Wuolah Free BLOQUE I SISTEMA INMUNE

BLOQUE-I-SISTEMA-INMUNE.
pdf
Aplysia
Patología Médica de las Enfermedades Infecciosas y Sistema

Inmune
4º Grado en Medicina
Facultad de Ciencias de la Salud. Campus de Alcorcón

Universidad Rey Juan Carlos
Reservados todos los derechos.

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
BLOQUE I. SISTEMA INMUNE
TEMA 1. INTRODUCCIÓN AL SISTEMA INMUNE

1. SISTEMA INMUNE
El sistema inmune es un complejo sistema de defensa, en ocasiones muy específico frente a determinados
microorganismos. Surge para combatir las infecciones y también para erradicar tumores. El sistema inmunitario tiene
tres propiedades:
• Repertorio muy diverso de receptores de antígenos (Ag) que permite reconocer una gama casi infinita de
microorganismos patógenos.
• Memoria inmunitaria: permite generar una respuesta inmunitaria rápida frente a segundas exposiciones.
• Tolerancia inmunitaria: permite evitar lesiones a los tejidos normales propios.
De los invertebrados, los seres humanos han heredado el sistema inmunitario innato, un sistema de defensa primitivo
presente en todos los seres vivos que utiliza proteínas codificadas por líneas germinales para reconocer patógenos.
Las células del sistema inmunitario innato, como los macrófagos y los linfocitos NK, reconocen modelos o patrones
moleculares asociados a patógenos (PAMP) con secuencias moleculares patógenas sumamente conservadas en
muchos microbios y utilizan un conjunto diverso de receptores de reconocimiento de configuraciones (PRR). Este
sistema incluye desde barreras físicas (piel y mucosas) hasta elementos celulares y humorales que son capaces de
combatir la infección desde su inicio y durante sus primeras fases (de 0 a 5 días). Los componentes principales del
reconocimiento de los microbios por el sistema inmune innato son:
• Reconocimiento por moléculas del hospedador codificadas por líneas germinales.

• Reconocimiento de los factores de virulencia fundamentales del microbio, pero no reconocimiento de las moléculas
propias.
• Ausencia de reconocimiento de moléculas o microbios extraños que sean benignos.
Los macrófagos y las células NK, tras el contacto con los microorganismos patógenos, pueden destruir a estos
microorganismos de manera directa o tras activar una serie de acontecimientos que retrasan la infección y reclutan la
rama del sistema inmunitario humano que se ha desarrollado más recientemente, el sistema inmunitario adaptativo,
éste último solo se encuentra en vertebrados.
La inmunidad adaptativa se basa en la generación de receptores antigénicos en los linfocitos T o B por medio de
reajustes genéticos de la línea germinativa, de manera que cada célula T o B expresa en su superficie receptores
antigénicos únicos que pueden reconocer de manera específica diversos antígenos de la gran variedad de
microorganismos presentes en el medio ambiente.
1.1. ELEMENTOS INMUNOGÉNICOS
o Antígenos:
Son sustancias reconocidas específicamente por receptores de los linfocitos T o B, generalmente son proteínas
o carbohidratos que pueden encontrarse libres en la naturaleza o unidos a estructuras más complejas
(expresados en la superficie de un agente infeccioso). Los antígenos pueden ser pequeños y sencillos o grandes
y complejos, estos últimos pueden contener varios sitios que son reconocidos por los receptores de los linfocitos
o de las Igs, los epítopos, son la unidad antigénica más pequeña detectable y es lo que reconoce la Ig a través
de su idiotipo. Un Ag de gran tamaño puede contener varios epítopos, y a más epítopos, más inmunógeno es un
Ag. Los antígenos pueden dividirse en 3 tipos:
Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-5900907
▪ Inmunógenos: son aquellos capaces de inducir una respuesta inmunológica y servir posteriormente como
blanco de la respuesta inmune.
▪ Haptenos: son capaces de inducir una respuesta inmune, pero si se une a una molécula inmunógena de
mayor tamaño (portador) son capaces de inducir una respuesta inmunológica al conjunto de hapteno-
portador, con memoria inmunológica incluida.
▪ Tolerógeno: es una sustancia que después de una exposición inicial al sistema inmune, inhibe futuras
respuestas contra sí mismo.
Debido a la variabilidad genética, un Ag puede ser inmunógeno para una persona y ser ignorado por otro.
También una sustancia que por una vía es inmunógena por otra vía es un tolerógeno.
o Adyuvante:
Sustancia que cuando se administra junto con el inmunógeno, aumenta la respuesta contra éste. Los
inmunógenos suelen suspenderse en mezclas (suspensiones coloides de proteínas de micobacterias y aceite)
que producen inflamación local y ayudan a estimular al sistema inmune.
1.2. ÓRGANOS DEL SISTEMA INMUNE
Se clasifican en órganos linfoides primarios (médula ósea y timo) y órganos linfoides secundarios (bazo, ganglios
linfáticos y tejido linfoide asociado a mucosas).
En la médula ósea maduran los linfocitos B, monocitos, células dendríticas y granulocitos. Los linfocitos T también
se originan en precursores hematopoyéticos y migran al timo para su maduración.
Los linfocitos T y B maduros, los monocitos y células dendríticas entran en la circulación y migran transportados por
sangre o linfa a tejidos linfoides periféricos (nódulos linfáticos, bazo) y tejido linfoide asociado a mucosas (GI,
genitourinario y respiratorio), a la piel y a las membranas mucosas en espera de ser activados por antígenos
extraños.
o Timo:
En el timo, se produce la configuración del repertorio de células T para el reconocimiento de antígenos extraños:
▪ Selección positiva: sobrevivirán los linfocitos T que sean capaces de reconocer con baja afinidad las moléculas
MHC propias.
▪ Selección negativa: eliminación de linfos T muy autorreactivos, es decir, que reconozcan con alta afinidad Ag
propios unidos a MHC. Evita las enfermedades autoinmunes.
Los timocitos maduros seleccionados positivamente son células T colaboradoras CD4+ restringidas por MHC de
clase II, o bien son células T CD8+ destinadas a ser células T citotóxicas restringidas a MHC de clase I. El que las
células T sean restringidas por MHC de clase I o clase II significa que las células T reconocen fragmentos
antigénicos peptídicos como inmunógenos sólo cuando son presentados en el lugar de reconocimiento del
antígeno de una molécula del MHC de clase I o II, respectivamente. Después de su maduración y selección, los
timocitos CD4 y CD8 abandonan el timo y emigran hasta el sistema inmunitario periférico.
El timo sigue contribuyendo al sistema inmunitario periférico bien entrada la edad adulta, tanto normalmente
como cuando se daña la reserva periférica de células T, como sucede en el SIDA y durante la quimioterapia por
cáncer.
o Ganglio linfático:
Formado por una zona cortical con linfocitos B en folículos linfoides primarios y secundarios, estos últimos
también llamados de centro germinal, con linfocitos B activados y proliferantes y LT helper foliculares, además
es donde tiene lugar el cambio de isotipo, la hipermutación somática, la selección de LB de alta afinidad por Ag
y la generación de las células de memoria. La zona medular del ganglio está formada por cordones medulares
donde se encuentran los LB, LT, células plasmáticas y macrófagos.
2
o Bazo:
Comprendido por una pulpa blanca con tejido linfoide periarteriolar (PALS), LT predominantemente CD4+ y
acúmulos de LB que forman folículos; una zona marginal entre el PALS y la pulpa roja, con LB y macrófagos; y
una pulpa roja con macrófagos para eliminar hematíes envejecidos.
o Tejido linfoide asociado a mucosas (MALT):
Es un tejido linfoide no encapsulado de los epitelios mucosos del tracto GI, respiratorio y genitourinario,
presenta gran predominio de Ac tipo IgA.
2. SISTEMA INMUNITARIO INNATO
Es la segunda línea de defensa del organismo cuando es superada la primera (piel, mucosas, ácidos grasos de la piel,
pH del estómago). Todos los microorganismos multicelulares, incluido el ser humano, han desarrollado una cantidad
limitada de moléculas codificadas por la línea germinativa que reconocen a múltiples grupos de microorganismos
patógenos. Puesto que la variedad de microorganismos patógenos para el ser humano es enorme, las moléculas del
sistema inmunitario innato perciben “señales peligrosas” y reconocen a los PAMP, o bien reconocen a las moléculas
de las células del hospedador producidas por reacción a la infección, como son las proteínas del choque térmico y
fragmentos de la matriz extracelular.
Los PAMP son unas moléculas fundamentales codificadas por la línea germinativa que deben permanecer como
estructuras vitales para la virulencia y la supervivencia del microorganismo, de modo que los microorganismos no
pueden mutar las moléculas de los PAMP para evadir las respuestas inmunitarias innatas del hospedador.
Los PRR son proteínas del hospedador del sistema inmunitario innato que reconocen a los PAMP o a las moléculas de
señales peligrosas y que no están sujetos a recombinación cromosómica como los receptores de células T y B. Todo
esto va a producir la activación/producción de la secuencia del complemento, citoquinas y péptidos antimicrobianos;
así como la activación de fagocitos, con la producción de diversas interleucinas (IL-1, 6, 8, 12 y TNF alfa) y activación
de las células dendríticas del hospedador para que maduren y expresen moléculas en la superficie que mejoran la
presentación de antígeno para responder a estos elementos extraños. Los intercambios de señales entre APC y
linfocitos T produce la activación de éstos y la iniciación de la respuesta inmune adaptativa. Además de reconocer los
PAMP, reconocen constituyentes propios alterados o liberados en procesos de daño celular, los DAMP (damage
associated molecular patterns).
Los principales PRR son: lectinas de tipo C, proteínas ricas en leucina, proteínas del receptor barredor (scavenger) de
los macrófagos, pentraxinas plasmáticas, transferasa lipídica e integrinas. Algunas glucoproteínas colágenas de PRR
con dominio de lectina tipo C (colectinas), junto con otras dos familias de proteínas (las pentraxinas y los receptores
barredores de macrófagos) tienen la propiedad de opsonizar a las bacterias para su fagocitosis por macrófagos, y
también pueden activar la cascada del complemento para destruir bacterias. Las integrinas son moléculas de
adherencia de la superficie celular que señalan a las células una vez que éstas se unen al LPS bacteriano y activan a los
fagocitos para que ingieran a los patógenos.
Existen varios mecanismos de unión entre el sistema inmunitario

innato y el adaptativo:
• Una proteína plasmática de unión a LPS, que enlaza y transfiere

LPS hasta el receptor de LPS del macrófago, CD14.
• Una familia de proteínas del ser humano, llamadas proteínas de
tipo peaje (toll-like-receptor, TLR), que están vinculadas con
CD14, LPS de enlace, células epiteliales emisoras de señales,
células dendríticas y macrófagos, para producir citocinas y
mejorar a las moléculas de superficie celular emisoras de señales
sobre el inicio de las respuestas inmunitarias adaptativas.
Las proteínas TLR se expresan en los macrófagos, células dendríticas y células B, así como en una gran variedad de
células no hematopoyéticas como son las células epiteliales respiratorias.
Tras la unión al LPS, estos receptores activan una serie de acontecimientos intracelulares que originan la destrucción
de las bacterias, así como, al reclutamiento y posterior activación de los LT y LB específicos de Ag. Sin embargo, aunque
es un sistema muy eficaz, no puede protegernos de todas las infecciones, pues los microorganismos crecen muy
deprisa y pueden evadir las defensas innatas de los vertebrados.
2.1. CÉLULAS EFECTORAS DE LA INMUNIDAD INNATA
o Monocitos-macrófagos:
Proceden de células precursoras de la médula ósea y su semivida en circulación sanguínea es de 1-3 días. Los
monocitos abandonan la circulación periférica marginándose en los capilares y migrando a la gran reserva
extravascular. Los macrófagos hísticos surgen de la migración de los monocitos de la circulación y de la
proliferación de los precursores de los macrófagos en los tejidos. Las localizaciones más frecuentes hísticas son:
ganglios linfáticos, bazo, médula ósea, tejido conectivo perivascular, las cavidades serosas, tejido conjuntivo
cutáneo, el pulmón (macrófagos alveolares), el hígado (células de Kupffer), el hueso (osteoclastos), el sistema
nervioso central (microglía) y las membranas sinoviales (células de revestimiento de tipo A).
En general están en la primera línea de defensa e ingieren y destruyen microorganismos mediante la liberación
de productos tóxicos, como peróxido de hidrógeno (H2O2) y óxido nítrico (NO). Los mediadores inflamatorios
producidos por los macrófagos atraen a algunas células efectoras adicionales, como los neutrófilos, al sitio de
infección. Estos mediadores incluyen las prostaglandinas, leucotrienos, factor activador de plaquetas, citoquinas
como la IL (IL-1), el factor de necrosis tumoral (TNF-α), IL6, IL12 y quimiocinas.
Los monocitos-macrófagos actúan como células presentadoras de antígeno (APC), y además generan la
destrucción de bacterias, células tumorales e incuso de células hematopoyéticas normales cubiertas de
anticuerpos (Ac) (citopenias autoinmunes).
o Células dendríticas:
Tienen dos subgrupos, células dendríticas mieloides y plasmocitoides. Son las principales CPA del organismo.
Las mieloides se diferencian en macrófagos/monocitos o bien células dendríticas específicas de tejido como son
las células de Langerhans de la piel. Las plasmocitoides son células ineficientes para presentar Ag pero potentes
secretores de INF de tipo I en respuesta a infecciones víricas (el INF es la molécula antiviral por excelencia).
Cuando las células dendríticas entran en contacto con productos bacterianos, proteínas víricas o proteínas del
hospedador liberadas como señales de peligro por las células en riesgo, las moléculas del agente infeccioso se
unen a diversos TLR y activan a las células dendríticas para liberar citocinas y quimiocinas (papel reclutador) que
estimulan a su vez la activación de las células del sistema inmune innato, el cual responde al microorganismo
invasor, y preparan a los LT y LB del sistema inmune adaptativo para responder, por eso son células puente entre
la inmunidad innata y la adaptativa.
o Linfocitos granulares grandes y células citolíticas:
Los linfocitos granulares grandes o NK constituyen el 5-10% de los linfocitos de sangre periférica y son células
no adherentes, no fagocíticas, con grandes gránulos citoplasmáticos azurófilos. No expresan BCR ni TCR sino
receptores de superficie para la porción Fc de la IgG (CD16), para NCAM-1 (CD56), y muchos de ellos expresan
algunos marcadores de la estirpe T, en particular CD8, y proliferan en relación a la IL-2. Pertenecen al sistema
inmune innato, no al adaptativo.
Las células NK surgen de la médula ósea y el timo, y comparten algunas características con los monocitos-
macrófagos y con los neutrófilos (median la citotoxicosis celular dependiente de Ac) y la actividad citolítica
(actividad NK). En el primer caso se unen a la célula diana opsonizada (recubierta de Ac) por medio de la región
Fc del Ac, lo que da lugar a la lisis de la célula diana por la célula efectora. La actividad citolítica es la destrucción
no inmunitaria, sin restricción por MCH o (HLA) y no mediada por Ac, por lo común de células malignas, células
extrañas trasplantadas o células infectadas por virus. Por consiguiente, la actividad de la célula NK es importante
en la vigilancia y destrucción de células anfitrionas malignas o infectadas por virus.
La capacidad de las células NK para destruir células diana guarda una relación inversa con la expresión en dichas
células de moléculas de MCH de clase I que son reconocidas por receptores en la superficie de las NK (los KIR),
esto previene la destrucción de células sanas del huésped.
Pero, además, las células NK para eliminar células malignas e infectadas por virus, requieren de la activación
mediante el reconocimiento de las moléculas de activación citolítica en la superficie de las células diana. Existen
3 moléculas en las células citolíticas (NKp46, NKp30 Y NKp44) que se denominan en forma colectiva receptores
de citotoxicidad natural (natural cytotoxicity receptor, NCR) y median la activación de la célula citolítica contra
las células diana.
Existe un subgrupo que expresa CD3 y juega un papel en la defensa contra microorganismos intracelulares.
o Neutrófilos, eosinófilos y basófilos.
Los granulocitos están presentes en casi todas las formas de inflamación y son amplificadores y efectores de las
repuestas inmunitarias innatas. Derivan de células madre de la médula ósea. Cada tipo de granulocito deriva de
una subclase diferente de célula progenitora que prolifera por la acción de los factores estimuladores de
colonias.
Los neutrófilos expresan receptores de la Fc para la IgG (CD16) y para componentes activados del complemento
(CD3 o CD35). Destruyen los agentes patógenos gracias a la interacción de los neutrófilos con las bacterias
opsonizadas o inmunocomplejos, por medio de tres mecanismos: fagocitosis, su principal función;
degranulación, liberan gránulos azurófilos (contienen mieloperoxidasa, lisozima, elastasa y otras enzimas),
gránulos específicos (lactoferrina, lisozima, colagenasa y otras enzimas) y generan radicales superóxidos
microbicidas en la superficie del neutrófilo, la generación de superóxidos produce inflamación por lesión directa
de los tejidos y por la alteración de algunas macromoléculas como el colágeno y el ácido desoxirribonucleico; y
formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NETs) o netosis, que consiguen que el patógeno no se
disipe.
Los eosinófilos expresan receptores de la Fc de la IgG (CD32) y son potentes células efectoras citotóxicas para
varios organismos parasitarios. El contenido intracitoplasmático del eosinófilo, como la proteína mayor básica,
la proteína catiónica del eosinófilo y la neurotoxina derivada del eosinófilo, son capaces de lesionar
directamente los tejidos y pueden ser la causa, en parte, de la disfunción orgánica de los síndromes
hipereosinófilos. Dado que el gránulo eosinófilo contiene enzimas de tipo antiinflamatorio (histamina,
arilsulfatasa, fosfolipasa D), los eosinófilos pueden atenuar o interrumpir reacciones inflamatorias activas en la
homeostasia normal de la inflamación. Si existe eosinofilia hay que pensar en que existe una parasitación o
alergia.
Los basófilos y mastocitos de los tejidos son potentes reservorios de citocinas como IL4 y pueden responder a
bacterias y virus con producción de citocina antipatógena a través de múltiples TLR que se expresan en su
superficie. Las células plasmáticas y los basófilos también median la inmunidad a través de la fijación de Ac
antipatógenos. Esto es un mecanismo importante de defensa frente a los parásitos. Los basófilos expresan
receptores de superficie para IgE (que estaría unido al Ag) produciendo la degranulación de mediadores neo y
preformados como histamina, factor quimiotáctico de la anafilaxis del eosinófilo y proteasa neutral (mediadores
de reacciones de hipersensibilidad inmediata alérgica-anafilaxia). También expresan receptores para los
componentes del complemento activado (C3a y C5a), a través de los cuales pueden efectuarse directamente la
liberación de mediadores. Sobre todo, actúan en infecciones bacterianas. Tienen un papel importante en las
alergias.
2.2. SISTEMA DEL COMPLEMENTO
Es un sistema de proteínas séricas que pueden interactuar entre sí y con Ac, produciendo una serie de señales
químicas y respuestas destructivas.
El sistema del complemento tiene 4 vías:
o Vía clásica: estimulada por complejos inmunitarios Ag-Ac. Se activa por la unión de varios subtipos y subclases
de Ig (IgM, IgG) con la fracción C1. Forma parte del sistema adaptativo.
o Vía de activación de la lectina fijadora de manosa (MBL): estimulada por los microorganismos con grupos
terminales de manosa. Comienza con la unión de los PAMP a la proteína ligadora de manosa (IMBP), azúcar de
hongos y bacterias. No precisan anticuerpos.
o Vía alternativa: estimulada por microorganismos o células tumorales. Se produce por la unión de los PAMP de
la superficie microbiana a la fracción C3 del complemento que también actúa como PRR soluble. Es la más
primitiva.
o Vía terminal: es común para las tres primeras vías y origina el complejo de ataque de la membrana que lisa a
las células.
La activación de la vía clásica del complemento

es a través de C1, C4 y C2, y la activación de la
vía alternativa es por medio de los factores D,
C3, y factor B, lo que induce la segmentación y
activación del C3. Todas las vías consiguen
convertasas de C3, que consiguen ampliar la
producción de grandes cantidades de C3b.
Estos elementos son indispensables para la

opsonización en preparación para la fagocitosis.
La vía MBL sustituye las proteasas de la serina
relacionadas con MBL 1 y 2 por C1q, C1r y C1s
para activar a C4, activándose por la presencia
de manosa en la superficie de bacterias y virus.
Las tres vías para la activación del complemento convergen en la vía terminal común. La segmentación de C3 por
cada vía induce la activación de C5, C6, C7, C8 y C9, originando el complejo de ataque a la membrana de las células
o bacterias destinatarias, para lisarlas.
Los componentes del complemento cuando interactúan se dividen en 2 moléculas, una de ellas sirve para activar
la siguiente fracción de la cascada del complemento y la otra tienen propiedades inflamatorias (anafilotoxinas):
o C4a y C5a atrae a neutrófilos y macrófagos a la zona de interés.

o C3a aumenta la permeabilidad vascular, libera histamina de basófilos, mastocitos y plaquetas.
o El C3b unido a la superficie microbiana actúa como una opsonina potente, lo que aumenta la destrucción
fagocítica de los microorganismos unidos a C3b.
Las funciones del sistema complemento son:

o Defensa frente a la infección y eliminación de células cancerosas.
o Respuesta inflamatoria mediante anafilotoxinas.
▪ C3a y C5a: contracción del músculo liso, vasodilatación, aumento de permeabilidad vascular y reclutamiento
de leucos.
▪ En grandes cantidades puede provocar shock anafilactoide.
o Eliminación de inmunocomplejos y células apoptóticas sin activar al SI.
o Regular la respuesta inmune humoral y celular.
2.3. CITOCINAS
Son proteínas solubles producidas por células tanto hematopoyéticas como no hematopoyéticas. Son cruciales en
las respuestas del SI innato y adaptativo. Intervienen en el crecimiento, desarrollo y activación del SI y en la
mediación de la reacción inflamatoria. Hay fármacos que las inhiben, como en el caso del TNF, IL-1 o IL-6, factores
inflamatorios. Estos fármacos, por tanto, pueden inhibir la respuesta ante infecciones y desarrollo de tumores.
Su función es redundante (distintas citocinas tienen funciones similares) y pleomórfica (una misma citocina puede
tener funciones diferentes sobre diferentes células).
o Autocrina: la célula diana es la misma que secreta la citocina.
o Paracrina: la célula diana se localiza en las proximidades.
o Endocrina: la célula diana está en un lugar muy distante.
Las citocinas que actúan en los leucocitos son las denominadas interleucinas (IL), sin embargo, hay muchas que
actúan a otros niveles, dividiéndose en 3 familias estructurales: la familia de la hematopoyetina, la familia del TNF
(IL-1, factor de crecimiento derivado de plaquetas -PDGF- y factor transformador del crecimiento -TGF), y la familia
de las quimiocinas CXC y c-c.
Las quimiocinas son citocinas que regulan el tránsito y el movimiento celular. Se trata de una familia de 50 citocinas
proinflamatorias que son quimiotácticas para diferentes tipos celulares, se agrupan en 4 subfamilias: CC, CXCA, XC,
CX3C. Ejercen su función mediante su unión a glucosaminoglicanos de la matriz extracelular y de las superficies
endoteliales y permite el gradiente celular en los tejidos. Potencian la función adhesiva de las integrinas y participan
en la definición de la funcionalidad de los linfocitos T, por eso, en las enfermedades inflamatorias encontramos
desequilibrios en la expresión de quimiocinas. Desde un punto de vista funcional se distinguen:
o Homeostáticas: implicadas en el tráfico de leucocitos y en la distribución estructurada de los diversos tipos
celulares en los tejidos linfoides.
o Inflamatorias: inducidas en respuesta a estímulos inflamatorios.
2.4. MOLÉCULAS DE ADHESIÓN, RECIRCULACIÓN Y GUÍA
Diversas moléculas de superficie (adhesinas, integrinas, selectinas) se usan por varios elementos del sistema
inmune para estabilizar la unión de las células y facilitar la unión de los leucocitos a las superficies endoteliales para
que abandonen los vasos sanguíneos y entren en los tejidos circundantes para identificar y acumularse en las zonas
de inflamación. Además, las células se ayudan de las quimiocinas para atraerlas y guiarlas a su destino.
2.5. OTROS MECANISMOS DE DEFENSA INESPECÍFICOS
o Los interferones no inmunes (IFN-a, IFN-b) inhiben la multiplicación intracelular de los virus y pueden activar
ciertas respuestas del hospedador mejoran la capacidad de las células infectadas por virus para presentar
péptidos virásicos a los linfocitos T CD8+ y activan a las células NK.
o Las células NK cumplen un papel defensivo en las primeras fases de una infección por parásitos intracelulares.
o Las células Tγδ de los epitelios pueden contribuir a la defensa del hospedador en las superficies internas.
o Las células B de tipo CD5+ forman una población distinta que produce anticuerpos frente a productos
bacterianos comunes que funcionan como antígenos timo independientes de tipo 2 (TI-2). Poseen un repertorio
muy limitado de receptores, sin embargo, la respuesta de los CD5+ es mucho más rápida que la de los otros
linfocitos B, siendo operativa al cabo de sólo 48 horas.
2.6. CONSECUENCIAS DE LA RII
o Sepsis. Si el microorganismo logra llegar a la circulación sanguínea se pone en marcha un mecanismo que puede
llegar a ser catastrófico para el hospedador: Los macrófagos liberan TNF-a que se distribuye por todo el cuerpo,
causando vasodilatación y pérdida de plasma generalizadas, con shock. Se produce coagulación diseminada, que
conduce a la formación de pequeños trombos y al agotamiento de enzimas de coagulación. Ello conduce al fallo
funcional de varios órganos vitales (riñones, hígado, corazón y pulmones) con gran peligro de muerte.
o Respuesta de fase aguda. Se debe sobre todo al efecto de la IL-6 del macrófago sobre los hepatocitos del hígado,
que producen grandes cantidades de proteínas de fase aguda: La proteína C-reactiva (CRP), al unirse a una
bacteria, no solamente la opsoniza, sino que además activa la cascada del complemento y la proteína de unión
a manosa (MBP): es una lectina dependiente de Ca que se une a grupos manosa de las envueltas.
3. SISTEMA INMUNITARIO ADAPTATIVO
Produce respuestas específicas para cada Ag o microorganismo patógeno extraño y permite reconocer patógenos con
los que nunca ha entrado en contacto o ni siquiera existen. Este sistema depende de los linfocitos T y B y de sus
receptores de reconocimiento de patógenos: TCR (dentro de las células) y BCR (fuera de las células). Existe una gran
variabilidad con 1011 linfocitos diferentes y con un receptor específico en cada uno de ellos, sin embargo, esto hace
que existan pocos que sean muy específicos para cada patógeno.
Necesitan proliferar durante al menos una semana para poder eliminar un microorganismo y para una función óptima
necesita que haya interacción entre varias células (linfoides o no) y factores solubles. Tras el primer contacto con el Ag
(sensibilización inmunitaria), la siguiente exposición provoca una respuesta inmunitaria más rápida e intensa
(memoria inmunitaria). Consta de dos ramas, la inmunidad celular y la inmunidad humoral. La inmunidad humoral es
importante en la defensa frente a gérmenes extracelulares y la inmunidad celular es importante la defensa frente a
gérmenes intracelulares como los virus.
Por tanto, las propiedades de la respuesta inmune adaptativa son las siguientes:
• Especificidad: las respuestas inmunitarias son específicas para diferentes componentes estructurales de proteínas
complejas, liposacáridos y otros antígenos.
• Diversidad: reconoce un número casi infinito de patógenos a través de un amplio número de receptores
antigénicos.
• Memoria inmunológica: permite una respuesta rápida frente al patógeno.
• Tolerancia: discrimina los tejidos propios evitando su daño.
• Autolimitación: la respuesta inmunitaria decae con el tiempo una vez eliminado el antígeno.
Las fases de la respuesta adaptativa siguen el siguiente orden:
• Reconocimiento (receptores BCR/TCR).

• Activación: requiere dos señales sobre el linfocito: la que proviene del Ag y la de la célula coestimuladora o
accesoria.
• Proliferación en un clon de linfocitos específicos.
• Diferenciación: cuando el número de linfocitos es suficiente para eliminar el Ag, adquieren su función efectora
definitiva.
• Regulación.
• Una pequeña parte de estos linfocitos quedan como células de memoria.
• Función efectora: Los LB se diferencian a células plasmáticas productoras de Ac y los LT a LT cooperadores o LT
citotóxicos.
Los efectores principales de la inmunidad celular son los LT, mientras que los de la inmunidad humoral son los LB.
3.1. LINFOCITOS T
Se originan en la médula ósea y migran al timo donde maduran. En los ganglios linfáticos los encontramos en las
regiones paracorticales profundas alrededor de los centros germinales de las células B, y en el bazo se localizan en
las zonas periarteriolares de la pulpa blanca. Los linfocitos T no reconocen formas solubles de Ag, sino pequeños
fragmentos de Ag asociados a las moléculas de histocompatibilidad (MHC o HLA).
Algunos linfocitos T maduran hacia células T citotóxicas CD8+, capaces de lisar las células extrañas o infectadas por
virus (células efectoras efímeras). Las células T CD4+, por su parte son las células reguladoras básicas de la función
de los LT, LB y monocitos, mediante la producción de citocinas y el contacto celular directo.
Dos grupos de células T con memoria prolongada son desencadenados por las infecciones: los linfocitos T de
memoria efectora y de memoria central.
o Los linfocitos T de memoria efectora residen en órganos no linfoides y responden con rapidez a infecciones
patógenas repetidas con la producción de citocinas y funciones citotóxicas para destruir a las células infectadas
con virus.
o Los linfocitos T con memoria central residen en órganos linfoides donde restituyen a los linfocitos T con
memoria prolongada, breve y efectora según requiera.
3.1.1. Determinantes celulares LT
Algunas moléculas de superficie celular (CD) indican las capacidades funcionales de linfocitos T (sobre todo) y
otras células.
▪ CD3 es un complejo de varias moléculas asociadas con el receptor del Ag de los linfocitos T. Da soporte al
TCR y participa en señales transmembrana cuando el TCR está ocupado. Está en todos los linfocitos T.
▪ CD4 está en todos los linfocitos cooperadores y en los subgrupos de hipersensibilidad retardada. La molécula
CD4 se encuentra asociada con el TCR y reconoce las moléculas del MHC de clase II en las células
presentadoras de Ag (APC).
▪ CD8 se encuentran en los linfocitos T de los subgrupos citotóxicos. Las moléculas CD8 se encuentran
asociadas con el TCR y reconocen las moléculas MHC de clase I.
Todas las células αβ expresan CD4 o CD8 (solo conjuntamente brevemente antes de diferenciarse precozmente
en un linaje o en otro). Las células T gδ se desarrollan de forma diferente y a menudo no expresan ni moléculas
CD4 ni CD8.
3.1.2. Linfocitos T colaboradores
Inician respuestas proliferativas, ayudan a otros linfocitos T y participan en las respuestas inflamatorias. La ayuda
de los linfocitos T se debe a la producción de una gran cantidad de citoquinas necesarias para la activación,
proliferación y diferenciación de las células que participan en la respuesta inmune, incluidas las mismas células
T.
Las células T CD4 se dividen en varios subgrupos: Th1, Th2, Th17 y Th foliculares, que segregan diferentes tipos
de citoquinas.
Todas estas células comparten el marcador CD4+ y receptores que reconocen combinaciones de Ag y moléculas
HLA de clase II.
Los linfocitos TH1 ayudan a otras células T efectoras como a linfocitos T citotóxicos a producir respuestas
mediadas por células. Se caracterizan por la producción de IL-2, TNF-α, IF-γ. Facilitan la eliminación de patógenos
intracelulares mediado por macrófagos y participan en las respuestas de hipersensibilidad retardada (DTH). El
IF-γ disminuye la actividad de las células Th2.
Las células TH2 ayudan a la mayoría de las células B. Se caracterizan por la producción de IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e
IL-13. Ayudan a los linfocitos B a desarrollar cambios de isotipo que llevan a la producción de IgG1, IgG3 e IgG4
y facilitan la eliminación de patógenos extracelulares. Además, inducen la producción de IgE para la lucha contra
parásitos y procesos alérgicos. La IL-10 disminuye la actividad de las células Th1.
Los linfocitos TH17 presentan funciones reguladoras, secretando IL-17 que regula las células TH2. La IL-17 activa
a los neutrófilos por lo que participan en la fisiopatología de las enfermedades autoinmunes.
Las células Thfoliculares producen citocinas tipo Th1 y Th2 y participan en la proliferación y diferenciación de
linfocitos B.
3.1.3. Linfocitos T citotóxicos
Pueden lisar otras células que identifican como alteradas por infecciones o transformaciones. Lo hacen a través
del contacto directo o con una citolisina de acción corta. Necesitan de las células TH1 para proliferar y
diferenciarse. Portan moléculas CD8 y TCR que reconocen combinaciones de Ags y moléculas HLA de clase I en
la superficie de la células presentadoras de Ags (donde se activan primero) y en la superficie de células que
posteriormente identifican como dianas a destruir. Para que una CTL ataque debe ver en la célula diana la misma
combinación de Ags y moléculas de clase I que produjo la estimulación inicial.
Las células DTH (subgrupo de TH1) son portadoras de moléculas CD4 y activadas por combinaciones de Ags y
moléculas HLA de clase II, producen citoquinas que atraen y activan a los macrófagos. Los macrófagos sin
especificidad por el Ag producen una respuesta inflamatoria local que surge 24-72 horas después de la
exposición al Ag.
Los linfocitos T similares a las NK (NKT) expresan tanto receptores de células T como de células NK, tienden a
reconocer y responder a fragmentos de Ags no peptídicos presentados por las moléculas de clase CD1. Están
presentes en el sistema inmune de las mucosas
Los linfocitos TCR gδ no expresan CD4 y CD8. Su ontogenia, distribución y funcionalidad no es tan conocido
como los TCR αβ y su función principal es la defensa de los epitelios cutáneo-mucosos.
3.1.4. Receptores de linfocitos T
El receptor T (TCR) está codificado por un grupo de genes que codifican 4 cadenas de polipéptidos (α, β, γ y δ)
cada uno con dominios variables y constantes. El TCR es un heterodímero, una combinación de cadenas α, β o γ
y δ que reconoce y se une al Ag. Este heterodímero forma complejos con algunas moléculas (CD3, CD4 y CD8)
que proporcionan estabilidad y funciones auxiliares al TCR. El TCR está restringido al reconocimiento y unión al
Ag situado en superficies celulares y no puede unirse a Ag libres.
3.1.5. Sinapsis inmunológica
Constituye las interacciones entre el LT y la CPA para activar al linfocito y poner en marcha la respuesta inmune.
Formada por una primera señal de activación mediada por CD3 y una segunda señal de activación
(coestimulación) mediada por el receptor CD28 del LT y B7 (CD80, CD86) de la CPA. Si no se produce esta
interacción aparece el fenómeno de anergia.
En fases iniciales de activación aparece otra molécula de membrana, CD152 (CTLA4) que interacciona con B7
compitiendo con CD28. El efecto de CD152 es desactivar al LT e inhibir la respuesta inmune.
3.2. LINFOCITOS B
Las células B maduras comprenden 10 a 15% de los linfocitos sanguíneos periféricos humanos, 20 a 30% de las
células de los ganglios linfáticos, 50% de los linfocitos esplénicos y cerca de 10% de los linfocitos de la médula ósea.
Expresan en su superficie moléculas de Ig que funcionan como receptores de Ag de células B, además de

componentes activados del complemento (C3d o CD21, C3b o CD35). A diferencia de las células T que solo
reconocen fragmentos peptídicos procesados de Ag convencionales incluidos en las hendiduras antigénicas de las
moléculas MCH o (HLA) de las clases I y II de las APC, las células B son capaces de reconocer y proliferar por reacción
a Ag nativos enteros y no procesados mediante la unión del Ag a receptores de Ig de superficie de las células B, no
eliminan el patógeno, sino que lo reconocen para facilitar su destrucción por los mecanismos de inmunidad innata
(complemento y fagocitos). La función básica de los LB es producir Ac y, en ocasiones, pueden actuar como APC.
El desarrollo de los LB puede separase en dos fases: el desarrollo independiente del Ag y el dependiente del Ag:
o El primero se produce en los órganos linfoides primarios, como son el hígado fetal y la médula ósea, y comprende
todos los estadios de maduración de la célula B hasta la célula B madura con Ig.
10
o La segunda está dirigida por la interacción del Ag con Ig de la célula B, lo que propicia la inducción de células B
de memoria, cambio de clase de Ig y formación de células plasmáticas, dándose estos cambios en los órganos
linfoides secundarios, como son los ganglios linfáticos, el bazo y las placas de Peyer del intestino.
Cada linfocito B o clon de linfocitos B expresan una sola especie de Ig y es capaz de reconocer y unirse a un solo
epítopo. Las Igs pueden permanecer unidas a la membrana plasmática o ser secretadas. Cuando la Ig está unida a
la membrana del linfocito B detecta el Ag o el epítopo para el que es específica esta Ig. La unión Ig de superficie y
el determinante Ag, junto con la ayuda de linfocitos T (señales proliferativas y de diferenciación) provoca la
proliferación y maduración de las células B que se convierten en células plasmáticas con gran capacidad de
secreción de Igs o en células B de memoria.
Cuando las Igs se segregan por las células plasmáticas, las Igs se unen al Ag de interés “marcándolo” para eliminarlo
o para producir una interacción posterior con otras células o moléculas (fagocitos, complemento).
3.3. INMUNOGLOBULINAS
La principal función es la unión específica al Ag y la inactivación o eliminación de toxinas, microbios, parásitos y

otras sustancias nocivas para el organismo. Todas las Ig tiene una estructura básica de dos cadenas pesadas y dos
cadenas ligeras. Las cadenas ligeras tienen una región variable (VL) y una región constante (CL). Las cadenas
pesadas tienen una región variable (VH) y tres o cuatro constantes (CH) dependiendo del isotipo.
La división enzimática de la molécula de la Ig por papaína

produce 2 fragmentos ligadores de Ag (Fab) y un fragmento
cristalizable (Fc). Las regiones variables (VL y VH), constituyen la
región de la molécula que se une al receptor (Fab). Las regiones
constantes sobre todo la Fc es responsable de las interacciones
posteriores entre la Ig ligada por el Ag y otras células y moléculas
del SI una vez cubiertas todas las regiones ligadoras de Ags de las
Igs.
Las regiones constantes de las cadenas pesadas existen en 5 formas principales cada una asociada con un isotipo
de Ig particular o clase: Cα (IgA), Cδ (IgD), Cε (IgE), Cν (IgG), Cμ (IgM). La IgG pueden dividirse en varias subclases:
IgG1, IgG2, IgG3, IgG4. La IgA en dos, IgA1 e IgA2.
o La IgG se divide en 4 subclases (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4) y es monomérica. Es la Ig principal del plasma, constituye
el 75-80%, atraviesa la placenta y todas excepto IgG4 activan el complemento. El depósito de IgG4 produce
enfermedad.
o La IgA se divide en dos (IgA1 e IgA2) y puede mostrarse como monómero en sueros o como dímero en moco,
saliva y lágrimas. Es una clase predominante en las secreciones (lágrimas, saliva, secreciones nasales y del
aparato digestivo y leche humana). Se excreta en forma de dímero.
o La IgM es la principal Ig de membrana, aparece en células B inmaduras. Se excreta en forma de pentámero en

las primeras fases de la respuesta inmune, por lo que se trata de un marcador de infección reciente.
o La IgD junto con la IgM es uno de los principales receptores de antígeno de la superficie de la célula B, pero no
se produce forma secretada de cadena H, por lo que no se detecta en plasma. Es monomérica.
o La IgE es la principal implicada en activar a los mastocitos y basófilos, uniéndose a estas células a través de la
región Fc. Media sobre todo reacciones de tipo alérgico y también frente a parásitos. Monomérica.
La variabilidad entre las Igs deriva de 3 fuentes:
o Los alotipos se producen por diferencias leves en la secuencia de los aminoácidos de las regiones constantes de
las cadenas pesadas o ligeras por ligeros polimorfismos de los genes que codifican estas moléculas. No afecta a
la función. Son hereditarios en las familias de forma mendeliana.
11
o Los isotipos determinados por diferencias sustanciales en las regiones constantes de las cadenas pesadas, que
afecta a las propiedades funcionales de las Igs.
o Los idiotipos: muchos determinantes antigénicos pueden estar unidos en más de una forma a la Ig y por tanto
puede haber múltiples Igs distintas con la misma especificidad antigénica.
3.3.1. Funciones
▪ Unión específica al Ag: reside en el fragmento Fab, los dominios variables de las cadenas ligera y pesada.
Dentro de las regiones VH y VL existen tres regiones hipervariables (HR 1, 2 y 3), que son las que forman las
paredes del sitio de combinación con el antígeno y determinan su complementariedad.
▪ Funciones efectoras: mediadas por los dominios constantes de las cadenas pesadas, concretamente CH2 y
CH3 (que pertenecen a la región Fc):
 Activación del complemento.

 Unión a los receptores para el Fc de las células fagocíticas, con lo que facilita la fagocitosis.
 Unión a los receptores para el Fc de los mastocitos, basófilos y eosinófilos, induciendo así su
degranulación.
 Unión a los receptores para el Fc de la membrana de las células NK.
 Capacidad de atravesar membranas del organismo, como la placenta (sólo la IgG).
▪ “Switching”: cambio de isotipo de la cadena pesada. Tras unión con el Ag y activación de la célula B, se inicia
la síntesis de cadenas pesadas distintas de la IgM de membrana, que se secretan al plasma.
▪ Opsonización: recubrimiento de una partícula extraña por Ig, de forma que las regiones Fc son reconocidas
por células fagocíticas (macrófagos, neutrófilos), lo que permite englobar al material extraño.
▪ Citotoxicidad dependiente de Ac: los Ac recubren partículas extrañas. Las células efectoras reconocen la
porción Fc de los Ac y ejercen la lisis de la célula recubierta.
▪ Degranulación de mastocitos y basófilos: se produce tras la unión de la IgE al receptor para Fc de la superficie
de mastocitos y basófilos.
12
TEMA 2. TOLERANCIA INMUNITARIA Y AUTOINMUNIDAD
La tolerancia inmunitaria se define como una falta de respuesta a un antígeno (Ag) inducida por la exposición anterior
a ese Ag. Cuando los linfocitos específicos se encuentran con sus Ag pueden activarse, lo que conduce a las respuestas
inmunitarias, o pueden inactivarse o eliminarse, lo que lleva a la tolerancia. Los Ag que inducen tolerancia se llaman
tolerógenos o Ag tolerogénicos, para distinguirlos de los inmunógenos que generan inmunidad. Un solo Ag puede ser
un inmunógeno o un tolerógeno, dependiendo de las condiciones en las que se muestre a los linfocitos T específicos.
No tolerar lo propio da lugar a reacciones inmunitarias contra Ag propios (autógenos), tales reacciones se llaman
autoinmunidad (enfermedades autoinmunes).
1. GENERALIDADES DE LA TOLERANCIA INMUNITARIA
Los sujetos normales toleran sus propios Ag porque los linfocitos que reconocen los Ag propios mueren o son
inactivados o porque la especificidad de estos linfocitos cambia.
La tolerancia se debe al reconocimiento de Ag por linfocitos específicos, la tolerancia es específica del antígeno.
La tolerancia frente a lo propio puede inducirse en linfocitos autorreactivos inmaduros en los órganos linfáticos
primarios (tolerancia central) o en linfocitos maduros en zonas periféricas (tolerancia periférica). La tolerancia central
no es perfecta, y algunos linfocitos autorreactivos llegan a completar su maduración, por lo que será necesaria la
participación de los mecanismos de la tolerancia periférica para impedir la activación de estos linfocitos
potencialmente lesivos.
La tolerancia central se produce durante una fase de la maduración de los linfocitos en la que el encuentro con el
antígeno puede llevar a la muerte celular o la sustitución del receptor para el antígeno autorreactivo por uno que no
sea autorreactivo. Los órganos linfáticos generadores contienen, sobre todo, antígenos propios y no antígenos
extraños, porque estos últimos que entran desde el ambiente externo suelen capturarlos los órganos linfáticos
periféricos, como los ganglios linfáticos, el bazo y los tejidos linfáticos mucosos, y no se concentran en el timo ni en la
médula ósea.
La tolerancia periférica se induce cuando los linfocitos maduros reconocen antígenos propios y mueren por apoptosis,
o se hacen incapaces de activarse tras exponerse a ese antígeno. La tolerancia periférica también la mantienen
linfocitos T reguladores (Treg) que suprimen activamente a los linfocitos específicos frente a antígenos propios.
Los Ag extraños sin señales coestimuladoras pueden inhibir las respuestas inmunitarias al inducir tolerancia en
linfocitos específicos.
La inducción de tolerancia inmunitaria se ha explotado como un método terapéutico para evitar respuestas
inmunitarias lesivas.
2. TOLERANCIA DE LOS LINFOCITOS T
2.1. TOLERANCIA CENTRAL
Ocurre en el timo. Sobre todo esto se refiere a los TCD4. Muchos linfocitos T inmaduros con gran avidez por Ag
propios (unos que se producen en el timo y otros que llegan por la sangre), mueren por apoptosis en la corteza
tímica.
Algunos linfocitos TCD4 autorreactivos que se encuentran con antígenos propios en el timo no son eliminados, sino
que se diferencian a linfocitos T reguladores (Treg) específicos frente a esos antígenos. Estos abandonan el timo e
inhiben las respuestas frente a los antígenos propios en la periferia. No se sabe qué determina la elección entre la
eliminación y el desarrollo de los linfocitos T reguladores. Son posibles factores la afinidad del reconocimiento del
Ag, los tipos de células presentadoras de Ag (APC) que presentan el Ag y la disponibilidad de ciertas citocinas en el
timo.
13
2.2. TOLERANCIA PERIFÉRICA EN EL LINFOCITO T
Los diferentes mecanismos de tolerancia periférica son:
o Anergia (falta de respuesta funcional): La exposición

de los linfocitos T CD4 maduros a un Ag sin
coestimulación o inmunidad innata puede hacer a las
células incapaces de responder a ese Ag. Así, las células
autorreactivas no mueren, sino que pierden su
capacidad de responder al antígeno (en ellas se
bloquea la transducción inducida por el receptor TCR,
se unen a receptores inhibidores como la familia de los
CD28, que tienen como función terminar las
respuestas de los linfocitos T…). Probablemente los Ag
propios se muestran a propósito a linfocitos T
específicos sin inmunidad innata y coestimulación
fuerte.
o Regulación de las respuestas del linfocito T por

receptores inhibidores: Aunque se han descrito
muchos receptores inhibidores, los dos cuya función
fisiológica con la tolerancia frente a lo propio está
mejor establecida son CTLA-4 y PD-1.
▪ CTLA-4. Es de la familia del receptor CD28 que se une a moléculas B7 de las CPA. La expresión de CTLA-4 es
baja en la mayoría de los linfocitos T hasta que estos se activan por el antígeno. Además, se expresa en los
Treg, y media la función supresora de estas células ya que inhibe la activación de los linfocitos T vírgenes
(maduros que no han entrado en contacto aún con un antígeno). El bloqueo de CTLA-4 con anticuerpos da
lugar a un aumento de las respuestas inmunitarias a los tumores. A la derecha (imagen superior) un
recordatorio de lo que era el CTLA-4, si te acuerdas perfectamente, sigue leyendo.
▪ PD-1. También es de los receptores inhibidores de la familia del CD28. NO desempeña ningún papel en la
apoptosis del linfocito T. La PD-1 reconoce dos ligandos: PD-L1 y PD-L2. PD-L1 se expresa en las CPA y otras
células tisulares; PD-L2 en las CPA. La unión de la PD-1 a cualquiera de sus ligandos lleva a la inactivación de
los linfocitos T.
A ver, en el dibujo de la derecha, aunque ponga

anergia a todo: la parte de arriba (bloqueo de la señal)
es la que se corresponde con lo que el de inmuno llama
anergia (no hay coestimulación, el linfo se inactiva); la
parte de abajo es lo de la regulación por receptores
inhibidores.
o Supresión por los linfocitos T reguladores (Treg): Los

T reg son un subgrupo de linfocitos T CD4 cuya función
es suprimir las respuestas inmunitarias y mantener la
tolerancia frente a lo propio. Dos tipos de Treg:
▪ Treg tímicos o naturales son específicos frente a Ag

propios. Se generan en el timo.
▪ Treg periféricos o adaptativos pueden ser
específicos frente a a Ag propios o extraños. Se generan en los órganos linfáticos periféricos tras la exposición
de linfocitos TCD4 vírgenes a antígenos propios sin una respuesta innata fuerte.
14
Los linfocitos Treg parecen suprimir las respuestas inmunitarias en múltiples pasos:
▪ En la inducción de la activación del linfocito T en los órganos linfáticos y en la fase efectora de estas
respuestas en los tejidos.
▪ También puede suprimir directamente la activación del linfocito B e inhibir proliferación y diferenciación de
los linfocitos citolíticos naturales (NK).
Para ello, siguen diferentes mecanismos:
▪ Producción de las citocinas inhibidoras

IL-10 y TGF-β. TGFβ inhibe la
proliferación y funciones efectoras de
los Linfocitos T y la activación de los
macrófagos. IL-10 inhibe macrófagos y
células dendríticas activados (control de
reacciones inmunitarias innatas y de la
inmunidad celular).
▪ Capacidad reducida de las CPA de

estimular a los linfocitos T, por medio
de la unión del CTLA-4 situado en los
Treg a las moléculas B7 situadas en las
CPA (los linfocitos Treg impiden que las
CPA presenten bien a los linfocitos T).
▪ Consumo de IL-2, con lo que se priva a otras poblaciones celulares de su factor de crecimiento.
o Eliminación de linfocitos T mediante la muerte celular apoptósica. Sobre todo, linfocitos T que reconocen
antígenos propios con afinidad alta que son estimulados repetidamente con antígenos. Vías:
▪ Mitocondrial o intrínseca. Aumento

de permeabilidad de la membrana
mitocondrial que activa las caspasas
(sobre todo la 9) y se produce
fragmentación del ADN celular,
llevando a la apoptosis.
▪ Vía del receptor mortal o extrínseca.

