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CINÉTICA DE DOSIS

MÚLTIPLE

Tema 12
Índice de contenidos
2

 Introducción
 Administración endovenosa
 Perfusión intermitente
 Administración extravasal
 Tiempo para alcanzar el estado estacionario
 Concentración media en el estado estacionario
 Dosis de choque
 Factores que modifican la concentración en el estado
estacionario
 Regímenes de dosificación
 Regímenes de dosis múltiples irregulares
Introducción
3

Administración de dosis repetidas

• Dosis
• Intervalo de dosificación: τ

EFECTO TERAPÉUTICO DURADERO


Introducción
4

Acumulación de fármaco
Conc. máxima tolerada

estado estacionario
o de equilibrio Conc. mínima eficaz

Velocidad de incorporación = Velocidad de eliminación


Administración endovenosa
5

intervalo de dosificación (τ) muy largo en comparación con t1/2


concentración

40

20

10

0
0 48 96 144 192 tiempo (h)

Secuencia de dosis únicas


Administración endovenosa
6

Estado estacionario
Cuando se administra la ss
Cmax
siguiente dosis, queda
fármaco remanente de la
dosis anterior
ss
Cmin
Administración endovenosa
7

En el estado estacionario

Velocidad de =
Velocidad de
administración eliminación

D/τ Ke ·Q
Administración endovenosa
8

Dosis: 100 mg τ = t1/2


Cantidad en el organismo Cantidad en el organismo tras la
Número de dosis
antes de cada dosis (mg) administración de cada dosis (mg)
1 0 100
2 50 150
3 75 175
4 87,5 187,5
5 93,75 193,75
6 96,75 196,75
7 98,38 198,38
8 99,19 199,19
9 99,60 199,60
10 99,80 199,80
∞ 100 200
Administración endovenosa
9

Dosis: 100 mg τ = t1/2


Administración endovenosa
10

D − K e ⋅t D
C = ⋅e Cmax,1 = = C0
Vd
Vd
D − K e ⋅τ
Cmin,1 = ⋅e
Vd

Cmax, 2 =
D
Vd
+ Cmin,1 =
D D − K e ⋅τ D
+ ⋅e
Vd Vd
=
Vd
1 + e − K e ⋅τ ( )
Cmin, 2 = Cmax, 2 ⋅ e − K e⋅t
=
Vd
e (
D − K e ⋅2τ
+ e − K e ⋅τ )
Cmax,3 =
D
Vd
D
(
+ Cmin, 2 = ⋅ 1 + e − K e ⋅2τ + e − K e ⋅τ
Vd
)
D − K e ⋅3τ
Cmin,3 = Cmax,3 ⋅ e − K e⋅t = (e + e − K e ⋅2τ + e − K e ⋅τ )
Vd
Administración endovenosa
11

En el estado estacionario:
D 1
C ss
= ⋅
Vd 1 − e − K e ⋅τ
max

D e − K e ⋅τ
ss
Cmin = ⋅
Vd 1 − e − K e ⋅τ
ss ss
Cmin Cmax
R= 1 = 1 R = Factor de acumulación
Cmin Cmax
1
R=
1 − e − K e ⋅τ
Perfusión endovenosa
intermitente
12

ss
45 C max
40
35
30
25
ss
20 Cmin
15
10
5
Perfusión de 4 h cada 24 h
0
0 50 100 150 200 250
tiempo (h)
Perfusión endovenosa
intermitente
13

Durante la perfusión C=
K0
(1 − e − ke ⋅t )
ke Vd

K0
Una vez finalizada la perfusión C= (1 − e − ke ⋅T ) ⋅ e − K e ⋅(t −T )
ke Vd

Cuando t = τ C=
K0
(1 − e − ke ⋅T ) ⋅ e − K e ⋅(τ −T )
ke Vd

En el estado estacionario
ss
Cmax =
K0
Vd ⋅ K e
(
1 − e − K e ⋅T ⋅
1
)
1 − e − K e ⋅τ
ss
Cmin =
K0
Vd ⋅ K e
(
1 − e − K e ⋅T ⋅
1
)
1 − e − K e ⋅τ
⋅ e − K e ⋅(τ −T )

T: duración de la perfusión
Administración extravascular
con absorción de primer orden
14

