Farmacocinética

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Gráfico que muestra una cinética de Michaelis-Menten de la relación enzima y sustrato: uno de los
parámetros estudiados en la farmacocinética, en donde el sustrato se trata de un fármaco.

La farmacocinética es la rama de la farmacología que estudia los procesos a los

que un fármaco es sometido a través de su paso por el organismo. Trata de
dilucidar qué sucede con un fármaco desde el momento en el que es administrado
hasta su total eliminación del cuerpo.
Para ello, se han desarrollado diferentes modelos que simplifican los numerosos
procesos que tienen lugar entre el organismo y el fármaco. Aun cuando dentro de
los mismos el modelo multi- o policompartimental muchas veces puede
describir más adecuadamente la realidad, la complicación matemática que
conlleva esta descripción ha hecho los modelos mono- y bicompartimental sean
los más usados. Este concepto se basa en que, en muchas ocasiones, un modelo
que originalmente es mejor descripto como multicompartimental, no termina
teniendo diferencias clínicamente significativas si se simplifica a un bi- o
monocorpatimental. Desde esos puntos de vista, el estudio detallado de los
sucesivos pasos que atraviesa el fármaco en el organismo, se agrupan con el
acrónimo LADME:

 Liberación del producto activo,

 Absorción del mismo,
 Distribución por el organismo,
 Metabolismo o inactivación, al ser reconocido por el organismo como
una sustancia extraña al mismo,
 Excreción del fármaco o los residuos que queden del mismo.
Estas distintas fases, implican la utilización y manejo de conceptos básicos para
comprender la dinámica instaurada. Así, las propiedades de las sustancias que
actúan como excipientes, las características de las membranas biológicas y la
forma en que las sustancias pueden atravesarlas, o las características de
las reacciones enzimáticas que inactivan al fármaco, son de necesario
conocimiento para la correcta comprensión de la cinética del fármaco.
Todos estos conceptos se pueden representar mediante fórmulas
matemáticas que tienen su correspondiente representación gráfica. De esta
manera se puede conocer tanto las características de una molécula, como la
manera en que se comportará determinado fármaco conociendo algunas de sus
características básicas. Así, el conocimiento del pKa,
su biodisponibilidad o hidrosolubilidad, orienta sobre su capacidad de absorción o
distribución en el organismo.
Las gráficas resultantes del estudio de un fármaco tienen valor trascendente en
aplicaciones en la industria (cálculos de bioequivalencia en el diseño de fármacos
genéricos, por ejemplo) o en la aplicación clínica de los conceptos
farmacocinéticos. En efecto, la farmacocinética clínica provee abundantes
pautas de actuación para el correcto manejo de los fármacos, buscando el máximo
de efectividad y utilidad para los profesionales de la medicina humana
y veterinaria.

Modelos farmacocinéticos[editar]
El resultado final de las transformaciones que sufre un fármaco en el organismo y
las reglas que las rigen, depende de la suma de múltiples factores habitualmente
relacionados entre sí. Con el objetivo de simplificar el estudio se diseñaron
modelos de funcionamiento basados fundamentalmente en la consideración del
organismo como compartimentos relacionados entre sí. Conceptualmente, la
propuesta más simple es la consideración homogénea del organismo, con la
existencia de un solo compartimento. Este modelo
monocompartimental presupone que las concentraciones plasmáticas del
fármaco son fiel reflejo de las concentraciones en otros fluidos o tejidos, y que la
eliminación del fármaco es directamente proporcional a los niveles en el
organismo del fármaco (cinética de primer grado).
Hipótesis del transcurrir monocompartimental.