Receptores de superficie celular que
activan la caspasa 8 situada en el
citoplasma y que activa la vía
mitocondrial.
El estímulo repetido de los linfocitos T da

lugar a la coexpresión de receptores
mortales y de sus ligandos, y su unión a los receptores mortales desencadena la muerte apoptósica: en los
linfocitos T CD4, el receptor mortal más importante es Fas (CD95) y su ligando es el ligando de Fas (FasL). Cuando
los linfocitos T se activan de forma repetida, FasL se expresa en la superficie celular y se une al Fas de la superficie
situado en los mismos linfocitos T o adyacentes.
o Tolerancia periférica en los linfocitos TCD8. Como hemos dicho, lo previo era sobre todo en TCD4. Esta
tolerancia es poco conocida. Probablemente la presentación de Ag sin coestimulación conlleve anergia. También
es posible por activación de receptores inhibidores como PD-1 (fenómeno de agotamiento).
15
3. TOLERANCIA DE LOS LINFOCITOS B
Es necesaria para para mantener la falta de respuesta a Ag propios independientes del timo, como los polisacáridos y
los lípidos.
3.1. TOLERANCIA CENTRAL DE LOS LINFOCITOS B
En la médula ósea los linfocitos B que reconocen Ag propios cambian su especificidad o son eliminados. Los
mecanismos son:
o Edición del receptor: los linfocitos B vírgenes que reconocen al Ag propio expresan una nueva cadena ligera de
Ig, lo que crea un receptor del linfocito B con una nueva especificidad (es un mecanismo importante de
eliminación de autorreactividad en los linfocitos B ya maduros).
o Eliminación: si fracasa lo anterior, los linfocitos B inmaduros pueden morir por apoptosis. No sé por qué pone
que si fracasa lo anterior, si supuestamente los linfocitos B vírgenes ya son maduros… cositas.
o Anergia: si los linfocitos B en desarrollo reconocen Ag propios débilmente, las células pierden su capacidad de
respuesta funcional (anergia) y salen de la médula ósea en este estado refractario.
3.2. TOLERANCIA PERIFÉRICA DE LOS LINFOCITOS B
Los linfocitos B maduros que reconocen Ag propios en los tejidos periféricos sin linfocitos T cooperadores
específicos pueden perder su capacidad de respuesta funcional o morir por apoptosis (tolerancia).
o Anergia y eliminación: Algunos linfocitos B autorreactivos que son estimulados repetidamente por Ag propios
pierden su capacidad de respuesta ante una activación adicional. Además se eliminan antes dado que dependen
más del factor de crecimiento que los linfocitos B vírgenes.
o Señales de los receptores inhibidores: Los linfocitos B que reconocen Ag propios con afinidad baja pueden no
responder por la unión de varios receptores inhibidores a sus ligandos.
4. TOLERANCIA INDUCIDA POR ANTÍGENOS PROTEÍNICOS EXTRAÑOS
Los antígenos extraños pueden administrarse de forma que induzcan preferentemente tolerancia en lugar de
respuestas inmunitarias. Dosis altas de Ag proteínicos administrados por vía subcutánea sin adyuvantes tienden a
inducir tolerancia, mientras que si se hace sin adyuvantes, favorecen la inmunidad.
La administración oral de un Ag proteínico lleva a menudo a la supresión de las respuestas inmunitarias humorales y
celulares sistémicas a la inmunización con el mismo Ag (tolerancia oral).
5. AUTOINMUNIDAD
La autoinmunidad es una causa importante de enfermedad en los seres humanos y se calcula que afecta al menos al
2-5% de la población estadounidense (OK).
Las enfermedades autoinmunes pueden ser

sistémicas o específicas de órganos,
dependiendo de la distribución de los
autoantígenos que se reconozcan. Los
factores que contribuyen al desarrollo de la
autoinmunidad son la propensión génica y
los desencadenantes ambientales, como las
infecciones y la lesión tisular local.
Varios mecanismos efectores son

responsables de la lesión tisular en
diferentes enfermedades autoinmunes
(inmunocomplejos, los autoanticuerpos circulantes y los linfocitos T autorreactivos).
16
Las enfermedades autoinmunes tienden a ser crónicas, progresivas y a perpetuarse a sí mismas. Las razones de estas
características son que los Ag propios que desencadenan estas reacciones son persistentes y, una vez que comienza la
respuesta inmunitaria, se activan muchos mecanismos de amplificación que perpetúan la respuesta. Además, una
respuesta iniciada contra un Ag propio que daña los tejidos puede dar lugar a la liberación y alteración de otros Ag
tisulares, a la activación de linfocitos específicos frente a esos otros Ag y a la exacerbación de la enfermedad (fenómeno
de propagación del epítopo).
5.1. ANOMALÍAS INMUNITARIAS QUE CONDUCEN A LA AUTOINMUNIDAD
La autoinmunidad se debe a algunas combinaciones de 3 aberraciones inmunitarias principales:
o Tolerancia o regulación defectuosas: El fallo de los mecanismos de autotolerancia en los linfocitos T o B, que
conducen a un desequilibrio entre la activación y el control del linfocito.
o Presentación anómala de Ag propios: Las anomalías pueden consistir en una mayor expresión y persistencia de
Ag propios que normalmente se eliminan o en cambios estructurales de estos Ag debidos a modificaciones
enzimáticas o al estrés o la lesión celular. Si estos cambios llevan a que se muestren epítopos antigénicos que
no se muestran normalmente, el sistema inmunitario puede no tolerar estos epítopos, lo que permite el
desarrollo de respuestas contra lo propio.
o La inflamación o una respuesta inmunitaria innata inicial: la repuesta innata es un potente estímulo para la
posterior activación de los linfocitos y la generación de respuestas inmunitarias adaptativas.
5.2. BASE GENÉTICA DE LA AUTOINMUNIDAD
Suelen tener rasgos poligénicos, los sujetos afectados heredan múltiples polimorfismos genéticos que contribuyen
a la propensión a la enfermedad (y que actúan junto con los factores ambientales). También se encuentran en
sujetos sanos, pero con menor frecuencia que en los pacientes con enfermedad.
Los principales genes son:
o Alelos del MHC. Una asociación entre el HLA y la enfermedad puede identificarse mediante tipificación
serológica de un locus del HLA, pero la asociación real puede ser con otros alelos ligados al alelo tipificado y que
se heredan juntos. En muchas ocasiones, el polimorfismo afecta a la estructura de la hendidura del MHC
(fundamental para la presentación del Ag y el reconocimiento por los linfocitos T). Las secuencias de HLA
asociadas a la enfermedad se encuentran en sujetos sanos, por lo tanto la expresión de ese gen no es, por sí
misma, la causa de ninguna enfermedad autoinmune, pero puede ser uno de los diversos factores que
contribuya a la autoinmunidad. Ejemplo: espondilitis anquilosante y alelo B27 de la clase I del HLA.
Otros polimorfismos asociados:
o Las combinaciones de múltiples polimorfismos génicos heredados con factores ambientales induzcan las
anomalías inmunitarias. Muchos polimorfismos son en genes que influyen en el desarrollo y la regulación de las
respuestas inmunitarias.
Diferentes polimorfismos pueden proteger contra el desarrollo de la enfermedad o aumentar la incidencia de

esta.
Alteraciones monogénicas (mendelianas) que causan autoinmunidad. Esta mutación es más rara pero tiene una
gran penetrancia, por lo que la mayoría de los sujetos que la portan están afectados. Son:
o Genes que contribuyen a los mecanismos de tolerancia central (AIRE), la generación de linfocitos T reguladores
(Fox3P, IL2, IL2R), la anergia y la función de los linfocitos T reguladores (CTLA4) y la eliminación de los linfocitos
T y B periféricos (Fas, FasL).
17
5.3. PAPEL DE LAS INFECCIONES EN LA AUTOINMUNIDAD
Las infecciones víricas y bacterianas pueden contribuir al desarrollo y la exacerbación de la autoinmunidad. Las
lesiones de la autoinmunidad no se deben al propio microorganismo infeccioso, sino a las respuestas inmunitarias
del anfitrión inducidas o reguladas de forma anómala por el microbio.
Se produce una clínica previa al trastorno autoinmune de proceso infeccioso y no solemos encontrar el
microorganismo responsable → efecto gatillo.
Esto se produce por dos vías:
o La infección provoca la activación de linfocitos T que no son específicos frente al microorganismo infeccioso
(activación por vecindad).
o Los microbios pueden contener Ag que muestran reactividad cruzada con los Ag propios (mimetismo
molecular).
Algunas infecciones pueden proteger contra el desarrollo de la autoinmunidad. Además, la microbiota intestinal y
cutánea pueden influir en el desarrollo de las enfermedades autoinmunes.
5.4. OTROS FACTORES EN LA AUTOINMUNIDAD
o Exposición de Ag propios que normalmente están ocultos al sistema inmunitario. Alteraciones anatómicas en
los tejidos causadas por inflamación, lesión isquémica o traumatismo, provocan esta exposición. Estos antígenos
secuestrados (en cerebro, ojo, útero y testículos) pueden no haber inducido tolerancia frente a lo propio (nunca
se les ha visto).
o Las influencias hormonales: muchas enfermedades autoinmunes tienen mayor incidencia en mujeres que en
hombres (¿posible influencia de las hormonas sexuales o de otros factores relacionados con el sexo?).
6. ENFERMEDADES AUTOINMUNES
En este tipo de enfermedades la demostración de autoanticuerpos suele ser el primer paso en su diagnóstico, aunque
los anticuerpos pueden no ser el patógeno real del proceso. De forma natural hay presencia de autoanticuerpos en
todo paciente inmunocompetente y pueden aumentar en el curso de una infección, enfermedad o daño, es decir, la
mera presencia de autoanticuerpos no establece necesariamente una relación causa-efecto, dado que los autoAc
pueden ser el resultado, y no la causa, de un proceso de enfermedad.
Podemos detectar la presencia de autoAc muchos años antes del diagnóstico de enfermedades tales como el lupus
eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide (AR), sd antifosfolípido (SAF) y diabetes mellitus tipo 1. La combinación
de factores genéticos o historia familiar, y la presencia de autoAc puede ser altamente predictivo del desarrollo ulterior
de una enfermedad autoinmune.
6.1. ETIOPATOGENIA
La respuesta autoinmune puede ser iniciada por la presencia de Ag autólogos o extraños. Cuenta con la influencia
de factores genéticos pero también ambientales (reacciones cruzadas), así como de los factores microbianos en el
desarrollo de enfermedades (por ejemplo, microbiota y EII).
De forma común independientemente de la etiología se precisa la activación de LT CD4 autorreactivos, de lo

contrario se favorece otro tipo de respuestas (autoinflamatorias: hay respuesta inflamatoria crónica pero no LT
autorreactivas).
6.2. AUTOANTICUERPOS
Los anticuerpos protegen contra patógenos a los que reaccionamos en el pasado. Cuando tienen actividad cruzada
reaccionarán contra antígenos del organismo, al ser reconocidos como extraños. Tienen forma de “Y” y
conformados por 4 cadenas, dos cadenas pesadas (H) y dos ligeras (L); presentando dos dominios, uno variable y
otro constante.
18
Las cadenas pesadas establecen los isotipos, subtipos o subclases (α1, α2,
δ, ε, γ1, γ2, γ3, γ4 y μ) y las ligeras los tipos (κ y λ). La diversidad de la región
variable con especificidad de unión al antígeno es muy elevada (109 a 1011).
Algunos de estos autoAc se dirigen a Ag de la superficie celular provocando

el daño de dichas células (anemia hemolítica) o bien la activación de dichas
células (enfermedad Graves) o bloqueándolas (miastenia gravis).
Muchas otras enfermedades autoinmunes NO son debidas al efecto

directo de los autoAc, sino que se asocian con respuestas inmunes
mediadas por células T.
En la tablita de la derecha vemos los autoanticuerpos más relevantes.
Para detectarlos se utilizan dos técnicas de laboratorio (que NO VA A

PREGUNTAR, solo como conocimiento general):
o Inmunofluorescencia indirecta (IFI) que es la más utilizada utilizándose

anticuerpos antiinmunoglobulinas conjugados con fluoróforos para
reconocer anticuerpos que estén reconociendo antígenos nativos.
o Radioinmunoensayo o ELISA. Identifican la especificidad de los
anticuerpos en las muestras de pacientes con enfermedades
autoinmunes, mediante anticuerpos dirigidos contra la Fc de cualquier
isotipo (IgG, IgM, IgA…).
La titulación de anticuerpos TAMPOCO HAY QUE SABÉRSELA. Es lo de ir

diluyendo en tubos con 100mcl de SSF la muestra del paciente (1/2, 1/4,
1/8… 1/64…). A mayor titulación, mayor presencia de anticuerpos, ya que
se da como título aquella dilución que sea la última en la que se detecten.
Por tanto, un paciente con título de 1/2, tendrá menos anticuerpos que
uno de 1/64.
Ahora vamos a entrar viendo los diferentes anticuerpos pero que dice que no los va a preguntar porque nos los van
a explicar GENIAL en reuma, lo ha repetido 200 veces que no entran, pero bueno yo lo pongo.
6.2.1. Anticuerpos antinucleares (ANAs)
Dirigidos contra componentes nucleares: dsDNA, histonas y ribonucleoproteínas. Muy sensibles para las
enfermedades autoinmunes, pero poco específicos. No se negativizan ni fluctúan siguiendo la actividad de la
enfermedad. La técnica para su estudio es la inmunofluorescencia indirecta (IFI), observándose distintos
patrones de tinción fluorescente.
Estos patrones orientan a la estructura celular afectada y a distintas patologías autoinmunes. Del mismo modo,
se efectúa una dilución seriada de la muestra (titulación), con el fin de determinar de forma indirecta la cantidad
de auto-anticuerpo presente.
En población sana hasta un 33% de las personas pueden resultar con un ANA positivo a una dilución de 1/40.
Sin embargo, estudios han demostrado que una dilución mayor o igual 1/160 se observa sólo en un 5% de la
población sana.
6.2.1.1. Anticuerpos anti-DNA de doble hebra (anti dsDNA)
Dirigidos contra el ADN de doble hebra (nativo), el cual está presente en el núcleo celular. IFI: mayor
especificidad que el ELISA (98% vs 70%). Relación importante con la gravedad del LES por enfermedad renal
activa y es marcador de actividad del LES.
19
6.2.1.2. Anticuerpos contra antígenos extraíbles del núcleo (ENA)
Debido a la localización de estos Ag, suelen relacionarse a distintos patrones de ANA en la

inmunofluorescencia. El examen se divide en dos: screening (tamizaje) y profile (perfil); ambos se realizan
mediante técnica de ELISA.
En el screening se realiza una detección general de estos autoAc, pero sin especificar que autoAc está
positivo. En el perfil se detecta la presencia y se mide la concentración de cada autoAc.
Tipos: anti Sm, anti RNP, anti SSA (Ro), anti SSB (La), anti Scl70 y anti Jo1. La positividad de cualquiera de
estos Ac orienta a distintas patologías autoinmunes, teniendo valor diagnóstico y pronóstico.
Los ENA no fluctúan con la actividad de la enfermedad, y tienen mucho valor diagnóstico y pronóstico pero
no de seguimiento.
 Anti-Sm. Patrón nuclear moteado (a veces homogéneo). Principal asociación clínica es con LES.
Sensibilidad del 15 al 30% de los casos, con especificidad cercana al 100%.
 Se asocia a mayor actividad y severidad de la afectación renal, pero no desaparece cuando el paciente
entra en remisión.
 Anti RNP, U1 RNP o anti SM-RNP. Patrón moteado. Asociado a enfermedad mixta del TC (100%). En
menor proporción a LES, esclerodermia, polimiositis…
 Anti SSA (Ro). Patrón nuclear moteado fino. Alta asociación con síndrome de Sjögren (60 a 97%).
 “Lupus neonatal”: paso de Ac por la barrera placentaria y produce el bloqueo auriculoventricular
completo.
 Anti-SSB (La). Coexiste con antiRo. Este Ac se encuentra presente en un 75-90% de los casos de lupus
neonatal.
 Se observa en el sd de Sjögren en un 75-90% y se correlaciona con mayor compromiso extraglandular,
principalmente renal, pulmonar y hepático.
 AntiScl 70. Alta asociación (70%) con esclerosis sistémica variedad difusa y al 36% de los casos de
esclerosis sistémica variedad limitada. Especificidad cercana al 100%.
 La presencia de este Ac se asocia a mayor riesgo de enfermedad pulmonar intersticial, afectación articular
y muscular, crisis renal hipertensiva y proteinuria. Marcador de mal pronóstico y menor supervivencia.
 Anti Jo1. Patrón citoplasmático granular fino.
 “Síndrome anti-sintetasa”: miositis, enfermedad pulmonar intersticial, artritis/artralgias, fenómeno de
Raynaud y lesiones cutáneas hiperqueratósicas, escamosas y fisuradas en manos, denominadas “mano de
mecánico”.
 Presente en un 90% de los pacientes con enfermedad pulmonar intersticial, a un 20% de las
polimiositis/dermatomiositis. Factor predictor de mala respuesta al tratamiento y alta mortalidad.
 Anti centrómetro o CENP-B. Síndrome de CREST (calcicosis cutis, síndrome de Raynaud, dismotilidad
esofágica, esclerodactilia y telangiectasias) (60%) y en formas de esclerosis sistémica (15%). Su
especificidad es muy elevada (>98%). Si has llegado aquí aun diciéndote que no entra enhorabuena, vas a
triunfar en la vida. Valor predictivo para señalar el compromiso cutáneo e intersticial pulmonar.
6.2.2. Anti – fosfolípido
Se distinguen 3 tipos:
▪ Anticardiolipina (aCL) de tipo IgG o IgM.

▪ Anticoagulante lúdico (AL)
▪ Anti beta2 glicoproteína de tipo IgG o IgM.
20
6.2.3. Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA)
AutoAc dirigidos contra Ag propios que se encuentran en los gránulos

citoplasmáticos de neutrófilos y monocitos. La determinación por ELISA
distingue: anti PR3 (proteinasa 3) y anti MPO (mieloperoxidasa de
neutrófilo).
Por IFI se distinguen 3 tipos:
▪ c-ANCA: patrón citoplasmático (similar a PR3 y se asocia a Wegener).

▪ p-ANCA: patrón perinuclear (similar a MPO y se asocia a poliangeitis).
▪ a-ANCA: patrón atípico.
Se asocian a cuadros de vasculitis, y fluctúan con la actividad de la

enfermedad.
6.2.4. Factor reumatoide (FR) y anticuerpos anti-péptido citrulinado

cíclico (anti CCP)
Sinceramente no sé si esta shit se clasifica así, porque no se va a poner él

a poner números en las diapos para que la clasificación quede más clara,
no sé, PARA QUÉ, SI NO ENTRA, PERO AQUÍ ESTAMOS AAAAAA.
▪ FR: dirigidos contra el fragmento Fc de una IgG, la más frecuente es de tipo IgM. Se asocia al diagnóstico de
artritis reumatoide (AR), donde el 75 a 90% presenta un FR positivo. Pueden presentarse en otras
enfermedades reumatológicas.
▪ Anti CCP: mucho más específico para el diagnóstico de AR en forma precoz.
Y ahora voy a rellenar este hueco que me pertenece con más cosas:
21
TEMA 3.1. HLA E INMUNOLOGÍA DEL TRASPLANTE
1. COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD O HLA
Cuando se empiezan a plantear el tema de los trasplantes por los años 50, se empiezan a hacer estudios de ratones.
Se buscan líneas puras de ratones, líneas muy endogámicas, se van cruzando las mismas familias para conseguir
familias de ratones con el mismo código genético. Se comprobó que al hacer un trasplante de piel de un ratón a otro
endogámico funcionaba, pero que si el trasplante era a otro ratón de otra familia se generaba un rechazo. De esta
forma se comprobó que había algún locus en el código genético que permitía el trasplante, y a este se le llamó MHC o
complejo mayor de histocompatibilidad.
Llevando esta investigación a los seres humanos, se vio que en las personas politransfundidas y en los trasplantados
renales había anticuerpos preformados contra células hematológicas y renales de los donantes; y que en mujeres
multíparas había anticuerpos circulantes frente a antígenos paternos, y estos se definieron como antígenos
leucocíticos humanos (HLA) porque estos anticuerpos dependían mucho de los leucocitoss.
En los años 60-70 se pensaba que la función del MHC era únicamente el rechazo del injerto, pero posteriormente se
comprobó que es fundamental en todas las respuestas inmunitarias frente a antígenos proteicos y, en definitiva, en la
activación del sistema inmunológico.
1.1. GENES Y MOLÉCULAS DEL MHC
Existen dos familias de genes muy polimorfas que nos van a permitir definir un HLA-I y un HLA-II, y también vamos
a incluir otros genes menos polimorfos cuyos productos participan en la presentación del antígeno pero que no van
a influir mucho en el HLA.
Son los genes más polimórficos presentes en el genoma de cualquier mamífero, y los encontramos ocupando un
gran espacio del brazo corto del cromosoma 6, lo que va a propiciar que haya entrecruzamientos en las mitosis
celulares y eso nos va a generar un mayor polimorfismo y que haya muchas más variantes.
Las moléculas de HLA I se subdividen en tres tipos (A, B y C), codificando tres tipos de moléculas de la clase I del
MHC. Sin embargo, cada molécula de la clase II del MHC está compuesta de un heterodímero de polipéptidos α y
β, y cada locus DP, DQ y DR, que contiene genes separados designados A o B, que codifican las cadenas α y β,
respectivamente, en cada copia del cromosoma 6. Cada individuo tiene dos genes HLA-DP (llamados DPA1 y DPB1,
que codifican las cadenas α y β), dos genes HLA-DQα (DQA1 y 2), un gen HLA-DQβ (DQB1), un gen HLA-DRα (DRA1)
y uno o dos genes HLA-DRβ (DRB1 y DRB3, 4 o 5).
Esto es un lío. En resumen, del HLA I heredamos tres moléculas (A, B o C) y, en el HLA-II, como hay dos tipos de
cadenas en las moléculas de tipo II (α y β), vamos a designar a la molécula con una A o con una B en función de la
cadena predominante. Y lo que vamos a heredar es un DPA1 y un DPB1, dos genes HLDQA (1 y 2), un gen DQB1, un
gen DRA1 y uno o dos genes DRB (un DRB1 y otro que será 3, 4 o 5). Aun así eso ha dicho que no es importante,
sino que solo es para que lo tengamos en mente.
Las moléculas del MHC son necesarias para presentar los antígenos a los linfocitos T, por lo que son imprescindibles
en la activación de los LT. Las moléculas de clase I están en casi todas las células nucleadas de nuestro cuerpo, de
forma que los NK como ya vimos, al tener contacto con nuestras células y reconocer el HLA-I de estas, no se
activarán (no así en las células tumorales, las cuales muchas pierden el HLA-I). Las moléculas de clase II se
encuentran en células que van a mediar la presentación del antígeno (células dendríticas, macrófagos, linfocitos B
(que también pueden presentar antígenos) y algún otro tipo celular.
Las citocinas producidas en la fase innata y adaptativa estimulan la expresión de moléculas del MHC, por lo que es
muy importante el papel de los interferones en la regulación de la expresión de las moléculas de HLA.
Los LT CD8 o citotóxicos usan las moléculas de clase I y matan a células o bien tumorales o bien infectadas por
microorganismos como bacterias intracelulares y virus.
22
Los LT CD4 o colaboradores usan el MHC de clase II y activan a los macrófagos para que eliminen a microbios
extracelulares que se han fagocitado, y ayudan a los LB para que produzcan anticuerpos que también ayuden a
eliminar a los microbios extracelulares. Esto tiene cierto sentido porque los LT CD4 van a colaborar en la eliminación
de partículas extracelulares concretas que han de ser reconocidas, y por eso se relacionan mediante el HLA-II, para
poder hacerlo con células presentadoras de antígenos que les aporten la información acerca de lo que se quiere
eliminar del organismo.
Todas las moléculas del MHC comparten unas características estructurales comunes fundamentales para la
presentación y reconocimiento del antígeno por parte del linfocito. Cada molécula de MHC consta de una
hendidura extracelular de unión al péptido, que es muy polimorfa, ya que tiene que reconocer a millones de
antígenos diferentes; de un dominio de tipo inmunoglobulina no polimórfico, que es donde se encuentran las
zonas de unión para las moléculas CD4 y CD8 del linfocito T, u de un dominio transmembranario y citoplasmático
para unirse a la células y anclarse; pero todas son conformacionalmente muy parecidas, aunque difieran en la región
muy polimorfa o hipervariable.
1.2. MOLÉCULAS DE CLASE I
Están formadas por dos cadenas de polipéptidos unidas de forma no covalente

(igual que las de clase II), pero presentan una cadena α o cadena pesada, que
es la más larga, y una cadena β2 microglobulina, que es más corta y es
importante, por ejemplo, porque la β2 microglobulina es importante a la hora
de detectar un linfoma porque es un marcador de activación linfocitaria. La
hendidura está formada por los segmentos aminoterminales de α1 y de α2,
mientras que el segmento α3 junto con el segmento β2 microglobulina
constituyen la parte que se va a unir al CD8 del LT citotóxico. En cada célula
contamos con seis moléculas diferentes de la clase I del HLA: 2 alelos (uno
paterno y uno materno) de cada uno de los genes HLA-A, HLA-B y HLA-C.
1.3. MOLÉCULAS DE CLASE II
Constituidas también por dos cadenas polipeptídicas unidas de forma no

covalente: la cadena α y la cadena β. En este caso, la hendidura está formada
por los segmentos aminoterminales de α1 y de β1, y es ahí donde se va a unir
el péptido que vamos a presentar. Los segmentos α2 y β2, por su parte, son los
que constituyen el lugar de unión a la molécula CD4 del LT colaborador. Cada
sujeto heterocigoto hereda entre 6 y 8 alelos de la clase II del MHC, 3 o 4 de
cada progenitor (uno del grupo DP, uno del grupo DQ y 1 o 2 del grupo DR de
cada progenitor).
1.4. INTERACCIÓN PÉPTIDO-HLA
Un solo alelo del MHC puede presentar muchos péptidos diferentes a los linfocitos T, pero un único linfocito T solo
reconocerá uno de estos posibles complejos HLA-péptido, por lo que la especificidad viene marcada por el LT. Cada
molécula de la clase I o II del MHC tiene una sola hendidura de unión al péptido que liga un solo péptido de una
vez, pero cada molécula del HLA puede ligar varios péptidos diferentes, pero no al mismo tiempo. Los péptidos
que se unen a las moléculas del MHC comparten características estructurales que promueven esa interacción, sobre
todo basadas en el tamaño (cantidad de aminoácidos) del péptido.
La asociación entre péptidos y moléculas del HLA es una interacción saturable porque, aunque no se unen de
manera fija ni covalente, el desprendimiento es muy lento, y esto es así para asegurar que haya el tiempo suficiente
para que un linfocito reconozca al antígeno que se le está presentando, y tiene que dar tiempo a la célula
presentadora de antígenos a llegar al ganglio donde esté el linfocito. Por tanto, no es una saturación porque se una
de forma indefinida o irreversible, sino porque se unen de forma algo duradera.
23
Aunque las CPA presentan antígenos continuamente a los linfocitos, un número muy pequeño de complejos
péptido-MHC es capaz de activar a los LT específicos, y esto es así porque muchos de los antígenos que se unen al
MHC son propios, de forma que no son reconocidos como extraños por el LT y así se evita su activación. Por tanto,
las moléculas del MHC de un sujeto no discriminan entre péptidos extraños y propios, sino que ese es el papel del
linfocito.
1.5. PROCESAMIENTO DE LOS ANTÍGENOS
La unión del péptido o antígeno y la molécula de HLA es citosólica, en el interior de la célula. Primero se convierten
los antígenos proteínicos ya presentes en el citosol o interiorizados desde el ambiente extracelular en un péptido,
posteriormente la unión de este a la molécula del MHC se produce antes de que se exprese en la superficie celular,
y una vez cargados los complejos péptido-HLA están disponibles para ser presentados a los LT.
Los antígenos del citosol generan péptidos asociados a la clase I que reconocen los linfocitos T CD8, mientras que
los antígenos interiorizados en las vesículas de la APC desde el ambiente extracelular generan péptidos que se
presentan en moléculas de la clase II del MHC y reconocen los linfocitos T CD4.
2. INMUNOLOGÍA DEL TRASPLANTE
Lo he copiado todo del documento, lo que salga en cursiva son cosas que meto yo de la grabación o para aclarar.
El trasplante es el proceso de tomar células, tejidos u órganos, llamados injerto, de un sujeto y colocarlos en otro
diferente. El sujeto que proporciona el injerto se llama donante y el que lo recibe receptor o anfitrión. Si el órgano se
coloca en su localización anatómica normal, al procedimiento se le llama trasplante ortotópico; si el injerto se coloca
en un sitio diferente, al procedimiento se le llama trasplante heterotópico. El concepto de transfusión hace referencia
a la transferencia de células sanguíneas circulantes o plasma de un sujeto a otro.
La principal barrera al trasplante era la respuesta inmunitaria contra los tejidos injertados, por lo que controlar esta
respuesta inmunitaria es la clave para un trasplante satisfactorio.
2.1. PRINCIPIOS GENERALES DE LA INMUNOLOGÍA DEL TRASPLANTE
El trasplante de células o tejidos de un sujeto a otro con una composición genética distinta conduce al rechazo del
trasplante debido a una respuesta inmunitaria adaptativa, también conocida como rechazo. Este proceso disfruta
de memoria y especificidad, estando mediado por linfocitos.
El rechazo se produce a los 10 a 14 días después del primer trasplante de un donante a un receptor no idéntico
(conocido como rechazo de primer grupo) y de forma más rápida tras el segundo trasplante del mismo donante en
este receptor (conocido como rechazo de segundo grupo), lo que significa que el receptor recordaba el tejido
injertado. Esto no ocurría con un injerto de un donante diferente, lo que demuestra que el proceso del rechazo es
específico desde el punto de vista inmunitario. Es decir, que tienes memoria inmunitaria contra los antígenos
procedentes del primer donante, produciéndose un rechazo hiperagudo en el caso de que se te vuelva a trasplantar
un órgano de ese mismo donante, cosa que no pasa si el nuevo trasplante es de otro donante.
2.2. DEFINICIONES Y TIPOS DE TRASPLANTEES
Los inmunólogos del trasplante han elaborado un vocabulario especial para describir los tipos de células y tejidos
que se encuentran en el marco del trasplante. Un injerto trasplantado de un sujeto a sí mismo se llama injerto
autógeno. Un injerto trasplantado entre dos sujetos con una composición genética idéntica se llama injerto
singénico. Un injerto trasplantado entre dos sujetos de la misma especie con una composición génica diferente se
llama injerto alógeno (o aloinjerto). Un injerto trasplantado entre sujetos de diferente especie se llama injerto
xenogénico (o xenoinjerto).
Las moléculas que son recocidas como extrañas en los aloinjertos se llaman aloantígenos y en los xenoinjertos se
llama xenoantígenos. Los linfocitos y anticuerpos que reaccionan con los aloantígenos o xenoantígenos se
describen como alorreactivos o xenorreactivos, respectivamente.
24
De esta forma, tenemos varios tipos de trasplantes:
o TRASPLANTE AUTÓGENO: Un injerto trasplantado de un sujeto a sí mismo.

o TRASPLANTE SINGÉNICO: Un injerto trasplantado entre dos sujetos con una composición genética idéntica.
o TRASPLANTE ALÓGENICO: Un injerto trasplantado entre dos sujetos de la misma especie con una composición
génica diferente.
o TRASPLANTE XENOGÉNICO: Un injerto trasplantado entre sujetos de diferente especie.
2.3. RESPUESTAS INMUNITARIAS ADAPTATIVAS A LOS ALOINJERTOS
Los aloinjertos desencadenan respuestas inmunitarias celulares y humorales.
2.3.1. Naturaleza de los aloantígenos
Los antígenos que estimulan las respuestas inmunitarias adaptativas frente a los aloinjertos son proteínas de
histocompatibilidad, codificadas por genes polimórficos que difieren entre los individuos.
Las células y órganos trasplantados entre sujetos con una carga génica idéntica (gemelos idénticos) nunca se
rechazan, mientras que los trasplantados entre sujetos con una carga génica no idéntica siempre se rechazan.
La descendencia de un cruce entre dos cepas endogámicas diferentes de animales no rechazará injertos de
cualquiera de sus progenitores. Un injerto obtenido de la descendencia de dos cepas endogámicas diferentes
de animal será rechazado por cualquiera de sus progenitores. Esto básicamente se refiere a que los hijos no
rechazan los trasplantes de los padres porque poseen su material genético, pero que los padres sí que rechazan
los injertos de los hijos porque parte del material genético de estos procede del otro progenitor.
La función de las moléculas del MHC, que participan como antígenos que causan el rechazo del injerto, es una
consecuencia de la naturaleza del reconocimiento del antígeno por parte del linfocito T (que se une al HLA-I de
las células del injerto y las detecta como extrañas).
En el marco de cualquier trasplante entre un donante y un receptor que no tienen los mismos genes, habrá
antígenos polimórficos aparte de las moléculas del MHC contra las que el receptor puede generar una respuesta
inmunitaria. Estos antígenos suelen inducir reacciones de rechazo débiles o más lentas (más graduales) que las
moléculas del MHC y por ello reciben el nombre de antígenos de histocompatibilidad secundarios, los cuales, en
su mayoría, corresponden a proteínas que se procesan y presentan a los linfocitos T del anfitrión asociados a
moléculas propias del MHC situadas en las APC del anfitrión (HLA-II). Estos antígenos de histocompatibilidad
secundarios tienen menor importancia en el trasplante de órganos sólidos, pero mayor en el caso de trasplante
de células troncales hematopoyéticas.
2.3.2. Reconocimiento de los aloantígenos por los linfocitos T
Las moléculas alógenas del MHC de un injerto pueden presentarse para su reconocimiento por los linfocitos T
de dos formas muy diferentes, llamadas vías directa e indirecta. Los estudios iniciales demostraron que los
linfocitos T de un receptor reconocen moléculas intactas y sin procesar del MHC presentes en el injerto, y a esto
se le llama reconocimiento directo de aloantígenos. Estudios posteriores mostraron que, a veces, los linfocitos
T del receptor reconocen moléculas del MHC del injerto solo en el contexto de las moléculas del MHC del
receptor, lo que implica que las moléculas
del MHC del receptor deben estar
presentando proteínas alógenas del MHC
del injerto a los linfocitos T del receptor, lo
que se conoce como reconocimiento
indirecto y es prácticamente el mismo que
el reconocimiento de cualquier antígeno
proteínico extraño (como cuando estamos
ante una infección microbiana).
25
▪ Reconocimiento directo de aloantígenos del MHC en las células del donante: En el reconocimiento directo,
las moléculas intactas del MHC presentadas por células en el injerto son reconocidas por los linfocitos T del
receptor sin necesidad de APC del anfitrión. Probablemente esto se deba a que los genes del TCR (receptor
del linfocito T) han evolucionado para codificar una estructura receptora que tiene una afinidad intrínseca
hacia las moléculas del MHC, independientemente de si son propias o extrañas, pudiendo existir poblaciones
de linfocitos T con una reactividad fuerte frente a moléculas alógenas del MHC, lo que generará la activación
de este. Es decir, los LT están diseñados para reconocer HLA tanto propio como de otros, pero si los péptidos
presentados en ese HLA son extraños, es cuando se activa. Además, se cree que puede haber algunos linfocitos
especialmente diseñados para reaccionar más fuerte frente a aloantígenos presentados en moléculas de HLA
que no son propias.
Las respuestas del linfocito T a moléculas del MHC alógenas presentadas de forma directa son muy fuertes,
porque hay una elevada frecuencia de linfocitos T que pueden reconocer directamente cualquier MHC
alógena. Se calcula que hasta el 1-2% de todos los linfocitos T de un sujeto reconocerán directamente una
molécula del MHC alógena en una célula de un donante, lo que es 100 a 1000 veces más que la frecuencia
de linfocitos T específicos frente a cualquier péptido microbiano mostrado por moléculas del MHC propias.
▪ Reconocimiento indirecto de aloantígenos: Las moléculas del MHC del donante (MHC alógeno) son
capturadas y procesadas por APC del receptor, y los péptidos derivados de las moléculas alógenas del MHC
se presentan a moléculas propias del MHC. Al ser las moléculas del MHC las proteínas más polimórficas del
genoma, cada molécula alógena del MHC puede dar lugar a múltiples péptidos extraños para el anfitrión,
cada uno reconocido por diferentes linfocitos T. Se han obtenido pruebas de que la presentación indirecta
del antígeno puede contribuir al rechazo tardío de aloinjertos humanos. En este caso, el procedimiento es el
mismo que cuando se reconocen, por ejemplo, péptidos microbianos, por eso el rechazo es tardío y más débil.
A menudo se dice que el rechazo agudo del injerto está mediado principalmente por el reconocimiento directo
de aloantígenos, sobre todo por linfocitos T CD8 que destruyen directamente el injerto, mientras que el rechazo
crónico del injerto tiene un componente mayor de reconocimiento indirecto , lo que da lugar a la activación de
los linfocitos T CD4, que induce el rechazo sobre todo desencadenando una inflamación mediada por citocinas
y ayudando a los linfocitos B a producir anticuerpos contra los aloantígenos. Agudo CD8, crónico CD4 → LB (Ig).
2.3.3. Linfocitos T alorreactivos
La respuesta del linfocito T a un órgano injertado puede iniciarse en los ganglios linfáticos que drenan el injerto.
Se cree que las APC del donante migran a los ganglios regionales y presentan, en su superficie, moléculas
alógenas del MHC sin procesar a los linfocitos T del receptor (vía directa). Las células dendríticas del anfitrión o
receptor también pueden migrar al injerto, captar aloantígenos del injerto y transportarlos de nuevo a los
ganglios linfáticos que drenan la zona, donde se muestran (vía indirecta). Los linfocitos T efectores migran de
nuevo al injerto y median el rechazo.
Además del reconocimiento del aloantígeno, la coestimulación de los linfocitos T, sobre todo por moléculas B7
situadas en las APC, es importante para la activación de los linfocitos T alorreactivos. De hecho, el bloqueo de
la coestimulación con B7 es una estrategia terapéutica para inhibir el rechazo del injerto en los seres humanos.
La necesidad de coestimulación lleva a la pregunta de por qué expresan estos coestimuladores las APC del injerto
sin que haya infección, lo cual es el estímulo fisiológico para la expresión de los coestimuladores. Una posibilidad
es que el proceso del trasplante de órgano se asocie a una lesión isquémica y a la muerte de algunas células del
injerto, durante el tiempo en que el órgano se extrae del donante y antes de que se conecte con una técnica
quirúrgica al sistema circulatorio del receptor. Las moléculas expresadas por las células dañadas por la isquemia
o liberadas por ellas estimulan respuestas inmunitarias innatas que dan lugar a una mayor expresión de
coestimuladores en las APC. En resumen, órgano en isquemia durante el trasplante → muerte celular en el injerto
→ estimulación de la respuesta inmunitaria innata → aumento de la coestimulación en APC → mayor activación
de LT alorreactivos por parte del receptor.
26
La reacción de mezcla de los linfocitos (MLR) es una técnica que se usaba en el pasado como prueba predictiva
del rechazo del injerto mediado por el linfocito T. Se induce cultivando leucocitos mononucleares (LT, LB, NK,
fagocitos mononucleares y DC) de un sujeto con leucocitos mononucleares de otro. Si los dos sujetos tienen
diferencias en los alelos del MHC, una gran proporción de los linfocitos de los cultivos proliferará durante un
período de 4 a 7 días. Esta respuesta proliferativa se llama MLR alógena. Entre los linfocitos T que responden en
un MLR, los linfocitos CD4 son específicos frente a moléculas alógenas de la clase II del MHC y los linfocitos CD8
frente a moléculas de la clase I.
En cuanto a las funciones efectoras de los linfocitos T alorreactivos, solo los LT citotóxicos que se generan por
el alorreconocimiento directo pueden matar a las células del injerto, mientras que tanto los CTL generados en
el reconocimiento indirecto como los LT cooperadores generados por el alorreconocimiento directo o indirecto
del antígeno pueden dañar los injertos por medio de citocinas, pero no generar un daño celular directo.
2.3.4. Linfocitos B alorreactivos
Los anticuerpos contra los antígenos del injerto también contribuyen al rechazo. La mayoría de los
aloanticuerpos de afinidad alta se producen por la activación de linfocitos B alorreactivos dependientes de los
linfocitos T cooperadores, igual que pasa con los ab contra otros ag proteínicos Los antígenos más
frecuentemente reconocidos por los aloanticuerpos son las moléculas del HLA del donante, tanto proteínas de
la clase I como II. La activación de LB alorreactivos es un ejemplo de presentación indirecta de aloantígenos.
2.4. PATRONES Y MECANISMOS DE RECHAZO
El rechazo del injerto se clasifica sobre la base de las características histopatológicas y la evolución temporal del
rechazo después del trasplante en lugar de sobre la base de los mecanismos inmunitarios efectores.
2.4.1. Rechazo hiperagudo
Se caracteriza por una oclusión trombótica de los vasos del injerto que comienza a los pocos minutos u horas de
que se anastomosen los vasos sanguíneos del anfitrión a los del injerto y está mediado por anticuerpos
preexistentes en la circulación del anfitrión que se unen a los antígenos endoteliales del donante. La unión del
anticuerpo al endotelio activa al complemento, y los anticuerpos y los productos del complemento inducen
juntos varios cambios en el endotelio del injerto que promueven la trombosis intravascular. La activación del
complemento lleva a una lesión endotelial celular y a la exposición de proteínas de la membrana basal
subendotelial que activan las plaquetas. A las células endoteliales se las estimula a secretar formas de peso
molecular alto del factor de von Willebrand que provocan la adhesión y agregación de las plaquetas. Todos
estos procesos contribuyen a la trombosis y la oclusión vascular, y el órgano injertado sufre una necrosis
isquémica irreversible.
En los primeros días del trasplante, el rechazo hiperagudo está mediado a menudo por aloanticuerpos IgM
preexistentes, presentes en títulos altos antes del trasplante. Los ejemplos mejor conocidos de tales
aloanticuerpos son los dirigidos contra los antígenos del grupo sanguíneo ABO expresados en los eritrocitos,
aunque también se expresan en las células endoteliales vasculares. Hoy el rechazo hiperagudo por anticuerpos
anti-ABO es sumamente raro (se hacen pruebas). Sin embargo, este tipo de rechazo es una barrera importante
al xenotrasplante y limita el uso de órganos animales para el trasplante humano.
En la actualidad, el rechazo hiperagudo de aloinjertos, cuando ocurre, está mediado habitualmente por
anticuerpos IgG dirigidos contra aloantígenos proteínicos, como moléculas del MHC del donante o contra
aloantígenos peor definidos expresados en células endoteliales vasculares. Tales anticuerpos surgen,
generalmente, como resultado de la exposición anterior a los aloantígenos a través de una transfusión
sanguínea, un trasplante anterior o múltiples embarazos. Si el nivel de estos anticuerpos alorreactivos es bajo,
el rechazo hiperagudo puede surgir lentamente, a lo largo de varios días, pero el comienzo es aún más temprano
que el rechazo agudo. Para el rechazo hiperagudo tiene que haber anticuerpos contra el donante preformados,
y si están a títulos muy altos el rechazo se va a producir de forma rápida y fuerte.
27
2.4.2. Rechazo agudo
Es un proceso de lesión del parénquima del injerto y de los vasos sanguíneos mediado por los linfocitos T y los
anticuerpos alorreactivos. Comienza varios días o pocas semanas después del trasplante, aunque en la práctica
clínica actual se puede producir mucho tiempo después, incluso años, si la inmunosupresión de estos pacientes
se reduce por cualquier razón. Aunque los patrones de rechazo agudo se dividen en celular (mediado por
linfocitos T) y humoral (mediado por anticuerpos), ambos suelen coexistir. Los linfocitos se tienen que activar y
reconocer a los antígenos extraños, no es una respuesta inmunitaria de memoria como la anterior.
▪ Rechazo celular agudo: los principales mecanismos del rechazo celular agudo son la inflamación causada por
las citocinas producidas por los linfocitos T cooperadores y la muerte mediada por el CTL de las células
parenquimatosas del injerto y de las células endoteliales. Histológicamente encontramos infiltrados de
linfocitos (ya sean linfocitos T CD4 cooperadores como linfocitos T CD8 específicos o CTL) y macrófagos.
▪ Rechazo agudo mediado por anticuerpos: los aloanticuerpos producen un rechazo agudo al unirse a los
aloantígenos, sobre todo a moléculas del HLA situadas en las células endoteliales vasculares del injerto, lo
que provoca una lesión endotelial y una trombosis intravascular que da lugar a la destrucción del injerto.
2.4.3. Rechazo crónico y vasculopatía del injerto
Como el tratamiento del rechazo agudo ha mejorado, la principal causa del fracaso de aloinjertos de órganos
vascularizados es ahora el rechazo crónico. Aparece de forma insidiosa durante meses o años y puede estar o
no precedido de episodios de rechazo agudo clínicamente reconocidos. El rechazo crónico de diferentes órganos
trasplantados se asocia a diferentes cambios anatomopatológicos. En el riñón y el corazón, el rechazo crónico
da lugar a una oclusión vascular y una fibrosis intersticial. Los trasplantes pulmonares muestran vías respiratorias
pequeñas engrosadas (bronquiolitis
obliterante) y los trasplantes hepáticos
muestran conductos biliares fibróticos
y no funcionales.
Una lesión dominante del rechazo

crónico en los injertos vascularizados es
la oclusión arterial como resultado de
la proliferación de las células
musculares lisas de la íntima, y los
injertos fracasan finalmente, sobre
todo, debido a la lesión isquémica
resultante. Los cambios arteriales se
llaman vasculopatía del injerto o
arteriosclerosis acelerada del injerto,
objetivándose con frecuencia en los
aloinjertos cardiacos y renales, y puede
aparecer en cualquier trasplante de un
órgano vascularizado entre los 6 meses
y el año del trasplante. Los mecanismos
probables que subyacen a las lesiones
vasculares oclusivas del rechazo
crónico son la activación de los
linfocitos T alorreactivos y la secreción
de citocinas (que estimulan la
proliferación de las células vasculares
endoteliales y de las células musculares
lisas vasculares).
28
A medida que progresan las lesiones arteriales de la arterioesclerosis del injerto, el flujo sanguíneo del
parénquima del injerto se ve reducido y el parénquima es sustituido lentamente por tejido fibroso no funcional.
La fibrosis intersticial observada en el rechazo crónico puede ser también una respuesta reparativa al daño
celular parenquimatoso causado por brotes repetidos de rechazo agudo mediado por anticuerpos o células,
isquemia perioperatoria, efectos tóxicos de los fármacos inmunosupresores e incluso infecciones víricas
crónicas.
2.5. PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DEL RECHAZO DEL ALOINJERTO
Las medidas fundamentales consisten en la inmunosupresión general y la minimización de la intensidad de la

reacción alógena específica.
2.5.1. Métodos para reducir la inmunogenicidad de los aloinjertos
Se basa en minimizar las diferencias aloantigénicas entre el donante y el receptor. Entre ellas está la tipificación
del grupo sanguíneo ABO, la determinación de los alelos del HLA expresados en las células del donante y del
receptor (también conocido como tipificación tisular), la detección de anticuerpos preformados en el receptor
que reconocen el HLA y otros antígenos representativos de la población donante (conocido como prueba
cruzada). No todas estas pruebas se realizarán en todos los tipos de trasplantes.
Para evitar el rechazo hiperagudo se seleccionan los antígenos del grupo sanguíneo ABO del donante para que
sean compatibles con los del receptor. Sobre todo está indicado en los trasplantes renales y cardiacos.
En el trasplante renal, cuanto mayor sea el número de alelos del MHC que son iguales entre el donante y el
receptor, mayor será la supervivencia del injerto. De todos los loci de las clases I y II del MHC, el emparejamiento
del HLA-A, HLA-B y HLA-DR es el más importante para pronosticar la supervivencia de los aloinjertos renales. En
el caso de los trasplantes cardiacos y hepáticos, dado que los pacientes suelen estar más graves e inestables, no
da tiempo suficiente para el estudio HLA, por lo que la tipificación HLA no se considera para emparejar a posibles
donantes y receptores, y la elección del donante y del receptor se basa en el emparejamiento del grupo ABO,
otras medidas de la compatibilidad inmunitaria y la compatibilidad anatómica. En el caso del trasplante de
médula ósea es esencial emparejamiento del HLA para reducir el riesgo de enfermedad de injerto contra
huésped.
En los pacientes que necesitan aloinjertos se estudia la presencia de anticuerpos preformados contra moléculas
del MHC del donante u otros antígenos de la superficie celular. Se realizan dos tipos de pruebas para detectar
estos anticuerpos. En la prueba del grupo de anticuerpos reactivos, a los pacientes que esperan un trasplante
de órganos se les realiza un estudio con moléculas del HLA alógenas prevalentes en la población. Los resultados
se refieren en forma de porcentaje de anticuerpos reactivos (PRA o percent reactive antibody), que es el
porcentaje del grupo de alelos del MHC con los que reacciona el suero del paciente.
Si se identifica un posible donante, la prueba cruzada determinará si el paciente tiene anticuerpos que
reaccionen de forma específica con las células de ese donante. La prueba se realiza mezclando el suero del
receptor con los linfocitos sanguíneos del donante. Una prueba cruzada positiva indica que el donante no es
adecuado para ese receptor, y salvo casos muy extremos, no se realizará el trasplante.
2.5.2. Inmunosupresión para evitar o tratar el rechazo del aloinjerto
Los fármacos inmunosupresores que inhiben o matan a los linfocitos T son los principales usados para tratar o
evitar el rechazo del injerto. Tipos:
▪ Inhibidores de las vías de transmisión de señales del LT: Los inhibidores de la calcineurina, ciclosporina y
FK506 (tacrolimús) inhiben la transcripción de ciertos genes en los LT, sobre todo los que codifican citocinas
como la IL-2. El fármaco inmunosupresor rapamicina (sirolimús) inhibe la proliferación del linfocito T mediada
por el factor de crecimiento. Las combinaciones de ciclosporina (que bloquea la síntesis de IL-2) y rapamicina
(que bloquea la proliferación impulsada por la IL-2) son inhibidores potentes de las respuestas de LT.
29
▪ Antimetabolitos: Las toxinas metabólicas que matan a los linfocitos T en proliferación se usan combinadas
con otros fármacos para tratar el rechazo del injerto. El primer fármaco que se obtuvo fue la azatioprina,
pero actualmente también forma parte de este grupo el micofenolato de mofetilo (MMF). El MMF se utiliza
habitualmente, a menudo combinado con ciclosporina o FK506, para evitar el rechazo agudo del aloinjerto.
▪ Anticuerpos antilinfocíticos de la función o eliminadores: Para tratar episodios de rechazo agudo se utilizan
anticuerpos que reaccionan con estructuras de la superficie del linfocito T y eliminan o inhiben los LT. El
primer anticuerpo utilizado fue un anticuerpo monoclonal murino llamado OKT3 que es específico frente al
CD3 humano (actualmente ya no se produce). También se han utilizado en la clínica durante muchos años
para tratar el rechazo agudo del aloinjerto los anticuerpos policlonales específicos de caballo o conejo frente
a una mezcla de proteínas de superficie del linfocito T humano, llamada también globulina antitimocítica, lo
que producía la activación del complemento para que elimine a los linfocitos T o la opsonización de los
mismos para su fagocitosis. Actualmente se usan más anticuerpos frente al CD25 y el CD52.
▪ Bloqueo de coestimuladores: Los fármacos que bloquean las vías coestimuladoras del linfocito T reducen el
rechazo agudo del aloinjerto. Es el caso de proteínas recombinantes compuestas por la porción extracelular
del CTLA-4 fusionada con el dominio Fc de IgG (todavía en desarrollo).
▪ Fármacos dirigidos contra aloanticuerpos y linfocitos B alorreactivos: se ha basado en el tratamiento de
muchas enfermedades autoinmunes donde el linfocito B puede jugar un papel, lo que también puede ocurrir
en el rechazo agudo y crónico. Se ha usado la plasmaféresis (eliminación del plasma por una maquina por
donde se bombea la sangre devolviendo las células sanguíneas a la circulación, eliminando los anticuerpos
circulantes, incluido los aloanticuerpos). El tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas (IVIG) también
ejercen un efecto, aunque el mecanismo exacto por el que actúan no es del todo conocido, probablemente,
consiste en la unión de la IgG inyectada a los receptores para el Fc del paciente en varios tipos celulares, lo
que reduce la producción de aloanticuerpos y bloquea las funciones efectoras de los propios anticuerpos del
paciente. El anticuerpo anti CD20 (rituximab) elimina directamente a los linfocitos B.
▪ Fármacos antiinflamatorios: En concreto los corticoesteroides, que se usan con frecuencia para reducir la
reacción inflamatoria a los aloinjertos de órganos, dado que bloquean la síntesis y la secreción de citocinas,
como son el factor de necrosis tumoral (TNF) y la IL-1, y otros mediadores inflamatorios como las PG, las
especies reactivas del oxígeno y el óxido nítrico, producidas por los macrófagos y otras células inflamatorias.
Todo tratamiento inmunosupresor lleva a una mayor propensión frente a varios tipos de infecciones
intracelulares y tumores asociados a virus, como el sarcoma de Kaposi por el EPV.
2.6. TRANSFUSIÓN SANGUÍNEA Y ANTÍGENOS DE LOS GRUPOS SANGUÍNEOS ABO Y RH
La transfusión sanguínea es una forma de trasplante en la que la sangre completa o células sanguíneas de uno o
más sujetos se transfieren por vía intravenosa a la circulación de otro individuo. El sistema de aloantígenos más
importante en la transfusión sanguínea es el sistema ABO, que se expresa en casi todas las células, incluidos los
eritrocitos. Si hay una transfusión no compatible, los anticuerpos preexistentes en la sangre del receptor (sobre
todo IgM) se unen a las células transfundidas, activan el complemento y dan lugar a reacciones transfusionales.
Pueden aparecer reacciones hemolíticas más tardías debido a incompatibilidades de antígenos secundarios.
Los antígenos del grupo sanguíneo ABO son glúcidos unidos a proteínas y lípidos de la superficie celular que
sintetizan enzimas glucosiltransferasa polimórficas, cuya actividad varía en función del alelo heredado. Los sujetos
que expresan un antígeno de los grupos sanguíneos A o B particular toleran ese antígeno, pero los sujetos que no
expresan ese antígeno producen anticuerpos naturales que reconocen el antígeno. En la transfusión clínica, la
elección de los donantes de sangre para un receptor particular se basa en la expresión de antígenos del grupo
sanguíneo y de las respuestas de anticuerpos frente a ellos. Los sujetos AB pueden tolerar transfusiones de todos
los posibles donantes (receptores universales), los sujetos O sólo pueden tolerar transfusiones de donantes O, pero
son donantes universales. La incompatibilidad ABO entre la madre y el feto no suele provocar problemas en el feto,
porque la mayoría de los anticuerpos antiglucídicos son IgM y estos no atraviesan la barrera placentaria.
30
Otros antígenos del grupo sanguíneo son:
o Antígenos de Lewis: Son otro tipo de glucídicos asociados al grupo sanguíneo.