Conc. máxima tolerada

Conc. mínima eficaz

500 mg cada 12 horas


Administración extravascular
con absorción de primer orden
15

Para una dosis Cp =


F ⋅ D ⋅ Ka
Vd ⋅ (K a − K e )
(
⋅ e − K e ⋅t − e − K a ⋅t )
Para la dosis n F ⋅ D ⋅ K a  1 − e − nK eτ   1 − e − nKaτ  − nK at 
Cp = ⋅   ⋅ e − nK et −   ⋅ e 
t: tiempo transcurrido desde la Vd ⋅ (K a − K e )  1 − e − K eτ   1− e
− Kaτ
 
administración de la dosis n

F ⋅ D ⋅ K a  1  − K t  1  − K t 
En el estado estacionario ss
Cmin = ⋅  ⋅e − − Kaτ 
⋅e 
Vd ⋅ (K a − K e )  1 − e − K τ 
e a

e
 1 − e  
(n→∞)
F ⋅ D ⋅ Ka 1
Si cuando se administra la ss
Cmin = ⋅ ⋅ e − K ⋅τ e

siguiente dosis, se ha completado Vd ⋅ (K a − K e ) 1 − e − K ⋅τ


e

la absorción

tmax,ss: tiempo que tarda en F ⋅D 1  − K ⋅t


alcanzarse la concentración máxima C ss
=  ⋅e e max,ss

Vd ⋅  1 − e − K τ 
max e
en un régimen de dosis múltiple
Administración extravascular
con absorción de primer orden
16

Velocidad de absorción = velocidad de eliminación


En tmax,ss
dC/dt=0
− K ⋅t

Ka 
1  − K a ⋅tmax,ss
⋅ =
 1  − K e ⋅tmax,ss
⋅e e a max,ss K e  1 − e − Kaτ 
− K a ⋅τ  e K  − K e ⋅τ  =  
1− e 1− e
e
  e
− K e ⋅t max,ss
K a  1 − e − K eτ 

=
1
⋅ ln
(
 K a 1 − e − K e ⋅τ )  = 2,303 ⋅ log K (1 − e − K e ⋅τ
) 
( )  (K − K )  K (1 − e ) 
a
t max ., ss
(K a − K e )  K e 1 − e − Ka⋅τ a e e
− Ka ⋅τ

Si Ka>Ke, se tarda más tiempo en alcanzar la concentración máxima tras la


primera dosis que tras la administración de una dosis en el estado estacionario

=
2,303
⋅ log
Ka
t max − t max,ss =
2,303
⋅ log
(
 1 − e − K a ⋅τ ) 
( ) 
tmax
Ka − Ke Ke (K a − K e )  1 − e − Ke⋅τ
Tiempo necesario para alcanzar
el estado estacionario
17

Fracción del estado estacionario alcanzado con la dosis n


n n
Cmin Cmax
f ss = ss = ss = 1 − e − K e ⋅nτ Tiempo
Fracción de
estado
Cmin Cmax expresado en t1/2
estacionario (%)
1 50
2 75
Solo depende de Ke 3 87,5
4 93,75
5· t1/2 > 95%
5 96,87
Lidocaína (t1/2: 90 min) 7,5 horas 6 98,47
Fenobarbital (t1/2: 120 h) 25 días 7 99,25
Tiempo necesario para alcanzar
el estado estacionario
18

Dependiente de t1/2
t1/2

Dosis

Independiente de la dosis
Concentración media en el
estado estacionario
19

En el estado estacionario
Velocidad de incorporación = Velocidad de eliminación

Dosis F/τ Ke ·Qss

Dosis ⋅ F Qss: cantidad de fármaco en el


Qss = estado estacionario
τ ⋅ Ke
Dosis ⋅ F Dosis ⋅ F AUC
ss
Cmedia = = =
τ ⋅ K e ⋅Vd τ ⋅ Cl τ
Concentración media en el
estado estacionario
20

Diferentes regímenes de dosificación con la misma dosis diaria, dan lugar


a la misma concentración media en el estado estacionario.
Cuanto mayor es el intervalo, mayor es la fluctuación en las
concentraciones
Dosis de choque
21

Dosis que administrada al principio del tratamiento, permite alcanzar


rápidamente la concentración deseada

Con dosis de choque Conc. máxima tolerada


Cp
ss
Cmax

ss
Cmin
Conc. mínima eficaz

tiempo
Dosis de choque
22

1000 mg cada 12 horas

Dosis de choque
Dosis de choque
23

Para administración endovenosa:

D
C0 =
Vd
D* = Cmax,deseada ⋅ Vd D*: dosis de choque

D* = Dm ⋅ R Dm: dosis de mantenimiento


Factores que modifican la concentración
en el estado estacionario
24

 Dosis, τ

 Biodisponibilidad

 Ke

 Volumen de distribución

 Ka
Factores que modifican la concentración
en el estado estacionario: Dosis
25

750/8 500/8 400/8 250/8


80
70
Concentración (µg/mL)