Sin embargo, no siempre estos presupuestos recogen con una fidelidad

aproximada lo que ocurre realmente en el organismo. Por ejemplo, no todos los
tejidos presentan la misma riqueza en aporte sanguíneo, por lo que en unos la
distribución del fármaco será más lenta que en otros. Además, existen
algunos tejidos (como por ejemplo el tejido del cerebro) que presentan una
verdadera barrera a la llegada de los fármacos, que será saltada con mayor o
menor facilidad dependiendo de las características del fármaco. De modo que,
manteniendo los otros condicionantes de proporcionalidad entre los distintos
tejidos y de la velocidad de eliminación, el organismo se podría comportar como
dos compartimentos: uno al que podemos llamar compartimento central que
presenta una velocidad de distribución más elevada y constituido por los órganos y
sistemas más intensamente irrigados y un compartimento periférico constituido
por los órganos menos irrigados, quedando algunos tejidos como el cerebro en
una posición variable según la facilidad que presente el fármaco para atravesar la
barrera que lo separa de la sangre.
Este modelo bicompartimental será diferente considerando en cual
compartimento se produce la eliminación. Lo más frecuente es que la misma se
produzca en el compartimento central, ya que hígado y riñones son órganos muy
bien irrigados. No obstante, puede darse la situación de que la eliminación se
realice desde el compartimento periférico o incluso desde ambos. Obtenemos así
al menos tres variedades de modelo bicompartimental, que sin embargo sigue sin
explicarnos todas las posibilidades.1
La realidad de que algunas de las enzimas responsables del metabolismo pueden
saturarse, o de la presencia de un mecanismo de eliminación activo independiente
de la concentración del fármaco en el plasma, son factores que impiden la
aplicación del anterior modelo. Además, la situación real es que cada tejido
presenta sus propias características de distribución y que ninguna de ellas es
estrictamente lineal. Si llamamos VdF al volumen de distribución del fármaco en el
organismo y VdT al volumen de distribución del fármaco en un tejido dado, el
primero vendrá dado por la ecuación que tenga en cuenta a todos los tejidos que
actúen de forma diferente, es decir:
Se presenta así un modelo policomportamental, de numerosas curvas que
precisaría complicadas ecuaciones para la obtención de una curva global. De
hecho, existen complicados programas informáticos para dar respuesta a la
misma.1 Respuesta que de todas formas no es aún la realidad debido a la
dificultad previa de encontrar los verdaderos valores de distribución del fármaco,
dado que, como se verá más adelante, incluso el propio concepto de volumen de
distribución es un concepto relativo que ofrece solamente un reflejo de la realidad.
Por tanto, la elección del modelo va a depender de cuál sea el que ofrece el menor
rango de error en función del tipo de fármaco implicado.
Modelo monocompartimental[editar]
Artículo principal: Farmacocinética lineal
Se le conoce como farmacocinética lineal porque al graficar la relación los distintos
factores implicados (dosis, concentraciones en el plasma sanguíneo, eliminación,
etcétera) la representación gráfica es una recta o una aproximación a ella. Es muy
útil para fármacos que se distribuyen con rapidez desde el plasma a otros fluidos y
tejidos.
El cambio de concentración respecto al tiempo viene dado por C=Cinicial*E^(-kelt)
que si se representa lnC frente tiempo da lugar a una recta.
Modelos policompartimentales[editar]
Artículo principal: Farmacocinética no lineal

Gráficas de absorción y eliminación bajo un modelo de farmacocinética no lineal.

Al graficar la relación entre los distintos factores, la imagen resultante es
una curva, siendo entonces necesario el cálculo de determinadas áreas bajo esa
curva para hallar los resultados a las interrelaciones presentadas. Por ello, estos
modelos reciben también el nombre de farmacocinética no lineal, y se basa de
forma muy importante en la cinética de Michaelis-Menten. Los factores de no
linealidad de una reacción, serían, entre otros, los siguientes:

 Absorción polifásica: La absorción del fármaco sigue al menos dos picos

de máxima intensidad, con lo que mediatiza la linealidad de su llegada
al plasma.
 La naturaleza del fármaco hace clara distinción entre tejidos de alta y
baja irrigación.
 Saturación enzimática: En fármacos en los que su eliminación es
dependiente de su biotransformación, al aumentar la dosis,
las enzimas responsables de su metabolismo se saturan y la
concentración plasmática del fármaco aumenta desproporcionalmente,
por lo que su depuración deja de ser constante.
 Inducción o inhibición enzimática: Algunos fármacos tienen la capacidad
de inhibir o estimular su propio metabolismo, en una reacción de
retroalimentación. Tal es el caso de fluvoxamina, fluoxetina y fenitoína.
Al administrar mayores dosis de estos medicamentos, las
concentraciones plasmáticas de fármaco sin metabolizar aumenta y
el tiempo medio de eliminación aumenta con el tiempo. Por esa razón,
para fármacos con farmacocinética no lineal, es necesario ajustar
la posología o régimen en casos de incrementar la dosis.
 El riñón establece mecanismos activos de eliminación para algunos
fármacos, independientes de los niveles de concentración plasmática.
Como se puede apreciar, la no linealidad puede venir determinada por razones
que afectan a toda la secuencia farmacocinética: absorción, distribución,
metabolismo y eliminación.