o Antígeno Rhesus (Rh): Son proteínas de la superficie celular situadas en las membranas de los eritrocitos con
funciones transportadoras. Las proteínas Rh están codificadas por dos genes muy homólogos y ligados, pero
sólo uno de ellos, llamado RhD, se considera con frecuencia en la tipificación clínica de la sangre. Esto se debe a
que hasta el 15% de la población tiene una eliminación u otra alteración del alelo RhD. Estas personas, llamadas
Rh negativas, no toleran el antígeno RhD y producirán anticuerpos frente al antígeno si se exponen a células
sanguíneas Rh+. El principal significado de los anticuerpos anti-Rh se relaciona con las reacciones hemolíticas
asociadas al embarazo, que son similares a las reacciones transfusionales. Las madres Rh- portadoras de un feto
Rh+ pueden sensibilizarse por los eritrocitos fetales que entran en la circulación materna, habitualmente
durante el nacimiento del niño. En este caso se pueden generar anticuerpos anti-Rh tipo IgG, que puede pasar
la barrera placentaria en futuros embarazos, destruyendo los eritrocitos fetales (eritroblastosis fetal).
2.7. TRASPLANTE DE CÉLULAS TRONCALES HEMATOPOYÉTICAS (HSC)
Se realiza usando un inóculo de células de la médula ósea recogidas por aspiración que se pone a un receptor
(trasplante de médula ósea). Actualmente en la práctica clínica se obtienen, casi siempre, las células troncales
hematopoyéticas a partir de la sangre de donantes tras el tratamiento con factor estimulador de colonias, que
moviliza células troncales de la médula ósea. Al receptor se le trata antes del trasplante con una combinación de
quimioterapia, inmunoterapia o radiación para eliminar las células de la médula ósea y dejar un nicho para las
células troncales transferidas. Después del trasplante, las células troncales repueblan la médula ósea del receptor
y se diferencian en todas las líneas hematopoyéticas. El mecanismo por el cual este tipo de trasplante cura las
neoplasias hematopoyéticas es el efecto de injerto contra tumor, en el que el sistema inmune donante
reconstituido reconoce las células tumorales residuales como extrañas y las destruye.
Las células troncales hematopoyéticas alógenas son rechazadas por un anfitrión que sea incluso mínimamente
inmunocompetente y, por tanto, hay que emparejar cuidadosamente todos los loci del MHC en el donante y el
receptor. Los dos problemas adicionales que se asocian con frecuencia al trasplante de células troncales, incluso
después de un injerto satisfactorio son la enfermedad de injerto contra anfitrión y la inmunodeficiencia tras el
trasplante de células troncales, como vamos a ver a continuación.
2.7.1. Enfermedad de injerto contra anfitrión
Se debe a una reacción de los linfocitos T maduros injertados presentes en el inóculo de HSC con los aloantígenos
del anfitrión. Aparece cuando el anfitrión está inmunodeprimido y, por tanto, es incapaz de rechazar las células
alógenas del injerto. En la mayoría de los casos, la reacción se dirige contra antígenos de histocompatibilidad
secundarios del anfitrión. También puede aparecer cuando se trasplantan órganos sólidos que contienen un
número significativo de linfocitos T, como el intestino delgado, el pulmón o el hígado. La enfermedad de injerto
frente a anfitrión se clasifica en función de los patrones histológicos en formas aguda y crónica. La aguda se
caracteriza por la muerte de células epiteliales en la piel, el hígado (sobre todo el epitelio biliar) y el tubo
digestivo, causando erupción cutánea, ictericia, diarrea y hemorragia digestiva, llegando a ser letal en los casos
más severos. La forma crónica se caracteriza por fibrosis y atrofia de uno o más de los mismos órganos, sin
indicios de muerte celular aguda. La enfermedad de injerto contra anfitrión crónica puede afectar a los pulmones
y obliterar las vías respiratorias distales, lo que se llama bronquiolitis obliterante, similar a la vista en el rechazo
crónico de los aloinjertos pulmonares.
La enfermedad de injerto contra anfitrión aguda es iniciada por los linfocitos T maduros transferidos con las
HSC y la eliminación de los linfocitos T maduros del donante del injerto puede evitarlo. Aunque la enfermedad
de injerto contra anfitrión la inician los linfocitos T injertados que reconocen aloantígenos del anfitrión, las
células efectoras que causan la lesión celular epitelial están peor definidas (linfocitos NK, linfocitos T citotóxicos
CD8 y citocinas). Tanto la forma aguda como crónica se tratan con frecuencia con una inmunodepresión intensa,
pero muchos pacientes no responden satisfactoriamente.
31
2.7.2. Inmunodeficiencia tras el trasplante de células troncales
El trasplante de HSC se acompaña, a menudo, de una inmunodeficiencia clínica. Los receptores del trasplante
pueden ser incapaces de regenerar un repertorio nuevo completo de linfocitos, o es posible que la radioterapia
y la quimioterapia usadas para preparar a los receptores para el trasplante eliminen las células memoria y las
células plasmáticas de vida larga del receptor, y que pueda tardarse algún tiempo en regenerar estas
poblaciones. Esta condición facilita la aparición de infecciones víricas, especialmente por citomegalovirus
(CMV), y muchas bacterias y hongos. También son proclives a los linfomas de linfocitos B provocados por el virus
de Epstein Barr (VEB). Todo esto provoca que los pacientes reciban con frecuencia antibióticos profilácticos,
profilaxis antivírica para evitar las infecciones por CMV, profilaxis antimicótica para evitar la infección invasora
por Aspergillus e infusiones intravenosas de inmunoglobulinas (IVIG) de mantenimiento. Los receptores son
también vacunados frente a infecciones frecuentes, para restaurar la inmunidad protectora perdida tras el
trasplante.
Lo que viene ahora no venía en la presentación de clase (o no me suena) y no sale en la grabación, pero lo pongo por si
acaso que venía en el PDF.
2.8. METODOS PARA INDUCIR LA TOLERANCIA ESPECÍFICA EN EL DONANTE
El rechazo del aloinjerto puede evitarse haciendo al anfitrión tolerante a los aloantígenos del injerto. Esto facilitaría
la posibilidad de evitar fármacos inmunosupresores con sus potenciales efectos secundarios, y además podría
reducir el rechazo crónico. Se están estudiando varias estrategias para inducir la tolerancia específica frente al
donante en receptores de aloinjertos:
o Bloqueo de la coestimulación: esto conduciría a la tolerancia del linfocito T.

o Quimerismo hematopoyético: la transfusión de células sanguíneas del donante en el receptor del injerto inhibe
el rechazo.
o Transferencia o inducción de linfocitos T reguladores.
2.9. TRASPLANTE XENÓGENO
La barrera inmunitaria importante al trasplante xenógeno es la presencia de anticuerpos naturales en los receptores
humanos que provocan un rechazo hiperagudo. Incluso cuando se puede evitar el rechazo hiperagudo, los
xenoinjertos se ven dañados a veces por una forma de rechazo vascular agudo que se produce a los 2 a 3 días del
trasplante (rechazo tardío del xenoinjerto, rechazo agudo acelerado o rechazo vascular agudo).
32
TEMA 3.2. INMUNIDAD TUMORAL
Los cánceres se originan por la proliferación incontrolada y la diseminación de clones de células transformadas. La
vigilancia inmunitaria sería la función fisiológica del sistema inmunitario de reconocer y destruir clones de células
transformadas antes de que se conviertan en tumores y matar los tumores después de que se hayan formado. Esta
vigilancia inmunológica está demostrada por el aumento de la incidencia de algunos tipos de tumores en seres
humanos con inmunodeficiencia
1. CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LA INMUNIDAD ANTITUMORAL
Los tumores expresan antígenos que son reconocidos como extraños por el sistema inmunitario del individuo portador
del tumor.
Los estudios histopatológicos muestran que muchos tumores están rodeados por infiltrados de células mononucleares
formados por linfocitos T, linfocitos NK y macrófagos. Suelen ser factores de buen pronóstico (c. Mama y melanoma).
Además, hay linfocitos activados y macrófagos en los ganglios linfáticos que drenan las localizaciones tumorales.
Estudios experimentales en ratones demuestran que inóculos de tumores no crecen en ratones que han superado el
mismo tipo de cáncer y que los linfocitos transferidos de estos ratones pueden prevenir el crecimiento de inóculos de
tumores en ratones sanos sin contacto previos con dichos tumores.
La principal defensa antitumoral es la ofrecida por linfocitos T, por tanto, el mayor protagonismo se lo lleva la
respuesta inmunitaria adaptativa.
Sin embargo, las respuestas inmunitarias con frecuencia no pueden prevenir el crecimiento de tumores. Esto sucede
por cuatro razones:
• Los tumores proceden de células del huésped y por tanto la mayoría de los tumores expresan solo algunos Ag
“extraños”, lo que acaba produciendo una respuesta inmunológica débil.
• Los tumores que producen una respuesta inmunitaria intensa son tumores inducidos por virus oncogenos (los
antígenos extraños son proteínas víricas) o tumores inducidos por carcinógenos potentes (por mutaciones en genes
normales).
• El rápido crecimiento y diseminación de los tumores sobrepasan la capacidad del sistema inmunológico.
• Muchos tumores tienen capacidad para escapar de las respuestas inmunitarias en su contra.
El sistema inmunitario se puede activar por estímulos externos para matar de forma eficaz a las células tumorales y
erradicar los tumores. Esto implica que los tumores deben expresar antígenos que el anfitrión reconozca como
extraños. Es la llamada inmunidad anti-tumoral en la que el objetivo del tratamiento es la potenciación de la respuesta
antitumoral del huésped.
2. ANTÍGENOS TUMORALES
Se han identificado diversos antígenos tumorales que pueden ser reconocidos por linfocitos T y B. Estos Ags pueden
ser utilizados como componentes de las vacunas anti-tumorales y así mismo los linfocitos B y T efectores generados
por esos Ags pueden utilizarse como parte de la inmunoterapia.
La primera clasificación de los antígenos tumorales se basaba en sus patrones de expresión:
• Ag específicos de tumores (neoantígenos tumorales). Son antígenos que se expresan en las células tumorales, pero
no en las células normales. Algunos de estos antígenos son exclusivos de tumores individuales, mientras que otros
son compartidos por tumores del mismo tipo.
• Ag compartidos entre tumores. Son antígenos de células normales cuya expresión es aberrante o está regulada de
forma anómala.
33
La clasificación moderna de los Ag tumorales se basa en la estructura molecular y la fuente de Ag expresados en las
células tumorales que estimulan las respuestas de linfocitos T o anticuerpos en sus anfitriones. Las principales clases
de antígenos tumorales son:
• Productos de genes tumorales. Muchos tumores

expresan genes cuyos productos son necesarios
para la transformación maligna o para el
mantenimiento del fenotipo maligno. Estos genes
se producen mediante mutaciones que afectan a
protoncogenes celulares o genes supresores de
tumores. Los productos de estos genes tienen que
entrar en la vía de procesamiento de Ags del MHC y
reconocibles por linfocitos T. No inducen autotolerancia, al no presentarse en células normales. Tienen problemas
de identificación y aplicación de vacunación….
• Proteínas celulares con expresión anormal.

Son proteínas celulares normales que se
expresan de forma anormal en células
tumorales y provocan respuestas inmunitarias.
En sanos se producen en cantidades pequeñas y en pocas células, por lo que no son reconocidas por el sistema
inmune y no inducen tolerancia. En tumores, se sobreexpresan. Algunos ejemplos de estos ags es la tirosinasa (en
el melanoma), la cual participa en la síntesis de la melanina, y se expresa tanto en melanocitos normales como en
los melanomas. Antígenos MAGE de cáncer de testículo se expresan en los gametos y en los trofoblastos y en otros
tipos de cánceres, pero no en los tejidos somáticos normales. Otros ejemplos incluyen las proteínas presentes en
el tejido prostático como PSA o fosfatasa ácida prostática
• Antígenos de virus oncogénicos. Hay tumores

inducidos por virus tanto virus DNA como RNA
El genoma proviral se integra en el genoma
celular y se expresan proteínas codificadas por
el virus. Los tumores asociados a virus
aparecen con más frecuencia en inmunodeprimidos. Como los péptidos víricos son antígenos extraños, los tumores
de virus oncogénicos son los más inmunogénicos. Los Ags tumorales inducidos por virus no son exclusivos de cada
tipo tumoral, sino que son compartidos por todos los tumores inducidos por el mismo tipo de virus.
o Ejemplos virus DNA:
▪ El EBV se asocia a linfomas de linfocitos B y al carcinoma nasofaríngeo.
▪ El virus del papiloma humano (HPV) se asocia al carcinoma cervical. La inmunización de mujeres con proteínas
de la cubierta del HPV previene la aparición de lesiones precancerosas en el cuello uterino.
o Ejemplo virus RNA (retrovirus): virus de los linfocitos T humanos (HTLV-1), que es causa de leucemia/linfoma de
linfocitos T del adulto
• Antígenos oncofetales. Son proteínas que se expresan en concentraciones elevadas en las células cancerosas y en
los tejidos fetales en desarrollo, pero no en las células normales adultas. Estas proteínas son generalmente
silenciadas durante el desarrollo. La transformación maligna hace que desaparezca la represión. Por tanto, NO son
exclusivas de tumores. Pueden estar presentes en tejidos en diversas enfermedades inflamatorias e incluso en
pequeñas cantidades en tejidos normales. Proporcionan marcadores que ayudan al diagnóstico del tumor. Son
marcadores tumorales, facilitan el diagnóstico tumoral pero no lo establecen. No hay datos de que los Ag
oncofetales sean inductores o dianas importantes de la inmunidad antitumoral. Los dos Ag oncofetales mejor
caracterizados son el Ag carcinoembrionario (CEA) y la αfetoproteína (AFP).
34
o Ag carcinoembrionario (CEA). Es una proteína integral de membrana que pertenece a la superfamilia de las Igs:
es una molécula de adhesión intercelular. La expresión del CEA está restringida normalmente a las células del
tubo digestivo, el páncreas y el hígado durante los 2 primeros trimestres de la gestación. Hay una expresión baja
en la mucosa colónica adulta normal y en la mama lactante. La expresión del CEA aumenta mucho en el cáncer
de colon, páncreas, estómago y mama. Puede estar aumentado en enfermedades inflamatorias crónicas del
intestino y del hígado.
o α-fetoproteína (AFP). Es una glicoproteína circulante que es sintetizada y secretada durante la vida fetal por el
saco vitelino y el hígado. Puede elevarse en carcinoma hepatocelular, tumores de células germinales y
ocasionalmente en cánceres gástricos y pancreáticos. Se encuentra aumentado en enfermedades no neoplásicas
como la cirrosis hepática.
• Antígenos glucolipídicos y glucoproteínicos alterados. La mayoría de los tumores expresan concentraciones

mayores de lo normal o formas anormales de glucoproteínas y glucolípidos de superficie, que pueden ser
marcadores diagnósticos y dianas terapéuticas. La alteración de las propiedades de la superficie celular mediante
la expresión de estas proteínas contribuye al fenotipo maligno de los tumores (invasión hística, metástasis..)
Constituyen una diana para el tratamiento antineoplásico con Acs específicos: candidatos para vacunas anti-
tumorales. Algunos ejemplos incluyen gangliósidos en melanoma o glicoproteínas como mucinas (Ca 125 y Ca 19-
9) y MUC-1 en Carcinoma ductal de mama
• Antígenos de diferenciación específicos de tejido. Los tumores pueden expresar moléculas que normalmente solo
se expresan en las células de origen de tumores (en el órgano de origen) y no en células de otros tejidos. Son
específicos de linajes particulares o de determinadas fases de diferenciación de varios tipos celulares. Su
importancia radica en que son posibles dianas para la inmunoterapia y para la identificación del tejido de origen de
los tumores. Por ejemplo, se pueden diagnosticar los linfomas como tumores derivados de los linfocitos B por la
detección de marcadores de superficie característicos de esta estirpe celular, como el CD10 y el CD20. Los
anticuerpos frente a estas moléculas también se utilizan para la inmunoterapia antitumoral: anticuerpo anti-CD20
(rituximab). Estos antígenos de diferenciación son moléculas propias normales y, por tanto, habitualmente no
inducen respuestas inmunitarias intensas en pacientes portadores de tumores.
La utilidad clínica de estos antígenos tumorales radica en el diagnóstico de tumores (mediante técnicas de
inmunohistoquímica), en la monitorización de respuesta al tratamiento o aparición de recurrencias, y en que suponen
dianas para la inmunoterapia.
3. INMUNOVIGILANCIA
En el estroma de muchos tumores sólidos se han encontrado múltiples linfocitos T efectores activados (lo que significa
que el sistema inmune estaría tratando de combatir el tumor). Sin embargo, no se sabe cuales son los Ag que
reconocen estos linfocitos. Se ha visto que las respuestas inmunitarias adaptativas, sobre todo las mediadas por los
linfocitos T, controlan el desarrollo y progresión de los tumores malignos. Se ha destacado especialmente el papel de
IFN a/b, IFN g, linfocitos T y NK.
La respuesta inmune frente a tumores tiene tres fases: fase de eliminación, fase de equilibrio (el tumor no crece, pero
se mantiene viable, como ocurre en la inmunoterapia) y fase de escape (por diversos mecanismos).
Se define como inmunoedición a la presión del SI sobre el tumor que edita la inmunogenicidad de las células tumorales.
Los tumores que menos inmunógenos sean, más probabilidades tienen de crecer porque no son detectados por
nuestro sistema inmune.
Existe un tipo de inflamación (I. protumoral) que debe ser necesaria para la transformación y progresión tumoral.
Influyen macrófagos, mastocitos y linfocitos B, además de factores de transcripción como NF-KB y STAT3. El estado de
polarización M1 (proinflamatorio) o M2 (antiinflamatorio y proangiogénico) de macrófagos asociados a tumores
determinará si este infiltrado es positivo o negativo para la progresión de un tumor en crecimiento.
35
La respuesta inmunitaria antitumoral es poco efectiva por varias razones: los tumores proceden de células del huésped
y por tanto la mayoría solo expresan algunos Ag “extraños”, lo que acaba produciendo una respuesta inmunológica
débil. Además, el rápido crecimiento y diseminación de los tumores sobrepasan la capacidad del sistema inmunológico.
Por último, muchos tumores tienen capacidad para escapar de las respuestas inmunitarias en su contra
Las principales células encargadas de la respuesta inmunitaria antitumoral son:
• Linfocitos T. Los linfocitos T CD8 (LCT)

son el principal mecanismo de defensa
antitumoral. Los CTL pueden realizar
una función de vigilancia al reconocer
y matar células potencialmente
malignas que expresen péptidos
derivados de Ag tumorales y los
presenten asociados a moléculas de la clase I del MCH. La respuesta de linfocitos T CD8 específicos frente a Ag
tumorales puede exigir la presentación cruzada por células dendríticas. Los péptidos derivados de la fagocitación
de las células tumorales por las células presentadoras de Ag (APC), se presentan unidos a las moléculas de la clase
I del MCH para su reconocimiento por los linfocitos T CD8. Las APC expresan coestimuladores que pueden
proporcionar las señales necesarias para la diferenciación de los linfocitos T CD8 en los CTL antitumorales.
La importancia de los linfocitos T CD4 cooperadores en la inmunidad antitumoral está menos clara, aunque pueden
proporcionar citocinas para la diferenciación de los linfocitos T CD8 vírgenes en CTL efectores y memoria. Además,
los linfocitos T cooperadores específicos frente a los Ag tumorales pueden secretar citocinas, como el TNF y el IFN-
γ, que pueden aumentar la expresión de la clase I del MCH por las células tumorales y la sensibilidad a la lisis por
los CTL. El IFN- γ también puede activar a los macrófagos para que destruyan células tumorales.
• Macrófagos. Los macrófagos son capaces de inhibir y promover el crecimiento y propagación de los cánceres,
dependiendo de su estado de activación. Los macrófagos M1 activados de forma clásica, pueden matar a muchas
células tumorales. Además, son capaces de secretar citocinas como TNF que promueve a incrementar la respuesta
inmune. Los macrófagos M2 contribuyen a la progresión del tumor porque secretan VEGF y TGF B que promueven
la angiogenia tumoral.
• Células NK. Los linfocitos citolíticos

naturales (NK) matan a muchos tipos de
células tumorales, especialmente a las
células que expresan menos clase I del
MCH y expresan ligandos para los
receptores activadores del linfocito NK.
Algunas células tumorales pierden la
expresión de moléculas de clase I del
MCH, convirtiéndolos en dianas
adecuadas para los NK, ya que dichas
moléculas se comportan como señales
inhibidoras del NK.
Estas células tienen alta actividad

antitumoral, sobre todo frente a tumores
hematológicos.
Los NK pueden dirigirse contra células tumorales cubiertas de Ac IgG mediante receptores para el Fc. La capacidad
tumoricida de los NK se incrementa con las citocinas, incluidos el IFN- γ, la IL 15 y la IL 12. Los linfocitos NK activados
por la IL 12, llamados linfocitos citolíticos activados por citocinas (LAK), son más potentes que los NK no activados.
36
• Anticuerpos. Los anfitriones portadores de tumores pueden sintetizar Ac contra diversos Ag tumorales. Los Ac
pueden destruir células tumorales mediante la activación del complemento o mediante citotoxicidad celular
dependiente de Ac, en la que la lisis celular está mediada por los macrófagos portadores del receptor para el Fc o
los linfocitos NK. Sin embargo, la capacidad de los Ac de eliminar células tumorales se ha demostrado
principalmente en el laboratorio, y pocos datos respaldan que existan respuestas inmunitarias humorales eficaces
frente a los tumores.
4. EVASIÓN DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS POR LOS TUMORES
Muchos cánceres elaboran mecanismos que Ies permiten evadir las respuestas inmunitarias antitumorales. Estos
mecanismos pueden dividirse ampliamente en aquellos que son intrínsecos a las células tumorales y aquellos que
están mediados por otras células. Un objetivo primordial de la inmunología tumoral es comprender los mecanismos
de evasión inmunitaria de los tumores, con la esperanza de que las intervenciones para evitar la evasión inmunitaria
aumenten la inmunogenicidad de los tumores y maximicen las respuestas del anfitrión. Es decir, mientras que
antiguamente la lucha contra los tumores se basaba en la administración de venenos que mataran a todos tipos de
células (incluidas las del sistema inmune), en el futuro se pretende ayudar a las células inmunes a combatir el tumor.
Los principales mecanismos de evasión inmunitaria tumoral son
los siguientes:
• Inhibición activa de las respuestas inmunitarias. Los linfocitos

T reguladores pueden suprimir las respuestas antitumorales de los
linfocitos T. La eliminación de linfocitos T reguladores en los
ratones portadores de tumores potencia la inmunidad
antitumoral y reduce el crecimiento tumoral. Por otra parte, los
productos de las celulas tumorales pueden suprimir las respuestas
inmunitarias. Un ejemplo sería el TGFB, que inhibe la proliferación
y funciones efectoras de linfocitos y macrófagos. También se
inhibe la respuesta inmune por la expresión de FasL. Además,
existen vías inhibidoras de linfocitos T (CTLA-4 y PD1) que impiden
su activación. El bloqueo de ambos ligandos se esta usando en la
práctica clínica para aumentar la inmunidad tumoral.
• Escape del reconocimiento inmunitario mediante la pérdida

de expresión de Ag. Los tumores pueden perder la expresión de
Ags que desencadenan la respuesta inmunitaria y la capacidad
para expresar MHC-I, de modo que los CTL no puedan
reconocerlas. La mayoría de las células tumorales no expresa
coestimuladores ni receptores MHC-II. también se puede dar
enmascaramiento antigénico (los péptidos tumorales están
ocultos bajo el glucocálix)
5. SISTEMA INMUNE Y CRECIMIENTO DE TUMORES
La inflamación crónica es un factor de riesgo para la aparición de tumores. Algunos cánceres asociados a infecciones
son la consecuencia indirecta de los estados inflamatorios crónicos inducidos por los micro-organismos, como por
ejemplo: cáncer gástrico por Helicobacter pylori o ca. hepatocelulares asociados a infección crónica por VHB y VHC.
Los posibles mecanismos implicados parecen estar mediados principalmente por células del SI innato. La activación
crónica de los macrófagos favorece la angiogénesis y restructuración hística. La generación de radicales libres que
lesionan el DNA y producen mutaciones de los genes supresores de tumores y de los oncogenes. Los mastocitos, los
neutrófilos y los macrófagos secretan factores que favorecen la progresión del ciclo celular y la supervivencia de las
células tumorales. Por otro lado, el sistema inmunitario adaptativo favorece la activación crónica de las células del
sistema innato, como la activación de macrófagos por LT en las infecciones intracelulares
37
6. INMUNOTERAPIA ANTITUMORAL
El objetivo de la inmunoterapia antitumoral es la potenciación de la respuesta antitumoral del huésped. Se trata de un

tratamiento dirigido contra dianas específicas, evitando dañar las células normales del huésped. La inmunoterapia
antitumoral tiene como objetivo potenciar la respuesta inmunitaria débil del anfitrión frente a los tumores (inmunidad
activa) o administrar Ac o linfocitos T específicos frente al tumor (inmunoterapia pasiva).
• Estimulación de las respuestas inmunitarias activas del anfitrión frente a los tumores.
o Vacunación con Ag tumorales: son vacunas con péptidos tumorales o células dendríticas de los tumores. La
mayoría de las vacunas antitumorales son vacunas terapéuticas: se deben administrar después de que el
anfitrión se haya encontrado con el tumor. Además, existen vacunas de virus oncogénicos (como la vacuna del
VPH que ha reducido la incidencia de lesiones premalignas en cuello uterino)
o Estimulación con citocinas o coestimuladores (IL2 o INF alfa). La inmunidad celular frente a los tumores puede,
en teoría, potenciarse tratando a los sujetos que padecen tumores con citocinas que estimulan la proliferación
y diferenciación de los linfocitos T y los linfocitos NK. En teoría porque en la práctica el efecto es limitado (las
citocinas actúan sobre la inmunidad innata, la cual apenas tiene protagonismo en la lucha contra tumores)
o Bloqueo de vías inhibidoras. El bloqueo de las moléculas inhibidoras del linfocito T ha surgido como uno de los
métodos más prometedores para potenciar de un modo eficaz las respuestas inmunitarias de los pacientes
frente a sus tumores. Se puede bloquear mediante anticuerpos el PD1, el CTLA4…
o Estimulación inespecífica del sistema inmune. Se pueden estimular las respuestas inmunitarias frente a los
tumores mediante la administración local de sustancias inflamatorias o mediante el tratamiento sistémico con
fármacos que actúen como activadores policlonales de los linfocitos. Por ejemplo, para tratar el cáncer urotelial
de vejiga se instila BCG (bacilo de Calmette-Guerin) muerto. Las micobacterias del BCG activan a los macrófagos
y favorecen la destrucción de células tumorales.
• Inmunoterapia pasiva para los tumores con linfocitos T y anticuerpos:
o Terapia celular adoptiva. Es la transferencia a un sujeto portador de un tumor de células inmunitarias cultivadas
que tienen reactividad antitumoral (transferencia de linfocitos intratumorales expandidos in vitro con IL-2)
o Efecto del injerto frente a leucemia. En los pacientes leucémicos, la administración de linfocitos T y NK junto
con células troncales hematopoyéticas procedentes de un donante puede contribuir a la erradicación del tumor.
o Tratamiento con anticuerpos antitumorales. Los anticuerpos antitumorales pueden erradicar los tumores por
los mismos mecanismos efectores que se utilizan para eliminar los microorganismos, y que comprenden la
opsonización y la fagocitosis, la activación del sistema del complemento y la citotoxicidad celular dependiente
de anticuerpos. Un ejemplo son los anti CD20 de los linfomas, los dirigidos contra los productos del oncogen
HER2/Neu en el cáncer de mama. Además, se usan Ac acoplados a toxinas, antineoplásicos o radioisótopos, y
Ac antifactores de crecimiento que secretan y necesitan los tumores (Ac antiVEGF, antiEGFR).
38
TEMA 4. INMUNIDAD FRENTE A INFECCIONES
El desarrollo de una enfermedad infecciosa en un
sujeto supone interacciones complejas entre los
microorganismos y el anfitrión. Los acontecimientos
esenciales durante la infección son la entrada del
microorganismo, la invasión y la colonización de los
tejidos del anfitrión. Todo esto va a provocar que se
llegue a la infección. Dependiendo de los factores del
microorganismo (su patogenicidad y virulencia, ya
que puede ser un patógeno primario, oportunista o
formar parte de la flora comensal) y los factores del
huésped (su respuesta inmune) la infección
evoluciona a una colonización, una infección latente
o subclínica o a una enfermedad infecciosa. Por
tanto, infección no es igual que enfermedad.
Dicho de otro modo, el proceso de una infección sería unión y entrada a receptores de membrana y tejidos,
diseminación local y sistémica, multiplicación, evasión de la respuesta inmune del huésped y transmisión horizontal o
vertical a otros huéspedes.
La patogenicidad depende de la virulencia (capacidad para originar enfermedad, es el poder patógeno intrínseco) y de
los recursos defensivos del huésped para neutralizarla. Este término es relativo, ya que la virulencia de un
microorganismo no afecta igual a una persona sana que a un inmunodeprimido. Los microorganismos tienen diferentes
tipos de factores de virulencia: pueden producir enfermedades matando directamente a las células del anfitrión que
infectan o liberando toxinas que pueden causar daño tisular o alteraciones funcionales en las células y tejidos vecinos
o distantes que no se infectan. Estas toxinas pueden ser endotoxinas (componentes estructurales de la pared
bacteriana, como LPS de Gram negativos) o exotoxinas (causan enfermedad a distancia sin replicación efectiva, como
SST, difteria o tetanos). Además, los microbios producen a menudo enfermedades al estimular respuestas inmunitarias
que dañan los tejidos infectados y normales.
La predisposición a la infección depende de factores genéticos (determinan los componentes del huésped, como los
pacientes con anemia drepanocítica que son más resistentes a la infección por P vivax y los componentes del sistema
inmune, como el sistema de reconocimiento antigénico por TCR y BCR, HLA, citocinas…) y factores adquiridos (edad,
sexo, hormonas, nutrición, cáncer, traumatismos…)
1. GENERALIDADES DE LA RESPUESTA INMUNE A LAS INFECCIONES
La defensa contras los microbios se lleva a cabo mediante los mecanismos efectores de las inmunidades innata y
adaptativa. El sistema innato proporciona la defensa inicial y el sistema adaptativo da una respuesta más potente y
mantenida por la expansión del reservorio de linfocitos específicos, la especialización de los linfocitos específicos y la
generación de células de memoria.
El sistema inmunitario responde de una forma concreta y especializada a las distintas clases de microbios para combatir
con la mayor eficacia posible a cada uno de los microorganismos infecciosos. Los microorganismos son diversos en sus
patrones de invasión y colonización, por lo que su eliminación requiere de diferentes mecanismos efectores. Esta
especialización es debida a la inmunidad adaptativa, ya que se encarga de la generación de subpoblaciones de células
T CD+ (TH1, TH2 y TH17) y la producción de diferentes isótipos de Ac.
En la supervivencia y la patogenicidad de los microbios en un anfitrión influye de forma importante la capacidad de los
microbios de evadirse de los mecanismos efectores de la inmunidad o de resistirse a ellos. Por la presión de la
evolución los microorganismos han desarrollado diversos mecanismos para sobrevivir ante las defensas inmunitarias.
39
Muchos microbios establecen infecciones latentes o persistentes en las que la respuesta inmunitaria controla, pero
no elimina al microbio, y este sobrevive sin propagar la infección. Si el sistema inmunitario del huésped desfallece (por
infección VIH, inmunosupresión…) la infección latente se reactiva y puede producir la enfermedad.
En muchas infecciones, la lesión tisular y la enfermedad pueden deberse a la respuesta inmune del anfitrión frente al
microbio en lugar de al propio microbio.
Los defectos hereditarios y adquiridos en la inmunidad innata y adaptativa son causas importantes de propensión a
las infecciones (infecciones de repetición).
2. BARRERAS A LA INFECCIÓN
• Barrera física: muy eficaz. • Respuesta innata: el primer componente humoral

• Barrera química: lisozimas, ptialina de la saliva, pH es el complemento y celular los macrófagos.
gástrico, mucus respiratorio. • Respuesta adaptativa.
• Barrera biológica: nichos ecológicos, antagonismo
microbiano.
3. ELEMENTOS COMUNES DE LA RESPUESTA INMUNE
• Vigilancia inmunológica: leucocitos recirculantes por los capilares de los tejidos.

• Inflamación: dilatación de capilares y aumento de permeabilidad.
• Aumento de adherencia a las células endoteliales sobre todo PMN y monocitos.
• Migración a zona infectada de células inmunes por sustancias quimiotácticas como leucotrienos, anafilotoxinas,
quimiocinas.
4. RESPUESTA ADAPTATIVA
Existen dos tipos de respuestas inmunitarias adaptativas, llamadas inmunidad humoral e inmunidad celular, en las que
intervienen componentes diferentes del sistema inmunitario y que sirven para eliminar microbios de distintos tipos.
La inmunidad humoral cuenta con unas moléculas presentes en la sangre y en las secreciones mucosas, que reciben
el nombre de anticuerpos, producidas por unas células denominadas linfocitos B. Los anticuerpos reconocen los
antígenos microbianos, neutralizan la infecciosidad de los microorganismos y los marcan para su eliminación por
diversos mecanismos efectores. La inmunidad humoral es el principal mecanismo de defensa contra los microbios
extracelulares y sus toxinas, debido a que los anticuerpos secretados pueden unirse a ellos y contribuir a su
destrucción.
La inmunidad celular queda a cargo de los linfocitos T. Los microbios intracelulares, como los virus y algunas bacterias,
sobreviven y proliferan en el interior de los fagocitos y de otras células del anfitrión, donde los anticuerpos circulantes
no los tienen a su alcance. La defensa contra estas infecciones corresponde a la inmunidad celular, que fomenta la
destrucción de los microorganismos residentes en los fagocitos o la eliminación de las células infectadas para suprimir
los reservorios de la infección.
La activación de linfocitos T ocurre, sobre todo, en órganos linfáticos secundarios, a través de los cuales estas células
circulan normalmente y donde pueden encontrarse con antígenos presentados por células dendríticas maduras. El
reconocimiento del antígeno junto con otros estímulos activadores induce varias respuestas en los linfocitos T: la
secreción de citocinas, la proliferación y la diferenciación de las células vírgenes en linfocitos efectores y de memoria.
Cuando un linfocito T se une a una CPA se produce un reconocimiento efectivo del complejo antígeno/HLA a través
del receptor de la célula T y se induce la expresión de IL2. Esta primera señal no produce suficiente IL2 para que se
diferencien los linfocitos, por lo que necesitamos una segunda señal o señal coestimuladora. Esta señalización
necesita la molécula CD28, que se une a B7 de las CPA. La activación de la célula a través de TCR y CD28 induce un
incremento de la expresión de CTLA-4, cuyo ligando en la PCA también es B7, pero con una afinidad mucho mayor. La
interacción CTLA-4 inhiben la activación inicial de los linfocitos T, de esta manera evitamos la proliferación de forma
indefinida.
40
Cuando no se produce suficiente CTLA4 pueden darse síndromes por proliferación excesiva de linfocitos, que pueden
llevar a la muerte. Hay otras moléculas inhibidoras de proliferación, diferenciación, etc. que tienen más importancia a
nivel periférico, como la proteína PD1 (ligando se expresa en células tumorales): cuando se expresa el ligando, el
linfocito T no puede ejercer funciones efectoras. Se están desarrollando mecanismos terapéuticos para que no envíen
señales supresoras al linfocito T y que este pueda destruir las células tumorales.
Junto con los contactos entre moléculas de membrana, en el proceso de activación participan otras citocinas que
producen la proliferación y diferenciación del clon seleccionado hacia las distintas células T efectoras.
Los linfocitos T CD4 efectores pueden dividirse en diferentes

tipos (Th1, Th2 y Th17). Cuando la célula está proliferando, tras
el reconocimiento antigénico, pasa por un estado intermedio de
diferenciación lIamado Th0. Estas células Th0 sintetizar citocinas
de ambos tipos de células Th. El cambio de células Th0 a células
efectoras Th1 o Th2 es dependiente de las señales que reciba:
• Th1. Se diferencian gracias a IFNg e IL12 de los macrófagos o

células dendríticas. Participan frente a antígenos
intracelulares (virus, bacterias) ya que son capaces de activar
a los linfocitos CD8 (mediado por IL2), activan a macrófagos
M1 y NK.
• Th2. Se diferencian gracias a IL4 procedentes de eosinófilos. Los Th2 están especializadas en la activación de
linfocitos B para la secreción de anticuerpos, mayoritariamente IgG (útil para neutralizar virus) e IgE (desgranula
mastocitos). Las células Th2 secretan principalmente IL4, IL5, IL10 e IL13 y la respuesta parece estar enfocada frente
a patógenos extracelulares y procesos inflamatorios y alérgicos.
• Th17. Se diferencian gracias a citocinas como IL1 o IL6. Estas células se especializan en la inmunidad frente a
bacterias y hongos.
Los esquemitas son de una presentación del drive, el profe no lo explicó con tanto detalle.
5. MECANISMOS INMUNITARIOS FRENTE A BACTERIAS EXTRACELULARES
Las bacterias extracelulares pueden replicarse fueras de las células del huésped. Producen daño por:
• Inflamación con destrucción del tejido en el foco de infección, producen infecciones supuradas (bacterias
piógenas).
• Producción de toxinas (endotoxinas si están presentes en la pared bacteriana y exotoxinas si se secretan). Las
endotoxinas de bacterias Gram (-) es el lipopolisacárido (LPS), que es un potente activador de macrófagos. Las
exotoxinas son citotóxicas o interfieren en la función celular sin eliminar las células. Otras estimulan la síntesis de
citocinas que son las que producen la enfermedad.
41
La RI encargada de eliminar las bacterias extracelulares se compone de una RI innata y una RI adaptativa.
5.1. RI INNATA
Los principales mecanismos de la inmunidad innata frente a las bacterias extracelulares son la activación del
complemento, la fagocitosis y la respuesta inflamatoria.
o Activación del complemento. Los peptidoglicanos de las paredes celulares de las bacterias Gram positivas y el
LPS de las bacterias Gram negativas activan el complemento por la vía alternativa. Las bacterias que expresan la
manosa en su superficie pueden unirse a la lectina ligadora de la manosa, que activa al complemento por la vía
de la lectina. Un resultado de la activación del complemento es la opsonización y la promoción de la fagocitosis
de las bacterias. Además, el complejo de ataque de la membrana generado por la activación del complemento
lisa las bacterias, especialmente las especies de Neisseria, que son particularmente sensible a la lisis, debido a
sus finas paredes, y los productos del complemento estimulan las respuestas inflamatorias al reclutar y activar
los leucocitos.
o Activación de fagocitos e inflamación. Los fagocitos (neutrófilos y macrófagos) usan receptores de superficie,
como los receptores para la manosa y los receptores scavenger, para reconocer a las bacterias extracelulares, y
usan los receptores para la Fc y los receptores para el complemento para reconocer a las bacterias opsonizadas
con anticuerpos y proteínas del complemento, respectivamente. Los productos microbianos activan los
receptores del tipo Toll (TLR) y varios detectores citoplasmáticos en los fagocitos. Algunos de estos receptores
funcionan, sobre todo, promoviendo la fagocitosis de los microbios (pej receptores de la manosa y los receptores
basurero); otros estimulan las actividades microbicidas de los fagocitos (sobre todo los TLR); y otros promueven
la fagocitosis y la activación de los fagocitos (receptores para la Fc y el complemento). Además, las células
dendríticas y los fagocitos que activan los microbios secretan citocinas, que inducen la infiltración leucocítica en
los lugares de la infección (inflamación). Las citocinas desencadenan las manifestaciones sistémicas de la
infección: fiebre y síntesis de proteínas de fase aguda.
5.2. INMUNIDAD ADAPTATIVA
La inmunidad humoral es una respuesta

inmunitaria protectora importante contra
las bacterias extracelulares y actúa
bloqueando la infección, eliminando los
microbios y neutralizando sus toxinas.
Las respuestas de anticuerpos (Ac) contra

las bacterias extracelulares se dirigen
contra antígenos (Ag) de la pared celular y
toxinas secretadas y asociadas a las células.
Los polisacáridos son Ag prototípicos
independientes del timo y la inmunidad
humoral es el principal mecanismo de
defensa contra las bacterias encapsuladas
ricas en polisacáridos. Los mecanismos
efectores usados por los Ac para combatir
estas infecciones son la neutralización, la opsonización y la fagocitosis, y la activación del complemento por la vía
clásica (aunque la activación del complemento pertenece a la inmunidad innata)
La neutralización está mediada por los isotipos IgG, IgA e IgM de alta afinidad (la IgA en la luz de los órganos
mucosos). La opsonización está mediada por algunas subclases de IgG y la fagocitosis y la activación del
complemento se inicia mediante la IgM y las subclases de IgG. La activación del complemento favorece la lisis,
inflamación y fagocitosis de las bacterias extracelulares.
42
Los Ag proteínicos de las bacterias
extracelulares también activan los linfocitos T
CD4 cooperadores, que producen citocinas
que inducen la inflamación local, aumentan
las actividades fagocítica y microbicida de los
macrófagos y los neutrófilos, y estimulan la
producción de Ac. Es decir, aunque la
respuesta inmune humoral sea la más importante, la respuesta inmune celular actúa en un segundo plano.
5.3. EFECTOS PERJUDICIALES DE LA RI
Las principales consecuencias lesivas de las respuestas del anfitrión frente a las bacterias extracelulares son la
inflamación y el choque séptico.
Las mismas reacciones de neutrófilos y macrófagos que erradican la infección también provocan la lesión tisular
mediante la producción local de especies reactivas del oxígeno y enzimas lisosómicas. Estas reacciones
inflamatorias son habitualmente autolimitadas y controladas.
El shock séptico es una consecuencia patológica grave de la infección diseminada por algunas bacterias Gram
negativas y Gram positivas. Es un síndrome caracterizado por un colapso circulatorio y una coagulación
intravascular diseminada (al principio hay trombosis, y debido al gran consumo de factores de coagulación
evoluciona a diátesis y el paciente muerte desangrado). La primera fase del choque séptico se debe a las citocinas
producidas por los macrófagos activados por los componentes de la pared celular bacteriana, como el LPS y los
peptidoglicanos. El factor de necrosis tumoral (TNF), la IL6 y la IL1 son los principales mediadores citocínicos del
choque séptico, pero el IFN γ y la IL12 también pueden contribuir. Este estallido temprano de grandes cantidades
de citocinas se llama, a veces, tormenta citocínica. La segunda fase del shock séptico se debe a la producción de
superantígenos, que activan muchos más linfocitos T que los Ag peptídicos tradicionales. Esta gran activación de
linfocitos conlleva una gran produccion de citocinas, con un consiguiente síndrome inflamatorio sistémico.
Una complicación tardía de la respuesta inmunitaria humoral a la infección bacteriana puede ser la generación de
Ac causantes de enfermedad (pej.- dos raras secuelas de las infecciones estreptocócicas de la faringe o de la piel
que se manifiestan semanas o meses después de controladas las infecciones: la fiebre reumática con la generación
de carditis y la glomerulonefritis estreptocócica. La fiebre reumática se debe a la producción de Acs frente a las
proteínas de la pared celular bacteriana (prot M) que tambien reaccionan de forma cruzada con la miosina del
miocardio (miocarditis). La GMN post-estreptocócica se debe a la formación de inmunocomplejos que se depositan
en los glomérulos renales (nefritis)
5.4. MECANISMOS DE EVASIÓN DE BACTERIAS EXTRACELULARES
La virulencia de las bacterias extracelulares depende de varios mecanismos que capacitan a los microbios para
resistir la inmunidad innata del anfitrión. Las bacterias con cápsulas ricas en polisacáridos resisten la fagocitosis,
por lo que son mucho más virulentas que las cepas homólogas que no disponen de cápsula. Las cápsulas de muchas
bacterias Gram positivas y Gram negativas patógenas contienen ácido siálico, que inhibe la activación del
complemento por la vía alternativa.
El mecanismo más importante de defensa bacteriana frente a la inmunidad humoral es la variación de sus Ag de
superficie. Algunos de los Ag de superficie de las bacterias, como el gonococo y Escherichia coli, se encuentran en
sus vellosidades, unas estructuras responsables de la adhesión de estos microorganismos a las células del anfitrión.
El Ag principal de las vellosidades es una proteína denominada pilina. Los genes de la pìlina de los gonococos
experimentan conversiones génicas extensas, produciendo una gran variedad de moléculas de la pilina con
propiedades antigénicas distintas, lo que le ayudará a escapar del ataque de los Ac específicos de la pilina. En el H
influenzae los cambios en las glucosidasas causan alteraciones químicas del LPS de superficie que les permite evitar
los Acs.
43
6. MECANISMOS INMUNITARIOS FRENTE A BACTERIAS INTRACELULARES
Las bacterias intracelulares tienen la capacidad para sobrevivir y replicarse dentro del interior de los fagocitos, donde
son inaccesibles a los Acs. Por tanto, la principal respuesta inmunitaria protectora contra las bacterias intracelulares
es el reclutamiento y la activación de los fagocitos (inmunidad celular). Los individuos con déficit de inmunidad
mediada por células son extremadamente susceptibles a las infecciones por bacterias intracelulares
6.1. INMUNIDAD INNATA
Los fagocitos (inicialmente neutrófilos y luego

macrófagos) ingieren estos microorganismos,
aunque las bacterias intracelulares resisten la
degradación de los fagocitos. Estos activan a
los linfocitos NK de forma directa o bien
estimulando la síntesis de IL12 por los
macrófagos.
Los NK producen IFG que a su vez activa a los