60
50
40
30
20
10
0
0 16 32 48 64 80 96
Tiempo (h)

Las concentraciones en el estado estacionario son


proporcionales a la dosis
Factores que modifican la concentración
en el estado estacionario: Ke
26

Ke

Cuanto mayor es la constante de eliminación,


menores concentraciones plasmáticas se alcanzan
Factores que modifican la concentración
en el estado estacionario: Vd
27

Vd

Cuanto mayor es el volumen de distribución,


menores concentraciones plasmáticas se alcanzan
Factores que modifican la concentración
en el estado estacionario: Ka
28

Ka

La Ka no modifica la concentración media en el estado


estacionario, pero cuanto menor es Ka, menor es la fluctuación
de las concentraciones.
Régimen de dosificación
29

El régimen de dosificación dependerá de:


 Fármaco

 Paciente

 Situación clínica
Régimen de dosificación
30

 ¿Tiene el fármaco un índice terapéutico definido?

Concentraciones tóxicas cmt

cmt

cme
cme

Concentraciones subterapéuticas Cmt: concentración máxima tolerada


Cme: concentración mínima eficaz
Régimen de dosificación
31

 ¿Se requiere un efecto inmediato?

cmt

Dosis de choque

cme

Cmt: concentración máxima tolerada


Cme: concentración mínima eficaz
Régimen de dosificación
32

 ¿El paciente recibe una formulación de liberación


inmediata o sostenida?

cmt
Las formulaciones de liberación
inmediata dan lugar a mayores
fluctuaciones en las
concentraciones plasmáticas cme
que las formulaciones de
liberación sostenida (para el
mismo intervalo de dosificación)

Posibilidad de aumentar el intervalo


Cmt: concentración máxima tolerada
Cme: concentración mínima eficaz
Régimen de dosificación
33

 Selección del intervalo posológico


 Determina las fluctuaciones entre Cmax y Cmin y el grado de
acumulación

 Debe determinarse en función de t1/2 y del intervalo terapéutico (si


se puede, seleccionar τ=t1/2)
Cmin,deseada = Cmax,deseada ⋅ e − K ⋅τ
e max

 Ajustar τ a 6, 8, 12, 24 y 48 horas


1 Cmax,deseada
τ max = ln
K e Cmin,deseada
Cmax,deseada
τ max = 1,44 ⋅ t1/ 2 ln
Cmin,deseada
Régimen de dosificación
34

 Selección de la dosis de mantenimiento (en función de


Cmin y Cmax)
 Seleccionar Cmin en función del intervalo terapéutico

 Calcular la dosis para el intervalo seleccionado

 Calcular Cmax y comprobar que está por debajo de la


concentración máxima tolerada
Régimen de dosificación
35

 Dosis de mantenimiento (en función de la concentración


media)
En el estado estacionario:

Velocidad administración = Velocidad de eliminación


D·F/τ Ke ·Qss,media

F ⋅D
Css ,media =
Cl ⋅τ
D⋅F
= K e ⋅ Vd ⋅ Css ,media = Cl ⋅ Css ,media
τ
Régimen de dosificación
36

Ejemplo

Diseñar un régimen de dosificación de un fármaco cuyo


intervalo terapéutico está entre 2 y 6 µg/mL, su semivida
es de 12 horas y su volumen de distribución es de 25 L.
Régimen de dosificación
37

Ejemplo
 Seleccionamos τ=t1/2: 12 h
 Seleccionamos Cmin,ss =cme = 2 µg/mL
 Calculamos la dosis necesaria para alcanzar Cminss= 2 µg/mL
D=50 mg
 Calculamos Cmaxss y comprobamos que es menor de la cmt (6
µg/mL)
Cmaxss = 4 µg/mL
 Calculamos la dosis de choque:
D*= Cmaxss x Vd = 4 x 25 = 100 mg
50 mg/12 h
D*: 100 mg
Regímenes de dosis múltiples
irregulares
38

Es habitual ajustar las tomas a los hábitos de vida. Lo que implica es que se dan
diferentes Cmax y Cmin durante el día. Hay que controlar los valores extremos.

Concentraciones plasmáticas de un fármaco que se administra de acuerdo al


siguiente régimen de administración:
 250 mg a las 9:00 h y 14:00 h
 500 mg a las 21:00 h