiento como el volumen plasmático libre totalmente de
fármaco por unidad de tiempo, por lo que se mide en unidades de volumen por unidades de tiempo.

El aclaramiento, puede determinarse de una forma global («aclaramiento sistémico») o de forma

individualizada para cada vía (aclaramiento hepático, renal, etc.). La ecuación que recoge este concepto
sería:
C L o = Q ⋅ ( C A − C V ) C A {\displaystyle CL_{o}=Q\cdot {\frac {(C_{A}-C_{V})}{C_{A}}}}

En donde C L o {\displaystyle CL_{o}} es el aclaramiento del órgano, C A {\displaystyle C_{A}} la

concentración plasmática en sangre arterial, C V {\displaystyle C_{V}} la concentración plasmática en
sangre venosa y Q Q el flujo sanguíneo del órgano.

Es fácil comprender que cada órgano tendrá sus condicionantes del aclaramiento, en función de su
mecanismo de acción para realizar la depuración. En lo que respecta al «aclaramiento renal», viene
determinado por factores como el grado de unión a proteínas plasmáticas del fármaco (solamente se
filtra el fármaco libre), saturación de los transportadores (la secreción activa depende de proteínas
transportadoras, que son saturables), o el número de nefronas funcionantes (de donde la importancia de
situaciones como la insuficiencia renal).

En el caso del hígado, el «aclaramiento hepático» es fruto del metabolismo y por tanto está
determinado por los factores que alteran el mismo así como por la cantidad de hepatocitos
funcionantes, lo que justifica la importancia clínica de la insuficiencia hepática.
Estado de equilibrio

El estado de equilibrio o concentración estable es aquel en el que los aportes plasmáticos de fármaco se
equilibran con la eliminación del mismo. Es fundamental su cálculo para decidir el período entre dosis
y la cantidad de fármaco en cada una de ellas, en tratamientos prolongados.
Otros parámetros

Otros parámetros de interés y ya vistos son la biodisponibilidad o el volumen aparente de distribución.

Farmacocinética no lineal
Gráfico que muestra la progresión de la velocidad de una reacción enzimática en función de la
concentración del sustrato (como un medicamento).

La farmacocinética no lineal describe el comportamiento de una droga, en especial su distribución en el

organismo en función del tiempo y que dichos parámetros —absorción, distribución, metabolismo y
excreción— varían a diferentes concentraciones o dosis administradas.
Área bajo la curva
Artículo principal: Área bajo la curva (farmacología)
En el estudio del comportamiento y el efecto de las drogas, la farmacocinética describe la forma como
el organismo actúa sobre las drogas. En los casos más simples, las fases por las que pasa la droga
varían directamente con la dosis administrada hasta el momento del aclaramiento o eliminación
aparente del medicamento. Se espera que estos parámetros sean constantes con la administración de
diferentes dosis o si el fármaco se administra por diferentes vías, etc.

Al graficar el cambio de la dosis de la droga en función del tiempo se produce el área bajo la curva, que
representa la concentración de la droga en el plasma sanguíneo, la cual, en cinéticas lineales, varía
proporcionalmente con la dosis. En los momentos iniciales de la administración de la droga, su
concentración aumentará con el tiempo hasta llegar a un punto en que su concentración sanguínea
dismiuye por razón de su metabolismo y excreción o, su aclaramiento, y finalmente su concentración
plasmática retornará a cero. En estos casos, independientemente de la dosis administrada, su
depuración es constante. Tal es el caso de medicamentos como la sertralina, mirtazapina y reboxetina.

La farmacocinética no lineal es más compleja, pues sigue una cinética—depuración y volumen de

distribución—saturable, conocida como farmacocinética de Michaelis-Mentel, en la que la velocidad
de depuración disminuye conforme se incrementa la dosis.
Factores de no linealidad

En medicamentos cuya eliminación es dependiente de su biotransformación, al aumentar la dosis, las

enzimas responsables de su metabolismo se saturan y la concentración plasmática de la droga aumenta
desproporcionalmente y su depuración deja de ser constante.