macrófagos, lo que favorece la eliminación de las células fagocitadas. Los linfocitos NK ofrecen una primera línea
de defensa frente a estas bacterias, antes de que entre en acción la inmunidad adaptativa.
Generalmente la inmunidad innata es incapaz de erradicar estas infecciones, por lo que se necesita la inmunidad
adaptativa.
La respuesta inmunitaria protectora principal frente a las bacterias intracelulares es la inmunidad mediada por
linfocitos T. Las personas con deficiencia de inmunidad celular (SIDA) son extraordinariamente susceptibles a las
infecciones por bacterias intracelulares y por virus.
La inmunidad celular consta de dos tipos de reacciones: activación de macrófagos por las señales del ligando de
CD40 y IFNY derivados de los linfocitos T, lo que da lugar a la eliminación de los microbios fagocitados. Por otro
lado, es esencial la lisis de las células infectadas por los linfocitos citotóxicos.
Los linfocitos T proporcionan defensa mediante los linfocitos T CD4 que activan a los fagocitos por medio de las
acciones del ligando del CD40 y del IFN γ, lo que resulta en la muerte de los microbios que ingieren los fagocitos y
sobreviven en su interior, y los linfocitos T CD8 citotóxicos que matan a las células infectadas eliminando a los
microbios que escapan a los mecanismos líticos de los fagocitos.
Los linfocitos T CD4 se diferencian en efectores TH 1 bajo la influencia de la IL 12, que producen los macrófagos y
las células dendríticas. Los linfocitos T expresan el ligando para el CD40 y secretan IFN γ, y ambos estímulos activan
los macrófagos para que produzcan varias sustancias microbicidas, como especies reactivas del oxígeno, óxido
nítrico y enzimas lisosómicas.
44
Las bacterias fagocitadas estimulan las respuestas de los linfocitos CD8 si los Ag bacterianos se transportan desde
los fagosomas al citosol o si las bacterias se escapan de los fagosomas y entran en el citoplasma de las células
infectadas. En el citosol, los microbios ya no son sensibles a los mecanismos microbicidas de los fagocitos, y para
erradicar la infección las células infectadas deben ser eliminadas por los CTL (linfocitos citotóxicos). De este modo,
los efectores de la inmunidad celular, en concreto, los linfocitos CD4 que activan los macrófagos y los CTL CD8
funcionan en colaboración de la defensa contras las bacterias intracelulares.
La activación del macrófago que se produce en respuesta a los microbios intracelulares es capaz de causar lesiones
tisulares. Esta lesión puede ser el resultado de reacciones de hipersensibilidad del tipo retardado (HTR) a Ag
proteínicos microbianos. Como las bacterias intracelulares han evolucionado para resistirse a la eliminación dentro
de los fagocitos, a menudo persisten durante períodos largos y causan un estímulo antigénico crónico y la activación
del linfocito T y del macrófago, lo que puede dar lugar a la formación de granulomas alrededor de los microbios,
siendo este tipo de reacción lo que puede generar un deterioro funcional acentuado causado por la necrosis tisular
y la fibrosis.
Las diferencias en los patrones de respuesta de los linfocitos T a los microorganismos intracelulares de las distintas
personas son factores importantes en la progresión de la enfermedad y en su resultado clínico final. El ejemplo más
claro se ve en la lepra, donde se objetiva un espectro clínico amplio que va desde la lepra lepromatosa (mayor
activación humoral pero con poca actividad celular, lo que lleva a mayor carga bacilar intracelular y a lesiones más
destructivas) a la lepra tuberculoide (mayor activación celular con escasa producción de Ac, con lo que hay menos
destrucción hística y menos cantidad de bacilos en las lesiones granulomatosas).
6.3. MECANISMOS DE EVASIÓN DE LAS BACTERIAS INTRACELULARES
Entre los mecanismos que han desarrollado está la inhibición de la fusión del fagolisosoma o la alteración de la
membrana de los fagosomas, con escape al citosol, con lo que se ocultan de los mecanismos microbicidas de los
lisosomas; la desintoxicación o inactivación directa de sustancias microbicidas, como los intermediarios reactivos
del oxígeno. La resistencia a la fagocitosis también es la razón por la que estas bacterias tienden a provocar
infecciones crónicas que pueden durar años, con recidivas o reactivaciones frecuentes tras una curación aparente,
y que son difíciles de erradicar.
7. INMUNIDAD FRENTE A HONGOS
El deterioro de la inmunidad es el factor predisponente más importante de las micosis con relevancia clínica. La
deficiencia de neutrófilos se asocia, con frecuencia, a estas infecciones. Los diferentes hongos que infectan al ser
humano pueden vivir en los tejidos extracelulares o en el interior de los fagocitos. Por tanto, las respuestas
inmunitarias frente a ellos suelen ser combinaciones de las inducidas por las bacterias intracelulares y extracelulares.
Sin embargo, la inmunidad antimicótica se conoce mucho peor que la dirigida contra las bacterias o los virus.
Las infecciones micóticas pueden ser endémicas (se deben a hongos presentes en el medio ambiente, por la inhalación
de esporas) u oportunistas (en pacientes inmunodeprimidos)
7.1. INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA
Los principales mediadores de la inmunidad innata frente a los hongos son los neutrófilos y los macrófagos. Los
fagocitos y las células dendríticas perciben a los microorganismos micóticos a través del TLR y de receptores del
tipo lectinas llamados lectinas. Los neutrófilos liberan probablemente sustancias fungicidas, como especies
reactivas del oxígeno y enzimas lisosómicas, y fagocitan a los hongos para su lisis intracelular.
La inmunidad celular es el principal mecanismo de la inmunidad adaptativa contra las infecciones micóticas.
Muchos hongos extracelulares desencadenan fuertes respuestas TH 17, que estimulan la inflamación, y los
neutrófilos y monocitos reclutados destruyen los hongos. Por ejemplo, en la infección por Histoplasma capsulatum
se produce una inflamación granulomatosa en los tejidos como respuesta a la activación antigénica mantenida. La
respuesta humoral se encarga de generar Ac específicos protectores, y participa en la eliminación de C neoformans.
45
8. INMUNIDAD FRENTE A VIRUS
Los virus son microorganismos intracelulares obligados que usan componentes del ácido nucleico y la maquinaria
sintética de proteínas del anfitrión para replicarse y diseminarse. Los virus suelen infectar a varios tipos celulares
usando moléculas celulares normales de la superficie como receptores para entrar en las células.
Tras entrar en las células, los virus pueden tener efectos citopáticos al interferir en la síntesis y en la función normal
de la célula, y producir infecciones latentes, en las que el ADN vírico persiste en las células alterando sus funciones.
La latencia es un estado de equilibrio entre la infección persistente y una respuesta inmunitaria que controla la
infección pero no la erradica. Algunas de estas infecciones latentes se generalizan y se hacen líticas si hay un deterioro
de la respuesta inmunitaria
Los principales mecanismos de la inmunidad innata contra los virus son la inhibición de la infección por los IFN de
tipo I y la muerte de las células infectadas por los linfocitos NK. Los IFN de tipo I inhiben la replicación vírica en las
células infectadas y sin infectar.
Los NK son importantes en las primeras fases de la infección vírica, antes de la respuesta adaptativa. Los NK también
reconocen a las células infectadas en las que los virus anulan moléculas del CPH de clase I, ya que la ausencia de
estas moléculas de clase I libera a los linfocitos NK de su estado normal de inhibición.La expresión de moléculas de
la clase I de la MCH se suspende a menudo en las células infectadas por el virus como un mecanismo de escape de
los CTL. Esto posibilita que los linfocitos NK maten a las células infectadas porque la falta de la clase I de MCH libera
a los linfocitos NK de un estado normal de inhibición.
La inmunidad adaptativa contras las infecciones víricas está mediada por anticuerpos, que bloquean la unión y
entrada del virus en las células del anfitrión, y por los linfocitos citotóxicos, que eliminan la infección, matando a
las células infectadas.
Los Ac más eficaces son los de afinidad alta producidos en las reacciones que tienen lugar en el centro germinal
dependiente de linfocito T. Los Ac son activos frente a los virus solo durante el estadio extracelular de la vida de
estos microbios. Los virus pueden ser extracelulares al principio de la infección, antes de que infecten a las células
del anfitrión o cuando se liberen de las células infectadas por gemación, o si las células infectadas se mueren. Los
Ac se unen a la cubierta vírica o a Ag de la cápside y funcionan, sobre todo, como Ac neutralizadores para impedir
la unión del virus y su entrada en las células del anfitrión. De este modo los Ac impiden la infección inicial y la
propagación entre las células. Además de la neutralización, los Ac pueden opsonizar las partículas víricas y
promover su eliminación por los fagocitos. La activación del complemento también puede intervenir en la
inmunidad vírica mediada por los Ac, sobre todo, al promover la fagocitosis y, posiblemente, la lisis directa de los
virus con envolturas lipídicas.
La importancia de la inmunidad humoral en la defensa contra las infecciones víricas se apoya en la observación de
que la resistencia frente a un virus particular, inducida por infección o vacunación, es a menudo específica para ese
tipo serológico del virus, pero no frente a otros serotipos. La inmunidad humoral (en las infecciones o con las
vacunas) puede proteger a las personas frente a una infección vírica, pero no puede erradicar la infección ya
establecida.
La eliminación del virus que reside dentro de las células está mediada por los CTL (linfos T citotóxicos), que matan
a las células infectadas. La mayoría de los CTL específicos frente a los virus son linfocitos T CD8 que reconocen
péptidos víricos citosólicos, habitualmente sintetizados dentro de la célula, presentados por moléculas de la clase I
de MCH. Si la célula infectada es una célula tisular y no una célula presentadora de Ag (APC), la célula infectada
puede ser fagocitada por la célula dendrítica, que procesa los Ag víricos y los presenta a los linfocitos T CD8 vírgenes.
46
La diferenciación completa de los linfocitos T CD8 requiere, a menudo, citocinas producidas por linfocitos
cooperados CD4 o coestimuladores expresados en las células infectadas.
Los virus citopáticos, especialmente virus RNA, tienden a producir respuestas innatas intensas y pueden producir
la respuesta de los CTL sin la ayuda de los CD4. Las infecciones latentes no citopáticas (con frecuencia virus ADN)
habitualmente desencadenan respuestas de los LT citotóxicos sólo en presencia de CD4+. En el daño tisular
desencadenado por la respuesta inmune contra virus no citopáticos como el VHB, los pacientes inmunodeprimidos
no manifiestan la enfermedad, convirtiéndose en portadores. Pero si los pacientes inmunocompetentes que
contienen grandes cantidades de linfocitos T CD8 y LTC con restricción a antígenos de clase I específicos para el
virus de la hepatitis. Se puede producir la presencia de inmunocomplejos circulantes con antígenos víricos y
anticuerpos específicos, que se depositan en vasos sanguíneos (vasculitis sistémica). Algunas proteínas virícas
contienen secuencias de Acs similares a algunos autoAg, lo cual sería causa de respuestas inmunitarias contra lo
propio
En las infecciones latentes, el ADN vírico persiste en las células del anfitrión, pero el virus no se replica ni mata a
las células infectadas. Se generan linfocitos T citotóxicos CD8 que pueden controlar la infección, pero no erradicarla.
Como resultado, el virus va a poder persistir en el interior de las células infectadas, a veces durante toda la vida del
sujeto.
Los pacientes con inmunodeficiencia celular presentan alta susceptibilidad a las infecciones por virus.
8.3. MECANISMOS DE EVASIÓN DE VIRUS
Los virus han desarrollado numerosos mecanismos para evadirse de la inmunidad del anfitrión:
o Los virus pueden alterar sus Ag y así dejar de ser dianas de las respuestas inmunitarias. Los Ag afectados suelen
ser glucoproteínas de la superficie, que son reconocidas por los Ac, pero los epítopos de los linfocitos T también
pueden sufrir variaciones. Los principales mecanismos de la variación antigénica son las mutaciones puntuales
y la mezcla de genomas ARN (en virus ARN), lo que lleva a una deriva antigénica y un cambio antigénico. La
deriva antigénica consiste en que los genomas víricos sufren mutaciones en los genes que codifican las proteínas
de superficie. La mezcla de los genes víricos da lugar a cambios importantes en la estructura antigénica que se
llama cambio antigénico, lo que crea virus distintos. Debido a ello un virus puede hacerse resistente a la
inmunidad generada por la población en infecciones previas (como las pandemias de gripe de 1918, 1957 y
1968) o el virus del sida con sus variaciones antigénicas importantes.
o Algunos virus inhiben la presentación de Ag proteínicos citosólicos asociados a la clase I de MCH. La inhibición
de la presentación del antígeno bloquea el ensamblaje y la expresión de las moléculas estables de la clase I del
MCH y la muestra de los péptidos víricos, por lo que no van a ser reconocidas por los linfocitos T citotótoxicos
(LTs CD8).
o Algunos virus producen moléculas que inhiben la respuesta inmunitaria innata y adaptativa. Los poxvirus
codifican moléculas que se unen a varias citocinas (IFN-ϒ, TNF-α, IL-1, IL-18 y quimiocinas), que se secretan de
las células infectadas, y actúan como moléculas antagonistas de estas citocinas. Los CMV producen sustancias
parecidas a las moléculas del CPH de clase I, compitiendo con la presentación del Ag con las mismas. El VEB
produce una sustancia análoga a la IL-10, que actúa inhibiendo los macrófagos. Es posible que todas estas
moléculas hayan sido adquiridas por los virus a lo largo de sus interacciones con los huéspedes para poder
infectar al hombre.
o Algunas infecciones víricas crónicas se asocian al fracaso de las respuestas de los CTL, lo que permite persistir a
los virus. La reducción de las respuestas de los linfocitos T en la infección por el HIV puede deberse en parte a
una falta de reactividad de los linfocitos T.
o El virus puede infectar y matar o inactivar a linfocitos T inmunocompetentes. El HIV sobrevive infectando y
eliminando los linfocitos T CD4+
47
9. INMUNIDAD FRENTE A PARÁSITOS
La mayoría de los parásitos tienen ciclos vitales complejos, una parte de los cuales tienen lugar en el ser humano (o en
otros vertebrados), mientras que el resto depende de anfitriones intermedios, como las moscas, las garrapatas o los
caracoles. La mayoría de las infecciones parasitarias son crónicas, dadas la debilidad de las defensas inmunitarias
innatas contra ellas y la capacidad de los parásitos para evitar o resistirse a la eliminación a través de las respuestas
inmunitarias adaptativas.
Aunque se ha demostrado que distintos protozoos y helmintos activan diferentes mecanismos de la inmunidad
innata, a menudo estos organismos pueden sobrevivir y replicarse en sus anfitriones gracias a su capacidad para
superar estas defensas. La respuesta inmunitaria innata más importante frente a los protozoos es la fagocitosis,
pero muchos de estos parásitos resisten este tipo de eliminación e incluso pueden replicarse en el interior de los
macrófagos. Los fagocitos también pueden atacar a los parásitos helmintos y secretar sustancias microbicidas para
matar a los microorganismos que son demasiado grandes para ser fagocitados. Sin embargo, muchos helmintos
tienen cubiertas gruesas que los hacen resistentes a los mecanismos citocídicos de los neutrófilos y los macrófagos,
y son demasiado grandes para ser ingeridos por los fagocitos. Algunos helmintos pueden activar la vía alternativa
del complemento.
Los protozoos patógenos han evolucionado, en general, para sobrevivir en el interior de las células del anfitrión,
por lo que la inmunidad que protege frente a estos organismos depende de mecanismos similares a los que
intervienen en la eliminación de las bacterias intracelulares y los virus: inmunidad celular. Por otro lado, los
metazoos, como los helmintos sobreviven en los tejidos extracelulares, por lo que su eliminación depende, a
menudo, de tipos especiales de respuestas de Ac: inmunidad humoral.
El principal mecanismo de defensa contra los protozoos que sobreviven en el interior de los macrófagos es la
inmunidad celular, en especial la activación de los macrófagos por las citocinas sintetizadas por los linfocitos TH 1.
La resistencia a la infección se asocia a la activación de los linfocitos Th específicos de Leishmania major que
elaboran IFN-ϒ para activar a los macrófagos, con el fin de destruir a los parásitos intracelulares. La activación de
los linfocitos Th por los protozoos conlleva una mayor supervivencia de los parásitos y exacerbación de las lesiones,
debido a las acciones supresoras de los macrófagos que tienen las citocinas de los linfocitos Th2, sobre todo la IL-
4. Los protozoos que se replican en el interior de las células huésped y provocan su lisis estimulan respuestas de Ac
y linfocitos T citotóxicos.
La defensa contra muchas infecciones helmínticas está mediada por la activación de los linfocitos TH 2, lo que da
lugar a la producción de anticuerpos de tipo IgE y a la activación de los eosinófilos. Los anticuerpos IgE que se unen
a la superficie de los helmintos pueden activar los mastocitos. Los anticuerpos IgA e IgG aproximan los eosinófilos
a los helmintos, activándolos para que liberen el contenido de sus gránulos. El aumento de la IgE y de la eosinofilia
que se producen en estas infecciones se atribuye a la tendencia de los helmintos a estimular el subgrupo TH2 de
los linfocitos T CD4+ que secretan IL-4 (activa la síntesis de IgE) e IL-5 (facilita el desarrollo de eosinófilos). La
proteína básica mayor de los eosinófilos es más eficaz para combatir los helmintos que otros mediadores de
neutrófilos.
Las respuestas inmunitarias adaptativas a los parásitos también pueden contribuir a la lesión del tejido (pej
respuestas granulomatosas con fibrosis asociadas). En concreto, los huevos de Schistosoma mansoni depositados
en el hígado estimulan los linfocitos T CD4+, que a su vez estimulan los macrófagos e inducen respuestas de HSR,
con formación de granulomas alrededor de los huevos. Los granulomas contienen a los huevos, pero a cambio de
fibrosis, hipertensión portal y cirrosis. También pueden desarrollarse obstrucción de los vasos linfáticos y desarrollo,
por tanto, de linfedema. Pueden formarse inmunocomplejos y producir vasculitis o depósito en los glomérulos
renales.
48
9.3. MECANISMOS DE EVASION DE PARÁSITOS
Los parásitos evitan la inmunidad protectora reduciendo su capacidad inmunógena e inhibiendo las respuestas
inmunitarias en el anfitrión.
o Variación antigénica que dificulta conseguir una vacuna eficaz. Se lleva a cabo una modificación de la expresión
antigénica específica de estadio (los Ags del estado maduro no son iguales que los de las fases infecciosas), con
lo que los Acs de una fase no vale para la otra. Así las fases de esporozoítos y merozoítos del plasmodium. La
modificación continua de los principales Ags de superficie que se observa en los tripanosomas, probablemente
por una variación programada de la expresión de los Ags de superficie (los pacientes presentan ondas de
parasitemia, cada una de ellas con un Ag distinto de superficie).
o Resistencia a los mecanismos efectores de la inmunidad. Los esquistosomas que viajan a los pulmones de los
animales infectados y desarrollan un tegumento que resiste al complemento y las células T citotóxicas.
o Los protozoos pueden esconderse del sistema inmunitario: viviendo dentro de las células huésped o
desarrollando quistes resistentes a la agresión inmunitaria. Algunos viven en la luz intestinal protegidos de los
mecanismos efectores de la inmunidad celular. Pueden desprenderse de sus cubiertas Ags.
o Los parásitos inhiben las respuestas inmunitarias. En las infecciones graves por eschistosomas que afectan a
hígado y bazo y en las infecciones por filarias (destrucción de la arquitectura de los ggs linfáticos) se observa una
anergia de los linfocitos T ante los Ags parasitarios. En el paludismo y tripanosomiasis aparece una
inmunodepresión generalizada e inespecífica por la síntesis de citocinas inmunosupresoras procedentes de
macrófagos activados y linfocitos T deficiencias en la activación de los linfocitos T.
49
TEMA 5 y 6. INMUNODEFICIENCIAS CONGÉNITAS Y
ADQUIRIDAS
La integridad del sistema inmunitario es esencial para la defensa contra los microorganismos infecciosos y sus
productos tóxicos y, por tanto, para la supervivencia de todos los sujetos. Las enfermedades por inmunodeficiencia se
clasifican en congénitas o primarias (defectos genéticos que aumentan la propensión a las infecciones,
manifestándose con frecuencia en la lactancia y la infancia) y adquiridas o secundarias (no son hereditarias, sino que
aparecen como consecuencia de la malnutrición, el cáncer diseminado, la insuficiencia renal crónica, la quimioterapia,
el tratamiento con fármacos inmunosupresores o la infección por el VIH).
1. GENERALIDADES DE LAS ENFERMEDADES POR INMUNODEFICIENCIA
La principal consecuencia de la inmunodeficiencia es una mayor propensión a la infección.
Los defectos de la inmunidad innata pueden dar lugar a diferentes categorías de infecciones microbianas,
dependiendo de la vía o del tipo celular afectado. Las deficiencias del complemento imitan a las deficiencias de
anticuerpos en su presentación clínica, mientras que la de los linfocitos citolíticos naturales (NK) dan lugar sobre todo
a infecciones víricas recurrentes.
La deficiencia de la inmunidad humoral da lugar habitualmente a una mayor propensión a la infección por bacterias
encapsuladas y formadoras de pus y por algunos virus, mientras que los defectos de la inmunidad celular llevan a la
infección por virus y otros microbios intracelulares.
Las deficiencias combinadas de la inmunidad humoral y celular hacen a los pacientes proclives a infecciones
provocadas por todas las clases de microorganismos.
Los pacientes con inmunodeficiencias también son proclives a ciertos tipos de cánceres, especialmente linfomas.
Muchos de estos cánceres parecen causados por virus oncogénicos, como el VEB o el papiloma humano. Es más
frecuente en las inmunodeficiencias de linfocitos T, ya que estas células juegan una importante función de vigilancia
contra los tumores oncogénicos.
Ciertas inmunodeficiencias se asocian, paradójicamente, a una mayor incidencia de autoinmunidad, sin que se conozca
bien el mecanismo. La inmunodeficiencia puede deberse a defectos en el desarrollo o activación del linfocito o a
defectos en los mecanismos efectores de las inmunidades innata y adaptativa.
La inmunodeficiencia más común es la deficiencia selectiva de IgA, seguida de la inmunodeficiencia variable común.
2. MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LAS IDF
Este apartado, en 3 y el 4 no los dio el señor de inmuno, pero venían en las diapos subidas al aula virtual.
2.1. INMUNIDAD HUMORAL
Déficit de Ig, complemento y neutropenias. Serán pacientes propensos a infecciones sinopulmonares recurrentes,
meningitis y bacteriemias crónicas o de repetición, causadas principalmente por bacterias piógenas (Haemophilus
influenzae, S. pneumoniae, S. aureus). Son datos de sospecha de IDF humoral son:
o La aparición de una infección grave inusual en cierta franja de edad, por ejemplo, meningitis por H. influenzae
en un niño mayor o adulto.
o Las neumonías bacterianas de repetición.
o Las otitis crónicas de repetición (sobre todo en adultos).
o Las diarreas por Giardia lamblia.
o Hay otras infecciones que son también muy frecuentes en la población sana, por ej. pansinusitis o infecciones
urinaras, que no nos deben hacer sospechar de una IDF.
50
2.1.1. Ausencia de Ig (Agammaglobulinemia)
Dada la estrecha relación célula B-T, la inmunidad celular se puede ver secundariamente alterada sin necesidad
de un defecto intrínseco en la misma.
La respuesta frente a infecciones virales es peculiar en pacientes con agammaglobulinemia. La evolución clínica
de la infección primaria por ciertos virus (VVZ o rubeola) NO difiere de la que se presenta en un individuo
normal, ya que las células T pueden ser suficientes para el control de la infección inicial. Si está alterada memoria
inmunológica, no se desarrolla inmunidad duradera, con lo cual se pueden producir brotes múltiples de varicela
o sarampión. Esto sucede porque las Ig desempeñan un papel fundamental en limitación de la diseminación
inicial del virus y son responsables de la protección a largo plazo.
En la infección frente a otros virus, como el virus de la hepatitis B (VHB), el papel de la célula T inicialmente no
es suficiente, lo que refleja la afectación secundaria de la inmunidad celular en los pacientes con
agammaglobulinemia (falla, pero no por que falle en sí, sino porque necesita de la humoral para completar bien
el trabajo). Estos pacientes no pueden eliminar el VHB en su circulación, así que la evolución de la enfermedad
es progresiva y casi siempre mortal. Otros ejemplos de virus en los que la inmunidad celular no es suficiente son
el echovirus y el adenovirus, los cuales causan encefalitis crónica progresiva en los pacientes con
agammaglobulinemia.
2.2. INMUNIDAD CELULAR
La alteración de la inmunidad celular predispone a diseminación de infecciones víricas sobre todo por virus latentes
(VHS, VVZ, CMV), a candidiasis mucocutáneas e infecciones micóticas diseminadas, neumonía por Pneumocystis
jiroveci, y a enteritis graves (colangitis esclerosante) por el Cryptosporidium. Estas infecciones son típicas del VIH.
Las anomalías de las células T se acompañan de alteraciones en la respuesta de abs, aunque no se produzca una
hipogammaglobulinemia, por lo que estos pacientes pueden sufrir infecciones bacterianas fulminantes.
2.3. IDF COMBINADAS HUMORAL Y CELULAR
Carecen de respuesta inmune adaptativa (humoral y celular). La forma más grave es la IDF severa combinada (SCID).
Son individuos susceptibles a infección por una amplia gama de agentes infecciosos, entre ellos algunos
microorganismos que por lo común no se consideran patógenos. A menudo se producen infecciones simultáneas
por virus, bacterias y hongos. Estos pacientes suelen fallecer a los pocos años de edad.
No pueden rechazar los linfocitos extraños, por lo que se puede producir una enfermedad injerto contra huésped
letal incluso tras transfusiones sanguíneas.
2.4. OTRAS MANIFESTACIONES CLÍNICAS NO INFECCIOSAS
Pacientes con IDF también son propensos a presentar determinados tipos de cánceres. La causa de muchos de
estos tumores son virus oncogénicos como el VEB. El incremento de la incidencia de cáncer se observa sobretodo
en la deficiencia de linfocitos T, ya que estas células tienen una función importante en defensa frente virus
oncogénicos y frente a células tumorales.
Algunas IDF se asocian, además, a una mayor incidencia de autoinmunidad que podría estar en relación con una
deficiencia de los linfocitos T reguladores.
3. EVALUACIÓN CLÍNICA DE PACIENTE CON IDF
Primero debemos realizar una correcta Hª clínica, preguntando la edad de debut (cuanto más precoz, más probable
de que la IDF sea congénita), qué tipo y frecuencia de infecciones contrae el paciente, la historia familiar (por si hubiera
IDF conocidas) y la presencia de enfermedades asociadas o autoinmunidad.
Debemos sospechar una IDF ante:
51
o Cuatro o más infecciones anuales que requieran ATB (sinusitis, bronquitis, neumonía, otitis media sobre todo
con perforación).
o Infecciones recurrentes o que requieran o no respondan a ATB de forma prolongada.
o Dos o más infecciones bacterianas graves y poco frecuentes (osteomielitis, artritis séptica, meningitis,
septicemia, celulitis).
o Dos o más neumonías radiológicas en 3 años sobre todo si requieren hospitalización, ATB IV, recuperación lenta,
ocasionan diseminación intratorácica y son necrotizantes.
o Infecciones poco habituales por gérmenes poco frecuentes.
o Abscesos cutáneos profundos recurrentes, adenopatías, o abscesos internos.
o Diarrea crónica con pérdida de peso, sobretodo por campylobacter o cryptosporidiosis.
o Aftas persistentes, s/t en ausencia de antibióticos administrados reciente¬.
o Fiebre recurrente inexplicada o recurrente.
o Historia familiar de inmunodeficiencia primaria.
A continuación, pasamos a la exploración física, en la que debemos observar:
• Piel y pelo, en busca de eccema, alopecia, eritrodermia, cabello plateado, albinismo…

• Aftas orales recurrentes.
• Rasgos faciales característicos: microcefalia, defectos de la línea media...
• Candidiasis mucocutánea persistente: defecto inmunidad celular.
• Ausencia o aumento anormal de los ganglio.
También disponemos de pruebas complementarias como análisis (hemograma y niveles séricos de Igs) y otros estudios
(cuantificación células mononucleares, valoración funcional de las células T y B, complemento y fagocitos).
Con todo esto que hemos mencionado seremos capaces de identificar un 95% de las IDF primarias.
4. PRUEBAS DE LABORATORIO
4.1. PRUEBAS DE LABORATORIO EN IDF HUMORAL
La primera prueba que se hace en cualquier sospecha de IDF es la medición de la concentración serica de Igs.
Debemos recordad que los valores normales de las diferentes Igs varían con la edad:
o IgM alcanza sus valores máximos al año de edad.

o IgG a los 5-6 años (hasta esa edad son frecuentes las infecciones por bacterias).
o IgA en la pubertad.
Por tanto, hasta los 6 meses de edad se observa una IDF transitoria.
También podemos realizar la prueba de las isohemaglutininas para ver la capacidad de producir anticuerpos (ab
IgM contra grupo sanguíneo).
Otra opción es determinar la capacidad de producir anticuerpos mediante la medición de los títulos previos y
posteriores a la inmunización, que consiste en administrar vacunas con el toxoide tetánico, diftérico, polisacárido
capsular H. influenzae y serotipos S. penumoniae.
Podemos cuantificar el número de LB, mediante la detección de sus R de membrana específicos (CD19, CD20 y
CD21) o de las Igs unidas a su membrana.
Por último, también existen métodos para medir los otros componentes de inmunidad humoral:
o Complemento: análisis de CH50 (vias clásica y alternativa) o análisis del complemento total (C3, C4 y otros
componentes).
o Función fagocítica: reducción del nitroazul de tetrazolio (reacción que determina si se sintetizan radicales libres
de oxígeno por parte de los neutrófilos), análisis de quimiotaxis y actividad bactericida.
52
4.2. PRUEBAS DE LABORATORIO EN IDF CELULAR
Los linfocitos T pueden identificarse a través de la expresión del receptor de células T (TCR/CD3), de CD4/CD8αβ y
de homodímeros CD8αα (en células T γδ y NK).
También podemos medir la función de los linfocitos T:

o In vivo:
▪ Unos niveles de Ig séricas normales y una capacidad de respuesta de ab normales indica la integridad de la
función T colaboradora.
▪ Mediante pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada a varios antígenos frente a los que la mayoría de
los adultos y niños mayores están sensibilizados (intradermorreacción de una dilución 1/5 de toxoide
tetánico, extractos de Cándida o de Trichophyton y derivado proteínico purificado TBC). Si se produce
hipersensibilidad retardada, se demuestra la función normal de los LT.
o In vitro: comprobar si existe capacidad de proliferar en respuesta a antígenos a los que paciente está
sensibilizado, linfocitos de donante no compatible, ab que establecen reacciones cruzadas con complejo
CD3/TCR, mitógenos (factores que estimulan la división celular) de células T (como fitohemaglutinica o
concavalina A). Esta respuesta suele medirse a los 3 días midiendo la incorporación de timidina radiactiva al DNA
recién sintetizado.
Otra medición que podemos hacer es la producción de citoquinas por parte de las células T activadas y capacidad
de las mismas de lisar células diana en un cultivo linfocitario mixto.
Por último, podemos detectar los defectos de los R de superficie de las células T y de elementos específicos de las
vías de transducción de la señal que se activan en las respuestas de las células.
5. INMUNODEFICIENCIAS CONGÉNITAS (PRIMARIAS)
En diferentes inmunodeficiencias congénitas, la alteración causal puede estar en componentes del sistema innato, en
diferentes estadios del desarrollo del linfocito o en las respuestas de los linfocitos maduros al estímulo antigénico
(inmunidad adaptativa).
• Las alteraciones congénitas que afectan a la inmunidad innata suelen afectar a la vía del complemento o a los
fagocitos.
• Las alteraciones del desarrollo del linfocito (inmunidad adaptativa) pueden deberse a mutaciones en genes que
codifican enzimas, adaptadores, proteínas de transporte y factores de la transcripción.
o Las alteraciones en el desarrollo y la función del linfocito B dan lugar a una producción deficiente de ab y se
diagnostica por una reducción en las concentraciones séricas de inmunoglobulinas (Ig), respuestas defectuosas
de ab a la vacunación y, en algunos casos, un número reducido de linfocitos B en la circulación o en los tejidos
linfáticos o por la falta de células plasmáticas en los tejidos.
o Las alteraciones en la maduración y función del linfocito T llevan a una inmunidad celular defectuosa y puede
dar lugar también a una menor producción de ab dependientes de los linfocitos T. Las inmunodeficiencias
primarias del linfocito T se diagnostica por un número reducido de linfocitos T en la sangre periférica, bajas
respuestas proliferativas de linfocitos sanguíneos a los activadores policlonales del linfocito T, como la
fitohemaglutinina, y reacciones cutáneas deficientes de hipersensibilidad de tipo retardado (HTR) frente a Ag
microbianos ubicuos, como Ag de Candida.
o Existen inmunodeficiencias combinadas graves que afectan al desarrollo de LB y LT.
6. DEFECTOS EN LA INMUNIDAD INNATA
La inmunidad innata constituye la primera línea de defensa contra los microorganismos. Dos importantes
componentes de la inmunidad innata son el complemento y los fagocitos, por lo que su fallo da lugar a infecciones
recurrentes.
53
6.1. DEFICIENCIAS DEL COMPLEMENTO
Se han descrito deficiencias hereditarias de muchas de las proteínas del complemento.
Tenemos deficiencias génicas en los componentes de las vía clásica (C1q, C1r, C4, C2 y C3), siendo la deficiencia C2
la más frecuente del complemento. Más del 50% de los pacientes con deficiencias del C1q, C2 y C4 sufren lupus
eritematoso sistémico. Las deficiencias del C2 y C4 no se acompañan habitualmente de una mayor propensión a las
infecciones. La deficiencia del C3 se asocia a infecciones bacterianas piógenas frecuentes que pueden ser mortales.
Las deficiencias en los componentes de la vía alternativa dan lugar a una mayor propensión a la infección por
bacterias piógenas.
También se han descrito deficiencias en la vía común del complemento (C5, C6, C7, C8 y C9), lo que genera una
tendencia a sufrir infecciones diseminadas por gérmenes encapsulados, incluidas las Neisserias, como la Neisseria
meningitidis y Neisseria gonorrhoeae (EXAMEN).
La deficiencia de las proteínas reguladoras del complemento se asocia a una activación anómala del complemento
y a diferentes alteraciones clínicas relacionadas. Pueden darse infecciones piogénicas, edema angioneurótico
familiar, hemoglobinuria paroxística nocturna… La deficiencia en los receptores para el complemento abarca la
falta del C3R y del C4R, causando un defecto génico denominado deficiencia de la adhesión del leucocito, donde
aparecen infecciones piógenas recurrentes.
6.2. ACTIVIDADES MICROBICIDAS DEFECTUOSAS DE LOS FAGOCITOS (EXAMEN)
Es el caso de la enfermedad granulomatosa crónica (EXAMEN) que se debe a mutaciones en los componentes del
complejo enzimático de la oxidasa del fagocito. Es una enfermedad rara, donde dos terceras partes de los casos
muestran un patrón de herencia recesivo ligado al cromosoma X (se va a ver en varones), mientras que el resto el
patrón es autosómico recesivo.
Los fagocitos de estos pacientes tienen una producción defectuosa de especies reactivas del oxígeno, lo que hace
que los microbios fagocitados no se mueran. Como los fagocitos no controlan las infecciones, estimulan respuestas
inmunitarias celulares crónicas, lo que da lugar a una activación del macrófago mediada por el linfocito T y a la
formación de granulomas compuestos de macrófagos activados, los cuales intentan eliminar los microbios a pesar
de la producción defectuosa de especies reactivas del oxígeno.
La EGC se caracteriza por infecciones recurrentes por hongos y bacterias intracelulares (piógenas), como
Staphylococcus aureus (piógena), habitualmente desde el principio de la infancia. La infección invasora por el hongo
Aspergillus es la principal causa de muerte.
La enfermedad es a menudo mortal, incluso con un tratamiento antibiótico intensivo. Actualmente se tiende a usar
IFN-γ, dado que el IFN-γ estimula la producción de superóxido por el neutrófilo, y si se restaura alrededor del 10%
de los valores normales, la resistencia a la infección mejora mucho. Antibioterapia y cirugía para tratar los abscesos
y los granulomas de forma precoz.
6.3. DEFICIENCIAS EN LA ADHESIÓN DEL LEUCOCITO ha dicho que no es importante, de hecho, ni ha leído toda la
diapo, por encima y tututu
Las deficiencias en la adhesión del leucocito son un grupo de trastornos autosómicos recesivos causados por
defectos en los leucocitos y en las moléculas de adhesión endoteliales. Estas enfermedades se caracterizan por la
falta de reclutamiento del leucocito, particularmente del neutrófilo, en los lugares de infección, lo que provoca una
periodontitis intensa y otras infecciones recurrentes desde el principio de la vida y la incapacidad de producir pus.
Existen diferentes mutaciones que generan diferentes formas de esta enfermedad:
o La deficiencia en la adhesión del leucocito del tipo 1 (DAL-1): raro trastorno autosómico recesivo caracterizado
por infecciones bacterianas y micóticas recurrentes y una mala curación de las heridas. La base molecular es la
falta o expresión reducida de las integrinas β2.
54
o La deficiencia de la adhesión del Leucocito tipo 2 (DAL-2): raro trastorno con unas manifestaciones clínicas
similares a la DAL-1., pero no se debe a un defecto de las integrinas, sino a una falta de sialil Lewis X, que permite
que los neutrófilos y otros leucocitos se unan a las selectinas E y P que hay en el endotelio activado por citocinas.
o La deficiencia de la adhesión del leucocito del tipo 3 (DAL-3): es un defecto en la vía de señalización dentro-fuera
que media la activación de las B-integrinas, que son esenciales para que el leucocito se adhiera firmemente al
endotelio.
6.4. SÍNDROME DE CHEDIAK-HIGASHI (EXAMEN)
Se trata de un raro trastorno autosómico recesivo caracterizado por infecciones recurrentes por bacterias
piógenas, albinismo oculocutáneo parcial o total e infiltración de varios órganos por linfocitos no neoplásicos (ej.:
sistema nervioso lo que provoca defectos neurológicos).
Los fagocitos de estos pacientes tienen alteraciones en la formación de los fagolisosomas. Algunos de los
precursores de los neutrófilos mueren prematuramente, lo que puede dar lugar a una leucopenia moderada, y
puede haber alteraciones plaquetarias que provoquen trastornos hemorrágicos. La función del linfocito NK está
alterada.
Van a sufrir infecciones recidivantes por bacterias piógenas (S. aureus). En los casos mas graves se requerirá
trasplante de medula ósea.
6.5. DEFECTOS HEREDITARIOS DE LAS VÍAS DEL TLR, LA TRANSMISIÓN DE SEÑALES DEL FACTOR NUCLEAR KB Y LOS
INTERFERONES DEL TIPO I poco importante
Los defectos heredados en las respuestas dependientes del TLR son raros y sólo se han detectado recientemente,
dando lugar a un fenotipo clínico bastante circunscrito. En este tipo de pacientes padecen infecciones bacterianas
invasoras graves al principio de la vida, especialmente neumonías neumocócicas. Más adelante, las infecciones
tienden a ser de menor gravedad.
Existen otros tipos de mutaciones que pueden afectar al NF-kB, originando mayor propensión a encefalitis por
herpes simple. En otras mutaciones (TLR3 y UNC93B) se produce una menor generación de interferón del tipo I, lo
que también aumenta la incidencia de encefalitis por herpes simple.
Las mutaciones del inhibidor de la cinasa kB influyen en la activación del NF-kB, originando un trastorno recesivo
ligado al cromosoma X conocido como displasia ectodérmica anhidrótica con inmunodeficiencia (DEA-ID). En esta
entidad, la diferenciación de las estructuras derivadas del ectodermo está alteradas (el ectodermo se diferencia
para formar el sistema nervioso (médula espinal, nervios periféricos y cerebro), el esmalte dental, el timo y la
epidermis (las partes externas del integumento); también forma el revestimiento de la boca, ano, fosas nasales,
glándulas sudoríparas, pelo y uñas) y la función inmunitaria se ve afectada de varias formas (reducción de las
respuestas a las señales del TLR y a las señales del CD40), sufriendo infecciones por bacterias piógenas
encapsuladas, así como por bacterias intracelulares como las micobacterias, los virus y hongos como Pneumocystis
jiroveci.
6.6. DEFECTOS EN LA VÍA DEL IL-12/IFN- γ (no importante)
La IL-12 la secretan las células dendríticas y los macrófagos, y las señales del IL-12R inducen la síntesis de IFN- γ por
los linfocitos T cooperadores, los linfocitos T citotóxicos y los linfocitos NK. En estos casos hay propensión a
infecciones por especies de Mycobacterium ambientales (micobacterias atípicas) como M avium, M kansasii y M
fortuitum.
6.7. DEFECTOS DEL DESARROLLO ESPLÉNICO
Existe una trastorno autosómico dominante llamado asplenia congénita aislada, los cuales tiene infecciones graves
por bacterias encapsuladas, especialmente Streptococcus pneumoniae.
55
6.8. SÍNDROME DE HIPER-IGE
Algunos autores la clasifican dentro de la alteración de la inmunidad innata, pero no está bien definido el tipo de
alteración inmune que es. Se trata de un síndrome de herencia autosómica dominante relacionado con mutación
gen STAT3, que altera las funciones de señalización mediadas por IL-21 en piel y pulmones.
En algunos casos está alterada la quimiotaxis de los neutrófilos, por lo que sus niveles no aumentan adecuadamente
en infecciones. No se conoce la causa del aumento IgE (genera eosinofilia), aunque parece relaciona con la
alteración en receptor de IL-21. El resto de las Ig suelen ser normales, pero está alterada la respuesta a
vacunaciones.
El diagnóstico de momento es sindrómico, con hallazgos de laboratorio de Ig elevada y eosinofilia
Clínica:
o Rash desde el nacimiento y eccema.
o Abscesos fríos, normalmente causados por S. aureus (relación con el rash y el eccema, que hacen que el paciente
se rasque, apareciendo heridas que se pueden infectar por microbios de la piel como el S. aureus). Pocos
síntomas, pero pus en la aspiración. Los abscesos son fríos porque los neutrófilos no pueden llegar a ellos para
destruirlos y provocar una inflamación (que generaría calor).
o Intértrigos en axila, ingles y mamas.
o Neumonías de repetición, de inicio en la infancia. Los microorganismos más frecuentes son S. aureus, S.
pneumoniae y H. influenzae. Aparecen menos síntomas de lo esperado (“abscesos fríos”) por lo que habrá una
gran destrucción pulmonar antes de identificar la infección. Se forman unos nuemoceles en el pulmón debido a
la infección que son el caldo perfecto para que aparezcan infecciones secundarias por patógenos oportunistas,
concretamente por P. aeruginosa, Aspergillus y Mycobacterias.
o Candidiasis mucocutáneas frecuentes.
La triada clásica del Sd de hiper-IgE es: infecciones recurrentes piel, infecciones recurrentes pulmón y dermatitis-
eccema.
Se recomienda profilaxis con penicilinas o cefalosporinas resistentes a las penicilinasas.
Estos pacientes presentan unas alteraciones fenotípicas muy características, con rasgos faciales característicos
(puente nasal alto, asimetría, frente prominente), persistencia de dentición primaria, fracturas con traumatismos
menores, escoliosis, craneosinostosis, hiperextensibilidad, aneurismas arteriales, deformidades articulares,
osteopenia y aplastamientos vertebrales.
7. INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS GRAVES
Las inmunodeficiencias que afectan a las inmunidades humoral y celular se llaman inmunodeficiencias combinadas
graves (IDCG). Se va a deber a una alteración en el desarrollo del linfocito T con o sin defectos en la maduración del
linfocito B. Cuando no hay un bloqueo en el desarrollo del linfocito B, el defecto de la inmunidad humoral se debe a la
falta de ayuda del linfocito T.
La manifestación clínica del IDCG está dominada por infecciones graves, las cuales abarcan la neumonía, la meningitis
y la bacteriemia diseminada. Entre los microorganismos más peligrosos se encuentra el hongo Pneumocystis jiroveci.
Los niños con IDCG sufren habitualmente infecciones digestivas causadas por rotavirus, especies de Cryptosporidium,
Giardia lamblia y citomegalovirus, lo que produce diarrea persistente y malabsorción. También son propensos a la
infección por el virus de la varicela. Pueden sufrir también infecciones causadas por vacunas atenuadas vivas, que no
son peligrosas para los niños con inmunidad normal, como son varicela, sarampión, parotiditis, rubeola y rotavirus,
por lo que NO se les vacuna.
56
7.1. SÍNDROME DE DIGEORGE (EXAMEN)
El desarrollo nulo o incompleto del primordio tímico conduce a una maduración defectuosa del linfocito T. El
defecto más frecuente del desarrollo tímico ligado a IDCG se observa en los niños con el síndrome de DiGeorge,
donde la deficiencia selectiva del linfocito T se debe a un malformación congénita que da lugar a un desarrollo
defectuoso del timo y de las glándulas paratiroides, así como de otras estructuras que se desarrollan a partir de la
tercera y cuarta bolsas faríngeas durante la vida fetal. Esta anomalía se debe con mayor frecuencia a una
eliminación de la región cromosómica 22q11.
Estos pacientes tendrán una maduración deficiente de LT, alteraciones en la homeostasia del calcio y tetanias,
desarrollo anormal de los grandes vasos y deformidades faciales (hipoplasia mandibular y retrognatia,
microcefalia, alteraciones del pabellón auditivo, con orejas más bajas…).
En este síndrome faltan los linfocitos T en la sangre periférica o su número está muy reducido. Las concentraciones
de Ac son habitualmente normales, pero pueden reducirse en los pacientes muy afectados. Como en otras
inmunodeficiencias de linfocito T, los pacientes son proclives a las infecciones por micobacterias, virus y hongos.
La inmunodeficiencia asociada al sd de DiGeorge puede corregirse mediante un trasplante de timo fetal o un

trasplante de médula ósea. Tales tratamientos no suelen ser necesarios, sin embargo, porque la función del linfocito
T tiende a mejorar con la edad en una gran fracción de pacientes con este síndrome y es a menudo normal a los 5
años. La mejora con la edad ocurre probablemente por la presencia de algo de tejido tímico o porque alguna otras
zona fuera del timo asume la función de maduración del linfocito T. También es posible que, a medida que estos
pacientes se van haciendo mayores, aparezca tejido tímico en lugares ectópicos.
Esto es del drive, pero lo dejo por si acaso. Se ha descrito un defecto aún más raro en el timo que afecta a una
mutación en CORONIN1A, que codifica la proteína que regula el citoesqueleto de la actina, lo que da lugar a una
salida defectuosa de los linfocitos T maduros del timo. Los pacientes presentarán infecciones bacterianas y víricas
recurrentes, y algunos sufren linfomas provocados por el VEB
7.2. DEFICIENCIA DE ADA
La causa más frecuente de IDGC autosómica recesiva es la deficiencia de una enzima llamada adenosina
desaminasa (ADA) debida a mutaciones en el gen de la ADA. La deficiencia de la enzima lleva a la acumulación de
productos intermedios con efecto tóxico que intervienen en la formación de ADN, de manera que hay un número
reducido de LT y LB. El número de linfocitos de estos pacientes es habitualmente normal en el momento del
nacimiento, pero disminuye precipitadamente durante el primer año de vida. Algunos pacientes pueden tener un
número casi normal de linfocitos T, pero estas células no proliferan en respuesta a un estímulo antigénico.
Otras características de esta enfermedad son la sordera, las alteraciones costocondrales, la lesión hepática y los
problemas conductuales.
Una forma autosómica recesiva más rara de IDCG se debe a la deficiencia de la nucleósido purínico fosforilasa
(PNP), una enzima también participa en el catabolismo de las purinas, por lo que su deficiencia lleva a la
acumulación de productos con efecto tóxico sobre los linfocitos inmaduros, sobre todo los linfocitos T. Las anemias
hemolíticas autoinmunes y el deterioro neurológico progresivo son también manifestaciones de este trastorno.
Una forma especialmente grave de IDCG es la disgenesia reticular, que se caracteriza por la falta de linfocitos T y B
y de la mayoría de las células mielocíticas, incluidos los granulocitos, y se debe a una mutación del gen adenilato
cinasa 2 (AK2), lo que provoca una mayor proporción de apoptosis de precursores linfocíticos y mielocíticos.
7.3. IDCG LIGADA AL CROMOSOMA X
Se debe a mutaciones en el gen que codifica la cadena γ común (γc) compartida por los receptores para las IL-2, IL-
4, IL-7, IL-9 e IL-15. En ella se produce una alteración en la maduración de los linfocitos T y linfocitos NK maduros,
pero el número de linfocitos B es habitualmente normal o elevado. La inmunodeficiencia humoral en esta
57
enfermedad se debe a la falta de la ayuda del linfocito T en la producción de ab. al ser una enfermedad ligada al
cromosoma X, las mujeres heterocigotos suelen ser portadoras con un fenotipo normal, mientras que los varones
que heredan el cromosoma X anómalo manifiestan la enfermedad.
7.4. INMUNODEFICIENCIA COMBINADA GRAVE CAUSADA POR DEFECTOS EN LA RECOMBINACIÓN V(D)J (no
importante, básicamente ha dicho esto nada)
La falta de recombinación V(D)J lleva a que no se expresen el receptor del prelinfocito T (pre-TCR) ni el receptor del
prelinfocito B (pre-BCR) y a un bloqueo en el desarrollo de los linfocitos T y B. Estas enfermedades son raras, pero
son responsables de un gran porcentaje de formas autosómicas recesivas de IDCG. En los niños con estas
mutaciones, los linfocitos T y B faltan y la inmunidad se ve muy afectada. Puede haber asociada otras anomalías
como son microcefalia, dismorfias faciales y un desarrollo dental defectuoso.
Las mutaciones hipomorfas (que sólo reducen parcialmente la función) son la causa de un trastorno llamado
síndrome de Omenn caracterizado por la generación restringida de linfocitos T y B, la inmunodeficiencia y
manifestaciones autoinmunes y alérgicas. Tiene un fenotipo diferente a las enfermedades descritas previamente,
porque esta enfermedad por inmunodeficiencia coexiste con la activación inmunitaria exagerada, generándose
autoinmunidad. Esto puede ser el resultado de una relación anormalmente baja entre los linfocitos T reguladores
y los linfocitos T efectores o, en casos de una recombinación V(D)J defectuosa, de una edición defectuosa del
receptor en los linfocitos B inmaduros.
Otro trastorno en el desarrollo del linfocito T virgen se debe a mutaciones homocigóticas en RHOH, lo que provoca
la presencia de la epidermodisplasia verruciforme (hombres árbol), que es una infección cutánea difusa por el VPH
que produce máculas y pápulas.
Un defecto específico es la mutación homocigótica del gen que codifica la región constante de la cadena α del
receptor del linfocito T (TCRα), siendo sujetos con mayor proclividad a las infecciones, como las infecciones crónicas
por VVZ y por VEB, así como autoinmunidad y características de atopia. Dentro de las manifestaciones clínicas
destaca la eosinofilia, el vitíligo, el eccema, la alopecia pelada, la anemia hemolítica autoinmune y la presencia de
otros autoanticuerpos.
7.5. EL SÍNDROME DEL LINFOCITO DESNUDO
La deficiencia en la clase II del MHC se denomina síndrome del linfocito desnudo, siendo un raro grupo heterogéneo
de enfermedades autosómicas recesivas en las que los pacientes expresan poco o nada HLA-DP, HLA-DQ o HLA-
DR en los linfocitos B, los macrófagos y las células dendríticas, y tampoco expresan moléculas de la clase II del MHC
en respuesta al IFN-γ. Expresan cantidades normales o solo levemente reducidas de moléculas de la clase I del
MHC.
El hecho de que no se expresen moléculas del HLA II implica que las CPA no van a poder presentar antígenos. La
presentación de antígenos es esencial en el proceso de selección positiva de LT en el timo, ya que asegura que solo
se liberen a la sangre LT que reconozcan los antígenos y las moléculas de HLA propias como tal, evitando procesos
de autoinmunidad. Además, si las CPA no presentan ag a los diversos tipos de LTCD4, estos no se van a activar y no
van a poder cumplir sus funciones, produciéndose una inmunodeficiencia. Por tanto, se va a producir una reducción
del número de linfocitos T CD4 maduros y una activación defectuosa de las células en la periferia. La enfermedad
aparece en el primer año de vida y es habitualmente mortal a no ser que se trate mediante un trasplante de médula
ósea.
Esto ha dicho que no es importante. También se han descrito deficiencias autosómicas recesivas de la clase I del
MHC que se caracterizan por una reducción del número y función de los linfocitos T CD8. Estos pacientes tienden a
tener lesiones cutáneas granulomatosas necrosantes e infecciones bacterianas en las vías respiratorias, pero no
infecciones víricas, lo que es sorprendente, considerando que una de las funciones principales de los linfocitos T
CD8 es la defensa contra los virus.
58
7.6. IDCG CAUSADA POR UNA ACTIVACIÓN DEFECTUOSA DEL LINFOCITO T no es importante
Otra forma rara de IDCG se debe a una mutación en el gen que codifica ORAI1, el cual es fundamental para la
activación del linfocito. En estos casos, los pacientes no exhiben ningún defecto en el desarrollo del linfocito T, pero
sus linfocitos T no pueden activarse del modo adecuado.
8. INMUNODEFICIENCIAS HUMORALES
Mientras que los defectos en el desarrollo del linfocito T o en el desarrollo de los linfocitos T y B contribuyen al fenotipo
de la IDCG, defectos más circunscritos en los linfocitos B dan lugar a trastornos en los que la alteración primaria está
en la producción de ab. Algunos de estos trastornos se deben a defectos en el desarrollo del linfocito B y otros a la
activación del linfocito B y la síntesis de ab anómalas. Secundariamente se pueden acompañar de defectos de
activación de los macrófagos y de las CPA, lo que a su vez da lugar a una atenuación de la inmunidad celular (como en
el síndrome de hiperIgM).
En todas las inmunodeficiencias humorales puede aparecer como manifestación clínica enfermedades autoinmunes.
8.1. AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL CROMOSOMA X
La agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, también llamada agammaglobulinemia de Bruton, se debe a