Biodisponibilidad[editar]
Artículo principal: Biodisponibilidad

A efectos prácticos, se define la biodisponibilidad de un fármaco como la fracción

del mismo que alcanza la circulación sistémica del paciente. O dicho de otra
manera, el porcentaje de fármaco que aparece en plasma. Desde este prisma, la
administración de un fármaco por vía intravenosa presentaría la mayor
biodisponibilidad posible, por lo que se considera la unidad (o el 100 %). A partir
de aquí, la biodisponibilidad se calcula comparando la vía a estudiar con respecto
a la vía intravenosa («biodisponibilidad absoluta») o a un valor estándar de otras
presentaciones del fármaco en estudio («biodisponibilidad relativa»).

Conocida la biodisponibilidad de un fármaco, podremos calcular qué

modificaciones hay que realizar en su posología para alcanzar los niveles
sanguíneos deseados. La biodisponibilidad es pues una razón matemática
individual para cada fármaco que actúa sobre la dosis administrada. Mediante la
fórmula  (en donde De es la dosis eficaz, B la biodisponibilidad y Da la dosis
administrada) podemos calcular la cantidad de fármaco en plasma que realmente
tiene capacidad para realizar su efecto.
Así, si tenemos un fármaco cuya biodisponibilidad es de 0,8 (o del 80 %) y se
administra una dosis de 100 mg, la ecuación se resolvería:
De = 0,8 x 100 mg = 80 mg
Es decir, de los 100 mg administrados, son realmente 80 mg los que tienen la
capacidad para realizar su efecto farmacológico.

Diferentes formas de comprimidos, los cuales conllevan diferentes comportamientos farmacocinéticos

después de su administración.

Este concepto depende de otra serie de factores inherentes a cada fármaco, como
son:2

 Forma galénica
 Forma química
 Vía de administración
 Estabilidad
 Metabolización
Estos conceptos, que pueden verse detalladamente en el artículo principal del
epígrafe, pueden cuantificarse matemáticamente y a su vez ser integrados para
obtener una ecuación matemática de los mismos:
,
donde Q sería la constante de pureza del fármaco. 2
siendo  la velocidad de administración del fármaco y  la constante que representa
la velocidad a la que el fármaco absorbido alcanza la circulación sistémica.
Finalmente, por la ecuación de Henderson-Hasselbalch, y sabiendo el  del
fármaco (pH al cual presenta equilibrio entre sus moléculas ionizadas y no
ionizadas), podemos calcular la cantidad de fármaco no ionizado, y, por tanto, la
cantidad de fármaco objeto de la absorción:
Cuando dos fármacos tienen la misma biodisponibilidad se dice que son
equivalentes biológicos o bioequivalentes. Este concepto de bioequivalencia es
importante porque en la actualidad es la vara de medir para la autorización de
los medicamentos genéricos en numerosos países.

El acrónimo LADME[editar]
Artículo principal: ADME

Una vez que el fármaco entra en contacto con el organismo, suceden varias fases
que se reconocen con el acrónimo LADME:

 Liberación de la sustancia activa.