Otro factor que impide que la depuración de un fármaco sea constante es la capacidad de la misma
droga de inhibir su propio metabolismo, en una reacción de retroalimentación. Tal es el caso de
medicamentos como la fluvoxamina, fluoxetina y fenitoína. Al administrar mayores dosis de estos
medicamentos, las concentraciones plasmáticas de droga sin metabolizar aumenta y el tiempo medio de
eliminación aumenta con el tiempo. Por esa razón, para medicamentos con farmacocinética no lineal,
es necesario ajustar la posología o régimen en casos de incrementar la dosis. El proceso de absorción de
la droga puede afectar su cinética, haciéndola no lineal, de modo que la farmacocinética no lineal puede
apreciarse en todos los aspectos de la farmacocinética de una droga: absorción, distribución y/o
eliminación.
Cinética de Michaelis-Menten
Artículo principal: Cinética de Michaelis-Menten

La forma funcional del aclaramiento sistémico de una droga, es decir, su velocidad de eliminación, que
obedece a una cinética no lineal sigue la ecuación de Michaelis-Menten:

v = V m a x [ C ] K m + [ C ] {v}={\frac {V_{{max}}[C]}{K_{{m}}+[C]}}

Donde:

v = velocidad de eliminación.
Vmax = La máxima velocidad de cambio que puede alcanzarse.
C = La concentración del medicamento.
Km = La concentración que existe al momento de la mitad de Vmax.

Farmacocinética clínica
Gráfica básica para valorar las implicaciones terapéuticas de la farmacocinética.
La Farmacocinética clínica resulta de la aplicación directa en los pacientes de los conocimientos
farmacocinéticos del fármaco en cuestión y de las características de la población a la que pertenece (o
puede adscribirse) el paciente en concreto.

Gracias a la Farmacocinética Clínica, por ejemplo, se relanzó el empleo de ciclosporina como

tratamiento inmunosupresor para posibilitar el trasplante de órganos sólidos (como el riñón), dado que
tras demostrarse inicialmente sus propiedades terapéuticas se descartó prácticamente su uso por la
nefrotoxicidad que provocaba en numerosos pacientes.7 Una vez que se comprobó que se podía
individualizar la posología de la ciclosporina analizando las concentraciones plasmáticas de cada
paciente (monitorización farmacocinética), la seguridad de este fármaco ha posibilitado gran cantidad
de abordajes de trasplantes.

Clínicamente, la monitorización suele realizarse mediante la determinación de las concentraciones

plasmáticas, ya que suele ser la determinación más accesible y fiable de las disponibles. Los principales
criterios para determinar las concentraciones plasmáticas de un fármaco son:8

Estrecho intervalo terapéutico (intervalo entre las concentraciones tóxica y terapéutica)

Alta toxicidad
Elevado riesgo vital.

Algunos fármacos en los que se recomienda la monitorización farmacocinética son:

Fármacos con indicación de monitorización.

Antiepilépticos

+ Fenitoína
+ Carbamazepina
+ Ácido valproico
+ Lamotrigina
+ Etosuximida
+ Fenobarbital
+ Primidona

Medicamentos cardioactivos

+ Digoxina
+ Lidocaína

Medicamentos inmunosupresores

+ Ciclosporina
+ Tacrolimus
+ Sirolimus
+ Everolimus
 + Micofenolato

Medicamentos antibióticos

+ Gentamicina
+ Tobramicina
+ Amikacina
+ Vancomicina

Medicamentos broncodilatadores

+ Teofilina

Medicamentos citostáticos

+ Metotrexato
+ 5-Fluoruracilo
+ Irinotecan

* Medicamentos antivirales (VIH)

+ Efavirenz
+ Tenofovir
+ Ritonavir

Factores de la coagulación

+ Factor VIII,
+ Factor IX,
+ Factor VIIa,
+ Factor XI

Uno de los grupos farmacológicos que más se han desarrollado en relación con las aplicaciones clínicas
de la farmacocinética es el de los antibióticos, especialmente los aminoglucósidos y los glicopéptidos.

Dentro del primer grupo, muchos trabajos con fármacos como amikacina, gentamicina y tobramicina
demostraron una clara relación farmacocinético / farmacodinámica, logrando optimizar los regímenes
de dosificación. Esto ha sido particularmente notable en pacientes críticos o en las llamadas
poblaciones especiales (pacientes con insuficiencia renal, con características fisiopatológicas que
alteran parámetros farmacocinéticos de estas drogas, ancianos, niños, neonatos, etc.).

Dentro del segundo grupo, la vancomicina continúa siendo objeto de ajustes de esquemas de
dosificación sobre la base de las concentraciones séricas que se cuantifican, especialmente en tiempo
previo a una próxima administración (valle), aunque en ocasiones también suele ser útil la
concentración que se obtiene una hora después de finalizada la infusión intravenosa de una hora de
duración (pico).