mutaciones o eliminaciones en el gen que codifica una enzima llamada tirosina cinasa de Bruton (Btk), lo que da
lugar a que los linfocitos B no maduren más allá del estadio prelinfocito B en la médula ósea.
La enfermedad se caracteriza por la falta de Ig en la sangre. Es una de las inmunodeficiencias congénitas más
frecuentes y el prototipo del fallo en la maduración del linfocito B. Los pacientes van a tener una Ig sérica baja o
indetectable, una reducción o falta de linfocitos B en la sangre periférica y en los tejidos linfáticos y ninguna célula
plasmática en los tejidos. La maduración, el número y las funciones de los linfocitos T son generalmente normales.
En estos pacientes son frecuentes las infecciones bacterianas recurrentes al final del primer año de vida, cuando
desaparecen las Igs de la madre. Van a ser sobre todo infecciones ORL y respiratorias. Los trastornos autoinmunes
aparecen en casi el 20% de los pacientes, por razones desconocidas. Esto complica el diagnóstico, porque te
encuentras ante una enfermedad autoinmune en la que no puedes detectar anticuerpos, porque no existen.
Las complicaciones infecciosas de la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X se reducen mucho con

inyecciones periódicas de preparados de mezclas de gammaglobulina (IgG, es la única que se puede reponer).
8.2. DEFICIENCIAS SELECTIVAS DE ISOTIPO DE INMUNOGLOBULINA
La deficiencia selectiva de IgA afecta a alrededor de 1 cada 700 sujetos de raza blanca y es por ello la
inmunodeficiencia primaria conocida más frecuente. La deficiencia de IgA es habitualmente esporádica, pero
también se conocen muchos casos familiares con patrones de herencia autosómico dominante o recesivo. El
defecto en estos pacientes es un bloqueo en la diferenciación de los linfocitos B en las células plasmáticas secretoras
de IgA, por lo que presentarán una IgA sérica y en secreciones mucosas baja, con concentraciones normales o
elevadas de IgM e IgG. La IgA es la principal responsable de la inmunidad de las mucosas, tracto respiratorio y
gastrointestinal.
Las manifestaciones clínicas son variables, desde pacientes asintomáticos (hallazgo accidental durante estudio de
enfermedades autoinmunes, celiaca, alergia) a infecciones digestivas y respiratorias que pueden conllevar la
aparición de bronquiectasias y diarreas crónicas (la infección por Giardia Lamblia es muy típica: giardiasis). Esta IDF
es más común en niños asmáticos y atópicos, y en muchas ocasiones asocia trastornos autoinmunes como la
artritis, el LES, vitíligo, tiroiditis autoinmune, la celiaquía… en la enfermedad celiaca uno de los criterios diagnósticos
es la detección de anticuerpos antiglutaminasa IgA, pero en este caso es imposible que se detecten porque no se
producen. Debido a esta fuerte asociación entre la celiaquía y la deficiencia de IgA, lo primero que se le pide a un
paciente con sospecha de celiaquía es una detección de Igs en general, para ver si produce IgA o no, antes de
detectar las IgA específicas de la enfermedad celiaca.
59
Hay que tener precaución con las transfusiones sanguíneas, porque si entran en contacto con IgA pueden
reaccionar ante ellos. Por tanto, estos pacientes deberán recibir transfusiones de personas también deficientes de
IgA o preparados sanguíneos sin IgA.
Se han descrito deficiencias selectivas de subclases de IgG en las que las concentraciones séricas de IgG total son
normales, pero las concentraciones de una o más subclases están por debajo de lo normal. La deficiencia de IgG3
es la deficiencia de subclase más frecuente en los adultos, y la deficiencia de IgG2 es la más frecuente en niños, y
se suele asociar a la deficiencia de IgA. Algunos sujetos con estas deficiencias tienen infecciones bacterianas
recurrentes, pero muchos no tienen ningún problema clínico.
8.3. DEFECTOS EN LA DIFERENCIACIÓN DEL LINFOCITO B: INMUNODEFICIENCIA COMÚN VARIABLE (EXAMEN)
Se trata de un déficit de ab idiopático, debido a que los linfocitos B maduros son incapaces de convertirse en células
plasmáticas productoras de anticuerpos ni en células de memoria. Estos pacientes presentan un descenso
plasmático de IgG acompañado de un descenso de IgA (lo más frecuente) y/o IgM, y no responden a la vacunación
(ante la sospecha de inmunodeficiencia común variable, uno de los primeros pasos en el diagnóstico es la
vacunación, para evaluar la respuesta). Puede tratarse de formas esporádicas o familiares, con herencia autosómica
o recesiva.
Para diagnosticar una inmunodeficiencia común variable primero debemos descartar otras posibilidades como la
hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia (IgG disminuida hasta los dos años de edad), o que el paciente
presente un linfoma y esté siendo tratado con un fármaco antiCD20 (Rituximab), el cual impide la diferenciación de
LB a células plasmáticas.
Las manifestaciones clínicas que presentan estos pacientes son muy variables (de ahí el nombre del trastorno). Lo
más común es un aumento de la incidencia de infecciones, especialmente de las infecciones ORL y del tracto
respiratorio (Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae, muy típicas las neumonías repetición). Si
tenemos un paciente adulto que tiene muchas neumonías de repetición debemos hacerle un estudio de los niveles
de Igs. También podemos tener pacientes en los que este trastorno se manifiesta mediante la aparición de
enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide, anemia hemolítica…) o mediante la aparición de neoplasias
hematológicas (linfomas), que se pueden acompañar o no de infecciones. También podemos tener pacientes
completamente asintomáticos.
8.4. HIPERGAMMAGLOBULINEMIA M LIGADA AL CROMOSOMA X
Este síndrome ligado al cromosoma X se debe

a mutaciones en el gen que codifica la molécula
efectora del linfocito T llamada ligando para el
CD40 (CD154). Esta molécula del LT se une al
CD40 del LB, contribuyendo al cambio de
isotipo del LB para que este pueda producir
diferentes tipos de Igs (si este cambio de
isotipo no se diera, el LB solo podría producir
IgM e IgD, que son los anticuerpos presentes en la superficie de los LB cuando se generan en la medula ósea). En
este trastorno, al estar alterado el CD40L, existe un defecto en el cambio de isotipo de los linfocitos B hacia una
célula productora de los isotipos IgG e IgA. La producción de estos ab está, por tanto, reducida, y el principal isotipo
detectado en sangre es la IgM, la cual se eleva para compensar la falta de IgG e IgA.
La clínica es de IDF humoral y celular, debido a que el CD40L también participa en la activación de los linfocitos T.
Los pacientes van a sufrir infecciones bacterianas como las presentadas en las hipogammaglobulinemias
(infecciones ORL, del tracto respiratorio, del tracto digestivo…) y van a tener mayor susceptibilidad a infecciones
por Pneumocystis jiroveci, CMV, Aspergillus, Cryptosporidium (colangitis esclerosante) y adenovirus
(meningoencefalitis crónica).
60
9. INMUNIDAD CELULAR
La alteración de la maduración y función de los linfocitos T producen una deficiencia de la inmunidad celular asociada
a una mayor incidencia de infecciones por microorganismos intracelulares. La deficiencia de linfocitos T colaboradores
también puede afectar a la síntesis de anticuerpos.
La deficiencia de linfocitos T se diagnostica por el descenso de linfocitos T en sangre periférica, las escasas respuestas
proliferativas de los linfocitos sanguíneos a los activadores policlonales de linfocitos T y por una deficiente
hipersensibilidad retardada cutánea frente a los antígenos microbianos ubicuos como los de la Candida.
9.1. SÍNDROME DE WISKOTT-ALDRICH (EXAMEN)
Es una enfermedad ligada al cromosoma X que se caracteriza por afectar a múltiples sistemas y casuar grados
variables de inmunodeficiencia de LT y/o LB. Es causada por la mutación del gen WASP (Wiskott-Aldrich syndrom
protein), proteína de señalización citoplasmática de células hematopoyéticas, sobre todo plaquetas y células T. Las
células con defectos en WASP tienen disminuida su vida media, lo que ocasiona sangrados (por defectos
plaquetarios), infecciones y neoplasias hematológicas (por la deficiencia de LT). Por tanto, se va a caracterizar por
la presencia de eccema, trombocitopenia y predisposición a sufrir infecciones bacterianas y linfomas.
Se observa una alteración de la inmunidad celular y humoral. Inicialmente el número de LT y LB es normal, pero
los LB no consiguen producir anticuerpos en respuesta a ag polisacáridos, ya que este proceso es dependiente de
los LTh, los cuales son deficientes en este trastorno; este déficit de ab es lo que causará los síntomas inicialmente.
Generalmente presentan concentraciones bajas de IgM, normales de IgA e IgG y elevadas de IgE. Con el paso del
tiempo los pacientes adquieren una deficiencia grave de células T. Son pacientes muy propensos a las infecciones
por bacterias encapsuladas.
Clínicamente nos vamos a encontrar a niños varones que presentan hemorragias frecuentes (petequias,
hematomas, melenas, diarreas con sangre), infecciones (piel, otitis, neumonías, por bacterias encapsuladas y virus
como el VHS), cáncer linforreticular, y fenómenos autoinmunes como alergias.
El tratamiento consiste en trasplante de médula ósea histocompatible de un hermano donante después de un

tratamiento mieloablativo. Cuando no se cuenta con un donante apropiado, las infusiones de Ig o la esplenectomía.
9.2. EL SÍNDROME LINFOPROLIFERATIVO LIGADO AL CROMOSOMA X (LPX) O SÍNDROME DE DUNCAN
Es un trastorno caracterizado por la mutación de la proteína SAP, la cual esta implicada en la activación de LNK, LT
y LB. Estos pacientes van a presentar una mayor propensión a infecciones víricas, especialmente al virus de Epstein
Barr. No van a ser capaces de eliminar el virus, desarrollando una mononucleosis infecciosa fulminante, la cual va
a llevar a la aparición de tumores de LB con hipogammaglobulinemia asociada.
El tratamiento consiste en la administración de Ig intravenosas para combatir la hipogammaglobulinemia y el

trasplante de medula ósea, el cual puede ser curativo.
9.3. FUNCIÓN DEFECTUOSA DE LOS LINFOCITOS CTL Y NK: LINFOHISTIOCITOSIS HEMOFAGOCÍTICA FAMILIAR ni lo
ha leído
Son un grupo de inmunodeficiencias potencialmente mortales en las que los linfocitos NK y LTc son defectuosos
en su capacidad de matar a las células infectadas. Se cree que los linfocitos T y NK responden con fuerza a los
microbios secretando IFN-γ, pero sin actividad citotóxica, de manera que no pueden eliminar las infecciones, y el
exceso de IFN-γ causa una activación excesiva del macrófago, la cual se manifiesta por la hemofagocitosis (se comen
hematíes) y linfoadenopatías en el contexto de la inmunodeficiencia.
Las mutaciones en el gen de la perforina son la causa más común de del LHH, aunque en algunos casos se
encuentran mutaciones en los genes que codifican la maquinaria celular implicada en la fusión vesicular, afectando
a la fusión de los gránulos líticos con la membrana plasmática, y así contribuyen a varios subtipos de LHH. Estos
pacientes van a ser muy propensos a infecciones víricas.
61
10. TRASTORNOS MULTISISTÉMICOS CON INMUNODEFICIENCIA: ATAXIA-TELEANGIECTASIA
La inmunodeficiencia es, a menudo, uno de una constelación de síntomas en diversos trastornos hereditarios.
La ataxia-telangiectasia es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por una marcha anómala (ataxia),
malformaciones vasculares (telangiectasias), deficiencias neurológicas, agenesia ovárica, mayor incidencia de
tumores (sobre todo linfomas) e inmunodeficiencia. Esta mutado el gen ATM, que participa en la reparación del ADN
y mitosis celular.
Los defectos inmunitarios son de intensidad variable y pueden afectar a los linfocitos B y T. Los defectos inmunitarios
humorales más frecuentes son las deficiencias de IgA e IgG2. Los defectos del linfocito T, que suelen ser menos
pronunciados, se asocian a una hipoplasia del timo. Los pacientes también presentan persistencia de genes fetales.
Los pacientes experimentan infecciones bacterianas respiratorias superiores e inferiores, las cuales terminan
causando bronquiectasias, que se pueden reinfectar por gérmenes como el aspergillus, múltiples fenómenos
autoinmunes y cánceres, cada vez más frecuentes según envejecen.
11. ABORDAJES TERAPÉUTICOS DE LAS INMUNODEFICIENCIAS CONGÉNITAS
El tratamiento actual de las inmunodeficiencias tiene dos objetivos: minimizar y controlar las infecciones y reemplazar
los componentes defectuosos o ausentes del sistema inmunitario mediante transferencia adoptiva o trasplante.
La inmunización pasiva con mezclas de gammaglobulinas es muy beneficiosa para los pacientes con
agammaglobulinemias. El trasplante de célula troncal hematopoyética es, en la actualidad, el tratamiento de elección
de muchas enfermedades por inmunodeficiencia y ha resultado satisfactorio en el tratamiento de la IDCG con
deficiencia de ADA, el síndrome de Wiskott-Aldrich, el síndrome del linfocito desnudo y las deficiencias en la adhesión
del leucocito. Tiene mayor éxito si se eliminan con cuidado los linfocitos T de la médula y se empareja el HLA para
evitar la enfermedad de injerto frente anfitrión. Se ha intentado el tratamiento restitutivo de enzimas para las
deficiencias de ADA y PNP, y se han usado transfusiones de eritrocitos como fuente de enzimas. Este abordaje ha
conseguido una mejora clínica temporal en varios pacientes con IDCG autosómica.
En teoría el tratamiento de elección de los trastornos congénitos de los linfocitos es reemplazar el gen defectuoso en
las células troncales que se autorrenuevan. La reposición del gen sigue siendo un objetivo distante en la mayoría de
las inmunodeficiencias humanas en el momento actual, a pesar de haberse hecho un esfuerzo considerable.
12. INMUNODEFICIENCIAS ADQUIRIDAS (SECUNDARIAS)
Las deficiencias del sistema inmunitario surgen a menudo debido a anomalías que no son génicas, sino que se
adquieren a lo largo de la vida. Pueden ocurrir como complicación de un proceso biológico o como complicación del
tratamiento de otras enfermedades.
62
Tenemos varias enfermedades en las que la IDF constituye una complicación frecuente:
• Infecciones: sida, HTLV (el virus rumano). Causan inmunodepresión al afectar ambos a las células T. También
pueden afectar a los LT infecciones crónicas por parásitos, como la malaria, por TBC y por diferentes hongos.
• Desnutrición proteico-calórica: una ingestión deficiente proteínas, grasas, vitaminas y minerales influye en la
función de las células del sistema inmune. Se asocia a una alteración de la inmunidad celular y humoral.
• Neoplasias malignas: los pacientes con un cáncer generalizado avanzado son a menudo proclives a la infección por
la alteración de las respuestas inmunitarias celulares y humorales a diversos microorganismos. Los tumores de la
médula ósea, incluido los cánceres metastásicos de la médula y las leucemias que surgen en la médula, pueden
interferir con el crecimiento y el desarrollo de los linfocitos normales y de otros leucocitos. Además, los tumores
pueden producir sustancias que interfieren con el desarrollo o función del linfocito. En algunos tumores se produce
una deficiencia generalizadas a las respuestas de hipersensibilidad retardada que se conoce como anergia; por
ejemplo, la E. Hodgkin (linfoma) en el que no hay respuesta a la intradermorreacción de la cándida o toxoide
tetánico.
La inmunosupresión yatrógena suele deberse a tratamientos farmacológicos que matan o inhabilitan a los linfocitos.
Algunos fármacos inmunodepresores se administran de forma intencionada a los pacientes para el tratamiento de
enfermedades inflamatorias o para evitar el rechazo de aloinjertos. Los fármacos antiinflamatorios e
inmunosupresores más usados son los corticoides y la ciclosporina, respectivamente, pero muchos otros se utilizan
ahora ampliamente. Los pacientes con cáncer reciben quimioterápicos que suelen ser citotóxicos para linfocitos, tanto
maduros como en desarrollo.
Otra forma de inmunodeficiencia adquirida se debe a la falta de bazo (asplenia) causada por una extracción quirúrgica
del órgano tras un traumatismo y como tratamiento de ciertas enfermedades hematológicas o de un infarto por
anemia falciforme. El bazo participa en la fagocitosis de microorganismos opsonizados que viajan por el torrente
sanguíneo, de manera que si lo extirpamos los pacientes tendrán mayor proclividad a las infecciones por algunos
microorganismos, particularmente bacterias encapsuladas, como Strep. pneumoniae. Todo paciente
esplenectomizado debe recibir vacunación frente a gérmenes encapsulados (neumococo, meningococo, H. influenzae)
y tratamiento antibiótico precoz frente a algunas infecciones.
63
TEMA 7. TRATAMIENTOS INMUNOSUPRESORES
El señor ha dicho que este tema no es muy importante y que no preguntará mucho. Ha subido un PDF con todo,
pondré en cursiva lo que no ha dicho o lo que ha dicho que no va a preguntar.
Las enfermedades reumatológicas son un grupo muy heterogéneo de enfermedades con afectación a distintos niveles
dependiendo del proceso de base, pudiendo ser, en un gran porcentaje de estas, procesos multisistémicos. Esto
implica que el tratamiento debe ser individualizado y no se puede proponer un esquema terapéutico aplicable a todos
los enfermos.
Se debe tener en cuenta que los fármacos utilizados pueden tener efectos secundarios importantes, por lo que la
elección de estos se debe realizar valorando diferentes parámetros como la edad, tiempo de evolución de la
enfermedad, patologías y tratamientos concomitantes, virulencia del proceso y factores pronósticos.
1. NO FAMEs
1.1. ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
Son el primer escalón terapéutico en todos los procesos que lleven asociados afectación articular (AR, LES, …), y
con frecuencia se inician antes de llegar al diagnóstico de la entidad reumatológica de base. Se utilizan para aliviar
el dolor y reducir la inflamación sin que tengan ningún efecto sobre la evolución de la sinovitis o la progresión del
daño articular, por tanto son fármacos modificadores de los síntomas (FAMS).
Existen múltiples tipos de AINES pertenecientes a diferentes familias químicas. Su mecanismo de acción reside en
la inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX), impidiendo la conversión del ácido araquidónico en
prostaglandinas. Actualmente se sabe que la COX no es una única enzima sino que existen dos isoenzimas
diferentes, una constitutiva o COX-1, que es necesaria para mantener la homeostasis orgánica a nivel del tubo
digestivo, riñón y la coagulación, mediante la producción de prostaglandinas protectoras de estos órganos; y otra
inducible o COX-2, que es producida en los focos de inflamación por algunas citocinas y mediadores
proinflamatorios.
El objetivo de la investigación en los últimos años ha ido dirigido a encontrar AINE inhibidores selectivos o
específicos de COX-2, sin acción sobre COX-1 lo que evitaría la aparición de efectos secundarios a nivel renal,
gastrointestinal o de la agregación plaquetaria. En este sentido, han aparecido nuevas moléculas, denominadas
como COXIBS (celecoxib, etoricoxib y parecoxib).
1.1.1. Efectos adversos
Respecto a los efectos adversos de los AINEs en general, los más importantes son los gastrointestinales y renales,
fundamentalmente en relación con el descenso en la producción de prostaglandinas protectoras de la mucosa.
Las lesiones asociadas a la gastropatía por AINE son variadas, pudiendo existir complicaciones graves
(perforación, hemorragia) con frecuencia en ausencia de síntomas digestivos previos. Los pacientes de riesgo
son:
▪ Mayores de 65 años.
▪ Antecedentes de ulcus péptico.
▪ Fumar.
▪ Tratamiento concomitante con esteroides o anticoagulantes.
▪ Enfermedad de base grave.
Toxicidad Gastrointestinal: Las prostaglandinas (PG) son críticas para mantener la fisiología gastrointestinal
normal. La depleción de PG local y sistémica por los AINE se asocia con varios trastornos gastrointestinales:
esofagitis, gastritis, erosiones mucosas, úlcera péptica, perforación, hemorragia gastrointestinal, constricción
esofágica y alteraciones en la permeabilidad del intestino.
64
Toxicidad Renal: Las PG y prostaciclinas son importantes para el mantenimiento del flujo plasmático intrarrenal,
la tasa de filtración glomerular y el transporte tubular. La inhibición de las PG por AINE altera la función renal.
Algunas formas de daño son:
▪ Disminución de la filtración glomerular que puede llegar a la insuficiencia renal y azotemia. Se observa más
frecuentemente en pacientes con insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal establecida (diabetes,
hipertensión, ateroesclerosis) o en enfermos con hipovolemia o hipoalbuminemia. En general la disminución
del clearence (filtrado glomerular) es reversible.
▪ Nefritis intersticial con síndrome nefrótico: proteinuria, hematuria y piuria.

▪ Hiperkalemia (esto es hiperpotasemia).
▪ Retención de sodio.
▪ Hiponatremia.
▪ Los AINE dificultan el tratamiento de la hipertensión arterial.
1.2. GLUCOCORTICOIDES
Se consideran también como FAMS, si bien existen estudios que evidencian que el tratamiento con esteroides
retrasa la progresión de la enfermedad, lo cual haría considerarlos en cierta medida como fármacos modificadores
de la actividad. Existen varios tipos de esteroides y formas de administración según las necesidades respecto a
duración y potencia del efecto antiinflamatorio.
Suelen utilizarse como terapia puente hasta que comiencen a ejercer su efecto los fármacos modificadores de la
enfermedad y suelen mantenerse de forma intermitente según la situación clínica del paciente. En las artritis
agudas no infecciosas los utilizamos en infiltraciones intraarticulares y también en infiltraciones de entesis y en otras
patologías de partes blandas.
Utilizamos los corticosteroides buscando 2 tipos de efectos, el antiinflamatorio y el inmunosupresor. La selección

del preparado suele ser la prednisona o la metilprednisona en administración oral, y la parametasona o la
triamcinolona en las infiltraciones. En dosis bajas de 5 a 10 mg de prednisona o equivalente son dramáticamente
efectivos en aliviar los síntomas constitucionales de enfermedades del tejido conectivo (fiebre, decaimiento, rigidez,
anemia, etc), serositis, síntomas músculo-esqueléticos. En dosis mayores, de 1 mg por kilo de peso al día, es el
tratamiento de elección de las nefritis o de las manifestaciones neuropsiquiátricas en el LES. Los esteroides
cambiaron la superviviencia de enfermedades como el LES o Vasculitis y han mejorado la calidad de vida de
pacientes con artritis crónicas como la AR.
Los glucocorticoides se metabolizan en el hígado y se excretan por el riñón. Las drogas que activan las enzimas
microsomales hepáticas (fenitoína, rifampicina) pueden acelerar la degradación, mientras que la enfermedad
hepática disminuye la degradación de los corticoesteroides. En la circulación los glucocorticoides se unen en un 90%
a la "cortisol-binding globulin" y en un 10% a albúmina. Sólo una pequeña fracción libre es biológicamente activa.
En la enfermedad hepática grave (disminuye la producción de globulina y de albúmina) y en el síndrome nefrótico

(aumenta la excreción de la globulina y de albúmina) la proporción de glucocorticoide libre aumenta y menores
dosis tienen efectos mayores. Los que no poseen un radical hidroxilo en C-11 como la cortisona o la prednisona son
inactivos hasta que sean hidroxilados en el hígado a cortisol o a prednisolona respectivamente. Los esteroides no
hidroxilados no se pueden usar en terapia tópica o intra-articular; están especialmente indicados en el embarazo
para tratamiento materno ya que el hígado fetal inmaduro no los puede hidroxilar.
La medida y grado del efecto buscado deben contrapesarse siempre con los efectos adversos esperados y cuando
el balance es claramente positivo su prescripción debe realizarse buscando siempre las dosis mínimas efectivas,
las dosis únicas matutinas y, cuando la actividad de la enfermedad lo permita, la reducción progresiva de dosis y el
paso, también cuando sea posible, a las dosis a días alternos en la búsqueda de la adecuada supresión de la actividad
de la enfermedad, de la minimización de los efectos adversos y, finalmente, de su retirada.
65
1.2.1. Mecanismo de acción
Los glucocorticoides actúan acoplándose con un receptor de membrana citoplasmática específico y entran a las
células blanco. Este complejo receptor-corticoide es trasferido al núcleo donde se une a la cromatina y aumenta
o inhibe la regulación de genes que son inducidos específicamente por corticoides, y así los corticoides modulan
la síntesis de proteínas. Dentro de ellas la macrocortina (lipocortina) que inhibe la fosfolipasa A2, con lo cual
modulan la liberación de ácido araquidónico, bloqueando la producción de ciclooxigenasa y lipoxigenasa
disminuyendo así la síntesis de citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-2, receptor de IL-2, interferón-γ, IL-6, TNF).
1.2.2. Efectos sobre monocitos y macrófagos
Redistribución de los monocitos circulantes hacia otros compartimientos linfoides, alteración de la expresión de
proteínas de la superficie celular (disminuyen los receptores para Fc y C3, y los antígenos HLA-DR), inhibición de
la secreción de IL-1 y otras citoquinas, disminución de la síntesis de proteínas de enzimas que agreden la
integridad del cartílago (colagenasa, estromelisina) e inhiben la presentación de antígenos por el monocito.
1.2.3. Efectos sobre linfocitos T y B (más efecto sobre T)
Supresión del crecimiento y diferenciación de T y B, inhibición de producción de linfoquinas.
1.2.4. Efectos antiinflamatorios
Los corticoides obtienen un efecto antiinflamatorio rápido. Algunos de los niveles en que ejercen su acción sobre
la cascada de la inflamación e inmunidad son:
▪ Altera la opsonización de antígenos.

▪ Interfiere en la adhesión y migración de células inflamatorias a través del endotelio vascular.
▪ Interrumpe la comunicación célula-célula por alteración o por antagonismo a las citoquinas.
▪ Impide la síntesis de prostaglandinas, leucotrienos y de enzimas proinflamatorias.
▪ Inhibe la producción de superóxido por los neutrófilos.
▪ Disminuye la generación de inmunoglobulinas.
▪ Inhibe el clearence de glóbulos rojos sensibilizados.
▪ Altera el tránsito de complejos inmunes a través de las membranas básales.
Los más comúnmente utilizados son prednisona o prednisolona, administrados principalmente en las mañanas.
Deflazacort es una nueva generación de esteroides, que aparentemente produce menos efectos adversos con
respecto al metabolismo de hueso. La fase inicial de un tratamiento esteroidal con dosis altas (alrededor de 1 mg
de prednisona o equivalente por kilo de peso) habitualmente dura 1 mes o menos. Dosis altas por períodos
prolongados no son aconsejables pues los efectos colaterales se hacen intolerables. Si pese al uso de dosis altas no
se logró controlar la crisis activa o el enfermo requiere continuar con dosis elevadas para mantener el control de la
enfermedad se debe considerar el introducir drogas antirreumáticas de acción lenta u otros inmunosupresores.
La gravedad de los efectos adversos depende de la dosis máxima de corticoide recibida, duración del
tratamiento, dosis acumulativa y del tipo de corticoesteroide usado. Una excepción es la supresión del eje
hipotálamo-hipofisiario con insuficiencia suprarrenal secundaria, que no se puede predecir sobre estas bases,
por lo que en situaciones de emergencia en paciente que había estado recibiendo esteroides de forma
mantenida o crónica, la conducta más prudente será suplementar al enfermo con corticoesteroides.
Algunos efectos adversos son:
▪ Trastornos hidroelectrolitos del Na ▪ Hiperglucemia. ▪ Hemorragia

y K con arritmias ventriculares y ▪ Obesidad centrípeta. gastrointestinal.
muerte súbita. ▪ Psicosis aguda (parecen ▪ Euforia.
▪ Infecciones graves (tuberculosis). la niña del exorcista). ▪ Diabetes mellitus.
66
1.2.6. Uso óptimo de la terapia esteroidal
Como la frecuencia de efectos indeseables es alta algunas medidas para

disminuir estos efectos son:
▪ Supresión del eje hipotálamo hipofisiario: Usar esteroides de acción

corta una vez por las mañanas. Evitar la dexametasona y la
betametasona. Lo mejor es usar prednisona o prednisolona o
metilprednisolona en días alternos puesto que además de cuidar el
eje produce menos pérdida de proteínas, hipertensión, infecciones,
aspecto de Cushing y, tal vez, menos diabetes. La mayoría de las
personas se suprimen si reciben dosis altas por más de 5 días y la
supresión puede persistir hasta 2 años después de suspendida la
terapia con glucocorticoides. Pacientes con terapia crónica deben
recibir hidrocortisona antes y durante procedimientos quirúrgicos y
procesos infecciosos.
▪ Infecciones: Estudios previos han demostrado que el riesgo de
infecciones aumenta 8 veces en pacientes que reciben esteroides vs
los no tratados con esteroides, dosis asociadas a alto riesgo es mayor a 10 mg/día, o acumulativas de 700
mg. Los enfermos pueden ser vacunados contra la gripe o pneumococo, habitualmente la vacuna es segura
y se logra respuesta protectora de anticuerpos, aunque algunos enfermos con dosis sobre 40 mg son malos
respondedores. Los signos y síntomas habituales de la infección pueden modificarse o no existir como
resultado de la inmunosupresión (presentación con manifestaciones atípicas de los diferentes procesos
infecciosos).
▪ Osteoporosis: Suplementar con 1.000 a 1.500 mg de calcio al día. Si hay hipocalciuria añadir vitamina D para
mejorar la absorción de calcio. Usar deflazacort, un esteroide oral que es menos deletéreo para el hueso.
▪ Pérdida de potasio, retención de sal, hiperglucemia e hipertensión: Indicar una dieta conveniente. Es
importante estar alerta a la aparición de complicaciones para tomar a tiempo las medidas apropiadas.
1.3. HIDROXICLOROQUINA Y CLOROQUINA (ANTIMALÁRICOS)
Usadas desde 1894, pero fue la observación de la mejoría clínica que experimentaron muchos soldados con lupus
eritematoso sistémico (LES) y artritis reumatoide (AR), que recibieron profilaxis antimalárica en la Segunda Guerra
Mundial, abrió la puerta a su utilización en el campo de las enfermedades autoinmunes.
Aunque se desconoce con exactitud su mecanismo de acción, los antipalúdicos (AP) poseen un efecto
antiinflamatorio e inmunomodulador de la respuesta inmunitaria pero sin inmunodepresión, lo que les confiere
su eficacia en este tipo de enfermedades (de hecho, actualmente se consideran que todos los pacientes con
determinadas enfermedades sistémicas, principalmente LES, deben estar tomándolos debido al gran espectro de
efectos beneficiosos). Incluso se ha sugerido que su uso puede retardar la aparición de la enfermedad en individuos
oligosintomáticos portadores de autoanticuerpos y que, cuando se presenta, esta lo haga de forma más leve.
Los AP pueden asociarse a otros fármacos antirreumáticos (FAME) y actúan como ahorradores de corticoides,
aunque no ha demostrado reducir la progresión del daño radiológico. El efecto deseado no es inmediato sino de
instauración lenta. Muy indicada en los casos de afectación articular periférica en enfermedades como artritis
reumatoide, lupus eritematoso sistémico y lupus discoide.
Actualmente disponemos de 3 fármacos antipalúdicos de uso en el campo de las enfermedades autoinmunes: la

cloroquina (CQ), la hidroxicloroquina (HCQ) y la mepacrina. Se administran oralmente, se absorbe el 75%, uniéndose
a tejidos extensamente y tiene una vida media de 40 días. Tienen interacción con algunas drogas como MTX
reduciendo sus concentraciones, o digoxina aumentando sus concentraciones.
67
El evento adverso más temido es la toxicidad ocular con pérdida de visión, maculopatía (“bullseyes”) y depósitos
corneales, pero el más frecuente es el gastrointestinal (náuseas, dolor abdominal, y diarrea).
Otros efectos adversos son: hiperpigmentación cutánea, rash, despigmentación del pelo, perdida del apetito, y
raramente miopatía y neuropatía, y bloqueo cardíaco.
Una evaluación oftalmológica basal se recomienda en pacientes mayores de 60 años. Para disminuir la toxicidad
ocular de la cloroquina e hidroxicloroquina no deben ser dadas en dosis mayores a 4 mg/kg/día y 6 mg/kg/día,
respectivamente. La toxicidad ocular debe ser evaluada anualmente, incluyendo campo visual.
El modo de acción de los antimaláricos no es claramente bien entendido, experimentos in vitro han mostrado
que penetra la pared celular y estabiliza las membranas lisosomales, además de inhibir el metabolismo de los
deoxiribonucleotidos. La hidroxicloroquina también produce caída de la IL-1. Tienen un efecto leve de FAME y un
lento comienzo de acción cuando se compara con otros FAMEs. La dosis de hidroxicloroquina es de 200 a 400 mg
al día dependiendo del peso y la dosis de cloroquina es de 250 mg/día.
2. FÁRMACOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD (FAME)
Los fármacos modificadores de la enfermedad (FAME) son aquellos que modifican el sistema inmunológico,
provocando una inmunosupresión selectiva y controlada para evitar que la actividad del proceso reumatológico
provoque limitación funcional y así poder evitar el desarrollo de complicaciones o invalideces, siendo su acción lenta,
y es probable que se requieran muchos meses antes de que se manifiesten los efectos que buscamos. Suelen pautarse
junto con corticoides.
Deben ser indicados tan pronto como la enfermedad es diagnosticada, basada en su actividad más que en su duración.
Mientras más precoz su administración, idealmente dentro de los dos a cuatro meses, se minimiza el deterioro de la
funcionalidad e incapacidad física. La combinación de terapia con dos a tres FAME debe ser considerada para pacientes
con importante enfermedad desde el comienzo, o en caso de fracaso con un único FAME en dosis máximas por al menos
12 semanas.
La elección de uno u otro de estos fármacos debe hacerse en función de su potencia relativa y su toxicidad, pues no
existe ningún parámetro clínico, biológico o inmunogenético, que ayude a predecir la respuesta clínica, y su uso
secuencial o combinado depende más de los períodos de actividad o remisión de la enfermedad que de la eficacia
relativa de cada uno de ellos. Los objetivos de este grupo de fármacos son:
• Inducir o mantener la remisión de la enfermedad.

• Reducir la frecuencia de recaídas o rebrotes en los diferentes procesos de la entidad.
• Permitir reducir la administración de corticoides mientras se continúa manteniendo un adecuado control del
proceso.
Existen diferentes mecanismos de acción:
• Antimetabolitos: Inhiben la síntesis de ácidos nucleicos por competir con purinas y pirimidinas. Azatioprina,
leflunomida, micofenolato y metotrexate.
• Gentes alquilantes: Sustituyen 1 átomo de hidrógeno por un radical alquílico, formando puentes de unión entre 2
cadenas de ADN y bloqueando así su replicación. Ciclofosfamida y clorambucilo. Son muy tóxicos.
• Anticalcineurínicos (ciclosporina A y tacrolimus): Inhiben el gen de la calcineurina y, por tanto, la producción de

citocinas. La ciclosporina A es un péptido cíclico lipofílico de 11 aminoácidos y el tacrolimus es un macrólido, ambos
se aíslan de hongos. Se metabolizan en hígado por enzimas de la familia del citocromo P450 y se excretan en bilis.
Ambos se unen de forma competitiva a proteínas citoplásmicas que bloquean a la calcineurina, inhibiendo
selectivamente la trascripción de la interleucina 2 y otras citocinas, principalmente en los linfocitos T helper.
68
2.1. AZATIOPRINA/6-MERCAPTOPURINA
Es un análogo de purina. La azatioprina, en el organismo, es químicamente transformada a 6-mercaptopurina, la

metilación de ésta es realizada por la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT), la cual exhibe una variación
individual, como resultado de un polimorfismo individual de sus alelos, y esto lo podemos medir, así los sujetos con
niveles bajos de TPMT tienen riesgo de mielosupresión.
Aunque se desconoce el mecanismo de acción preciso de la azatioprina, se han sugerido varias hipótesis:
o La producción de 6-MP que actúa como un antimetabolito de las purinas.

o El posible bloqueo de grupos –SH mediante alquilación.
o La inhibición de múltiples vías en la biosíntesis de ácidos nucleicos, previniendo así la proliferación de células
involucradas en la determinación y amplificación de la respuesta inmune.
o El daño al ADN a través de la incorporación de tio-análogos purínicos.
o La inducción de apoptosis en células anormalmente activas.
En definitiva, la azatioprina se utiliza como antimetabolito inmunosupresor sólo o, generalmente en combinación

con otros agentes (normalmente corticosteroides), en procesos en los que sea preciso modificar la respuesta
inmunitaria. Se indica en multitud de procesos con base autoinmune: lupus eritematoso sistémico, artritis
reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple recurrente, polimiositis-dermatomiositis,
vasculitis anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombopénica idiopática, hepatitis autoinmune, …
Los efectos terapéuticos pueden evidenciarse después de varias semanas o meses de tratamiento, provocando un
efecto ahorrador de esteroides, y por tanto reduciendo la toxicidad asociada a altas dosis y uso prolongado de los
mismos.
La determinación de TPMT en sangre orienta sobre la dosis inicial adecuada (“probablemente efectiva”) para cada
paciente. Por otra parte, el ajuste de la dosis de mantenimiento puede hacerse según hemograma (evitando la
neutropenia) o según volumen corpuscular medio (VCM), dada la correlación observada entre el aumento del VCM
y la concentración intraeritrocitaria del metabolismo activo del fármaco, permitiendo identificar el riesgo de
toxicidad medular.
Dentro de los efectos secundarios destacan: depresión medular, intolerancia gastrointestinal, hepatotoxicidad
y, ocasionalmente, erupción cutánea y atrofia muscular. Al inhibir la síntesis de purinas inhiben la síntesis de
ADN, por lo que las células que más se dividen son las que más se afectan.
2.2. METOTREXATE (MTX)
Es un fármaco usado en el tratamiento del cáncer y enfermedades autoinmunes. El MTX es un antimetabolito que
posee actividad antiproliferativa e inmunosupresora por inhibir competitivamente a la enzima dihidrofolato
reductasa (DHFR), enzima clave en el metabolismo del ácido fólico que regula la cantidad de folato intracelular
disponible para la síntesis de proteínas y ácidos nucleicos. Impide la formación de tetrahidrofolato necesario para
la síntesis de ácidos nucleicos.
Se puede administrar por diferentes vías: oral, intramuscular, subcutánea, intravenosa, intraarterial o intratecal.
Por regla general si necesitamos dosis bajas su administración será oral, y si es preciso a dosis elevadas usaremos
la vía parenteral, siendo necesario en estos casos los rescates con ácido fólico a partir de las 24 horas de
administración.
Está indicado en procesos como son: artritis reumatoide (tratamiento inicial de elección instaurándose
prácticamente en el momento del diagnóstico), artritis crónica juvenil con mala respuesta a AINEs, artritis psoriásica
con afectación periférica y mala respuesta a AINEs, polimiositis (asociada a corticoides), psoriasis grave sin
respuesta a otros tratamientos y sd de Reiter crónico activo grave que no responde a esteroides y/o AINEs.
69
La potencial toxicidad será a diferentes niveles:
▪ Toxicidad hematológica: El metotrexato puede suprimir la hematopoyesis y provocar anemia, anemia

aplásica, leucopenia, neutropenia y/o trombocitopenia. Suele revertir a las 2 semanas de suspensión del
tratamiento.
▪ Toxicidad entérica: la mucositis es una complicación relativamente frecuente y suele preceder a la

mielosupresión, pero esta no siempre se precede de la mucositis. Como la anterior a las dos semanas de
suspensión del fármaco suelen revertir.
▪ Toxicidad hepática: Tras la administración de metotrexato se observan frecuentemente anormalidades

transitorias en los parámetros hepáticos, tales como elevaciones agudas de enzimas hepáticas que son
asintomáticas y no suponen normalmente un motivo para la modificación del tratamiento y no tienen
carácter predictivo de enfermedad hepática futura. La presencia de anormalidades hepáticas persistentes
y/o descenso de los niveles séricos de albúmina pueden ser indicadores de toxicidad hepática grave.
▪ Toxicidad pulmonar: Los trastornos pulmonares inducidos por metotrexato, incluyendo la neumonitis
intersticial aguda o crónica y el derrame pleural, pueden aparecer en cualquier momento durante el
tratamiento, y han sido notificados a bajas dosis. El problema es que la enfermedad también puede provocar
daño pulmonar, por lo que es difícil distinguir si el responsable es el fármaco o la enfermedad. Estos
trastornos no siempre son completamente reversibles y se han comunicado fallecimientos. La aparición de
signos y síntomas pulmonares durante el tratamiento con metotrexato, tales como tos seca e improductiva,
fiebre, dolor en el pecho, disnea, hipoxemia, infiltrados radiológicos o neumonitis ya sean específicos o
inespecíficos deben hacérnoslo sospechar.
▪ Toxicidad renal: Si se administra metotrexato a altas dosis, él o sus metabolitos pueden precipitar en los
túbulos renales. La utilización de metotrexato puede producir daño renal y puede conducir a una insuficiencia
renal aguda, se recomienda vigilancia de la función renal, incluyendo una hidratación adecuada (3
litros/m2/24 horas de suero salino), alcalinización de la orina desde 12 horas antes hasta al menos 24 horas
después de la infusión del fármaco, y valoración del metotrexato sérico y de la función renal.
▪ Toxicidad dérmica: Produce algunas reacciones dermatológicas graves y ocasionalmente mortales entre las
que se incluyen la necrolisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson y eritema
multiforme, de aparición tras días de la administración oral, intramuscular, intravenosa o intratecal de
metotrexato. Asimismo, algunas lesiones de psoriasis pueden agravarse por la exposición simultánea de
radiación ultravioleta. Las lesiones de radiodermitis y las quemaduras solares anteriores al uso de
metotrexato pueden reaparecer con el uso de metotrexato.
2.3. CICLOFOSFAMIDA
Inicialmente era un quimioterápico. El principal uso de la ciclofosfamida es el tratamiento de linfomas, algunos tipos
de leucemia, tumores, pero también se usa para tratar enfermedades autoinmunes como el Lupus eritematoso
sistémico, Artritis reumatoide severa (con vasculitis asociada), Granulomatosis de Wegener, Esclerosis múltiple.
Su mecanismo de actuación es debido a que es un agente alquilante que previene la división celular. Los efectos
secundarios más importantes son los siguientes:
o Aumento de la posibilidad de generar cáncer de próstata y en las vías renales.

o Cistitis hemorrágica (muy relacionado con la dosis, para prevenirlo se precisa hidratación y uso de Mesna).
o Hiponatremia dilucional, por aumento de la ADH (Hormona antidiurética o vasopresina).
o Disuria, producido por la irritación del fármaco.
o Probabilidad de esterilidad en hombres y mujeres.
o Nauseas, neutropenia, amenorrea, etc.
70
2.4. MICOFENOLATO
Es un medicamento inmunosupresor derivado del Penicillium stoloniferum, y especies relacionadas. Bloquea la

síntesis de novo de los nucleótidos de purina como la guanosina mediante la inhibición de la enzima inosina
monofosfato deshidrogenasa.
Tiene acciones selectivas sobre el sistema inmune, previeniendo la proliferación de células T, linfocitos y la formación
de anticuerpos por las células B, e inhibiendo el reclutamiento de leucocitos a los sitios de inflamación. En la práctica
médica las sustancias que se administran son micofenolato de sodio o micofenolato mofetilo (profármaco), las
cuales liberan ácido micofenólico que es la sustancia activa.
Tienen múltiples efectos secundarios, siendo los más frecuentes los síntomas gastrointestinales (dolor
abdominal, diarrea, gingivitis, aftas, …), infecciones asociadas a la inmunosupresión, hipo o hipertensión,
taquicardia, erupción cutánea, … Su uso en enfermedades inmunológicas (sobre todo AR) no está claramente
establecido siendo un fármaco de segunda o tercera línea en algunas entidades.
2.5. LEFLUNOMIDA
Inhibe la síntesis de pirimidinas. Su indicación fundamental dentro de las enfermedades reumatológicas son la
artritis reumatoide activa o artritis psoriásica activa del adulto, aunque su papel no está definitivamente establecido
en estas enfermedades por lo que se considera un fármaco de segunda línea. La erupción cutánea, la alopecia, la
diarrea, la hipertransaminasemia, la aftosis oral o la leucopenia son efectos adversos frecuentes.
Dado que se han identificado casos de enfermedad pulmonar intersticial, la prudencia sugiere que se debe evitar
en pacientes con enfermedad pulmonar basal. También se ha documentado neuropatía periférica, hipertensión
arterial y pérdida de peso.
3. TERAPIAS BIOLÓGICAS
Las terapias biológicas (TB) son sustancias elaboradas por organismos vivos de forma natural o mediante procesos
de laboratorio. Estos fármacos se dirigen generalmente contra dianas específicas de las superficies celulares o frente
a moléculas naturales mediadoras de las señales celulares. Las TB incluyen anticuerpos monoclonales, factores de
crecimiento, interleucinas (IL), interferones (IFN), vacunas antitumorales y terapias génicas. Hay tres grupos de
enfermedades donde se usan: reumatológicas, EII y psoriasis grave.
Son sinónimos de TB: terapias modificadoras de la respuesta biológica, bioterapia e inmunoterapia. Las TB se designan
siguiendo una nomenclatura que informa de su estructura, origen y desarrollo clínico. Las primeras letras son elegidas
por el promotor, las siguientes informan de la patología para la cual se desarrolló y el sufijo indica su naturaleza:
71
• “-cept”: se une a un receptor de la parte constante (Fc) de las inmunoglobulinas humanas IgG1. Se une a la citoquina
mientras que ésta está libre en el suero, no llegando a interactuar con las superficies celulares.
• “-mab”: es un anticuerpo monoclonal. Es capaz de unirse a la citoquina no sólo cuando está libre sino también
cuando está unida a la superficie celular.
• “-ximab”: es un anticuerpo monoclonal quimérico. Riesgo de generarse anticuerpos neutralizadores que
contrarrestan el efecto deseado.
• “-umab”: es un anticuerpo monoclonal humanizado. Al tener un origen humano el riesgo de generar anticuerpos
neutralizadores disminuye.
El principal problema derivado de su uso es la incidencia aumentada de infecciones, especialmente por Mycobacterium
tuberculosis, así como, la posibilidad de reactivar infecciones virales crónicas como son VHB, VHC y Virus herpes zoster.
Antes de su uso se debe solicitar estudio de contacto de TBC y serologías VIH, VHB y VHC. El riesgo de padecer procesos
neoplásicos no está del todo claro no habiendo evidencias claras en la actualidad sobre este tema.
3.1. ANTI-TNF-α
La sobreproducción del TNF-α desencadenado por la respuesta inflamatoria de naturaleza autoinmunitaria tiene
acción negativa sobre varios órganos y tejidos. Existen cinco agentes anti-TNF-α aprobados para su uso en
reumatología: uno es una proteína de fusión (etanercept) y los otros cuatro son anticuerpos monoclonales
(infliximab, adalimumab, golimumab y certolizumab).
3.1.1. Etanercept
Su efecto es bivalente ya que una sola molécula de etanercept es capaz de unirse a dos receptores p75 TNF y por
tanto inhibe a dos moléculas de TNF. Es eficaz frente a artritis reumatoide, artritis psoriásica y espondilitis
anquilosante. Se administra 1 o 2 veces por semana por vía subcutánea.
3.1.2. Infliximab
Es una molécula quimérica contra el TNF, lo que significa que su procedencia es humana y murina (riesgo de
desarrollo de anticuerpos naturales frente al fármaco que neutralizan su función). Su administración es
intravenosa cada 6-8 semanas (tratamiento de inducción: 0-2-6 semanas y después cada 8 semanas). Es eficaz
contra diferentes enfermedades que asocian artritis y enfermedad inflamatoria intestinal.
3.1.3. Adalimumab
Es una molécula de origen humano, que se administra por vía subcutánea cada 2 semanas. Existe mucho menor
riesgo de generar anticuerpos contra el fármaco que con el infliximab. Su uso se indica en artritis reumatoide
(sobre todo en casos refractarios), artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y EII.
3.1.4. Certolizumab pegol
Es una antiTNF alfa humanizado contra la fracción variable (Fab) de las Ig, unido a un glicol polietileno. Se
administra cada 2 semanas por vía subcutánea. Su indicación es la EII y la artritis reumatoide.
3.1.5. Golimumab
Es un anticuerpo monoclonal humanizado contra el TNF alfa, neutralizando su actividad. Se administra 1 vez al
mes por vía subcutánea. Indicado en artritis reumatoide, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante.
3.2. INHIBIDORES DE IL-1
3.2.1. Anakinra
Es un antagonista de la proteína receptora de la IL1 humanizado. Está indicado en el tratamiento de la artritis