 Absorción de la misma por parte del organismo.
 Distribución por el plasma y los diferentes tejidos.
 Metabolización, es decir inactivación de una sustancia xenobiótica y,
finalmente,
 Excreción o eliminación de la sustancia o de los productos de su
metabolismo.
No obstante, muchos manuales engloban la primera fase dentro de la segunda, ya
que en numerosas ocasiones se administra el fármaco en forma de principio
activo, con lo que esta fase no existe. Otros hablan de una fase que engloba la
distribución, metabolización y excreción que sería la «fase de disposición».
Finalmente también hay autores que incluyen el aspecto toxicológico de cada
fármaco en lo que se conocería como ADME-Tox o ADMET.
Cada una de las fases está sujeta a las interacciones físico-químicas entre
fármaco y organismo, que se pueden expresar de forma matemática. La
farmacocinética, pues, se apoya en ecuaciones matemáticas que permiten
predecir el comportamiento del fármaco, y que dan cuenta, de una forma
preferente, de la relación que existe entre las concentraciones plasmáticas y el
tiempo transcurrido desde la administración.
Liberación[editar]
Artículo principal: Liberación (farmacología)
La liberación es el primer paso del proceso en el que el medicamento entra en el
cuerpo y libera el contenido del principio activo administrado. El fármaco debe
separarse del vehículo o del excipiente con el que ha sido fabricado, y para
algunos autores comprende tres pasos: desintegración, disgregación y disolución.
Se hace una especial referencia a la ionización de las moléculas del fármaco
como factor limitante de la absorción, debido a las propiedades de las membranas
celulares que dificultan el paso a su través de moléculas ionizadas. La
recomendación de masticar los comprimidos o tabletas realizada por muchos
profesionales radica, precisamente, en facilitar esta fase, en concreto la
disgregación.
En todo caso, es necesario recordar que las características de los excipientes
tienen un papel fundamental, ya que tienen como una de sus funciones el crear el
ambiente adecuado para que el fármaco se absorba correctamente. Es por ello
que medicamentos con la misma dosis, pero de distintas marcas comerciales
pueden tener distinta bioequivalencia, es decir, alcanzan concentraciones
plasmáticas distintas, y, por tanto, efectos terapéuticos diferentes.
Disolución[editar]
En una situación típica, al ingerir una tableta pasa por el esófago al estómago. Por
razón de que el estómago tiene un ambiente acuoso, es el primer lugar donde la
tableta se disolverá. La velocidad de disolución es un elemento clave en el control
de la duración del efecto del fármaco, y por ello, diferentes formas del mismo
medicamento pueden tener los mismos ingredientes activos, pero difieren en la
velocidad de disolución. Si se administra un fármaco bajo una forma galénica que
no es rápidamente disuelta, el fármaco se absorberá más gradualmente en el
tiempo, alcanzando una más larga duración en su acción. La consecuencia es una
mejora en su complianza, logrando en definitiva, que el medicamento no tenga
que ser tomado tan a menudo. Además, una forma de liberación lenta mantendrá
concentraciones en rangos terapéuticos aceptables por un período más duradero
a diferencia de las presentaciones de liberación rápida, que tienen picos de
concentraciones plasmáticas más pronunciados.
La velocidad de disolución se describe por la ecuación de Noyes-Whitney:
Donde:
  es la velocidad de disolución.
 A es la área superficial del sólido.
 C es la concentración del sólido en el medio de disolución principal.
  es la concentración del sólido en la capa de difusión que rodea al
sólido.
 D es el coeficiente de difusión.
 L es el grosor de la capa de difusión.
Debido a que las soluciones ya están en un estado disuelto, no tienen necesidad
de pasar por una etapa de disolución antes de que se comience su absorción.
Ionización[editar]
Artículo principal: Ionización

Las membranas celulares presentan una resistencia al paso de moléculas

ionizadas superior a la que presenta a las sustancias no ionizadas y liposolubles.
Este hecho es de importancia sobre todo con sustancias que
son anfotéricamente débiles. El pH ácido del estómago y la posterior alcalinización
del mismo en el intestino, modifican los grados de ionización de ácidos y bases
débiles, dependiendo del pKa de cada sustancia.3 El pKa es el pH en el que una
sustancia presenta un equilibrio entre las moléculas ionizadas y las no ionizadas, y
para su cálculo es importante considerar la ecuación de Henderson-Hasselbalch.
Absorción[editar]
Artículo principal: Absorción (farmacología)
La absorción significa atravesar algún tipo de barrera, diferente según la vía de
administración usada, pero que en último término se puede reducir al paso de
barreras celulares. O dicho de otra forma, la interacción de la molécula con
una membrana biológica, donde las características fisicoquímicas, tanto del
fármaco como de la membrana, determinarán el resultado del proceso.
Membranas biológicas[editar]
Artículo principal: Membrana citoplasmática