reumatoide pero tiene menos potencia que los antiTNF, con los que no se puede usar en combinación por alto
riesgo de efectos secundarios, sobre todo de tipo infeccioso.
72
3.2.2. Canakinumab
Es un anticuerpo monoclonal anti-IL1 beta. Se usa para cuadros donde la inhibición de la IL1 es beneficiosa
(cuadros agudos de gota donde existe contraindicación para el tratamiento convencional).
3.3.1. Tolizumab
Es un anticuerpo humanizado frente al receptor de la IL6, ya sea soluble como unido a membranas. Su indicación
es artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil y enfermedad de Castleman.
3.4.1. Ustekinumab
Es un anticuerpo monoclonal totalmente humano dirigido contra la subunidad p40 de IL-12 e IL-23.
3.5. AGENTES CONTRA CÉLULAS (LINFOCITOS B Y T)
3.5.1. Rituximab
Es un anticuerpo anti CD20, molécula muy característica de los Linfocitos B, deplecionando el número de éstos.
Existen estudios que abalan su uso en enfermedades como la artritis reumatoide, el LES con presencia de
antiDNAds y las vasculitis ANCA.
3.5.2. Belimumab
Es un anticuerpo monoclonal completamente humano que inhibe el factor activador de la célula B (BAFF),
también conocida como estimulador de los linfocitos B (Blys). La unión específica del belimumab con el Blys
soluble previene su interacción con los tres receptores e indirectamente disminuye la supervivencia de las células
B y la producción de anticuerpos. Belimumab está indicado oficialmente en el tratamiento adyuvante de
pacientes con LES activo, con anticuerpos positivos a pesar de tratamiento estándar.
3.5.3. Abatacept
Es una proteína de fusión totalmente humana que comprende el dominio extracelular de linfocitos T citotóxicos
antígeno asociado-4 (CTLA-4) ligado a la porción Fc de la IgG humana.
4. INMUNOGLOBULINAS
Las inmunoglobulinas intravenosas (IgIV) se emplean con éxito en el tratamiento de diversos estados de hipo o
agammaglobulinemia. En enfermedades autoinmunes sistémicas hay informes de su eficacia desde 1981. Con el
tiempo, sus indicaciones se han precisado y las preparaciones de uso comercial han sido mejoradas. Tras la publicación
de un caso de púrpura trombocitopénica idiopática tratado con éxito se emplean como inmunomoduladores en diversas
enfermedades autoinmunes e inflamatorias, que tienen en común ser graves (ponen en peligro la vida del paciente o
afectan a un órgano diana importante o de modo irreversible) y ser refractarias a CE y tratamiento inmunosupresor.
Estas difieren ligeramente en cuanto a la concentración de IgG, siendo la IgG1 la más abundante en su forma
monomérica (90%). La IgG dimérica es menor al 10%. Algunos preparados contienen pequeñas cantidades de IgA o
IgM. La indicación principal de las IgIV es el tratamiento sustitutivo en estados de inmunodeficiencia primaria o
secundaria, asociados a infecciones recurrentes.
Deben emplearse cuando la terapia estándar ha fracasado y/o en pacientes que no toleran o tienen una
contraindicación para dicha terapia (infección aguda grave concomitante, ancianos, hipersensibilidad a corticoides).
Excepcionalmente, las IGIV son un tratamiento de primera línea. No obstante, la lista de indicaciones en las que la
literatura médica avala su uso ha ido en aumento y según la Food and Drug Administration (FDA) estas indicaciones
representan más del 75% de las prescripciones. Las IgIV son inmunomoduladores.
73
4.1. MECANISMO DE ACCIÓN
El mecanismo de acción exacto por el que producen su efecto inmunomodulador se desconoce y va más allá (como
el amarillo) del reemplazo de los títulos de anticuerpos que generan. Su acción farmacológica es pleiotrópica,
depende del fragmento Fab y del fragmento Fc e incluye la modulación, tanto de la inmunidad innata como de la
inmunidad adquirida, dado que es el fragmento Fab el responsable de enlazar estos 2 tipos de respuesta.
Además, después de su empleo se ha descrito una mejoría del estado de resistencia a corticoides que a menudo
acompaña a estas enfermedades. Ya que no son fármacos inmunosupresores pueden emplearse en el caso de
pacientes con infecciones intercurrentes.
El efecto inmunomodulador y la respuesta que se observa en enfermedades cuya patogenia se basa en un exceso
de producción de anticuerpos se conoce como la “paradoja” de las IgIV.
4.2. EFECTOS ADVERSOS
Los acontecimientos adversos más comunes son poco frecuentes, ocurren en el 0,5-3% de los casos y son: cefalea,
fiebre, náusea, rubor facial, escalofrío, cansancio, mialgias, artralgias, dolor lumbar, broncoespasmo, hipertensión
y síndrome pseudogripal. Otras reacciones adversas muy raras son la elevación de creatinina y el desarrollo de
insuficiencia renal aguda como consecuencia de una nefritis tubular osmótica. Los factores de riesgo para su
aparición son: enfermedad renal crónica preexistente (estadios 2 a 4), empleo de diuréticos de asa o fármacos
nefrotóxicos, diabetes, edad 65 años, hipovolemia o estados de hiperviscosidad y obesidad. El fallo renal agudo
ocurre entre 1-10 días posteriores al tratamiento y en un tercio de los casos puede requerir diálisis, y es reversible
en más del 85% de los casos.
Las reacciones de anafilaxia no mediadas por IgE (reacciones anafilactoides) ocurren en pacientes con déficit de
IgA que poseen anticuerpos con isotipos antiIgA, anti-IgE o anti-IgG, y que reaccionan con la IgA de la IgIV. La
mayoría de los preparados tienen concentraciones muy bajas de IgA (usualmente < 3 µg/ml cuando la dilución es
del 5%) y este riesgo disminuye empleando los preparados con concentraciones menores de IgA. La anemia
hemolítica ocurre por la administración pasiva de anticuerpos frente a ABO y Rh de las IgIV cuando se administran
dosis elevadas y en pacientes con grupo sanguíneo O.
5. PLASMAFÉRESIS
La aféresis terapéutica (AFT) es una técnica de purificación extracorpórea diseñada para eliminar sustancias
plasmáticas de alto peso molecular. El recambio de un volumen plasmático (VP) reducirá en un 60% el valor plasmático
de una macromolécula, y si este recambio se aumenta a 1,4 VP, su valor plasmático se reducirá hasta un 75%. Por
tanto, en la mayoría de las circunstancias en las que se indica la técnica de AFT, no es necesario realizar más que el
intercambio de 1 a 1,5 VP por procedimiento.
Para estimar el volumen plasmático en adultos se utiliza la siguiente fórmula: VP estimado (l) = 0,065 × peso (kg) × (1-
hematocrito). El líquido extraído durante la AFT se debe reponer para evitar depleción de volumen extracelular. Se
utilizan soluciones de albúmina, suero salino al 0,9%, combinaciones de albúmina y salino o plasma fresco congelado
(PFC), aunque este último solo se recomienda en casos de microangiopatías trombóticas como púrpura trombótica
trombocitopénica (PTT) o síndrome hemolítico urémico (SHU).
La AFT se debe siempre considerar adyuvante al tratamiento concomitante con quimioterapia o inmunosupresión (IS).
En torno al 75% de la IgM es intravascular, por lo que se requieren solo 1 o 2 procedimientos de AFT para conseguir
una rápida reducción de los valores de IgM. Sin embargo, solo el 45% de la IgG es intravascular y a las 48 h de un
procedimiento de AFT, los valores de IgG plasmática se sitúan en torno al 40% de los valores previos a la AFT, por lo
que se precisa repetir la técnica y asociar IS para reducir de forma significativa los valores de IgG. Evidentemente será
preciso realizar más procedimientos si la producción de nuevas Ig no estuviera suprimida. Por tanto, en términos
generales se recomienda la realización de 3 a 5 sesiones de AFT en intervalos de 48 a 72 h y con un recambio de 1 a
1,5 VP.
74
5.1. EFECTOS ADVERSOS
La AFT es una modalidad terapéutica en general bien tolerada y con una baja tasa de complicaciones graves, entre
el 0,025 y el 0,2%, relacionadas con la técnica, el acceso venoso, la anticoagulación o los líquidos de reposición. Las
principales complicaciones descritas son:
o Hipotensión arterial por disminución del volumen intravascular, por reacciones vagales, por arritmias o por
lesión en la microcirculación pulmonar asociada a transfusión de PFC o en el seno de reacciones anafilácticas. Al
quitar el volumen para redirigirlo a la máquina hay que tener esa pérdida en cuenta.
o Disnea por edema pulmonar por sobrecarga de volumen o no cardiogénico por embolia pulmonar, o secundario
a reacciones alérgicas asociadas a la perfusión de PFC. Puede provocar edema agudo de pulmón.
o Lesión pulmonar aguda asociada a transfusión de hemoderivados por anticuerpos anti-HLA clase I o II o
antineutrófilos del plasma del donante que reaccionan con antígenos de leucocitos del receptor, con
aglutinación de leucocitos en la microcirculación pulmonar, lo que puede precipitar disnea, cianosis, hipotensión
y edema agudo de pulmón no cardiogénico en las 6 h tras la perfusión. El tratamiento es de soporte vital, en
algunos casos avanzado, y precisa ventilación mecánica y soporte hemodinámico, con una mortalidad de hasta
el 15%.
o Hipocalcemia inducida por citrato, con parestesias, tetania, alargamiento del intervalo QT y arritmias.
o Alcalosis metabólica inducida por citrato, aunque solo en presencia de insuficiencia renal.
o Trastornos de coagulación por disminución de hasta el 60% de factores de coagulación tras una única sesión de
AFT si la reposición se realiza con albúmina y salino en lugar de PFC. Tras el recambio de 1 VP, el tiempo de
protrombina aumenta un 30% y el tiempo parcial de tromboplastina aumenta al doble, aunque estos cambios se
normalizan en < 4 h en ausencia de enfermedad hepática subyacente. Por tanto se debe monitorizar el estudio
de coagulación y reponer, al menos en parte al final del procedimiento, con PFC, especialmente tras sesiones
repetidas de AFT y en pacientes con alto riesgo de sangrado. Infección en relación con el catéter venoso central
o relacionada con el procedimiento de AFT por depleción de Ig y factores del complemento asociado a la IS. En
caso de infección grave en el curso de un tratamiento con AFT se recomienda la perfusión de Ig a razón de 100-
400 mg/kg, con objeto de reconstituir los valores normales de Ig. También cabe mencionar la excepcional
posibilidad de transmisión viral por administración de PFC.
o Reacciones anafilácticas por PFC, que supone la complicación grave más frecuente en AFT, con una incidencia
de hasta el 2%, que se caracteriza por fiebre, escalofríos, urticaria, broncoespasmo e hipotensión, en casos graves
con colapso cardiorrespiratorio. Se disminuye el riesgo y gravedad empleando tratamiento preventivo con
efedrina, corticosteroides y antihistamínicos.
o Mortalidad, habitualmente por distrés respiratorio o edema agudo de pulmón no cardiogénico, por reposición
con PFC o por arritmias cardíacas atribuidas a reducción del Ca iónico tras la perfusión de citrato. Otras causas
menos frecuentes de mortalidad incluyen shock anafiláctico, hepatitis, sepsis y trombosis vasculares.
75
TEMAS 8 y 9. REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
1. INTRODUCCIÓN
Las respuestas inmunes normales, tanto celulares como humorales, nos permiten el reconocimiento de lo propio y la
eliminación de patógenos. Cuando estas respuestas son exageradas, o se producen frente a sustancias normalmente
inocuas, producen enfermedades, y las denominamos mecanismos de daño o mecanismos de hipersensibilidad.
Vamos a repasar los diferentes mecanismos, basados en la clasificación de Gell y Coombs, y la más reciente de Pichler.
No se debe olvidar que estas clasificaciones son una sistematización con fines académicos, pero que en cada patología
específica, varios de estos mecanismos pueden superponerse.
En toda respuesta inmunológica (normal o patológica), se requiere de una fase de sensibilización, que siempre es
silente. Durante esta fase, las células presentadoras de antígenos procesan los antígenos propios o extraños y los
presentan a los linfocitos T CD4. Estos linfocitos serán los encargados de dirigir el tipo de respuesta inmune, ya sea de
predominio celular o humoral contra este antígeno, en forma silente, hasta que, al sobrepasar un determinado umbral,
se desencadena el daño inmunológico y la sintomatología clínica.
ESTAS TABLAS SON LO MÁS IMPORTANTE DEL TEMA, SI TE LAS SABES ACERTARÁS LAS PREGUNTAS DEL EXAMEN.
76
2. HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I
Este mecanismo es el que se observa de preferencia en las enfermedades alérgicas como rinitis o asma, donde los
antígenos se denominan alérgenos: sustancias naturales, que ingresan al organismo por vías naturales y que son
inocuas en una población normal. Algunos medicamentos también pueden causar este tipo de reacciones, siendo un
ejemplo clásico la penicilina, cuyo metabolito peniciloil, unido a una proteína plasmática (conjugado hapteno- carrier),
es capaz de inducir síntesis de IgE.
De acuerdo con la clasificación de Gell y Coombs, esta respuesta corresponde a un mecanismo de daño mediado por
linfocitos TH2 e inmunoglobulina E (IgE), también conocida como respuesta de hipersensibilidad inmediata. Durante
la fase de sensibilización, se sintetiza IgE contra alérgenos, la cual se adosará a sus receptores en la superficie de
mastocitos (fase silente). Cuando el nivel de IgE en los mastocitos alcance un nivel crítico, la siguiente exposición al
alérgeno originará un entrecruzamiento de los receptores de IgE (FcεRI), que llevará a su degranulación. Son las
sustancias liberadas durante este proceso, las responsables de síntomas y signos como el broncoespasmo, los
estornudos, la rinorrea, la congestión nasal, urticaria y angioedema, cólicos abdominales, diarrea, hipotensión y en los
casos más graves, shock anafiláctico.
Esta facilidad anormal de sintetizar IgE frente a alérgenos ambientales, se denomina atopia. Esta condición viene
determinada genéticamente, y se observa en aproximadamente un 20% de la población.
2.1. ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS TH2
Después del ingreso al organismo, los alérgenos son captados por células dendríticas (ubicadas en epitelio nasal,
bronquial, tejido linfoide de mucosas digestivas, etc.). Estas células procesan los antígenos en su interior, migran
hacia los ganglios regionales, donde presentan los péptidos derivados del alérgeno en una molécula del complejo
mayor de histocompatibilidad clase II a un linfocito T naive. Este proceso también ocurre en las mucosas
respiratorias de pacientes asmáticos, y digestiva de pacientes con alergia alimentaria. La presencia de interleuquina
4 (IL4), y la ausencia de estímulos inflamatorios de la inmunidad innata (como ocurre en los procesos infecciosos),
permiten la activación de los factores de transcripción STAT6 y GATA-3. Este último es el principal regulador de la
diferenciación de este linfocito hacia un fenotipo TH2, y potencia la expresión de los genes de las interleuquinas 4,
5 y 13 (IL4, IL5 e IL13). Estas citoquinas son las responsables de que las células plasmáticas (linfocitos B) que
reconocen el mismo alérgeno, hagan un cambio en el isotipo de cadenas pesadas de las inmunoglobulinas que
secretan y comiencen a producir IgE. Además, la IL5 juega un rol importante en la activación y quimiotaxis de
eosinófilos, y la IL13 es capaz de estimular la hipersecreción mucosa bronquial.
2.2. IgE/RECEPTORES
La IgE así sintetizada es específica para el alérgeno gatillo. Un individuo puede producir IgE específicas para uno o
varios alérgenos simultáneamente. Esta IgE sale a circulación y rápidamente se une a receptores específicos de alta
afinidad, los FcεRI, ubicados en la superficie de mastocitos tisulares y basófilos. Una vez unida a su receptor, la IgE
está preparada para cumplir con su función de receptor específico para el alérgeno, y las células quedan así
sensibilizadas y preparadas para reaccionar frente a un próximo encuentro con el antígeno. Cuando esto ocurre, el
entrecruzamiento de receptores FcεRI que se unen a un alérgeno polivalente, permite que sus porciones
intracelulares, acopladas a tirosin kinasas activen una cascada de señales hacia el intracelular, que culminan en la
degranulación de las células efectoras.
2.3. FASES DE LA RESPUESTA
Las células efectoras del daño en la hipersensibilidad inmediata son los mastocitos, basófilos y eosinófilos, que
comparten la característica común de poseer gránulos citoplasmáticos ricos en mediadores preformados y su
capacidad sintetizar de novo mediadores lipídicos y citoquinas.
La primera fase de las respuestas de hipersensibilidad mediadas por IgE (denominada reacción inmediata), tiene
características clínicas bien definidas: eritema, edema y prurito cutáneos; estornudos y rinorrea; tos,
77
broncoespasmo, edema y secreción mucosa en el tracto respiratorio inferior; náuseas, vómitos, diarrea y cólicos, e
hipotensión. Todos estos síntomas son inducidos por los mediadores preformados (histamina, triptasa,
proteoglicanos) y los mediadores lipídicos (prostaglandinas y leucotrienos). Pasadas 6 a 24 horas puede producirse
una segunda ola de síntomas y signos, conocida como la reacción de fase tardía de las respuestas de
hipersensibilidad tipo I. Esta se caracteriza por el edema e influjo de leucocitos, por acción de citoquinas
sintetizadas de novo (IL1, IL3, IL4, IL5, IL6, IL13 y factores de crecimiento) y liberadas varias horas después de que
los mastocitos y basófilos se han activado. Su rol fundamental es la amplificación de la respuesta inflamatoria
alérgica.
Cuando el estímulo antigénico es persistente (como puede ser la exposición continua a alérgenos ambientales como
los ácaros del polvo de habitación), esta respuesta se transforma en una respuesta infamatoria crónica, donde
predomina la infiltración eosinofílica, el daño a los tejidos y su reparación por tejido fibrótico (remodelación de la
vía aérea en el asma). Siguiendo la nueva clasificación por mecanismos inmunes involucrados, esta fase de las
respuestas TH2 corresponde a un mecanismo de hipersensibilidad tipo IVb.
2.4. EOSINÓFILOS
Estos granulocitos maduran en la médula ósea con el estímulo de citoquinas como IL5, IL3 y GM-SCF, y su
localización habitual es en las mucosas respiratoria, digestiva y urinaria. Es en estas mismas zonas donde pueden
activarse y aumentar su número, en el contexto de reacciones inflamatorias alérgicas (fase tardía de las reacciones
de hipersensibilidad inmediata), atraídos sobre todo por la eotaxina y el aumento de expresión de moléculas de
adhesión, inducidos por IL4 e IL13.
Tienen dos tipos de gránulos: específicos y primarios. Los gránulos específicos son ricos en proteínas catiónicas
como la proteína básica mayor (PBM), peroxidasa eosinofílica, proteína catiónica eosinofílica y la neurotoxina
eosinofílica. Los gránulos primarios son similares a los de otros granulocitos, y contiene los cristales de Charcot-
Leyden. No existe consenso respecto de los estímulos que dispararían su degranulación. Además, tienen cuerpos
lipídicos intracitoplasmáticos (carentes de membrana), principal sitio de síntesis de eicosanoides. La proteína
catiónica no solo posee una actividad citotóxico directa: también estimula la producción de factor de crecimiento
transformante beta, la principal citoquina pro-fibrótica. Las otras proteínas catiónicas también son capaces de
estimular la síntesis de moléculas profibróticas. De este modo, el eosinófilos y sus mediadores juegan un rol en la
injuria epitelial, engrosamiento de las membranas basales e hipertrofia de musculatura lisa.
2.5. ALÉRGENOS
Los alérgenos son las sustancias responsables de las reacciones alérgicas como resultado de una respuesta del
sistema inmunitario ante su presencia en el organismo. Suelen ser proteínas, a menudo glicoproteínas o
lipoproteínas. Si yo separo la estructura tridimensional de la proteína, se pierde la capacidad alergizante. Existen
diferentes tipos de alérgenos dependiendo de su naturaleza, pudiendo clasificarse en: ambientales (alérgenos
transportados en el propio aire y suelen afectar a las vías respiratorias produciendo rinitis), alimentarios (se
adquieren con la ingesta y pueden provocar síntomas muy diversos, incluyendo vómitos, reacciones cutáneas o
incluso problemas respiratorios), intradérmicos (relacionados con las picaduras de insectos, con síntomas que
pueden llegar a la anafilaxia), por contacto (afecta a la zona del cuerpo que ha entrado en contacto con el alérgeno)
y farmacológicos.También hay que tener en cuenta que a mayor número de exposiciones, mayor probabilidad de
hacerte alérgico a algo, al igual que cuando hay concentraciones recurrentes (primavera).
3. HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO II
Este mecanismo de daño es el que se observa preferentemente en las citopenias autoinmunes y en algunas
enfermedades autoinmunes órgano-específicas. Corresponde a un mecanismo de daño de tipo humoral, mediado por
inmunoglobulinas de tipo G ó M (IgG e IgM), con capacidad de opsonizar, reclutar leucocitos y de activar el
complemento, despertando así respuestas inflamatorias, o de inducir cambios funcionales a nivel de receptores
celulares.
78
Como ejemplo de enfermedades donde podemos observar este mecanismo de daño, sin un autoantígeno involucrado
podemos citar la fiebre reumática y algunas citopenias por fármacos. En el caso de la fiebre reumática, se produce
una reacción cruzada de los anticuerpos que reaccionan contra la pared celular del estreptococo y reconocen un
antígeno miocárdico por mimetismo molecular. En el caso de los fármacos, las drogas o metabolitos de estas, unidos
a proteínas de la membrana celular, actúan como haptenos, e inducen la síntesis de anticuerpos.
3.1. MECANISMOS EFECTORES
Las inmunoglobulinas se adosarán a las superficies celulares donde se encuentran los antígenos (opsonización).
Este es el punto de partida que desencadena el daño.
3.2. CITOPENIAS
Los fragmentos Fc de las IgG serán reconocidos por receptores específicos de alta afinidad (FcγRI) ubicados
principalmente en células macrofágicas. De este modo, los glóbulos rojos, neutrófilos o plaquetas serán sacados de
circulación cuando pasen a través del sistema retículo-endotelial en el hígado y el bazo. Clínicamente se traducirá́
en anemia hemolítica, neutropenia o plaquetopenia, dependiendo de la célula blanco.
Las inmunoglobulinas también pueden activar el complemento, cuyos productos de activación también opsonizan
las células, favoreciendo su remoción de la circulación. Menos frecuente es la lisis intravascular por activación del
complemento.
3.3. LESIONES TISULARES
Las inmunoglobulinas unidas a sus células blanco, activarán localmente al complemento por la vía clásica,
produciéndose por una parte fragmentos opsonizantes como C3b y C4b, y por otra, fragmentos proinflamatorios
como C3a y C5a (anafilotoxinas). Estas últimas regulan la vasodilatación e incrementan la permeabilidad capilar
tanto en forma directa, como estimulando la liberación de histamina en basófilos y mastocitos. Además estimulan
el estallido respiratorio en macrófagos, neutrófilos y eosinófilos. El C3a modula la síntesis de citoquinas pro-
inflamatorias (IL6 y factor de necrosis tumoral alfa (TNFα)), y el C5a es un poderoso quimioatractante de macrófagos
y polimorfonucleares.
Tanto los fragmentos Fc de las inmunoglobulinas, como los productos de la activación del complemento son
reconocidos por receptores específicos en la superficie de macrófagos y neutrófilos, lo que llevará a su activación y
degranulación (al tratarse de antígenos titulares, el tamaño impide la fagocitosis de las células, por lo que los
leucocitos liberan todo el contenido de sus gránulos sobre los tejidos).
79
La primera consecuencia de esto es el daño tisular por la acción de las proteasas y las especies reactivas del oxígeno
liberadas al medio. En este proceso también se producen una serie de factores quimiotácticos, los cuales atraerán
a un mayor número de células inflamatorias al tejido blanco, amplificando así el daño.
3.4. INTERFERENCIA EN LA FUNCIÓN DE RECEPTORES
Cuando los anticuerpos ejercen acciones funcionales sobre determinados receptores (bloqueo del receptor de
acetilcolina en la miastenia gravis o estimulación de receptores de TSH en la enfermedad de Graves), no hay
reacciones inflamatorias ni daño tisular.
4. HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO III
En este tipo de respuesta de hipersensibilidad, las inmunoglobulinas forman complejos inmunes junto con el antígeno
(propio o extraño), y a diferencia del mecanismo anterior, estos complejos se encuentran en circulación. El daño tisular
dependerá entonces de los sitios donde estos inmunocomplejos se depositen, y no del origen del antígeno gatillo.
La enfermedad más emblemática de este tipo de daño, es el lupus eritematoso sistémico: se generan autoanticuerpos
que reconocen proteínas tan ubicuas como el ADN o nucleoproteínas, y las manifestaciones clínicas principales son las
artritis, serositis, nefritis y vasculitis. Como ejemplo de antígenos exógenos, destacan las vasculitis asociadas a la
infección por virus de la hepatitis B, donde los inmunocomplejos están formados por antígeno de superficie del virus
y anticuerpos anti antígeno de superficie. Algunos fármacos también son capaces de generar reacciones adversas por
este mecanismo, manifestándose como una enfermedad del suero o una vasculitis por hipersensibilidad: cefaclor,
cefalexina, trimetropim-sulfametoxazol, amoxicilina, antinflamatorios no esteroidales, diuréticos y algunos biológicos.
4.1. FACTORES QUE FAVORECEN EL DEPÓSITO DE COMPLEJOS INMUNES
Si bien en toda respuesta inmune normal se generan inmunocomplejos, éstos son rápidamente retirados de la
circulación. El daño se genera cuando estos complejos inmunes se forman en cantidades excesivas, que sobrepasan
la capacidad normal de eliminación. Otros elementos importantes en la patogenicidad de estos complejos inmunes
son el tamaño (los complejos más grandes son rápidamente fagocitados, mientras que los de menor tamaño tienen
mayor tendencia a depositarse), y la presencia de antígenos catiónicos dentro del complejo (éstos se unen con
mayor avidez a los componentes aniónicos de las membranas basales glomerulares y de los vasos sanguíneos). Las
características del flujo sanguíneo también son importantes en la patogenicidad, pues estos complejos inmunes se
depositan de preferencia en los sitios donde se produce un ultrafiltrado (glomérulos y sinoviales).
La eliminación normal de complejos inmunes circulantes ocurre en el sistema retículo-endotelial, donde las células
macrofágicas los captan, reconociendo las porciones Fc de las inmunoglobulinas, o los fragmentos opsonizantes del
complemento a través de receptores específicos. Mutaciones tanto en el complemento como en los receptores de
inmunoglobulinas, pueden llevar a disminuir su clearence, favoreciendo el posterior depósito.
4.2. MECANISMOS EFECTORES
Una vez depositados en el endotelio, los complejos inmunes activarán las cascadas de la coagulación y del
complemento, activando así a los leucocitos de un modo similar a lo descrito en el mecanismo de tipo II: producción
de anafilotoxinas, principalmente de C5a, que llevará a una activación endotelial (ya que estimula a los mastocitos
a liberar aminas vasoactivas) y aumento de la permeabilidad capilar, favoreciendo un mayor depósito de complejos
y aumentando el flujo de polimorfonucleares a la zona. Estas células activadas liberarán enzimas, mediadores
lipídicos y citoquinas que terminarán por dañar los vasos sanguíneos, manifestándose clínicamente como una
vasculitis, artritis, nefritis o serositis.
4.3. EJEMPLOS DE ENFERMEDADES
o Lupus eritematoso sistémico: algunas formas de glomerulonefritis (sobre todo la glomerulonefritis

postestreptocócica).
80
o Enfermedad del suero: los inmunocomplejos (IC) circulantes se depositan en los tejidos al aumentar la
permeabilidad vascular y provocan trastornos inflamatorios como glomerulonefritis y artritis. Esta enfermedad
suele aparecer cuando se inyecta una proteína extraña soluble como albúmina, Ig, fármacos (biológicos), etc.
Al cabo de una semana se forman Ac que pasan a la circulación y forman IC con el Ag. Estos IC son eliminados
despacio por el sistema retículo endotelial y se depositan en los tejidos. El paciente se recupera conforme son
eliminados los IC.
o Reacción de Arthur (piel): se produce en un determinado punto de las paredes de los vasos sanguíneos
pequeños y a su alrededor. Hay altos niveles de IgG contra Ag, que cuando se inyecta por vía subcutánea o
intradérmica, la reacción provocada es máxima a las 4-10 horas. El Ag inyectado pasa a la sangre y forma IC que
activan el sistema del complemento y las plaquetas que liberan sustancias vasoactivas. Hay un aumento del flujo
sanguíneo y de la permeabilidad capilar que permite un mayor acceso de Ac y PMN. Aparece infiltración celular
y necrosis de la zona, en los casos graves. La reacción disminuye después de 48 horas y los PMN son sustituidos
por los macrófagos y algunas células plasmáticas.
5. HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV
Este tipo de respuesta de hipersensibilidad, también conocida como respuesta de hipersensibilidad retardada (HSR),
involucra mecanismos celulares de daño. Tradicionalmente descrita como reacciones linfocitarias que llevan a la
activación de macrófagos y formación de granulomas, como en el caso de la tuberculosis, o a acciones citotóxicas
directas de linfocitos T CD8, como en el caso las hepatitis virales, su descripción fue ampliada por Pichler, quien la
clasificó en cuatro subtipos, de acuerdo con las observaciones clínico-patológicas de las reacciones adversas a
fármacos.
En todos los casos, el antígeno es inicialmente captado por células presentadoras de antígenos, quienes lo procesan
y presentan en el contexto de moléculas de histocompatibilidad a linfocitos T en los ganglios regionales, durante la
fase silente de sensibilización. Son los diferentes tipos de linfocitos T, mediante patrones específicos de citoquinas,
quienes dirigen el tipo de inflamación que se produce.
Estas reacciones de HSR se desencadenan por subpoblaciones de linfocitos T CD4+ TH1 y TH17, las cuales secretan
interleuquinas que reclutan leucocitos. También los linfocitos T citotóxicos CD8+ destruyen las células diana que
portan Ags del complejo de histocompatibilidad tipo I.
81
Estos linfocitos T citotóxicos (LTC) pueden atacar Ags propios o Ags extraños que están depositados en células o tejidos.
Las lesiones hísticas causadas por linfocitos T pueden acompañar también a respuestas inmunitarias protectoras
intensas frente a microorganismos preexistentes, sobre todo microorganismos intracelulares que resisten la acción de
fagocitos complemento (ej. TBC, lepra, ...).
Muchas enfermedades auto inmunitarias específicas de órganos se deben a reacciones de hipersensibilidad retardada
(HSR) inducidas por linfocitos T autorreactivos contra Ags propios, lo que conduce a liberación de citoquinas e
inflamación.
• En la diabetes mellitus insulino-dependiente (DMID) se encuentran la inflamación mediada por linfocitos TH1-CD4+
contra Ags de los islotes, linfocitos T citotóxicos que producen lisis de células de los islotes, producción local de
citoquinas (TNF e IL-1) que lesionan los islotes, AutoAc contra células de los islotes, y necrosis e infiltración de
linfocitos de CD4+ y CD8+.
• La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmunitaria del SNC en la que los linfocitos T CD4+, TH1 y TH17
reaccionan contra Ags de la propia mielina. La reacción de HSR provoca una activación de macrófagos alrededor de
los fascículos nerviosos en el encéfalo y médula espinal, con destrucción de la mielina, anomalías de la conducción
nerviosa y deficiencias neurológicas.
• La enfermedad inflamatoria intestinal (E. Crohn y la colitis ulcerosa) se cree que es una respuesta de los macrófagos
no controlada contra las bacterias intestinales así como Ags propios. No se sabe cuál es la conexión entre los
diferentes hallazgos encontrados, pero hay diferentes hallazgos destacables: El 25% de los pacientes con esta
enfermedad tiene mutaciones de NOD2, un receptor intracelular de productos bacterianos; se encuentra una
mutación del gen que codifica el receptor de la IL-23. La IL-23 potencia la respuesta de los linfocitos TH17, que
pueden participar en las lesiones de la EII.
• Las respuestas de los linfocitos T citotóxicos (LTC) a infecciones víricas pueden causar lesiones hísticas debido a la
muerte de células infectadas, incluso aunque el virus no produzca por sí mismo efectos citopáticos. Los LTC
destruyen todas las células infectadas por virus, con independencia de que la infección sea peligrosa para el
huésped.
Algunos casos de enfermedades por estos mecanismos son la hepatitis vírica humana; la miocarditis por el virus
Coxsackie 8 con infiltración del corazón por linfocitos T CD8+ (los virus y los LTC específicos para el virus inician las
lesiones miocárdicas, lo que provoca la exposición o la alteración de antígenos propios que conducen al desarrollo
de LTC autorreactivos, además, en esta enfermedad las células CD4+ y los Ac también están implicados en la
patogénesis de la enfermedad); y las lesiones hísticas de los trastornos causados por los linfocitos T CD4+ en la
diabetes mellitus.
Existen, según las células efectoras reclutadas por los linfocitos T, cuatro subtipos de reacción de HSR.
5.1. REACCIONES TIPO IVa
Estas reacciones involucran la activación de linfocitos TH1, los cuales producen grandes cantidades de interferón
gamma (INFγ), principal citoquina activadora de macrófagos. Estas últimas células liberan enzimas lisosomales,
especies reactivas del oxígeno, óxido nítrico y más citoquinas proinflamatorias (como TNFα, IL1), lo cual daña el
tejido localmente y atrae un rico infiltrado celular de neutrófilos y monocitos.
Frecuentemente estas reacciones son crónicas, y los tejidos dañados son reemplazados por tejido conectivo,
llevando a la fibrosis. El INFγ también estimula a linfocitos CD8 en sus actividades citotóxicas, por lo que lo habitual
es encontrar una combinación de reacciones tipo IVa con IVc, como en el caso de las dermatitis de contacto. Otro
ejemplo sería la artritis reumatoide, cuya base de destrucción es la inflamación mediada por macrófagos, activados
por las células T.
82
5.2. REACCIONES TIPO IVb
Estas corresponden a la fase tardía de las respuestas inmunes mediadas por linfocitos TH2. La elevada tasa de IL5
producida induce una inflamación eosinofílica en los tejidos. Este tipo de reacciones alérgicas es el que se observa
en asma y rinitis alérgicas, en dermatitis atópica y en algunos tipos de exantemas maculopapulares inducidos por
fármacos. En el síndrome de Churg Strauss, este mecanismo tiene un rol muy importante en el daño y en la
hipereosinofilia característica del cuadro, sin embargo, al igual que en otras conectivopatías, no constituye un
mecanismo único para explicar la patogenia, en este cuadro también encontramos células T con perfil TH1, TH17,
y daño mediado por ANCA.
5.3. REACCIONES TIPO IVc
En este tipo de reacciones, son los propios linfocitos (CD4 y CD8) los efectores del daño: por sus acciones citotóxicas,
mediadas por perforinas y granzimas y por contacto de moléculas Fas y FasL, lisan diversos tipos celulares como
queratinocitos o hepatocitos. Este mecanismo es clave en varios tipos de enfermedades ampollares, como la
necrolisis epidérmica toxica por fármacos.
5.4. REACCIONES TIPO IVd
Corresponde a inflamaciones neutrofílicas, como las observadas en las pustulosis exantemáticas agudas (inducida
por fármacos), o la enfermedad de Behçet. Los linfocitos producen la quimioquina CXCL8 que atrae neutrófilos y
GM-CSF que evita su apoptosis.
83
TEMA 10. ALERGIA A MEDICAMENTOS
1. INTRODUCCIÓN
La frecuencia de la alergia a medicamentos aumenta con la exposición a fármacos; y esta frecuencia suele ser menor
en el niño que en el adulto. Los métodos diagnósticos para confirmar la sospecha clínica son pocos. Las reacciones
adversas frente a un medicamento no siempre son alérgicas, sino que pueden ser de dos tipos:
• Tipo A: Constituyen el 85-90% de las reacciones adversas, no se deben a un mecanismo inmunológico y es

predecible. Son reacciones comunes y dosis dependientes.
• Tipo B: Son respuestas anómalas que solo experimenta una pequeña parte de la población y son no predecibles. Se
produce debido a mecanismos de hipersensibilidad. Pueden ser de varios tipos:
o Intolerancia. Los pacientes presentan

reacciones tóxicas frente a uno o varios
fármacos, a dosis bajas o incluso
infraterapéuticas. Se trata de una
hipersensibilidad no inmune.
o Idiosincrásica. Las reacciones son
cualitativamente distintas de la toxicidad
conocida del fármaco y pueden deberse a
alteraciones genéticas en el paciente. También
es una hipersensibilidad no inmune. Por
ejemplo, el metamizol produce agranulocitosis
en una pequeña parte de la población que lo
toma.
o Hipersensibilidad inmune: Son las reacciones
alérgicas a los medicamentos. Pueden ser
mediadas por IgE y no mediadas por IgE.
2. REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
Las reacciones por hipersensibilidad tienen características diferentes de las reacciones de tipo A:
• Son distintas de las acciones farmacológicas conocidas del fármaco.

• Existe un contacto previo con el fármaco implicado (continuo o intermitente) que causa la sensibilización.
• Sus manifestaciones clínicas deben concordar con las propias de las reacciones alérgicas conocidas.
• Son recurrentes ante nuevas exposiciones al alérgeno.
• La reacción debe mejorar al retirar el fármaco.
• La reacción debe ser reproducible con dosis mínimas de fármaco.
• Es posible la reactividad cruzada con fármacos de estructura similar o de la misma familia.
3. HIPERSENSIBILIDAD INMUNE (ALÉRGICA)
Cuando hablamos de reacciones adversas, hablamos de mecanismos no inmunes y otros inmunes. Las inmunes se
dividen en mediadas por IgE y no mediadas por IgE, y aquí viene la cuestión de la clase, porque dan síntomas muy
diferentes. Los factores de riesgo para desarrollar alergia a fármacos son:
• Sexo femenino: Por motivos mal conocidos, las mujeres tienden a presentar una mayor frecuencia tanto para
reacciones de tipo inmediato como tardío. En general, las mujeres siempre se ven más afectadas por autoinmunes.
• Historia previa de reacciones alérgicas a medicamentos Aumenta el riesgo de desarrollar otras alergias
medicamentosas, incluso con fármacos no relacionados.
84
• Exposición recurrente a fármacos: Tratamientos repetidos con los mismos fármacos (por ejemplo, los pacientes
con fibrosis quística).
• Tipo de HLA: Hay pruebas de propensión familiar a desarrollar reacciones de hipersensibilidad graves a
medicamentos concretos en presencia de ciertos tipos de alelos HLA-B. Por ejemplo, existe el síndrome de Stevens-
Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, que son dos formas de una misma enfermedad (la primera más leve y la
segunda muy grave), desencadenada muchas veces por la toma de un medicamento (el más demostrado es la
carbamazepina) en pacientes con HLA-B75. En pacientes europeos los HLA-A*3101 tienen mayor riesgo de
presentar estas reacciones de hipersensibilidad.
• Algunas situaciones clínicas:
o En los pacientes con linfocitos activados o atípicos se presentan con mayor frecuencia reacciones a β-lactámicos
o aminopenicilinas (por ejemplo: infecciones por virus de Ebstein Barr, por virus herpes, leucemias…). Es común
en pacientes con VEB que, al tener un cuadro de vía respiratoria alta, piensas que es una faringitis
estreptocócica, lo tratas con Amoxi-Clavu, y te hace un rash.
o Los pacientes con inmunodeficiencia adquirida (SIDA) tienen con frecuencia reacciones por sulfamidas y otros
fármacos. La infección por el VIH crea un entorno inflamatorio que favorece la alergia medicamentosa. La alergia
a las sulfamidas es una putada porque la profilaxis del Pneumocystis es con cotrimoxazol.
• Atopia: los pacientes con enfermedades atópicas no tienen riesgo mayor de presentar alergia a medicamentos,
pero si pueden presentar reacciones mediadas por IgE de mayor gravedad.
• Edad: no es un factor de riesgo independiente para la alergia a medicamentos, pero los datos se confunden dados
los diferentes patrones terapéuticos usados en las distintas edades.
El término alergia a múltiples medicamentos debe aplicarse a personas que han experimentado reacciones
inmunológicas de hipersensibilidad bien documentadas, frente a dos o más fármacos no relacionados químicamente,
y parece relacionarse con un aumento de la capacidad de respuesta de sus células T frente a fármacos.
3.1. LOS FÁRMACOS COMO ALÉRGENOS
La mayoría de los medicamentos son compuestos de bajo peso molecular y composición química simple, y sus
estructuras no son fácilmente reconocibles por el sistema inmune. Son moléculas demasiado pequeñas para
interactuar con los receptores inmunes con suficiente potencia como para activar las células T o B, por lo que la
mayoría se comportan como haptenos (en su estado original, la mayoría de los fármacos no tienen capacidad
inmunógena, pero sí la adquieren si se unen a otras proteínas mayores). Sin embargo, puede haber varios tipos de
fármacos en función de su capacidad inmunogénica:
o Fármacos con capacidad de estimular la respuesta de anticuerpos: Los fármacos capaces de provocar este tipo
de respuesta directamente son pocos y suelen ser macromoléculas. Estimulan las células T como antígenos
proteicos, algunos ejemplos son la insulina, la protamina, las vacunas…
o Haptenos: Son moléculas demasiado pequeñas para interactuar con los receptores inmunes con suficiente
potencia como para activar las células T o B. Si el fármaco es presentado a los linfocitos por una célula
presentadora de antígeno, tanto en su forma original como si se modifica tras su metabolización, puede
desarrollar una respuesta inmune específica mediada por células T por Ig, o tener características de ambos tipos
de respuesta. Ejemplos son los β-lactámicos, penicilaminas, metales pesados…
o Metabolitos reactivos: Son fármacos que en su forma original no son reactivos, pero pueden hacerse reactivos
tras su metabolización en el organismo. Hay algunos fármacos que, si no se detoxifican adecuadamente, pueden
hacerse haptenos al unirse con proteínas intracelulares o secretarse (prohaptenos) y contactar con CPA
estimulando a los linfocitos T. Algunos ejemplos son cotrimoxazol, procainamida, carbamazepina, fenitoína,
lamotrigina…
85
o Interacción farmacológica de los fármacos con receptores inmunes (pi-i concept): Propone una interacción de
los medicamentos con el sistema inmune, que surge de la observación de que algunos fármacos, en su estado
original, pueden estimular a las células T, incluso sin ser capaces de unirse covalentemente a macromoléculas.
El medicamento, o parte de él, puede interactuar directamente con un receptor, sin necesidad de ser presentado
por una célula presentadora de antígenos. Ejemplos son alopurinol, sulfametoxazol, carbamazepina…
▪ p-i TCR: Si el fármaco interacciona con determinados TCR, ante una segunda interacción con el TCR y las
moléculas MCH de las células presentadoras de Ag, dará lugar a proliferación celular, producción de citocinas
y citotoxicidad por las células T estimuladas.
▪ p-i HLA: Un fármaco se une preferentemente a una molécula de HLA-determinado. Esto explica la fuerte
asociación de algunos alelos HLA con algunas reacciones de hipersensibilidad a fármacos. Las células T son
tolerantes solo a los péptidos-MHC a los que estaban expuestas durante su desarrollo en el timo, y el
conjunto de los péptidos modificado puede ser interpretado como extraño por las células T.
o Solapamiento entre mecanismos: Los fármacos pueden generar respuestas inmunes por varios mecanismos
simultáneamente, pueden estimular repuestas por interacción farmacológica y actuar como haptenos tras su
metabolismo. Puede dar lugar a un cuadro clínico mixto e imitar a una gran variedad de enfermedades,
dificultando el diagnóstico. Ejemplos son sulfametoxazol, carbamazepina…
4. CLASIFICACIONES DE LAS REACCIONES A ALÉRGICAS A FÁRMACOS
Clásicamente se clasificaban solo según el tiempo en que aparecía la respuesta inmunológica. Actualmente nos
guiamos más por el tipo de reacción. La clasificación va a depender de varios ítems:
4.1. CRONOLOGÍA
Según la nomenclatura alérgica (2003), por la World Allergy Organization (WAO), existen dos tipos:
o Inmediatas: antes de una hora (ojo con la comida, ya que si es por vía oral los síntomas se pueden retrasar). Son
reacciones mediadas por IgE (tipo I).
o Tardías: suelen aparecer entre 6 horas y varios días tras la administración del tratamiento, incluso despuesta de
haber cesado este. Reacciones de tipo II, III, y IV.
4.2. TIPO DE REACCIÓN
Se clasifican las reacciones de hipersensibilidad según la clasificación de Gell y Coombs:
o Tipo I: inmediatas, mecanismo mediado por IgE.

o Tipo II: retardadas, mediante lisis celular mediada en general por IgG.
o Tipo III: retardadas, por depósito de inmunocomplejos y activación del complemento.
o Tipo IV: inicio retardado, mediadas por células T.
Esta clasificación se originó antes de conocer los tipos de las células T, de modo que posteriormente las reacciones
de tipo IV se subdividieron en subtipos IVa, IVb, IVc y IVd. Los fármacos causan con más frecuencia reacciones de
los tipos I y IV, la mayoría de ellos causan solo un tipo de reacción, pero algunos como la penicilina pueden causar
reacciones de todos los tipos. La clasificación de una reacción alérgica es importante para determinar los
procedimientos diagnósticos, el tratamiento y las posibilidades de reactividad cruzada con medicamentos similares.
5. PATOGÉNESIS Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LAS REACCIONES ALÉRGICAS A FÁRMACOS
5.1. REACCIONES DE HS TIPO I
Son reacciones inmediatas, mediadas por IgE. Requieren una fase de sensibilización previa que dé lugar a la
presencia de las IgE específicas, frente al fármaco o un metabolito del mismo, y que se una a la superficie de
mastocitos y basófilos. Este proceso se conoce como fase asintomática.
86
Cuando se produce una nueva exposición al fármaco, éste se une a un portador formando el complejo hapteno-
portador. El complejo hapteno-portador puentea dos IgE específicas, que están unidas a la superficie celular de
mastocitos y basófilos, causando la liberación de mediadores vasoactivos. Las manifestaciones clínicas más
comunes son el prurito, la urticaria y el angioedema, y pueden presentarse simultáneamente.
Si la administración es parenteral predominan los síntomas cardiovasculares y la hipotensión, y en la administración

oral predominan los síntomas cutáneos y respiratorios. La anafilaxia es potencialmente fatal y es la presentación
más grave. La progresión rápida de los síntomas sugiere una mayor gravedad del episodio de anafilaxia, y en estos
casos la afectación cutánea puede aparecer más tardíamente
En cuanto a la cronología, si el fármaco se administra IV (vía cuatro) se pueden manifestar en 3-30 minutos,
mientras que si se administra por vía oral las reacciones ocurren desde pocos minutos tras la ingesta (si se toma en
ayunas) hasta 60 minutos después (si se toma después de comer).
Los fármacos que producen este tipo de reacciones por excelencia son los betalactámicos, aunque también los
bloqueantes musculares, látex, otros antibióticos, citostáticos que con sales de platino y los anticuerpos
monoclonales.
5.2. REACCIONES DE HS TIPO II
Son reacciones de lisis celular mediada por anticuerpos, se basa en respuestas citotóxicas. Estas reacciones
requieren la presencia previa de IgG (y rara vez IgM). Son reacciones poco frecuentes, y se ven en individuos
tratados con dosis elevadas, de forma prolongada o recurrente. Surgen cuando el fármaco se une a la superficie
celular y actúa como antígeno, dando lugar a la síntesis de anticuerpos, que se unen a la membrana de manera que
los macrófagos causan la lisis celular. La actividad del sistema del complemento es variable en este tipo de
reacciones.
Las manifestaciones clínicas son generalmente las de las citopenias inmunes: anemia hemolítica, neutropenia o
trombopenia. El diagnóstico no siempre es fácil. La aparición es más frecuente entre cinco y ocho días tras la
exposición, pero el periodo de latencia puede prolongarse hasta meses. Los fármacos que las pueden producir son
variables y numerosos (carbamazepina, propiluracilo, heparina…), pero ya hemos dicho que son raros.
5.3. REACCIONES DE HS TIPO III
Son reacciones mediadas por inmunocomplejos, poco comunes, en las que el medicamento actúa como un
antígeno soluble y se une a anticuerpos específicos de tipo IgG, formando ICs que precipitan en diferentes tejidos.
Estos se unen a los receptores de la Fc de la IgG o a los receptores de las células inflamatorias, desencadenando
este tipo de respuesta. Una nueva exposición al fármaco provoca la misma respuesta de forma más precozmente y
con mayor gravedad. Puede haber actividad del complemento (ya que una de sus funciones es opsonizar IC.
Las manifestaciones clínicas tienen lugar tras una semana o más tras la exposición al fármaco, que es cuando se
han alcanzado la cantidad suficiente de anticuerpo para generar los síntomas. Las patologías que producen este
tipo de reacciones son:
o Enfermedad del suero: La forma clásica se acompaña de fiebre, exantema urticarial o purpúrico, artralgias y
glomerulonefritis aguda, y con frecuencia también adenomegalias. Se inicia entre 2 y 21 días tras la
administración del fármaco
o Vasculitis: Cursa con púrpuras papables que suelen afectar a extremidades inferiores, y con menor frecuencia
pueden afectar a tracto gastrointestinal o al riñón. Se inflama el vaso y se rompe produciendo hematomas en
los que, al pasar la mano por encima, se aprecia el bulto. Las purpuras no palpables se asocian a trombopenias
severas, dejan el hematoma, pero no hace el relieve palpable, lo que ayuda a hacer el diagnóstico diferencial
o Fiebre medicamentosa: Puede ser el único síntoma y, en algún caso, puede acompañarse de un pequeño rash
o de un exantema no urticarial.
87
5.4. REACCIONES DE HS TIPO IV
Este tipo de reacciones mediadas por linfocitos T activados puede incluir distintos tipos de células como
macrófagos, eosinófilos o neutrófilos. Clínicamente, presentan manifestaciones cutáneas, ya que la piel es un
depósito de células T. En función del tipo de LT involucrado, tenemos diferentes tipos de reacciones:
o Reacciones de tipo IVa: Mediadas por linfocitos Th1 por secreción de INF-γ; los LTh1 producen TNFα, e IL-18, y
activación de macrófagos. Un ejemplo es la dermatitis de contacto por fármacos de aplicación tópica, que se
caracteriza por eritema con vesículas o flictenas que evolucionan a costras. El periodo de latencia varía entre 7
y 21 días, y se acorta con las exposiciones subsiguientes.
o Reacciones tipo IVb: son secundarias a una respuesta Th2, por secreción de IL-4, IL-5, IL-13; que desencadenan
síntesis de IgE, e IgG4, desactivación de macrófagos y respuesta de mastocitos y basófilos. Estas reacciones
pueden estar también implicadas en la fase tardía de la inflamación alérgica. La IL-5 favorece la inflamación
eosinofílica, característica de muchas reacciones por hipersensibilidad. Algunos ejemplos son:
▪ Exantema morbiliforme (maculopapuloso): Erupción cutánea pruriginosa que tienden a confluir, respetando
la cara, palmas y plantas. Es la reacción alérgica más frecuente de las tardías (50%).
▪ Síndrome de hipersensibilidad inducido por fármacos (DRESS): Antes de 8 semanas tras iniciar el tratamiento.
Es una reacción grave, que se presenta con exantema cutáneo e hipertermia, y pude presentarse también
FMO (fallo multiorgánico). Presencia de linfocitos T CD8 y, en un 50% de los casos, de eosinófilos (IL5).
o Reacciones tipo IVc: Las reacciones de tipo IVc implican a células T efectoras citotóxicas, capaces de migrar al
tejido inflamado y matar o inducir apoptosis de las células tisulares como hepatocitos o queratinocitos. Algunos
ejemplos de enfermedades por estas reacciones son el Síndrome de Stevens-Johnson o la Necrólisis epidérmica
tóxica, de las que ya hemos hablado (si la afectación es inferior al 10% es un SJS, y si es más NET; es un cuadro
muy grave, con ampollas y afectación mucosa extensa que hace que los pacientes se comporten como grandes
quemados por la elevada afectación), o reacciones específicas de órgano (nefritis intersticial, hepatitis,
neumonitis… sin que haya afectación cutánea).
o Reacciones tipo IVd: Dan lugar a una inflamación neutrofílica estéril mediada por células T. Un ejemplo es la
pustulosis exantemática generalizada aguda, que también se ha descrito en la en la enfermedad de Behçet y en
la psoriasis pustulosa. Son reacciones poco frecuentes y cuyo mecanismo es desconocido.
88
5.5. OTRAS REACCIONES MEDICAMENTOSAS DE MECANISMO DESCONOCIDO
o Autoinmunidad inducida por fármacos: Su patogénesis es desconocida, un ejemplo es el lupus inducido por
fármacos. Los fármacos más comúnmente implicados son procainamida, isoniacida, fenitoína, amiodarona
penicilamina. Se ha descrito también pseudopénfigo por penicilamina, y la dermatitis bullosa por IgA se ha
asociado con vancomicina, ceftriaxona, ciprofloxacino y metronidazol.
o Exantema fijo pigmentario: No puede ser claramente clasificado, pero se demuestra síntesis de INFγ por las
células T cutáneas. Es relativamente frecuente, y se caracteriza por placas eritematosas con un centro grisáceo
o con bullas francas. Las lesiones recurren exactamente en el mismo lugar y puede aparecer hiperpigmentación
postinflamatoria de la zona afectada.
o Anafilaxia no inmune (no mediada por IgE): Estas reacciones idiosincrásicas, anteriormente denominadas
“anafilactoides” y también “pseudoalérgicas”, causan la liberación de mediadores vasoactivos por mecanismos
no inmunológicos. Sus manifestaciones clínicas y su gravedad son las mismas que las de una anafilaxia inmune
y, por tanto, el modo de tratarlas debe ser idéntico. Los fármacos más frecuentemente implicados en estas
reacciones son: radio-contrastes, opiáceos, AINEs, vancomicina, quimioterápicos, anticuerpos monoclonales u
otros fármacos biológicos usados en la terapia antineoplásica.
o Eritema exudativo multiforme: Son lesiones de varias morfologías simétricas en dorso de manos y pies y en la
zona extensora de las extremidades. Tiene una lesión típica en diana. Se produce una afectación de las mucosas,
multisistémica y con fiebre. El 10% de los casos se produce asociada a fármacos, de entre los que destacan:
AINES, sulfamidas, penicilinas y anticonvulsivantes.
6. DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de estas reacciones de hipersensibilidad es muy difícil, siendo relativamente más fácil diagnosticar las
de tipo I, pero muy muy difícil diagnosticar las demás. Los pilares del diagnóstico son:
• Historia clínica: se deben recoger de forma sistemática y fidedigna la fecha de consumo, el fármaco, la dosis y la
vía, la latencia (tiempo entre la toma y la reacción), la ingesta previa del mismo fármaco, el tratamiento que se
usará para la reacción y el tipo de clínica, que varía en función de la cronología:
o Inmediatas: Urticaria, eritema generalizado, angioedema. Aparece anafilaxia cuando se añade prurito palmo-
plantar, dificultad respiratoria, disfagia, síntomas cardivasculares, pérdida de conocimiento…
o No inmediatas: Entre los cuadros se incluyen exantema maculopapuloso, urticaria, eritema multiforme,
síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, exantema fijo, síndrome de hipersensibilidad,
dermatitis exfoliativa, pustulosis aguda exantemática, púrpura, vasculitis leucocitoclasticas…
• Pruebas en vitro o en vivo. Son las pruebas cutáneas y las pruebas de detección de IgE específicas frente a
medicamentos en suero. Las vemos a continuación.
• Pruebas de exposición controlada: Es la prueba de referencia, y se basa en la administración gradual del fármaco
bajo estricto control; no debe realizarse si el paciente ha presentado una prueba positiva previamente (tanto
prueba cutánea como detección de anticuerpos in vitro). Estas pruebas de exposición controlada están
contraindicadas en los siguientes tipos de reacciones:
o Erupciones bullosas generalizadas (TEN, SJS, …).

o Pustulosis aguda generalizada.
o Síndrome de hipersensibilidad inducido por fármacos (DHiS/DRESS).
o Vasculitis sistémicas.
o Manifestaciones organoespecíficas (citopenias, hepatitis...).
o Anafilaxia grave.
o Enfermedades autoinmunes inducidas por fármacos.
89
Además, tenemos pruebas específicas según el tipo de reacción:
• Pruebas diagnósticas de reacciones inmediatas (HS tipo I):
o Marcadores de anafilaxia: El principal es la triptasa, que es detectable varias horas después de producirse una
reacción anafiláctica y ser liberada por mastocitos y basófilos, a diferencia de la histamina, cuya elevación en
sangre es muy fugaz. Debe determinarse de forma seriada (entre 15 minutos y 3 horas tras la reacción, y a las
24 horas), para obtener un valor basal que descarte una mastocitosis indolente.
Cualquier elevación de la triptasa es sugestiva de anafilaxia, pero los valores normales no excluyen el
diagnóstico. Unos valores de triptasa en aumento (aun dentro de los valores normales) sugieren una anafilaxia.
o Pruebas cutáneas para detectar IgE especificas al fármaco: El prick test (SPT, intraepidérmicas) y la
intradermorreacción (IDR) detectan la IgE específica unida a los mastocitos cutáneos, y si aparece un habón con
eritema entre 15 y 20 minutos tras la prueba, apoya el diagnóstico de una reacción de tipo I. Es de utilidad en
reacciones por betalactámicos, pirazolonas y anestésicos. Un resultado positivo indica alergia, siempre que esté
probado que las concentraciones usadas no son irritantes, pero un resultado negativo no excluye alergia al
fármaco.
o Pruebas in vitro: Son menos sensibles que las pruebas in vivo, una IgE circulante negativa no descarta alergia.
▪ Determinación IgE específica (CAP-system; FEIA) utilizando sueros de pacientes con pruebas cutáneas
positivas para su estandarización. Se hace en alergias a penicilina G y V, ampicilina, amoxicilina, cefaclor.
▪ Test de activación de basófilos (BAST). Se basa en medir los marcadores de superficie de activación del
basófilo (CD63, CD203 y otros) mediante citometría de flujo. Aún están en desarrollo.
▪ Determinación de sulfidoleucotrienos específicos de Ag (CAST o prueba de estimulación celular).
o Prueba de exposición simple ciego controladas con placebo (para confirmación diagnóstica), aunque no se usa
en anafilaxia por el riesgo. Se utilizan para observar la tolerancia a fármacos alternativos y la reactividad cruzada
o cuando las pruebas cutáneas y el estudio in vitro tienen una sensibilidad baja; requieren consentimiento
informado por los riesgos asociados.
• Pruebas para diagnóstico de reacciones retardadas:

o Pruebas de diagnóstico para reacciones de tipo II y III:
▪ Tipo II: En las citopenias inmunes, se utilizan métodos de detección de anticuerpos frente a hematíes (test
de Coombs), o bien de anticuerpos frente a plaquetas o neutrófilos. En ocasiones los valores de complemento
pueden ser útiles, así como la biopsia del tejido afectado (estudio el mecanismo, no el agente causal).
▪ Tipo III: No disponemos de métodos específicos, por lo que el diagnóstico se basa en la sintomatología clínica
y los hallazgos de laboratorio. También puede ser útil el análisis de valores del complemento y la biopsia.
o Pruebas diagnósticas para reacciones de tipo IV:

▪ Pruebas de parche/exposición epicutánea: El fármaco se prepara en vaselina o suero fisiológico y se aplica
en cura oclusiva durante 48 horas, se retira y la lectura se hace a las 48 y 96 horas. Se usa en reacciones
alérgicas no graves. Son útiles en exantemas maculopapulosos, pustulosis exantemática aguda generalizada,
DRESS y exantema flexural. Son negativas en reacciones exfoliativas (SJS y NET), por lo que no se recomiendan
▪ Pruebas cutáneas. La lectura tardía en la intradermatorreaccion (IDR) tiene más sensibilidad que las pruebas
del prick test. Las indicaciones son las mismas que para las pruebas de parche, y también están indicadas en
el exantema fijo pigmentario. Poco útiles en reacciones exfoliativas, maculares o urticariales.
▪ Pruebas in vitro: Incluyen test de transformación linfocitaria (TTL), de activación o de aumento de
marcadores de activación, producción de citocinas, y ensayos de citotoxicidad inducida por fármacos, y todos
ellos se consideran herramientas de diagnóstico. Están en investigación. Sirven tanto en reacciones
inmediatas como no inmediatas, y son positivos aunque el paciente no tenga clínica.
▪ Biopsia cutánea. Estudio del mecanismo, no del agente causal.
90
7. TRATAMIENTO
• Reacciones de tipo I (inmediatas):
o Puede ser suficiente el uso de antihistamínicos.

o Administración precoz de adrenalina intramuscular si los síntomas sugieren una posible reacción grave o estos
progresan muy rápidamente.
• Reacciones retardadas:
o Las urticarias tardías y los exantemas maculopapulosos leves se tratan con antihistamínicos por su efecto
antipruriginoso.
o Si hay una reacción grave por hipersensibilidad, un tratamiento corto con corticoides (prednisona en dosis de 1-
2 mg/kg/día) puede ser de utilidad.
o En las dermatitis de contacto con lesiones agudas son útiles los corticoides tópicos de potencia media o incluso
alta; pero en el caso de que existan flictenas en un eccema agudo se recurre a los corticoides sistémicos.
o Las reacciones de hipersensibilidad graves, con lesiones descamativas extensas, como el SJS o NET, requieren
un tratamiento multidisciplinar, y pueden requerir ingreso en unidades especializadas de cuidados intensivos
(ya hemos dicho que se comportaban como grandes quemados).
8. FÁRMACOS ESPECÍFICOS QUE PRODUCEN ALERGIA
8.1. Β-LACTÁMICOS
Son el tratamiento de la mayor parte de las infecciones bacterianas graves por su eficacia, espectro y seguridad,
aunque su uso está cada vez más limitado por las resistencias bacterianas y las reacciones adversas. Son la causa
más frecuente de reacciones alérgicas a fármacos mediadas por un mecanismo inmunológico específico.
8.1.1. Penicilinas
Se comportan como haptenos que necesitan unirse a

moléculas transportadoras para presentarse a células
presentadoras de Ag y producirse la respuesta inmune.
Tienen un anillo β-lactámico, que es reactivo
intrínsecamente, por lo que es el determinante antigénico.
A la hora de hacer el diagnóstico, tenemos determinantes

mayores (PPL o bencilpeniciloilpolilisina, se asocia a las reacciones de urticaria, en el 95% de los casos), y
determinantes menores (MDM o bencilpenicilina, asociada a las reacciones de anafilaxia, presente en el 5%).
8.1.2. Cefalosporinas
El determinante antigénico es el cefalosporil, que se produce por un

ataque nucleofílico al anillo βL de la molécula de cefalosporina por
grupo amino de proteínas plasmáticas. El cefalosporil es un
conjugado inestable, que se fragmenta rápido, lo que limita el
aislamiento y la caracterización de determinantes antigénicos de
cefalosporinas. El diagnóstico se realiza mediante la detección de
IgE frente a una porción de la cadena lateral, a la cadena lateral
completa, o all anillo βL+cadena lateral.
Hay una cierta reactividad cruzada entre las penicilinas y las cefalosporinas, pues todos los β-lactámicos tienen
la posibilidad de despertar reacciones inmunológicas cruzadas entre si
▪ La RC con distinta cadena lateral (penicilinas con cefas de 2º y 3º G) es infrecuente, hasta el 10%.
▪ Las RC con la misma cadena lateral (penicilina con cefas de 1ºG) se puede cifrar entre un 10-30%.
91
La reactividad cruzada entre cefalosporinas sucede cuando dos cefalosporinas presentan:
▪ Cadenas laterales de cefalosporinas iguales R1/R2: cefaclor/cefalexina, cefotaxima/ceftriaxona

▪ Cadenas laterales de cefalosporinas similares: cefaclor/ cefadroxilo
8.1.3. Carbapenems
Son antibióticos amplio espectro, que se usan frente a infecciones

graves polimicrobianas. Su estructura química consta de anillo β-
Lactámico + anillo tiazolidina + 2 cadenas laterales.
Tienen alto grado de reactividad cruzada con el resto de los

betalactámicos, y son fármacos a evitar en caso de alergias a
penicilinas. Es muy probable que su reactividad cruzada esté dada
por una respuesta dirigida contra determinantes.
8.1.4. Otros
Los monobactámicos (aztreonam), al solo tener un anillo, no suelen presentar reactividad cruzada (aunque hay
que tener cuidado con la ceftazidima, pues tiene una cadena lateral idéntica, por lo que si hay alergia a la
ceftazidima no se recomienda pautar aztreonam). Los clavámicos (ácido clavulánico) tienen escaso poder
inmunógeno, no suelen ser responsables de reacciones alérgicas.
8.2. MACRÓLIDOS
Se clasifican según el número de átomos de carbono: eritromicina, roxitromicina y claritromicina (14); azitromicina
(15); josamicina y espiramicina (16). Las reacciones de HS son poco frecuentes, pero una HS al betalactámico
predisponme mínimamente a que haya HS al macrólido.
Para el diagnóstico, las pruebas cutáneas no sirven de mucho (baja rentabilidad diagnóstica), por lo que ante la
sospecha hay que plantear una provocación oral. Entre ellos puede haber reactividad cruzada, también entre los
de distinto grupo.
8.3. QUINOLONAS
Son antibióticos con amplia eficacia antimicrobiana. Se dividen en generaciones (1ª ya casi no se usa, son el ácido
nalidíxico y ácido pipemídico; 2ª ciprofloxacino, ofloxacino, norfloxacino; 3ª levofloxacino; 4ª moxifloxacino). Son
la segunda causa más frecuente de reacción alérgica a antibióticos. Las pruebas cutáneas también cuentan con baja
rentabilidad diagnóstica, por lo que debemos hacer pruebas de provocación cuando sospechemos de una
reactividad cruzada no clara.
El ciprofloxacino es la quinolona que más se ha relacionado con las reacciones de hipersensibilidad, pero puede ser
debido a su uso más extendido. Sin embargo, el moxifloxacino es la que parece tener mayor capacidad de inducir
reacciones anafilácticas. La reactividad cruzada entre las quinolonas no está muy bien establecida.
8.4. OTROS ANTIBIÓTICOS
o Cotrimoxazol: Produce exantema de origen tóxico-metabólico en pacientes VIH, y exantema fijo en

inmunocompetentes.
o Aminoglucósidos: Producen eccema de contacto, sobre todo la neomicina.
o Tetraciclinas: Su efecto adverso alérgico más frecuente es la fotosensibilidad, siendo la minociclina la más
inmunógena. Puede haber reacciones cruzadas entre ellas.
o Vancomicina y teicoplanina: Producen reacciones cruzadas entre ambas. La vancomicina debe infusionarse de
forma lenta, ya que si la administración es rápida puede aparecer eritrodermia gangrenosa (aunque esto no es
una reacción alérgica, ya que en las alergias da igual que sea rápido o lento).
92
8.5. AINES
Son la 2ª causa de consulta por RAM (>25%), después de los betalactámicos (las quinolonas eran la segunda de
antibióticos). En la presentación vienen todos los grupos de AINEs pero no creo que sea necesario meterlo aquí. Los
fármacos más implicados en este tipo de reacciones son las pirazolonas (metamizol).
Para el diagnóstico de alergia a AINEs se pueden hacer pruebas cutáneas (positivas para paracetamol, piroxicam,
diclofenaco, ibuprofeno, AAS, metamizol, pero poca rentabilidad diagnóstica para el resto de AINEs) o determinar
IgE específicas en suero. Cuando sospechamos que puede ser alérgico a un AINE selectivo realizamos una
provocación con AAS para descartar que sea alérgico al resto de AINES.
La intolerancia a AINEs se puede dar entre AINEs estructuralmente diferentes, y se debe al mecanismo
farmacológico. Cursa con clínica respiratoria (la más frecuente), cutánea (urticaria) y anafilactoide. El diagnóstico
de intolerancia a AINEs se realiza con historia clínica, provocación oral y provocación bronconasal con
acetilsalicilato de lisina, que es segura en pacientes con clínica respiratoria y anafilactoide. En pacientes
intolerantes, se prohíben AINEs (excepto paracetamol y coxibs) y se proponen fármacos alternativos como opiáceos
y espasmolíticos.
8.6. ANESTÉSICOS GENERALES
Se produce una reacción adversa en 1-25/25000 actos anestésicos. De estas, el 52% son reacciones alérgicas,
mientras que el 48% son reacciones pseudoalérgicas. Tienen una mortalidad del 3-6%.
o Miorrelajantes: Son atracurio, pancuronio, vencuronio, succinilcolina, mivacurio y cisatracurio. Son los
anestésicos que mayor incidencia tienen de este tipo de reacciones. El diagnóstico es mediante pruebas
cutáneas (sensibles y específicas >95%). Presentan una reactividad cruzada elevada, por lo que hay que hacer
PC con el implicado y los restantes. Si las PC son negativas, pero hay sospecha de reacción anafilactoide, hay que
dar vecuronio o pancuronio.
o Opiáceos: Morfina y meperidina pueden dar reacciones anafilactoides, y fentanilo y meperidina presentan
reactividad cruzada. El diagnóstico se hace mediante pruebas cutáneas.
o Inductores e hipnóticos: Las reacciones más frecuentes se producen por Propofol y Tiopental, y se diagnostican
mediante pruebas cutáneas. Etomidato, ketamina y benzodiacepinas son alternativas seguras.
o Neurolépticos: El que puede dar reacción alérgica es el droperidol.
8.7. ANESTÉSICOS LOCALES
La mayoría de las reacciones se producen por sustancias asociadas (adrenalina). Son poco frecuentes, y el
diagnóstico es diferente en función del grupo de anestésicos. Los ésteres del ácido paraaminobenzoico (procaína,
tetracaína, butacaína, procainamida) se diagnostican con pruebas epicutáneas; mientras que las amidas (lidocaína,
mepivacaína, articaína, bupivacaína) se diagnostican mediante PC y provocación. No hay reactividad cruzada.
8.8. OTROS FÁRMACOS (Poco importante, solo por si os habíais quedado con ganas de más)
o Corticoides: Las reacciones frente a hidrocortisona, tixocortol y budesónida se diagnostican mediante pruebas
epicutáneas (pruebas de parche); hidrocortisona y metilprednisolona mediante IDT (intradermorración).
o Anticonvulsivantes: Suelen ser carbamacepina y difenilhidantoina, y el diagnóstico es mediante pruebas
epicutáneas; en las toxicodermias severas está contraindicada la provocación.
o Antirretrovirales: Constituyen la principal causa de reacciones de hipersensibilidad en pacientes VIH. El manejo
ante estas reacciones puede ser el uso de fármacos alternativos o la inducción de tolerancia.
o Quimioterápicos: Pueden producir reacciones de hipersensibilidad de tipo I, II y III. Se pueden controlar
mediante pruebas cutáneas, y el manejo consiste en usar fármacos alternativos y, si no se puede, administrar
fármacos que eviten la reacción antes del tratamiento.
93
9. DESENSIBILIZACIÓN
Se trata de ir exponiendo al paciente al fármaco de forma progresiva y continuada para que desaparezca la alergia. Las
pautas de desensibilización se basan en la administración de dosis progresivas del fármaco, comenzando con dosis
muy bajas, para conseguir la tolerancia del mismo. Los protocolos no son rígidos, sino que depende un poco del
hospital, del médico y de las características y adaptación del paciente, pero sobre todo de la respuesta que este vaya
dando al proceso.
Para evitar reacciones alérgicas durante la desensibilización, se puede emplear (sobre todo al principio) premedicación
(antihistáminicos, corticoides, montelukast y AAS).
Las indicaciones de desensibilización a fármacos (sobre todo, a antibióticos) son la presencia de reacción alérgica
frente a un antibiótico en casos de endocarditis, osteomielitis, meningitis y sífilis en el embarazo (que solo se trata con
penicilina, y es muy importante tratarla).
10. CONCLUSIONES
• Las reacciones alérgicas a medicamentos son frecuentes, siendo los β-lactámicos la causa más frecuente de
reacciones adversas mediadas por un mecanismo inmunológico específicos.
• Es necesario un diagnóstico correcto.
• Tener en cuenta la enfermedad de base del paciente, valorando riesgos/beneficios.
• La definición de RAM (reacción alérgica medicamentosa) según la OMS es respuesta nociva o indeseable de un
fármaco que aparece al utilizar una dosis apropiada para profilaxis, diagnóstico o tratamiento.
94
TEMA 11. DERMATITIS ATÓPICA Y DE CONTACTO
1. ECCEMA
Vamos a empezar describiendo en qué consiste esta lesión, que después estará presente en las dermatitis.
Es una lesión muy pruriginosa, que se caracteriza por edema y espongiosis de la epidermis, edema de la dermis papilar
e infiltrado mononuclear (preferiblemente LTCD4) de la dermis que se extiende a la epidermis.
Se puede presentar en tres formas:
• Forma aguda. Es una reacción inflamatoria, con lesiones papulares y vesiculosas, rojizas y muy exudativas, que a
medida que evolucionan van haciendo costras y escamas cutáneas en diferentes etapas.
• Forma subaguda. Se inicia una tendencia a la descamación, predominan las lesiones descamativas y pruriginosas,
con pérdida de diferentes capas cutáneas.
• Forma crónica. Liquenificación → aparece hiperqueratosis (aumento de grosor de la epidermis) con fisuraciones
muy marcadas y también pruriginosas. La tercera foto.
2. DERMATITIS DE CONTACTO VS DERMATITIS IRRITATIVA
La diferencia entre dermatitis de contacto y la dermatitis irritativa es

difícil (a veces las lesiones son mixtas). No toda dermatitis va a ser
una dermatitis alérgica (contacto), de hecho, son más frecuentes las
dermatitis irritativas (diferentes tóxicos que producen daño en la
piel). En estas, la reacción se limita a la zona de contacto, aparece de
forma más rápida tras la exposición al agente y se acompaña de
escozor, quemazón e incluso de dolor más que de picor.
Por el contrario, después lo veremos, las dermatitis de contacto

tienen un tiempo de latencia (tardan 48-72h en aparecer) y son más pruriginosas.
Puede haber reactividad cruzada, se puede dar dermatitis tras contacto con una sustancia por primera vez (que
comparta estructura química con la sustancia a la que el paciente ya era alérgico).
3. DERMATITIS IRRITATIVA
Son más frecuentes que las de contacto. Más frecuente en las mujeres (asociado a que son más las que llevan bisutería
y maquillaje). Se localiza más en las manos y la expresión clínica es variable en función de la localización y del estímulo
que nos la produce.
No es lo mismo que nos lo produzca algo a lo que tocamos poco frecuentemente, a algo que toquemos todo el día,
que se cronificará.
Como NO es un mecanismo inmunológico (es tóxico) no necesitamos una fase de sensibilización previa, aparecen
rápidamente al estímulo. Aparece inflamación crónica con necrosis epidérmica y linfocitos. Se localizan en cualquier
lado.
95
4. DERMATITIS DE CONTACTO
Es un mecanismo alérgico, reacción de hipersensibilidad retardada (tipo IV) → el actor principal es el linfocito T CD4,
por eso tiene un periodo de latencia. Obviamente a mayor contacto, las siguientes exposiciones tendrán
manifestaciones más rápidamente.
Se produce un infiltrado inflamatorio progresivo (máximo a las 48-72h tras el contacto). La mayoría de las células son
CD4, aunque el contaje de CD8 puede ser elevado también (pudiendo llegar hasta casi el 50%). También hay aumento
de basófilos y células dendríticas.
Los alérgenos generalmente son haptenos (moléculas pequeñas que se unen a proteínas transportadoras e incluso de
la superficie de las CPA).
Los agentes que más frecuentemente dan esta dermatitis son los metales (bisutería, cosméticos). Suelen aparecer
tempranamente en la vida, a partir de los 10 años, y la incidencia en la tercera edad se reduce mucho.
Son lesiones eritematosas seguidas de pápulas y vesículas exudativas con un intenso prurito (es un picor tremendo,
se rascan incluso por la noche cuando están dormidos). Se originan en la zona de contacto pudiendo extenderse a
otras áreas. La reacción inflamatoria sí que puede desbordar la superficie de exposición (no se limitan a la zona
expuesta) y puede aparecer tanto por el alergeno en contacto directo, o por otras vías de contacto con este: ingesta o
aérea.
4.1. ALÉRGENOS
Las lesiones en las mucosas son poco frecuentes por el papel protector de la saliva. Las sustancias que pueden
producirla pueden ser cualquiera, principalmente los metales, en particular el níquel, y otros como cromo, cobalto
y derivados mercuriales. También cosméticos, conservantes, tintes y colorantes, goma, medicamentos…
o Níquel. Muy ubicuo (se encuentra en joyas, metales, objetos plateados,

montura de gafas, hebillas de cinturones, botones de vaqueros…).
Incluso a veces se emplea para el maquillaje de contorno de ojos (Foto
1). Estas reacciones se asocian también a otros metales (cromo, cobalto,
disulfirán…).
o Cromo. Cemento. Ojo con los albañiles. También en la industria del

curtido, tintorerías e imprentas.
o Cobalto. Muchas veces está en aleaciones con níquel para objetos

plateados (reacciones cruzadas con níquel y plomo). También como
pigmento azulado en porcelana y cerámicas, y tintes oscuros para el
cabello y las cremas antitranspirantes.
o Mercurio. Es un sensibilizante muy potente. Tradicionalmente se ha

utilizado para hacer vacunas. Puede hacer que se desarrollen alergias
desde la infancia por el uso de la mercromina y el thiomensal
(conservante de esas vacunas). Los termómetros rotos de mercurio son
otra fuente importante de contacto que produce hipersensibilidad.
o Oro. En los pacientes alérgicos al níquel puede excepcionalmente dermatitis de contacto.

o P-fenilendiamina (PPDA). Tintes (cabello, impresoras).
o Perfumes. Aunque principalmente ocasione reacciones irritativas. Actualmente se incluyen 14 fragancias de
forma empírica en test cutáneos.
o Tatuajes de Hena. (Foto 2).
o Conservantes.
o Esteroides tópicos.
96
4.2. DIAGNÓSTICO
Como se llega al diagnóstico es primero sospechando la dermatitis de contacto. Después hay que hacer pruebas
epicutáneas o pruebas del parche.
Cuando se desconoce el alérgeno, hay unos parches estándar que contienen las sustancias diluidas (30 alérgenos
más frecuentes) en vaselina (vehículo), que es el medio que facilita que se absorba por la piel.
Los parches se colocan en la parte superior de la espalda, en las zonas

más libres de marcado óseo (evitar aristas de las escápulas) a unos 3-5cm
de la columna vertebral. Después los parches se tapan (fase de absorción
y procesamiento antigénico), y a las 48h se retira el soporte del parche
que lo tapaba, y se mira si hay reacción (fase de reacción). Si no la hay,
se dejan otras 48h destapados y se revisa de nuevo.
Con metales, atb tópicos y esteroides hay que esperar 7 días para hacer
la lectura, ya que tardan mucho más en dar reacción.
La sensibilidad es del 70% y la especificidad del 80%. Tener una prueba positiva no significa que tengas alergia, es
necesario el positivo del test más la clínica.
Para interpretarlo se tiene un signo

de códigos →
Falsos positivos: concentración

excesiva del material o que esté
contaminado con un irritante, que el
vehículo sea irritante, que haya
reacción a la cinta adhesiva,
aplicación excesiva de sustancia,
parche aplicado en área incorrecta,
mala dispersión del material en el
vehículo (pacientes con mucho vello)
y presencia de dermatitis previa o
SPE.
Falsos negativos. Por mala técnica, sustancia responsable no testada o porque el test no reproduce las condiciones
de exposición clínica.
4.3. TRATAMIENTO
Si hay mucha exudación, hay que secarlo, con fomentos de sulfato de cobre, sulfato de zinc, permanganato potásico
(formas agudas y subagudas).
También se pueden emplear corticoides tópicos con potencia antiinflamatoria variable según las regiones
anatómicas afectadas (más en la cara, ya que es más estético) y la gravedad de los síntomas.
Si aparece prurito se pueden dar antihistamínicos, no porque haya histamina, sino para controlar el síntoma.
Si grave: corticoides sistémicos, inmunosupresores y fototerapia.
4.4. DERMATITIS DE CONTACTO POR LÁTEX
No es la alergia al látex por reacción de hipersensibilidad de tipo 1, NO MEDIADA POR IgE. El látex se utiliza para la
fabricación de gomas, y para él se utilizan numerosos aditivos químicos, que son muchas veces los que ocasionan
esta dermatitis.
97
5. DERMATITIS ATÓPICA
Enfermedad inflamatoria crónica de la piel, que se caracteriza por lesiones eccematosas que van y vienen de
distribución característica (no solo en la zona de contacto, sino de manera sistémica). Produce mucho prurito, no solo
está en la zona de contacto con algo, sino de manera sistémica.
Hay periodos libres de la enfermedad (libres de síntomas, no curación) y suele haber historia personal y familiar de
atopia en general. El 80% de los casos se asocian otras enfermedades atópicas (asma bronquial, rinoconjuntivitis).
Histológicamente es similar a la dermatitis alérgica de contacto, con lesiones como el eccema (microvesiculación en la
epidermis e infiltrado linfohistocitario en la dermis).
Si estudiamos la causa, hay factores genéticos (mayor sensibilidad inmunitaria y alteraciones genéticas) y ambientales
(a destacar lo mucho que influye la polución). También puede haber reacción alérgica a uno o varios alimentos o a
otros alérgenos (ácaros de polvo, epitelios de animales…), por lo que se van a encontrar IgE específicos, pero es porque
coexiste con estas reacciones de hipersensibilidad de tipo 1.
Se asocia con mutaciones en el gen de la filagrina (que contribuye al papel de barrera de la piel). Por tanto, se produce
un metabolismo lipídico anormal y/o una formación estructural proteica epidérmica anómala. Esto conlleva alteración
de la inmunidad innata, y aparece la colonización anómala por microorganismos patógenos como S. aureus y
Malassezia furfur, siendo muy susceptibles a padecer procesos infecciosos de repetición. También está influenciada
por la polución atmosférica.
Cuando el paciente no tiene otros tipos de enfermedades atópicas o alergias asociadas (niveles bajos de IgE), que son
el 16-25% de los casos, pueden ser dermatitis atópicas no alérgicas.
Son más tempranas que la dermatitis de contacto aparece en edades muy muy precoces, incluso del lactante hasta los
5 años. En la adolescencia suelen matizarse y disminuir, un tercio de los pacientes quedan libres de enfermedad y el
resto notan mejoría. Ocasionalmente pueden reaparecer en la edad adulta.
Los factores de riesgo de persistencia (que indican que van a tener dermatitis estable) son:
• Inicio precoz de la dermatitis.

• Mayor gravedad inicial de la dermatitis.
• Asociación con patología respiratoria (alergia respiratoria).
• Antecedentes familiares de dermatitis atópica.
5.1. CLÍNICA
Presencia de prurito de predominio nocturno, que conlleva rascado intenso y liquenificación de la lesión. Los
desencadenantes son el calor, sudor, contacto con irritantes (lana o solventes lipídicos), estrés emocional,
infecciones de vías respiratorias altas y algunos alimentos.
También presentan lesiones eccematosas con una distribución típica (patrones), que cursan de forma crónica o en
brotes, junto con antecedentes de enfermedad atópica. En las fases agudas (exacerbaciones) hay una afectación
generalizada y simétrica, mientras que en las fases subagudas y crónicas la afectación es localizada, accesible al
rascado.
5.1.1. Patrones de la dermatitis atópica (EXAMEN)
▪ Bebés suele haber en las mejillas, en la cara, cuero cabelludo, zona de extensión de extremidades y tronco.
▪ Niños. Se focalizan en la flexura de codos y rodillas, pliegues de las muñecas, nuca, zona perioral, mejillas y
zona de dorso de manos y pies.
▪ Adultos. Superficies flexoras de codos y rodillas, cara, cuello, mejillas y dorso de mano y pies.
▪ Si los adultos tienen el patrón de los niños, se denomina eccema de patrón inverso y MAL ROLLO, ya que
suelen ser dermatitis más insidiosas.
98
Puede haber formas localizadas como queilitis descamativa (foto1), orejas, areola mamaria, dermatosis plantar
juvenil y eccema deshidrótico (foto2) (entre los dedos).
Y también fenómenos postinflamatorios, como la

ptiriasis alba (4 últimas fotos). Muchas veces se ve en los niños pequeños que te cruzas en verano en la piscina.
Además, existen manifestaciones no eccematosas: sequedad o xerosis cutánea, queratosis pilar (foto1),
hiperlinearidad de palmas y plantas (muy marcadas las líneas), pliegue anterior del cuello, pliegue infraorbitario de
Dennie Morgan (foto2), Millia periocular (foto3), catarata subcapsular anterior, queratoconjuntivitis y queratocono.
También puede haber respuestas vasculares atípicas manifestadas en la palidez de la piel, el dermografismo blanco
y la sudoración anormal.
5.2. ETIOLOGÍA
La etiología es desconocida, hay un componente genético (alteración del

gen de la filagrina) y ambiental (polución). La respuesta defectuosa de la
inmunidad retardada da un aumento de la susceptibilidad a determinadas
infecciones.
El 90% de las lesiones en fase de liquenificación están colonizadas por

estafilococos. También importan hongos (Malassezia furfur, Trichophyton
rubrum) y virus (Molluscum contagiosum y VHS-tipo 1). A la derecha,
imagen de dermatitis herpetiforme.
99
5.3. DIAGNÓSTICO
El diagnóstico no se hace por

pruebas de laboratorio (no hay
pruebas específicas). Se basa en
un conjunto de síntomas, signos y
en la historia personal y familiar.
Están los criterios de Hanifin y

Rajka (4 criterios mayores y 23
menores). Se confirma si se
cumplen 3 criterios mayores y 3
menores, excluyendo otras
entidades que puedan simularla.
De forma más simple se puede

emplear la regla de los cinco
dedos, que se basa en la presencia de picor y 3 o más de los
5 factores adicionales:
1. Inicio de la enfermedad en los dos primeros años.

2. Sequedad de piel generalizada en el pasado año.
3. Antecedentes personales de Asma o rinoconjuntivitis.
En niños <4 años también alergia en familiar de primer
grado.
4. Picor de piel en codos, rodillas, cuello. En <4 años en
mejillas.
5. Dermatitis visible típica en zonas de flexión. En <4 años
mejillas o frente y zonas de extensión de miembros.
Para la valoración de la gravedad se utilizan escalas, como

SCORAD. Se valora la extensión del área afectada por la
dermatitis, la intensidad de las diversas lesiones (eritema,
edema/pápula, exudado/costra, excoriación, liquenificación
y sequedad), y en una escala analógica visual, los síntomas
subjetivos (prurito y pérdida de sueño). Así, se han establecido tres grados:
o Leve <14 puntos.

o Moderada 14-40 puntos.
o Grave más de 40 puntos.
En el ppt del aula virtual vienen puntuaciones distintas (0-25, 25-50 y >50). Otra manera de valorar la gravedad es
con la escala EASI (él ni lo ha mencionado en clase, pero viene también en el ppt del aula, para que os suene).
Es importante hacer un diagnóstico diferencial de la dermatitis atópica con:
o Dermatitis seborreica. Suele iniciarse al nacimiento o poco después, habitualmente antes de los dos meses.
Causa menos prurito y se manifiesta con una descamación grasienta (también es exudativa y descamativa) del
cuero cabelludo, frene y pliegues nasales. No suele haber antecedentes de atopia en la familia ni elevación del
IgE total.
o Dermatitis de contacto. Se limitan a la zona de contacto con el material al que se es alérgico.
o Sarna. Cursa con prurito intenso de predominio nocturno, sin embargo, su distribución es en las áreas genital y
axilar, con lesiones lineales características y presencia de parásito en la piel. Se pueden afectar convivientes.
o Síndrome de hiper IgE y otras inmunodeficiencias primarias.
100
5.4. TRATAMIENTO
El tratamiento debe ser individualizado. Consiste en

identificar y evitar los efectos causales o exacerbantes
(alérgenos: ácaros/alimentos, infecciones: S. aureus,
irritantes), para evitar la sequedad cutánea, controlar el
prurito e inhibir la respuesta inflamatoria.
Los antihistamínicos tienen respuesta pobre (disminuyen

picor, pero realmente no hay liberación de histamina), los
corticoides tópicos preventivos son útiles, inhibidores de la
calcineurina tópicos (Tacrolimus), y en los casos más graves,
fototerapia, inmunosupresores crónicos y corticoides
sistémicos.
Si hay un caso con un SCORAD bajo NO se pone tratamiento

sistémico.
Aquí os dejo otra manera de verlo que venía en la presentación del aula virtual para que os quedéis con lo que más
os guste. A la izquierda según el estadio clínico y a la derecha según la gravedad.
101
6. SOL, PIEL Y ALERGIA
Un amplio grupo de procesos cursan con respuesta cutánea anormal producida, desencadenada o agravada por una
exposición que consideramos normal u ordinaria a la exposición solar.
La alergia al sol es un pequeño grupo de enfermedades producidas por mecanismos de hipersensibilidad que pueden
ser I o IV. Realmente no se trata de una alergia al sol, sino de reacciones alérgicas que requieren exposición a la luz
para su aparición.
Hay, por tanto, dos tipos:
• Dermatitis fotoalérgica de contacto. Hipersensibilidad IV. Se produce una erupción de tipo eccematoso localizada,
predominantemente en áreas expuestas a la luz:
o Cara, parte anterior del cuello y dorso de las manos.

o MMSS: zona extensora y radial, dibujando el límite de las mangas y
respetando típicamente la zona de flexión.
o MMII: más intensa en la cara anterior de las mismas.
o Se respetan cuero cabelludo y zonas densamente pobladas de pelo,
párpados superiores, zona retroauricular y bajo el mentón.
También espacios interdigitales y el fondo de los pliegues o surcos
cutáneos.
Los fotoalérgenos más comunes son las cremas de protección solar y

los medicamentos antiinflamatorios de uso tópico. Necesitan un
periodo de sensibilización. Se diagnostican por la prueba de
fotoparche (a la derecha).
Su tratamiento se basa en evitar al agente causal, antihistamínicos para el prurito, y corticoides tópicos o sistémicos.
• Urticaria solar. Hipersensibilidad I. Es un trastorno MUY raro. Las lesiones aparecen minutos tras la exposición solar,
aparecen prurito y lesiones habonosas en la zona, que persisten entre unos minutos y un par de horas,
desapareciendo sin dejar lesión alguna. Se diagnostican por la prueba del fototest que consiste en la exposición
cutánea a diferentes bandas de espectro de la luz solar.
El tratamiento consiste en abstenerse de la exposición solar + fotoprotección + antihistamínicos.
102
TEMA 12. URTICARIA Y ANGIOEDEMA
La urticaria es un grupo de alteraciones de la piel que cursan con una erupción cutánea consistente en la aparición de
ronchas o habones. Los habones son elevaciones circunscritas de la piel causadas por edema dérmico debido a un
aumento en la permeabilidad de los capilares y venas. Aparecen por la liberación de histamina, principalmente por
parte de los mastocitos.
Por regla general la lesión cutánea tiende a desaparecer en cuestión de horas (<24h) no dejando ninguna lesión
residual, pero eso no significa que desaparezca el cuadro, ya que aparecen otras lesiones en otras localizaciones. Se
acompaña de prurito (peor por la tarde-noche) y son de color blanco en el centro, acompañadas de un halo
eritematoso.
Cuando las lesiones no sólo afectan a la capa más superficial de la piel (epidermis), sino que también afectan a planos
más profundos, como la dermis y tejido subcutáneo, o si afecta a mucosas, hablaremos de angioedema. El angioedema
afecta sobre todo a las zonas laxas de la piel como son los labios o los párpados (aunque también puede localizarse en
genitales, manos y pies, aunque conceptualmente no afecta a laringe). La hinchazón puede ser muy intensa
produciendo una deformidad completa de la zona donde aparece, y puede poner en peligro la vida del paciente si
afecta a la laringe. No es pruriginoso, pero sí doloroso, generando sensación de escozor o quemazón.
Epidemiológicamente se presentan en un 50% como urticaria y angioedema, en un 40% solo como urticaria y en un
10% solo como angioedema.
Histológicamente, en la urticaria, se objetiva edema en la dermis y vasodilatación, incluyendo dilatación linfática e

infiltrado de células mononucleares, linfocitos con neutrófilos y eosinófilos. En el caso del angioedema encontramos
edema en la dermis inferior y tejido celular subcutáneo con infiltrado mixto (linfocitos CD4+ y CD8+, neutrófilos y
eosinófilos y evidencias de degranulación de mastocitos).
1. URTICARIA
Existen multitud de tipos de urticaria:
• Urticaria aguda: menos de seis semanas.

• Urticaria crónica: lesiones a diario o casi a diario durante más de seis semanas.
• Urticaria intermitente: episodios autolimitados de días o semanas, seguidos de periodos asintomáticos de semanas
o incluso meses.
• Urticaria física.
• Urticaria vasculitis: es muy poco o nada pruriginosa, algo dolorosa y las lesiones duran más de 24h.
1.1. URTICARIA AGUDA
La urticaria aguda es aquella que aparece en forma de habones de instauración repentina, muy pruriginosos, y
que pueden o no asociarse a la presencia de un angioedema. Se considera aguda cuando la duración es inferior a
las 6 semanas (lo normal son dos o tres). Es un proceso muy frecuente (1 de cada 5 personas de la población general
ha sufrido un proceso de urticaria alguna vez en su vida).
Corresponden al 60-80% de los casos de urticaria, y suele cursar como un único brote de habones acompañados o
no de angioedema que involuciona en 48 a 72 horas. Cuando se presentan varios episodios repetidos aislados
intermitentes se habla de urticaria aguda recidivante.
La etiología es variada:
o Fármacos: antibióticos (betalactámicos), AINEs.

o Alimentos: manifestación clínica más frecuente de las reacciones alérgicas por alimentos.
o Neumoalérgenos (pólenes, ácaros, antígenos animales): pueden provocar urticaria, aunque las manifestaciones
respiratorias son mucho más frecuentes.
103
o Insectos: himenópteros.
o Infecciones: virus y bacterias.
o Parásitos: Anisakis simplex y Echinococo
Hasta el 30-40% de los casos no se consigue averiguar la causa de la urticaria (idiopática). En los niños la urticaria
aguda se asocia frecuentemente a infecciones.
La urticaria y el angioedema comparten los mismos mecanismos fisiopatológicos (exceptuando el angioedema

hereditario por deficiencia del factor C1-inhibidor). La desgranulación del mastocito es la que inicia el proceso
inflamatorio tanto de la urticaria aguda como de la crónica, siendo la histamina el mediador principal implicado en
la urticaria/angioedema (pero no el único, interviniendo otros como la prostaglandina D2, los leucotrienos C y D y
el factor activador de plaquetas -PAF).
Los posibles mecanismos implicados en la activación inicial de los mastocitos cutáneos son:
o La hipersensibilidad inmediata mediada por IgE.

o La activación de la vía clásica o alternativa del complemento.
o La liberación directa de histamina por mecanismo farmacológico.
o La activación del sistema plasmático formador de cininas.
La liberación de histamina y otros mediadores causa los fenómenos característicos de la urticaria:
o Vasodilatación local y aumento de permeabilidad vascular.

o Depósito de fibrina.
o Infiltrado perivascular por linfocitos, neutrófilos y eosinófilos.
o Prurito.
El tratamiento consiste principalmente en antihistamínicos (sobre todo de tipo antiH1); en ocasiones, según la
gravedad del cuadro, es preciso emplear también corticoides. Los corticoides no nos gustan mucho, porque tratan
el episodio muy rápido y el paciente se queda genial, pero en cuanto se pasa su efecto el episodio reaparece. Lo
que nos interesa es prevenir la desgranulación de los mastocitos y la acción de la histamina
Hay, básicamente, dos tipos de antihistamínicos, los clásicos o de 1ª generación y los no sedantes o 2ª generación.
Los de 1ª generación atraviesan bien al SNC y son poco selectivos en sus acciones, generando efectos adversos tipo
sedación, somnolencia, aumento del apetito y efectos anticolinérgicos (sequedad de boca, visión borrosa,
estreñimiento y/o retención urinaria). Se metabolizan rápidamente en el hígado, por lo que hay que tomarlos 3 o
4 veces al día. Los no sedantes o 2ª generación actúan más selectivamente sobre los receptores H1 y penetran
menos en el SNC, evitando efectos indeseables que presentaban los previos. Sus características farmacológicas
permiten su uso una vez al día.
Por último, disponemos del Omalizumab, un

anticuerpo monoclonal antiIgE, de manera que
bloquea la unión al mastocito de la IgE,
bloqueando su desgranulación.
1.1.1. ¿Qué hacemos ante un caso de

urticaria?
Lo primero es la anamnesis, en busca de algo

que pueda ser la causa etiológica. Si
encontramos esa causa, como por ejemplo
una alergia, podremos tratarlo más
específicamente. Si no, llevaremos a cabo una
serie de pruebas específicas, especialmente si
se trata de una urticaria recidivante.
104
1.2. URTICARIA FÍSICA
La urticaria física es aquella urticaria que se produce en la zona de contacto de la piel con algún estímulo físico.
Tiene dos características fundamentales que nos permite diferenciarla: se producen en el lugar donde se ha
ejercicio el estímulo y los habones desaparecen en menos de 2 horas.
Las más frecuentes son dermografismo, urticaria por frío, urticaria colinérgica, urticaria por presión, urticaria solar,
urticaria vibratoria, urticaria acuagénica y urticaria por calor.
1.2.1. Dermografismo o urticaria facticia
La más común. Aparece un habón tras rascar la piel o frotarla con un objeto duro, teniendo una distribución
lineal, que sigue la trayectoria del rascado y que desaparece en 30 minutos o menos si deja de frotarse la zona.
Es muy pruriginoso. Para el diagnóstico aplicaremos sobre la piel con un instrumento romo una presión
siguiendo una trayectoria, y esperaremos a ver si a los pocos minutos aparece una roncha lineal siguiendo ese
trayecto.
En cuanto al tratamiento responde bien a los antihistamínicos, en los casos más intensos con dosis altas. Se cree
que es mediado por la IgE, pero no se ha identificado un alérgeno; la histamina de los mastocitos sería un
mediador de la reacción y es probable que intervengan la bradicinina y la calicreína. Este tipo de urticarias están
presentes unos años en la vida, pero con el tiempo tienden a desaparecer.
1.2.2. Urticaria por frío
El habón aparece en la zona de contacto con temperaturas bajas. Se subdivide en adquirida (primaria o
idiopática y secundaria) y familiar. La historia natural de los diferentes tipos de urticaria al frío es la resolución
espontánea después de cinco a nueve años. La principal célula implicada es el mastocito.
La primaria o idiopática es un tipo de urticaria adquirida que constituye el 3-5% de las urticarias físicas y que es
más frecuente en niños y jóvenes. Las lesiones se confinan a la zona expuesta al frío y duran 30 minutos. Pueden
asociar angioedema siendo frecuente el edema en los labios, lengua y faringe asociado a la ingestión de bebidas
frías. Es peligroso porque la inmersión en aguas frías produce anafilaxia en un 40% (por bajada de TA y
broncoespasmo). Se diagnostica con el test del cubito de hielo (le pones un cubito y si da reacción puedes
diagnosticarlo).
La forma secundaria presenta test del cubito positivo y asociación a alguna enfermedad sistémica. Es una
manifestación de enfermedades neoplásicas, autoinmunes o infecciosas, debido a la presencia de anticuerpos
con propiedades dependientes del frío:
▪ Crioglobulinemia.
▪ Enfermedad por crioaglutininas.
▪ Criofibrinogenemia.
▪ Hemoglobinuria paroxística a frigore.
El tipo familiar tiene una herencia autosómica dominante.
Podemos tratar esta patología evitando reacciones sistémicas (evitar actividades acuáticas y los alimentos y
bebidas muy fríos), con tto con antiH1 previo a la exposición, y con adrenalina y corticoides en formas con alto
grado de sensibilidad al frio.
1.2.3. Urticaria colinérgica
Más frecuente en adolescentes y jóvenes sexo masculino y en personas atópicas (el 50% de los pacientes con
urticaria colinérgica presentan dermatitis atópica). Puede asociarse a otras urticarias físicas.
Se produce tras el ejercicio físico, duchas calientes, sudor y emociones, por la consiguiente elevación de la
temperatura corporal; de forma característica desaparece en pocos minutos al enfriarse la temperatura. Los
105
habones suelen aparecer en el tronco y el abdomen, son más pequeños (2-3mm) que el resto de las urticarias y
en ocasiones confluyentes, muy pruriginosos y con un halo eritematoso (forma de huevo frito). En las formas
más graves aparecen habones más grandes, hipotensión y síntomas respiratorios o digestivos.
En su tratamiento se incluye modificar hábitos, antihistamínicos antes de ejercicio físico o de forma continua.
En casos graves Montelukast, danazol o betabloqueantes.
1.2.4. Urticaria por presión
Aparece tras aplicar presión perpendicular sobre la piel. Es el 1% de todas las urticarias. Se asocia a urticaria
crónica en al menos un 27% (sobre todo las retardadas).
Puede ser inmediata, apareciendo los habones a los minutos de haber tenido la presión (a veces se asocia a
síndromes hipereosinofílicos), o retardada, donde la lesión aparece entre los 30 minutos y las 6 horas después,
siendo más difícil de diagnosticar, porque no asocias el estímulo a la reacción. La retardada se asocia en muchas
ocasiones a AE (angioedema) también retardado. Aparece eritema y edema mal delimitado, dolorosos y
pruriginosos; en casos más graves se asocia a fiebre y artralgia. Tarda en desaparecer más de 24 horas.
No suele responder al uso de antihistamínicos y en ocasiones hay que tratarlos con dosis bajas de esteroides
sistémicos.
1.2.5. Urticaria solar
Se desencadena tras exposiciones a la luz solar, normalmente a los 3-5 minutos, y sólo en las zonas expuestas a
la luz solar. Desaparece en 3-4 horas y conforme avanza el verano va desapareciendo. Puede haber síntomas
sistémicos si las áreas fotoexpuestas son extensas. Su mecanismo se basa en la activación de una molécula
precursora, que con exposición a longitudes de onda de luz particulares se convierte en fotoalérgeno.
Para su diagnóstico nos basamos en la clínica, exploración física, analítica, biopsia y fototest. Debemos hacer un
diagnóstico diferenciar con la fotodermatosis (erupción lumínica polimorfa). El tratamiento será fotoprotección
y antiH1 antes de la exposición solar.
1.2.6. Urticaria vibratoria
Poco frecuente. Patrón de herencia autosómico dominante y forma adquirida. Un estímulo vibratorio, como el
empleo de martillos neumáticos, taladros…. provoca la aparición de prurito y edema en la zona. Es de difícil
diagnóstico.
1.2.7. Urticaria acuagénica
El contacto con el agua precipita lesiones urticarianas pequeñas, desconociéndose aún su mecanismo de acción.
Los habones duran de 15 a 90 minutos. Ocurre más en 3ª década de vida, afecta más a mujeres, y se puede
asociar a dermografismo y asma. En su diagnóstico es preciso descartar la urticaria colinérgica. Tratamiento
difícil (antihistamínicos, desensibilización o PUVA terapia).
1.2.8. Urticaria por calor
La menos frecuente. Se presenta por el contacto directo de la piel con objetos o aire caliente, aparecen pápulas
con prurito al cabo de +/- 1 h. Respuesta parcial a antihistamínicos.
1.3. URTICARIA CRÓNICA
La urticaria crónica es un tipo de urticaria especialmente molesta para el paciente, consistente en la aparición de
habones (ronchas) por toda la superficie corporal con una duración de los habones de menos de 24 horas, pero una
duración del proceso de 6 semanas o más en la que los episodios ocurren diariamente o al menos 2 veces/semana.
Asocia en el 50% de los casos angioedema.
106
En la mayoría de los casos la búsqueda de los factores desencadenantes es inútil, se piensa que puede tener
relación con infecciones, conservantes alimentarios, fármacos (los AINES la agravan, pero no la causan) … se puede
ver exacerbada por fármacos (AINES), el estrés, ciertos alimentos… Histológicamente aparece un infiltrado
linfocítico perivascular no necrotizante con acumulación de mastocitos. Las podemos subclasificar en:
o Idiopáticas.
o Inmunes: en el 50% de los casos existe una activación autoinmune de los mastocitos por anticuerpos IgG frente
al receptor de alta afinidad de IgE, liberándose mediadores.
En muchas ocasiones se asocian enfermedades autoinmunes:
o Patología tiroidea: enfermedad de Hashimoto y de Graves (menor frecuencia).

o LES.
o Artritis reumatoide.
o Fiebre reumática.
o Polimiositis.
En cuanto al tratamiento, será sintomático y muy constante; daremos tto incluso cuando no hay habones.
usaremos:
o Antihistamínicos de 2ªgeneracion como primera opción.