Esquema de una membrana celular

Es indispensable conocer la estructura de la membrana citoplasmática debido a su

estrecha e importante relación con la farmacocinética, que implica el pasaje de las
drogas a través de las membranas. La membrana citoplasmática consiste en una
capa bimolecular de lípidos, con moléculas de proteínas intercaladas, que
adquiere un espesor de 75 a 80 Å (angstrom, unidad de longitud).4
Los fosfolípidos son responsables de las características de permeabilidad de la
membrana así como eslabón importante en la cadena anabólica de numerosas
sustancias de defensa (prostaglandinas, leucotrienos,...). Suponen
aproximadamente un 40 % a 45 % de los componentes de la membrana.
Por su parte, las proteínas constituyen alrededor del 50 % de los constituyentes de
las membranas, y le dan la rigidez estructural necesaria a la misma. Además, se
comportan como el punto de inicio de las reacciones a las moléculas que llegan
hasta la membrana (receptores), las metabolizan (enzimas), transportan moléculas
en contra del gradiente de concentración a ambos lados de la membrana
(bombas), o crean canales por donde puedan pasar estas moléculas (proteínas
canal).
Finalmente, nos podemos encontrar entre un 7 % y un 10 % de hidratos de
carbono (glucolípidos y glucoproteínas) que actúan como modulador de las
proteínas receptores.
El receptor celular es el punto último del viaje del fármaco destinado a lograr un
efecto sobre el organismo humano. De las complejas interrelaciones entre ambos
se encarga otra disciplina de la farmacología: la farmacodinámica.
Vías de administración[editar]
Artículo principal: Vías de administración de fármacos
Las barreras que ha de atravesar y las características de la absorción de cada
sustancia vienen determinadas por cual haya sido la vía por la que ha llegado la
misma a entrar en contacto con el organismo, o dicho de otro modo, de cual sea la
vía de administración. Aquí se verá solamente una breve tabla de las diferentes
vías de administración, con las características especiales en cada caso de cara a
la absorción.
La vía oral es la vía recomendada para humanos. Desafortunadamente, no todos
los productos pueden adaptarse para su uso por esta vía. En la vía oral el fármaco
llega al organismo habitualmente después de la deglución. Una vez en el
estómago, se somete a las características de los jugos del mismo, que por su
acidez favorece mucho la ionización del fármaco, lo que hace que la absorción sea
difícil. A pesar de todo, no son escasos los fármacos que se absorben a nivel de la
mucosa gástrica: los muy liposolubles, como el alcohol o ácidos débiles como
los salicilatos o los barbitúricos que presentan menores niveles de ionización
a pH bajo. Cuando llega el fármaco al intestino delgado cambia el pH luminal y se
favorece bastante la absorción pasiva. De hecho, prácticamente todos los
fármacos, menos los ácidos y bases fuertes, se absorben a este nivel. Además, en
la mucosa intestinal hay numerosos mecanismos para realizar procesos de
absorción en contra de gradiente, aunque difícilmente se logran niveles
plasmáticos suficientes para que sean efectivos. Esta falta de absorción para
algunos fármacos se aprovecha para utilizarlos a nivel local (como la neomicina o
los laxantes). Igualmente, por su similitud estructural, se utiliza este efecto para
administrar fármacos que no atraviesen la piel y que actúen a nivel local,
constituyendo lo que se conoce como vía dérmica o vía tópica.
La vía parenteral ofrece indudables ventajas sobre la vía oral: permite su uso en
pacientes que no pueden o no deben deglutir, permite el uso de
sustancias polipeptídicas y otras que se inactivan por los jugos gastrointestinales y
evitan el primer paso hepático. Sin embargo precisa de instrumental para su
realización y presenta inconvenientes como
la infección local, tromboflebitis, neuralgias, necrosis dérmicas, etc. Desde el punto
de vista farmacodinámico, la principal ventaja es la facilidad para ajustar la dosis
eficaz, ya que la biodisponibilidad se considera del 100% en la mayoría de los
casos.
Respecto a la vía respiratoria su interés fundamental es que brinda la posibilidad
de la utilización de sustancias en estado gaseoso (casi exclusivamente oxígeno o
anestésicos generales). La absorción sigue las leyes del intercambio de gases a
nivel alveolar y tiene la ventaja de poner en disposición una gran superficie de
absorción.3