o Antihistamínicos de 2ª asociados a antiH1 de 1ª generación en pacientes que no responden bien a los de segunda
generación solo.
o Asociaremos corticoides en casos graves en los que no haya respuesta a antiH1.
o En casos refractarios usaremos Omalizumab.
1.4. URTICARIA VASCULITIS
La urticaria vasculitis es un tipo de urticaria que cursa con habones menos pruriginosos, pero más rojos y dolorosos.
Duran varios días, sin que desaparezcan cuando los presionas y pueden dejar una pequeña señal hiperpigmentada
residual al desaparecer. Puede ser manifestación de una neoplasia o infección subyacente.
Puede ser urticaria vasculitis hipocomplementemica con niveles bajos de complemento o normocomplementémica
(determinación de CH50, C3, C4 y C1q). No van a mejorar con el uso de antihistamínicos siendo preciso la
administración de esteroides en un porcentaje elevado de casos. Se diagnostican mediante la biopsia cutánea
donde nos encontraremos una afectación inflamatoria de los vasos sanguíneos de la piel denominada vasculitis
leucocitoclástica. El diagnóstico requiere de biopsia cutánea y una analítica amplia para descartar vasculitis en otros
órganos.
2. ANGIOEDEMA
El angioedema consiste en una hinchazón de las zonas laxas de la piel, como son los labios, párpados, escroto, manos,
pies…, la cual puede ser tan intensa que produzca deformidad importante de la zona afecta. De forma mucho menos
frecuente puede inflamarse la lengua o la glotis, lo que originaría disnea. Puede llevar asociada la presencia de
habones. El angioedema es menos pruriginoso que la urticaria y se precede por la aparición de una sensación de
acorchamiento en la zona donde aparecerá.
La patogenia del angioedema es la liberación de una serie de mediadores que inducen vasodilatación y salida de
plasma al tejido extravascular. Hay dos tipos de angioedema según el mediador responsable:
• Histaminérgico: el mediador responsable es la histamina. Se caracteriza por ser más eritematoso y por responder
al uso de antihistamínicos y corticoides
• Bradiquinérgico: el mediador es la bradiquinina. La lesión más pálida y no responde al tratamiento con
antihistamínicos o corticoides.
Distinguimos 3 tipos de angioedema: inducido por fármacos, angioedema adquirido y angioedema hereditario.
107
2.1. INDUCIDO POR FÁRMACOS
Los fármacos que inducen angioedema con más frecuencia son los pertenecientes al grupo de los inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina (IECA), que se emplean en la tensión arterial. Tiene la particularidad de que,
a diferencia de las reacciones alérgicas a fármacos, pueden aparecer al cabo de tiempo de estar tomando el
medicamento. También se ha descrito con el uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), pero en este caso
aparece minutos u horas tras su toma.
Su tratamiento consiste en la retirada del fármaco que lo ha condicionado, aunque en el caso de los IECA, la lesión
puede tardar un tiempo prolongado en desaparecer.
2.2. AE ADQUIRIDO O AE POR DÉFICIT ADQUIRIDO DE C1 INHIBIDOR
El angioedema adquirido se produce por enfermedades que inducen el consumo de una enzima que regula el
mecanismo de la inflamación (déficit adquirido de inhibidor C1), por lo tanto, el tratamiento será el de la
enfermedad subyacente. Algunas de estas enfermedades son enfermedades linfoproliferativas de la estirpe celular
B, y ocasionalmente enfermedades autoinmunitarias (gammapatias monoclonales como el mieloma múltiple,
generación de autoanticuerpos contra el C1 inhibidor…), neoplásicas o infecciosas. Las manifestaciones suelen
aparecer con la edad avanzada.
El C1 inhibidor es una molécula del sistema del complemento cuya función es inhibir la vía clásica del complemento
(C1) y la calicreína plasmática y el factor XII de la cascada de coagulación.
o El C1 inicia la vía clásica del complemento,

escindiéndose en C1q, C1s y C1r tras contactar
con alguna superficie patógena o
inmunocomplejo. El C1 inhibidor bloquea esta
escisión, bloqueando esta vía. Si no tenemos C1
inhibidor, la vía clásica del complemento estará
sobreactivada, de manera que habrá exceso de
C3a y C5a, los cuales son anafilotoxinas que
inducen edema. El C1q estará aumentado
(EXAMEN, angioedema adquirido siempre
cursa con C1q elevado).
o La calicreína y el factor XII participan en la
formación de la bradicinina, una molécula
inflamatoria que causa edema por
vasodilatación, aumento de la permeabilidad
vascular etc. Así, si el C1 inhibidor está bajo, no
se inhibirá ni la calicreína ni el factor XII,
aumentando la bradicinina y el edema.
2.3. AE HEREDITARIO
El angioedema hereditario es una afectación genética poco frecuente, que se manifiesta en uno de cada 10000 o
50000 individuos, de herencia autosómica dominante. Las manifestaciones aparecen desde la infancia. Se origina
por un defecto genético. Lo vamos a clasificar en tres tipos en función de la causa genética subyacente y la
concentración sanguínea de la proteína C1 inhibidora.
o El tipo I y II se deben a mutaciones del gen que codifica para el C1 inhibidor en el cromosoma 11, lo que provocará
una deficiencia (en el tipo I) o mal funcionamiento de la proteína inhibidor de C1 (en el tipo II). Por tanto, el tipo
I presenta C1 inhibidor disminuido, pero el restante tiene función normal; y el tipo II presenta C1 inhibidor (C1i)
normal, pero con función disminuida. En ambos disminuye la concentración de C4 (esto se debe a que si la vía
del complemento está muy activada va a haber mucho C4a y C4b, pero poco C4 sin escindir).
108
o El tipo III es muy raro y se debe a mutaciones en el gen F2 del cromosoma 5. Este gen codifica el factor XII de la
cascada de coagulación, y su mutación aumenta su actividad (al contrario que pasaba con el C1 inhibidor), por
lo que aumentará la bradicinina y el edema. C1i, C4 y función de C1i normales (tiene sentido, porque la alteración
no tiene nada que ver con el complemento).
Los pacientes con AE por déficit de C1inhibidor (hereditario o adquirido) clínicamente van a presentar ataques
recidivantes de edema submucoso o subcutáneo que afecta a la cara, EEMM, genitales, estomago, intestino
(diagnostico diferencial con abdomen agudo) y a la laringe, lengua o glotis, lo cual es peligroso porque compromete
la vía aérea (mortalidad 30% sin tto). Los episodios ocurren de forma espontánea y ceden a las 12-72 horas. No
asocia urticaria ni broncoespasmo. La gravedad no se correlaciona con los niveles de C1i.
Tenemos una serie de causas que pueden ser desencadenantes del angioedema por déficit de C1i, como los
traumatismos, las intervenciones quirúrgicas, las extracciones dentarias, el mal descanso nocturno o el estrés.
Puede empeorar por factores hormonales, como los estrógenos, tal es el caso de los anticonceptivos orales. En este
grupo de pacientes están contraindicados el uso de IECAs.
2.4. DIAGNÓSTICO
Lo más difícil es sospecharlo, porque muchas veces tenemos cuadros sutiles. Debemos sospechar en procesos de
angioedemas de repetición sin urticaria y sin causa clara.
Para diagnóstico del angioedema mediremos en sangre la concentración y la función de las proteínas implicadas en
el angioedema. Lo primero es mirar los niveles de C4 y en función del resultado:
o C4 normal: si alta sospecha investigamos C1i, función de C1i y C1q. Si son normales estudiamos toma de
fármacos (IECAs, AINEs, ARAII…). Si no toma nada podemos hacer un estudio genético del gen F2 para descartar
el AEH tipo III (en el que los componentes del complemento son normales).
o C4 disminuido: estudio de C1i, función del C1i y C1q.
▪ C1i disminuido, función disminuida (no es que funcione mal, pero como hay menos hay menos función) y
C1q normal: AEH tipo I.
▪ C1 normal/alto, función disminuida y C1q normal: AEH tipo II.
▪ C1i disminuido, función disminuida y C1q disminuido: AE adquirido. Estudio de patologías concomitantes.
Todo esto viene muy bien explicadito en el siguiente esquema (última página, que aquí no me cabía).
2.5. TRATAMIENTO
El tratamiento, hasta hace poco, consistía en administrar por vía endovenosa la enzima C1 inhibidor, dado que no
responden al uso de corticoides, o adrenalina. Desde hace poco se cuenta con fármacos bloqueantes de los
receptores de bradiquininas o de su formación, los cuales tienen la ventaja de aplicarse por vía subcutánea, por lo
que el paciente puede administrárselo en su domicilio (acetato de Icatibant o Lanadelumab). En caso de que no
tengamos C1 inhibidor ni fármacos podemos recurrir al plasma fresco congelado, que lleva C1i.
Si el paciente tiene crisis frecuentes e importantes, el paciente recibirá tratamiento preventivo a largo plazo.
Disponemos de fármacos como, por ejemplo, los andrógenos atenuados, que reducen la frecuencia y la gravedad
de las crisis, al estimular la síntesis del C1i; aunque en niños también se pueden usar antifibrinolíticos como es el
ácido tranexámico o el épsilon amino caproico. A corto plazo, antes de los procedimientos quirúrgicos, se
administrará C1 inhibidor una hora o media hora antes de la cirugía o andrógenos atenuados unos días antes-.
109
110
TEMA 13. ASMA BRONQUIAL (ALERGIA RESPIRATORIA)
Cuando hablamos de alergia respiratoria, hablamos de rinitis, asma y un subgrupo de enfermedades alérgicas
pulmonares, más de neumología. Además, rinitis y asma son un continuo, prácticamente se consideran una unidad,
son manifestaciones clínicas en distintos órganos debidos a un mismo proceso, la alergia. Es una única enfermedad de
la vía respiratoria porque tanto la baja como la alta comparten un epitelio similar ciliado con glándulas mucosas con
extensa inervación y vascularización. Normalmente los pacientes empiezan con rinitis y luego terminan con asma (la
rinitis precede el asma, sobre todo en adolescentes-adultos), tanto es así que un 20-40% de los pacientes que tienen
rinitis tienen asma y un 70-90% de los pacientes con asma tienen rinitis.
El aparato respiratorio alto se comporta como un filtro físico que humidifica y calienta el aire inhalado permitiendo el
intercambio gaseoso en la vía respiratoria baja. Por tanto, una alteración en las vías superiores supone un compromiso
de las vías respiratorias bajas.
Las mucosas nasal y bronquial comparten un epitelio pseudo-estratificado columnar con células ciliadas que descansa
sobre una membrana basal. En la submucosa se encuentran los vasos, las glándulas mucosas, los fibroblastos, las
células inflamatorias (linfocitos, monocitos y mastocitos) y las terminaciones nerviosas. Son similares, pero también
presentan diferencias:
• Vascularización: la irrigación de la nariz es muy rica en capilares subepiteliales, por lo que cambios en la
vascularización (inflamación) puedan provocar fácilmente obstrucción nasal. En los bronquios, la vascularización no
es tan rica.
• Origen embriológico: la vía nasal deriva del ectodermo, mientras que los bronquios del ectodermo. Esto tiene
interés en la evolución hacia los tumores.
Tanto en rinitis como en asma debe aparecer un aeroalérgeno, es

decir, un alergeno suspendido en el aire, que si entra en contacto
con el epitelio cilíndrico ciliado de la mucosa nasal o bronquial,
pone en marcha una reacción inflamatoria alérgica idéntica, donde
están implicadas las mismas células (mastocitos y basófilos),
citocinas y mediadores en toda la vía respiratoria, responsable de
los síntomas nasales y/o bronquiales. Esta cascada inflamatoria
requiere el reconocimiento previa sensibilización, porque es un
fenómeno alérgico de hipersensibilidad tipo I.
Parece que la mucosa bronquial genera una inflamación mediada

por IgE en los pacientes alérgicos, independientemente de que
tengan asma o no. La hipótesis más aceptada es la liberación de citocinas y mediadores proinflamatorios al torrente
circulatorio, que reclutarían y activarían más células inflamatorias, con la consiguiente propagación por vía sistémica
de la inflamación iniciada en un órgano de choque. Es posible que la causa de que algunos pacientes solo presenten
rinitis sea que el alérgeno no alcance la vía respiratoria inferior debido al efecto filtro de la nariz, o que éste no llegue
en suficiente cantidad.
1. RINITIS ALÉRGICA
Es una inflamación de la mucosa nasal caracterizada por los siguientes síntomas clínicos: rinorrea anterior o posterior,
estornudos, taponamiento o congestión nasal y/o prurito/picor de la nariz. Además, es frecuente la asociación
rinoconjuntival. Estos síntomas deben manifestarse durante dos o más días consecutivos a lo largo de más de una
hora la mayoría de los días.
Tradicionalmente ha sido considerada como “leve” pero en los últimos años se ha visto que disminuye calidad de vida,
es un factor de riesgo del asma y puede complicarse con sinusitis, otitis media y apnea del sueño.
111
1.1. EPIDEMIOLOGÍA
Lo más frecuente es la rinitis del catarro común, que aparece unas 2-5 veces al año en adultos y 7-10 en niños. La
rinitis alérgica es la más frecuente después de la infecciosa, afectando a un 10-20% de la población y siendo el
motivo de consulta más frecuente en las consultas de alergología (55.5% de las consultas) de las que el 72% son
alérgicas (52% pólenes, 40% ácaros y 20-40% asma).
1.2. CLASIFICACIÓN
Hay dos tipos de rinitis:
o Rinitis alérgica: el 70% de ellas comienza por debajo de los

20 años, con antecedentes familiares alérgicos frecuentes o
antecedentes de atopia. Su evolución suele ser tanto
estacional como perenne y cursan con exacerbaciones,
siendo los síntomas más frecuentes los estornudos, prurito,
obstrucción y rinorrea. Los factores desencadenantes
pueden ser tanto específicos como inespecíficos.
o Rinitis no alérgica: el 70% de ellas comienza por encima de los 20 años, con antecedentes familiares alérgicos
infrecuentes y sin antecedentes de atopia. Su evolución suele ser perenne, siendo los síntomas más frecuentes
la obstrucción y la rinorrea. Los factores desencadenantes suelen ser inespecíficos. En la no alérgica se estudian
la rinitis infecciosa y no infecciosa (no hay que saberlas), pero con no alérgica suelen referirse a la no infecciosa.
1.2.1. Rinitis no alérgica (HUM no lo ha dado)
▪ Infecciosa:
 Agudas. Pueden deberse a un resfriado común (rinovirus, coronavirus), a una vestibulitis (infección del
folículo piloso del vestíbulo nasal por S. aureus), rinitis aguda gripal (necrosis de células ciliadas de mucosa
nasal con sobreinfección por Mixovirus influenzae) o a una rinitis gonocócica del recién nacido (Neisseria
gonorrhoeae).
 Crónicas:
→ Hipertróficas, son rinitis agudas recurrentes o catarros crónicos debidos a catarros crónicos de
repetición por virus o bacterias residentes habituales en VRA (vía respiratoria alta) o debidos a la
asociación con factores endógenos locales (hipertrofia adenoides, desviación septal), generales
(enfermedades crónicas) o exógenos (irritantes ambientales).
→ Atrófica, se debe a la atrofia progresiva de la mucosa nasal y del hueso subyacente, a una cavidad nasal
permeable o a costras con mal olor.
→ Otras: tuberculosis, lepra, sífilis nasal, etc.
112
▪ No infecciosa:
 Ocupacional no alérgica: respuesta a sustancia (gas, polvo o vapor) en el lugar de trabajo mediante un
mecanismo irritativo en forma estornudos de forma explosiva y paroxística que ceden cuando cesa la
exposición. Se diferencia de la rinitis ocupacional alérgica en que el inicio de esta última no es tan
explosivo y desaparece horas después de finalizar la exposición.
 Inducida por medicamentos:
→ Rinitis medicamentosa por abuso de vasoconstrictores tópicos nasales que produce vasodilatación e
hiperemia reactiva con congestión nasal de rebote. Se desarrolla dependencia física a estos fármacos.
→ Enfermedad respiratoria exacerbada por AINE (EREA), aparece broncoespasmo con o sin rinitis por la
toma de AAS y otros AINE en pacientes con rino-sinusitis crónica con/sin poliposis nasal y asma
bronquial.
→ Rinitis inducida por otros fármacos: parasimpaticomiméticos, antihipertensivos, β-bloqueantes,
antidepresivos, anticonceptivos…
→ Rinitis por abuso de drogas inhaladas: tabaco, cocaína. La rinitis del fumador produce inflamación
eosinofílica de la mucosa nasal con cefalea, rinorrea, congestión y goteo postnasal. El NARES (síndrome
de rinitis no alérgica eosinofílica) puede estar asociada al tabaco, y se asocia a asma y a poliposis nasal.
 Rinitis hormonal: alteraciones nasales en ciclo menstrual, pubertad con ACO, gestación…
 Rinitis senil: desequilibrio vegetativo o de una alteración de los receptores muscarínicos.
 NARES (síndrome de rinitis no alérgica eosinofilica): > 20% de eosinófilos en secreciones nasales. Puede
estar asociada al tabaco, y se asocia a asma y a poliposis nasal.
 Rinitis inducida por irritantes: cambios bruscos de temperatura, el aire frío y seco, el ejercicio físico, la
exposición lumínica, la ingesta de alcohol, la polución, la humedad ambiental, así como los olores y
vapores irritantes.
 Rinitis emocional: inducida por estrés, las emociones y la excitación sexual
 Rinitis gustatoria: determinados alimentos como los picantes, las especias, el vinagre, la cebolla, la
mostaza, etc., y las bebidas alcohólicas. A veces se puede acompañar con enrojecimiento facial y lagrimeo.
 Mastocitosis nasal: poco frecuente, diagnóstico histológico con infiltración de mastocitos sin eosinófilos.
 Alteraciones anatómicas: por traumatismos nasales previos o deformidades (desviaciones de tabique).
 Enfermedades sistémicas: acromegalia, hipotiroidismo, embarazo, sde. Sjorgen, LES, Sde Churg-Strauss,
FQ, sarcoidosis…
 Rinitis idiopática: disfunción vascular o neurógena de mucosa nasal, requiere diagnóstico de exclusión.
1.2.2. Rinitis alérgica
Hay varias clasificaciones distintas de las

rinitis alérgicas como según la duración
o según la gravedad. Para la clasificación
según la gravedad se tienen en cuenta 4
ítems: alteración del sueño, afectación
de las actividades cotidianas, afectación
de las tareas escolares o laborales y
síntomas molestos.
El 36-79% de las rinitis son intermitentes (de las que el 82% son leves y 18% moderadas o graves) y el 21-64%
de las rinitis son persistentes (de las que el 44% son leves o el 56% moderadas o graves).
Hay otra clasificación en función de la evolución de los síntomas: 1) estacional, tiene sintomatología en una
época determinada, normalmente por pólenes (75% - gramíneas, olivo, parietaria, quenopodiáceas,
cupresáceas, platanus), ácaros y hongos; 2) perenne, los síntomas comprenden gran parte del año, normalmente
por ácaros, epitelios y hongos.
113
1.3. PATOGENIA
La nariz es la puerta de entrada de las vías respiratorias, donde se analiza el aire inspirado, se detectan irritantes y
se acondiciona el aire para mantener las vías respiratorias en condiciones óptimas. Las fosas nasales y los senos
paranasales están revestidos (here we go again) por un epitelio respiratorio cilíndrico, pseudoestratificado con
células ciliadas y caliciformes; presentan un tejido conectivo rico en fibras elásticas, tejido linfoide, glándulas
mucosas, serosas, vasos sanguíneos y terminaciones nerviosas.
1.3.1. Rinitis alérgica
La activación ocurre en pacientes sensibilizados en los que los ac IgE se unen al alérgeno, produciendo la
activación celular de mastocitos, eosinófilos y basófilos que se degranulan y liberan sus mediadores. También
se activarán linfocitos T.
▪ Eosinófilos: producen infiltración del epitelio,

submucosa y secreción nasal.
▪ Basófilos: producen una infiltración de la mucosa
nasal en respuesta a alérgenos (no está en la
mucosa sana).
▪ Mastocitos: son células efectoras que producen
inflamación, inducen la síntesis de IgE y participan
en la fase de sensibilización.
▪ Linfocitos T CD4: producen un aumento de citosinas activadoras de LBs (IL4 y 13) y quimiotácticas de
eosinófilos (IL5).
Estos alérgenos pueden producir rinitis o influir en un asma o en sus exacerbaciones. Hay muchos alérgenos
distintos: agentes de interior como los ácaros del polvo (necesitan condiciones cálidas y húmedas para crecer
por lo que aparecen más en la costa) y los animales; agentes de exterior como los pólenes y hongos; y los agentes
laborales, que son de exposición (enfermedad del heno, enfermedad del cuidador de palomas, etc.).
1.3.2. Rinitis no alérgica
Su patogenia se debe a diferentes mecanismos según la etiología. Puede deberse a un desequilibrio del sistema
nervioso simpático y parasimpático nasal o una respuesta errónea de las vías respiratorias al estímulo
simpático (ejercicio isométrico) pues ante un estímulo adrenérgico la VA disminuye la permeabilidad, mientras
que en la rinitis alérgica aumenta.
Sin embargo, se plantea un origen mixto, tanto por genética como por factores ambientales, sobre todo la
polución.
1.4. CLÍNICA
o Prurito y estornudos: se produce por la estimulación de las terminaciones nerviosas por mediadores (histamina,
cininas, serotonina…). Como vía refleja aparecen los estornudos.
o Rinorrea: se produce por la estimulación directa o refleja de las células caliciformes, glándulas seromucosas y
extravasación de proteínas plasmáticas por vasodilatación.
o Obstrucción nasal: se produce por la vasodilatación inducida por mediadores inflamatorios y por vía refleja; y
por extravasación de proteínas plasmáticas que producen edema y aumento de la secreción.
1.5. DIAGNÓSTICO
El diagnóstico consta de 3 partes:
o Clínica. Distingue entre rinitis alérgica estacional/perenne por la aparición de prurito nasal, estornudos, rinorrea,
obstrucción y asociación frecuente con prurito ocular, ótico, faríngeo y lagrimeo; y rinitis no alérgica por la
aparición de sintomatología de obstrucción, rinorrea, anosmia y goteo postnasal, sin síntomas oculares.
114
o Exploración física. Se requiere una inspección nasofacial en la que aparece la boca abierta por la obstrucción
nasal y un pliegue transversal en el tercio inferior de la nariz; una rinoscopia anterior para observar pólipos,
desviación del tabique y tumores; y una endoscopia nasal para observar el meato inferior y medio.
o Exploraciones complementarias, que aun siendo positivas, sin clínica asociada no son diagnósticas:
▪ Pruebas cutáneas a neumoalérgenos habituales.

▪ IgE sérica específica y total.
▪ Provocación nasal: investigación, discrepancias en la HC, pacientes polisensibilizados, rinitis ocupacional.
▪ Otras pruebas: citología nasal (secreciones o lavado nasales), eosinofilia sanguínea.
▪ Pruebas de imagen: Rx simple de senos paranasales, TAC, RMN.
1.6. TRATAMIENTO
o Medidas de evitación.
o Tratamiento farmacológico: utilizaremos antihistamínicos, corticoides tópicos nasales y descongestionantes.
▪ Antihistamínicos H1 1-2ª generación orales: produce una disminución de los leucotrienos, citocinas, triptasa,
PGD2, PAF, IL 4,6,8,13.
Hidroxicina, desclorfeniramina (1ª gen); cetirizina, loratadina, ebastina, bilastina... (2ª generación, no
sedantes, los utilizados habitualmente).
▪ Corticoides tópicos (mayor eficacia): inhiben la captación y procesamiento antigénico, disminución del
número de células presentadoras de Ag, la disminución de eosinófilos y sus productos y la disminución de la
inflamación mucosa nasal.
Budesonida, dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, triamcinolona.
▪ Corticoides orales: no son de primera elección, se usan ante la ineficacia del resto de tratamientos.
▪ Estabilizadores de membrana mastocito: cromoglicato, nedocromilo sódico (en desuso).
▪ Descongestivos vasoconstrictores: oximetazolina, pseudoefedrina (uso no más de 7 días).
▪ Anticolinérgicos: para la hipersecreción nasal. Bromuro ipatropio.
▪ Antileucotrienos: inhiben la síntesis de leucotrienos y bloquean receptores.
▪ Inmunoterapia, AC monoclonales.
Ahora se están creando vacunas que buscan realizar un fenómeno de tolerancia, es el único tto modificador de la
enfermedad, el resto es sintomático.
2. ASMA BRONQUIAL (EXAMEN)
Es un síndrome que incluye diversos fenotipos clínicos que comparten manifestaciones clínicas similares. Es una
enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias, en cuya patogenia intervienen diversas células y
mediadores de la inflamación, condicionada en parte por factores genéticos. Cursa con hiperrespuesta bronquial
(HRB) y una obstrucción variable del flujo aéreo, total o parcialmente reversible, ya sea por la acción medicamentosa
o espontáneamente, por lo que aparecen episodios recurrentes de tos, disnea, sibilancias y opresión torácica.
Lo más importante y característico del asma es que es una obstrucción reversible de la vía aérea
inferior, total o parcialmente, pero reversible. ¿He dicho que es una obstrucción reversible? Se
comenta una cosa del asma, que no es muy conocido por algunas personas, y es que es reversible.
Sí, sí, reversible, que revierte vamos. Reversible, o lo que es lo mismo no irreversible. Por tanto el
asma es una obstrucción reversible que revierte no irreversible capaz de revertir e incapaz de
irrevertir. Si el asma no revierte asma no es, puede ser otra cosa irreversible, pero como el asma es
reversible, si lo que vemos es irreversible sabemos que no se trata de asma, pues como ya sabemos
el asma es una obstrucción reversible que revierte. ¿Puede el asma revertir os preguntaréis? Claro,
el asma revierte. Esto es tan importante como la potencial ceguera de los diabéticos, que no ceguera potencial.
115
2.1. EPIDEMIOLOGÍA
Se estima que 300 millones de personas en el mundo tienen asma, eso se traduce en una prevalencia del 10-12%
en adultos y 15% en niños. En España se diagnostican 5,5 casos nuevos por cada 1000 habitantes al año entre la
población de 20 a 44 años. Los niños tienen más riesgo de desarrollar asma que las nenas (2:1), pero en adultos se
iguala. Muchos niños dejan de tener asma en la adolescencia, pero en edades adultas puede reaparecer, sobre todo
en niños con asma grave (cuanto menor es la edad de inicio del asma más probable es que reaparezca en la adultez).
También puede empezar el asma en la edad adulta, en la que rara vez desaparece independientemente de cuando
empezó. Generalmente hay persistencia en la gravedad del asma en un mismo paciente.
2.2. CLASIFICACIÓN
Se clasifica en función de la etiología en asma alérgica o intrínseca y asma no alérgica o extrínseca. Según la
gravedad se clasifica en leve, moderado, grave o fatal. Actualmente se admiten varios fenotipos del asma
clasificados en 3 categorías: por criterios clínicos o fisiológicos; en relación con desencadenantes ambientales; y en
relación con su patrón inflamatorio.
2.3. PATOGENIA
Las vías aéreas están formadas (basta por favor) por un epitelio ciliado pseudoestratificado con células basales
ancladas a la membrana basal y recubierta por células columnares ciliadas y secretoras. El asma se produce por tres
fenómenos: inflamación (como la rinitis), hiperreactividad bronquial y obstrucción. Todas las estructuras de la VA
se afectan y colaboran en la patogenia.
o Inflamación: El mecanismo inmunológico puede estar mediado o no por IgE. Inicialmente, las células
presentadoras de antígeno presentan al alérgeno a los linfocitos Th2. Luego los linfocitos Th2 activados inducen
formación de interleucinas (IL 4, 5 y 13) y de moléculas de adhesión, y también activan a los linfocitos B que
producen IgE específica. Finalmente, la IgE se une a los receptores de mastocitos, eosinófilos y basófilos que
producen la sensibilización del sujeto. En exposiciones posteriores al alérgeno, este se une a la IgE específica
presente en las células diana y provoca la liberación de mediadores que contribuyen a la inflamación y aparición
de los síntomas. Por tanto, la inflamación crónica es el resultado de una compleja interacción de múltiples
células, donde destacan los procesos mediados por los eosinófilos en la patogenia del asma alérgica. Primero se
produce una reacción de hipersensibilidad tipo I y a medida que pasan los días se produce la de tipo IV mediada
por eosinófilos, suelen ir de la mano.
En el mecanismo no inmunológico, se describe la participación principalmente de las células de la pared de la

vía aérea, entre ellas, las células epiteliales, que producen citocinas, así como, las células endoteliales y
fibroblastos, que producen neuropéptidos cuando las fibras nerviosas son estimuladas por irritantes. Todo ello
contribuye a la persistencia y aumento de la respuesta inflamatoria.
116
Las siguientes estructuras se comprometen debido a la inflamación:
▪ Epitelio, la inflamación produce una disminución de las células ciliadas columnares (15-45%). Puede llegar a
haber interrupciones en la línea epitelial que protege de la entrada de alérgenos.
▪ Músculo liso, se produce hipertrofia e hiperplasia de la musculatura tanto de las vías centrales (tipo I) como
de las vías centrales y periféricas, que colabora a la estrangulación del bronquio.
▪ Glándulas secretoras submucosas, producen mucho moco que contribuye al estrechamiento de la VA y la
formación del tapón de moco. Aparecen los cristales de Charcot Leyden.
▪ Células secretoras del epitelio, normalmente secretan sustancias protectoras (relajan el músculo liso) y
sustancias que producen contracción del músculo liso. La inflamación altera esta regulación.
▪ Vasos sanguíneos, aumenta el flujo, la secreción bronquial y el edema mucoso.
▪ Sistema nervioso, las terminaciones nerviosas están hiperalgésicas (no me meto en definiciones ya) debido a
los productos generados por la inflamación.
▪ Células: macrófagos, células dendríticas, eosinófilos, neutrófilos, LTs activados, células estructurales
(epiteliales y lisas), fibroblastos y mastocitos (producen broncoconstricción aguda frente a alérgenos o
ejercicio provocando hiperventilación).
o Hiperreactividad bronquial: se produce una reacción exagerada con estrechamiento de las vías respiratorias en
respuesta a estímulos físicos, químicos o inmunológicos. Es una característica universal del asma, aunque no
exclusiva (EPOC, fibrosis quística, sanos). Puede variar con el tiempo, puede aumentar (exposición a alérgenos,
infecciones o productos industriales) o disminuir (intervenciones medioambientales o tto farmacológico).
o Obstrucción: se produce por la contracción del músculo liso como consecuencia de la liberación de mediadores
por las células inflamatorias. También colabora el edema mucoso por el aumento de permeabilidad de la
membrana capilar, la hipersecreción de moco que produce tapones de moco que estrechan la luz, y a la
reestructuración de las vías respiratorias que producen obstrucción irreversible (WTF) por el aumento de TGF-β
que induce la proliferación de fibroblastos y miofibroblastos.
▪ Reestructuración de las vías respiratorias. Se debe a alteraciones morfológicas y funcionales:

 Alteraciones morfológicas:
→ Epitelio respiratorio: denudación por apoptosis celular, disminución células ciliadas.
→ Depósito anormal de colágeno en subepitelio: colágeno I, III y V, tenascina, fibronectina y
proteoglicanos.
→ Hipertrofia, hiperplasia células caliciformes y glándulas mucosas: disminuyen la mucosidad.
→ Hipertrofia, hiperplasia músculo bronquial: I o II.
→ Aumento vascularización: angiogénesis y dilatación microvasculatura.
→ Degeneración cartílago y fibrosis pericartilaginosa.
 Alteraciones funcionales: se produce fibrosis subepitelial que impide el paso de células inflamatorias de
la submucosa al epitelio, aumento de grosor de la pared bronquial con obstrucción bronquial, y
disminución de la elasticidad bronquial.
Las causas del asma también pueden variar: en los 3-4 primeros años de vida, la inflamación bronquial que causa
el asma es debida, en muchas ocasiones, a infecciones víricas que en los sujetos predispuestos pueden causar una
intensa obstrucción bronquial. A partir de los 4 años y hasta pasada la adolescencia, el asma suele tener una causa
alérgica. Sin embargo, a partir de la tercera década el asma no suele ser alérgica.
La evolución el asma también varía en función de la edad, si aparece en los 3 o 4 primeros años de vida, en la mitad
de los niños el asma desaparecerá. Si lo hace a partir de los 4-6 años, el asma suele durar hasta pasada la
adolescencia, luego puede remitir, pero en la mitad de los pacientes reaparece a partir de los 30-40 años. La alergia
es el principal factor determinante de que un asma infantil persista en la edad adulta.
117
2.4. FACTORES DE RIESGO
2.5. FACTORES DESENCADENANTES
Dependiendo del área geográfica en la que vive la persona varían los alérgenos responsables de dicho asma. Los
ácaros del polvo y las cucarachas son algunos de los alérgenos más frecuentes en las zonas costeras. El polen de las
flores, malezas y hierbas en las zonas de interior, el pelo de los animales y los mohos se reparten por igual.
El asma alérgica y no alérgica tienen un componente hereditario muy importante. La posibilidad de que un hijo
tenga asma si uno de sus progenitores es asmático es del 25-50% y del 75% si ambos son asmáticos. Parece que la
presencia de asma en las mujeres hace que la probabilidad de herencia de asma sea más intensa. Sin embargo,
aunque el asma tenga un componente hereditario, el aumento de la frecuencia de esta enfermedad no se puede
atribuir totalmente al componente genético ya que se ha producido en un corto periodo de tiempo. Por tanto, nos
tenemos que fijar en factores ambientales, o en su influencia en la genética. Así el tipo de contaminación
atmosférica actual puede que esté más relacionada con el asma.
Cultura general del médico: Algunos pacientes asmáticos, no más del 10%, no pueden tomar antiinflamatorios como
la aspirina porque les puede provocar una crisis grave. Suelen ser pacientes no alérgicos, con asma grave y que
tienen además una sinusitis intensa. Estos pacientes suelen tolerar el paracetamol, el meloxicam y otro grupo de
antiinflamatorios llamados coxibs. Hay que borrar la idea de que en general por ser asmático no se pueden consumir
antiinflamatorios.
2.5.1. Principales aeroalérgenos
▪ Ácaros del polvo (D. pteronyssinus y D. farinae). Son muy potentes y provocan síntomas perennes porque
convivimos todo el año con ellos, aunque la proporción depende del clima, la estación del año, la temperatura
(25-30ºC) y la humedad (50-75%). No podemos detectarlos sin turbulencia en el aire, que es cuando más
riesgo de crisis asmática hay (más que crisis es una situación de asma persistente).
118
Los ácaros domésticos son de la familia Pyroglyphidae, de los géneros Dermatophagoides (donde entran los
de antes) y Euroglyphus. Los ácaros de almacenamiento son las familias Glycyphagidae y Acaridae (Asiro, L.
destructor, G. domesticus, T. putrescentiae).
▪ Cucarachas (cucapis para los que no puedan ni verlas). Los alérgenos procedentes de las cucapis han sido
identificados como una causa importante de rinitis y asma. Los alérgenos mayoritarios han sido identificados
en sus secreciones digestivas y cuerpo. Hay muchas especies y suelen encontrarse más frecuentemente en
las zonas de las cocinas y los baños. A mayor turbulencia, mayor detección en el ambiente.
▪ Epitelio de los animales. Los animales domésticos especialmente los gatos y los perros son una causa
frecuente de reacciones alérgicas en individuos con rinitis o asma alérgico. Los pacientes alérgicos al perro y
al gato pueden presentar síntomas agudos de asma a los pocos minutos de entrar en viviendas donde habiten
animales. Es más frecuente contra los gatos porque al lamerse la saliva juega un papel importante en su
mantenimiento en el hogar. En la mayoría de los casos, la sensibilización al gato es producida en un 90% por
un único alergeno del gato denominado Fel d1. Este es producido principalmente en las glándulas sebáceas
cutáneas y glándulas salivares aunque también puede estar presente en la orina de los gatos machos,
pudiéndose encontrar estos alérgenos en cualquier especie de gato. Las concentraciones de alérgeno de gato
disminuyen muy lentamente después de que el gato se haya ido, y en general son necesarios 6 meses para
poder obtener niveles similares a los que se encuentran en casas donde nunca hubo gatos.
Últimos e interesantísimos estudios, que no puedo citar por razones que aquí no corresponde mencionar,
indican que la alergia al gato puede cruzarse con la alergia al líquido seminal surgido del pito de un hombre
jamón. Esto es muy importante porque hay muchos hombres jamones y muchos gatos, por lo que obviamente
personas que disfrutan de la compañía de ambos seres pueden sufrir terribles consecuencias. En conclusión,
es hora de realizar un fondo común para comprarle la vacuna a aquellos que lo necesiten. Este trabajo no
presenta conflictos de intereses ni sesgo alguno, y por culpa de esta patología el investigador jefe de este
trabajo tampoco tiene sesgo (eh juanra).
▪ Polen. Es un alérgeno muy frecuente y los que desencadenan asma, corresponden a los procedentes de los
árboles y plantas que polinizan a través del aire (polinización anemófila) y no a través de los insectos
(polinización entomófila). A pesar de que el tamaño de los granos de polen es aparentemente muy grande
como para poder alcanzar con facilidad las vías aéreas más allá de la bifurcación traqueal, este suele
fragmentarse en partículas más pequeñas, normalmente tras periodos de lluvia. En general los pólenes de
árboles son los predominantes durante el invierno y principios de la primavera, los pólenes de las gramíneas
durante la primavera y los de las malezas durante el verano y otoño.
Los tipos de pólenes son:
 Poaceae (gramíneas – EXAMEN). Son la causa más importante de polinosis (mucha concentración de
Poles) en Europa. Los granos miden 20-45 µm de diámetro y presentan 50 granos/m3. Tiene influencia la
pluviosidad preestacional en otoño e invierno y la polinización es en primavera. Es más característico en
el centro de España en la época de polinización (abril-junio).
Subfamilia: Pooideae; géneros polinosis (Phleum, Dactylis, Lolium, Trisetum…).
 Oleaceae (olivo). Son causa de polinosis en el sur de España en la época de polinización que corresponde
con primavera (mayo-junio). Tienen gran capacidad aerovagante con influencia de la pluviosidad
preestacional en otoño e invierno. La expresividad clínica es de 150-400 granos/m3.
 Cupressacea. Pertenece a árboles de hoja perenne del orden de las coníferas (familia cupressaceae, son
150 especies repartidas en 19 géneros) que polinizan desde octubre a abril, pero sobre todo en el primer
trimestre del año (enero-marzo).
 Plantanaceae. Pertenece al plátano de sombra (todos estamos pensando lo mismo), platanus hybrida o
platanus acerifolia, árbol de hoja caduca que poliniza al inicio de la primavera (marzo).
119
▪ Hongos. Los hongos son organismos eucariotas heterotróficos que desarrollan estructuras filamentosas o
unicelulares y se reproducen mediante esporas. No tienen picos estacionales tan bien definidos como los
pólenes, estando presentes en el aire en forma de esporas durante periodos más prolongados de tiempo.
Los hongos del exterior más comunes son la Alternaria y Cladosporium, que crecen en las plantas y vegetación
en descomposición. Los hongos más importantes del interior de las viviendas son el Aspergillus y Penicillium.
La cantidad de hongos en el interior de las viviendas depende de varios factores, incluyendo la antigüedad
de la casa, materiales aislantes utilizados, sistema de calefacción y el uso de humidificadores y
acondicionadores de aire. La oscuridad, la humedad y la falta de ventilación favorecen el crecimiento de los
hongos. La cocina y el cuarto de baño suelen ser los lugares más contaminados por hongos.
2.6. CLÍNICA
La clínica cursa con tos seca, disnea sibilante y sensación de disnea que mejora espontáneamente o con
tratamiento, aunque en algunos pacientes la tos puede ser la única manifestación de la enfermedad, sobre todo en
niños. Sin embargo, estos síntomas no son patognomónicos, por ejemplo el edema agudo de pulmón también lo
produce. Su aparición es típicamente nocturna o en las primeras horas de la mañana por un posible predominio
parasimpático.
En los ataques agudos la clínica se acompaña de tiraje, hiperventilación y empleo de la musculatura accesoria. Antes
se decía que una condición para diagnosticar asma era oír sibilancias, pero es falso, pues en casos agudos muy
graves puede aparecer silencio auscultarorio.
2.7. FENOTIPOS ADULTOS 2.8. FENOTIPOS NIÑOS (TUCSON)
2.9. DIAGNÓSTICO
o Clínica. Debe haber sibilancias, opresión torácica, disnea y tos variables que ceden espontáneamente o con
tratamiento; también dificultad para llenar de aire los pulmones, hiperventilación y empleo de músculos
accesorios de la respiración, aumento de la producción de moco (espeso, pegajoso y difícil de expectorar); y
todo esto de predominio nocturno.
o Exploración física. Presencia de sibilantes y en casos agudos muy graves silencio auscultatorio. En niños puede
haber solo tos (variante tusígena del asma) y en el asma controlada los signos físicos pueden ser normales.
o Pruebas complementarias. Miden la obstrucción, hiperreactividad e inflamación bronquial.
▪ Obstrucción: se usa la espirometría con test broncodilatador.

Es una espirometría basal forzada que debe mostrar patrón
obstructivo con reversibilidad. Un patrón obstructivo es aquel
en el que el cociente FEV1/CVF es menor de 70% (el grado de obstrucción lo da la FEV1) y la reversibilidad se
ve cuando sobre esa espirometría, al dar varios pufs de β2-agonista, tras 10 min la FEV1 aumenta más del
12% y más de 200 ml (tienen que cumplirse ambas cosas, eso me lo dijo Coco <3), aunque en niños se permite
solo aumentar más del 12% y no el aumento tamaño de volumen. En ocasiones el test broncodilatador no es
útil y hay que dar glucocorticoides durante una semana, por si se pudiese estar enmascarado la reversión.
120
Es importante pensar que si el test broncodilatador
es negativo puede ser porque estamos ante la
situación basal, es decir, como el asma es reversible,
estamos haciendo el test en un momento en el que
no hay asma. En ese caso se hace el test de
broncoconstricción, que permite identificar una
posible hiperrespuesta bronquial, que es positiva
cuando se objetiva una caída del 15% en la FEV1
respecto al valor basal o cuando aparece una disminución incremental del FEV1 ≥ 10 % entre dos dosis
consecutivas. Esta prueba es más útil para confirmar el dx (sobre todo en asma de esfuerzo), ya que su
especificidad es del 95%, aunque su sensibilidad es del 60% (da falsos negativos, pero no falsos positivos). Se
reserva para casos especiales porque el asmático se puede poner muy mal, suele hacerse para asma laboral
por las implicaciones que tiene.
▪ Hiperreactividad de las VA: se usa metacolina o histamina, sobre todo para el dx de tos crónica.
▪ Inflamación bronquial: en la actualidad existen dos métodos, el análisis del óxido nítrico en el aire exhalado
que es una prueba no invasiva que mide la inflamación eosinofílica (sensibilidad relativamente buena); y el
análisis del esputo, que se suele inducir haciendo inhalar al paciente agua con un cierto contenido en sal
(más fiable que el anterior).
En los niños menores de 5 años es más difícil realizar estas pruebas por lo que en muchos casos uno se basa en
la clínica. Con más de 3 o 4 episodios de tos al año, sibilancias y respuesta a la medicación se acepta el
diagnóstico. El problema es conocer si es tipo alérgico o no, para ello, en niños mayores de 3 años podemos
hacer test cutáneos o, en caso de dudas, determinación de IgE específica en suero, teniendo siempre en cuenta
que un test cutáneo o serológico positivo aislado no implica necesariamente que el niño es alérgico (se necesita
una clínica acompañante sugestiva). En los niños menores de 3 años, desde el punto de vista práctico, no es
necesario realizar estudios alérgicos, especialmente si se presentan, exclusivamente, con exacerbaciones de
asma, no existen antecedentes familiares de padecimientos alérgicos y tampoco presenta otro tipo de patología.
Otras pruebas complementarias disponibles son las pruebas de imagen (RxTx normal o con hiperinsuflación y
TC con bronquiectasias), las pruebas cutáneas a neumoalérgenos habituales, pruebas hematológicas (IgE total y
específica), la pletismografía, variaciones en el PEAK-flow, el test de esfuerzo, etc.
121
2.9.1. Diagnóstico diferencial
2.10. TRATAMIENTO
o Medidas de evitación (en rinitis y asma alérgico):
▪ Polenes:
 Evitar excursiones al campo en época de polinización.

 En el coche las ventanillas cerradas, aire acondicionado con filtro antipolen.
 Evitar viaje en moto o bicicleta.
 No deporte al aire libre, evitar actividades de exterior.
 Vacaciones en zonas de baja polinización (playa).
 Gafas sol, evitar lentillas.
 No cortar el césped, no ropa a secar al aire libre.
▪ Ácaros:
 Fundas de colchón y almohadas con transpiración para evitar el paso de ácaros, fundas antiácaros.
 Lavar ropa de cama agua a 55-60ºC 1 vez/semana.
 Limpieza casa frecuente con mascarilla, aspirador filtros HEPA, paños húmedos.
 No alfombras ni moquetas, paredes sin telas ni empapeladas.
 En las habitaciones evitar muchos muebles, peluches, libros y objetos que acumulen polvo.
 Casas húmedas (65-70%) utilizar deshumidificadores.
 Cambio filtros aire acondicionado.
 Evitar animales domésticos, en el epitelio hay acumulación de ácaros.
▪ Epitelios:
 Evitación animal en el interior del domicilio, no mejoría instantánea. Si la evitación es imposible hay que
estar en zonas de la casa donde no haya alfombras, moqueta y el animal siempre fuera del dormitorio.
 Lavar animal 1 vez/semana.
▪ Hongos:
 Durante el tiempo húmedo hay mayor crecimiento de hongos, cuando es soleado y con viento hay más
liberación de esporas.
 Climas húmedos hongos durante todo el año.
 Recuento esporas alto en verano zonas templadas.
 Lugares de interior, hongos en función de humedad.
 Exposición laboral: producción quesos, embutido.
 Aire acondicionado: dispersión esporas que han crecido en agua de la deshumidificación.
 No alimentos fuera del frigorífico, no guardar ropa y zapatos húmedos.
o Tratamiento farmacológico: el tto es en escalada, por peldaños, con el objetivo de controlar la inflamación a
largo plazo, por lo que se usan fármacos de liberación sostenida de larga duración, los de corta se usan en crisis.
122
Los de rescate son:
▪ β2 agonista acción corta (SABA): relaja la musculatura bronquial, produce aclaramiento mucociliar y
disminución de la permeabilidad vascular. Inicio acción a los 15 min y dura 3-6 horas, siendo el pico máximo
a los 60-90 min.
▪ Anticolinérgicos: producen disminución del tono muscular, bloqueo reflejo broncoconstrictor y disminución
de la secreción glandular.
▪ Glucocorticoides en asociación con Formoterol (LABA): terapia MART (budesonida y beclometasona).
Los de mantenimiento son:

▪ Glucocorticoides inhalados: tienen efecto antinflamatorio (mejoría inflamación, intensidad, exacerbaciones,
HRB, obstrucción bronquial, evitación remodelado, calidad vida).
▪ Antileucotrienos: son broncodilatadores leve, pero con efecto antinflamatorio potente. Controlan la función
pulmonar, HRB, calidad de vida y el uso de β2 agonistas.
▪ β2 agonista de acción larga (LABA): relajan la musculatura lisa bronquial, producen mejoría del aclaramiento
mucociliar y disminución de la permeabilidad vascular. Cuando se asocian con un corticoide inhalado se
obtiene la mejor y más eficaz terapia.
▪ Cromonas, teofilina acción retardada, corticoides orales.
▪ Tiotropio, termoplastia.
▪ Ac monoclonales: dependiendo del fenotipo:
 Alérgico: Omalizumab (anti-IgE). Es un ac monoclonal humanizado que se une al IgE circulante evitando
la unión a sus receptores celulares y su degranulación. Se indica en el asma alérgica moderada-grave sin
control con medicación indicada. Disminuye la IgE circulante, regula receptores IgE, tiene efecto
antinflamatorio en la mucosa nasal y bronquial, y disminuye la expresión de receptores con alta afinidad
al IgE en células dendríticas lo que implica menor presentación de Ag y menor proliferación de LTs Th2.
 Eosinofilico: Reslizumab, Mepolizumab, Benralizumab (anti-IL5). Son anticuerpos clonales humanizados
que actúan frente al IL-5 indicados en asma eosinofílico grave no controlado.
o Inmunoterapia: se da una administración gradual de cantidades crecientes de vacuna de alérgenos alcanzando

una dosis eficaz que mejore los síntomas. En cuanto al SI se intenta producir una desviación del fenotipo Th2 a
Th1, una disminución de la presentación de ag a LTs específicos, una disminución de la cantidad de mastocitos,
basófilos y eosinófilos, y una disminución de la hiperactividad nasal, bronquial y conjuntival inespecífica.
Se indica sobre todo en la rinitis y asma alérgico asociado a medidas de evitación (tiene que haber correlación
entre clínica y sensibilización). La calidad de la inmunoterapia depende de la estandarización (potencia y
estabilidad) con dosis de 5-20 µg alergenos mayoritarios durante 3-5 años.
123
3. ENFERMEDADES ALÉRGICAS PULMONARES (no importante)
3.1. NEUMONITIS POR HIPERSENSIBILIDAD O ALVEOLITIS ALÉRGICA EXTRÍNSECA (NH)
Es un grupo de enfermedades en el que se produce una inflamación de las partes distales del pulmón como
consecuencia de la inhalación de polvos de materia orgánica y compuestos químicos. El pulmón del granjero, el
pulmón del cultivador de setas, el pulmón del carpintero y el pulmón del cuidador de aves son algunos ejemplos de
esta enfermedad. La materia orgánica es susceptible de contaminarse por diferentes microorganismos (bacterias y
hongos) en determinadas condiciones de temperatura y humedad, siendo la verdadera causa de la enfermedad.
Los pacientes tienen disnea, tos y otra sintomatología sistémica asociada como postración. En el caso de la
presentación aguda, es característica la aparición de síntomas gripales. En la forma subaguda, los pacientes
presentan tos con expectoración y disnea con el esfuerzo físico. En la forma crónica, el paciente experimenta tos
con expectoración y disnea, que se van instaurando de manera lenta y gradual.
El hecho de que en un mismo entorno no todos los pacientes desarrollen la enfermedad hace sospechar que exista
un cierto tipo de predisposición genética. Es más frecuente en varones en edades medias de la vida, pero esto
puede ser debido a su asociación a determinados trabajos. El tabaco parece ser un factor protector para el
desarrollo de esta enfermedad porque disminuye la respuesta inmunológica (una vez que la enfermedad se
desarrolla, no modifica su evolución y puede predisponer a formas más graves y crónicas). El factor más importante
para el desarrollo de esta enfermedad es el derivado de la cantidad de partículas inhaladas, consecuencia de la
concentración de material orgánico al que se encuentran expuestos los pacientes en un ambiente concreto.
Para el diagnóstico de esta entidad no existen pruebas específicas. Se puede hacer determinación de Ac de tipo IgG
frente a una materia orgánica concreta, pero las primeras pruebas a realizar son los estudios radiológicos, como
son Rx tórax o TAC (mejor sensibilidad y resolución), junto con pruebas de función pulmonar (espirometría). Lo
más característico son los infiltrados como nódulos de pequeño tamaño en los estudios radiológicos y un patrón
restrictivo en la espirometría con disminución de la difusión. El siguiente paso será la realización de un estudio del
lavado broncoalveolar mediante broncoscopia, donde encontraremos inflamación con predominio de los
linfocitos. Si esta prueba no es confirmatoria, puede ser necesaria la realización de una biopsia pulmonar mediante
broncoscopia o toracoscopia, en donde se suele observar diversos grados de fibrosis e inflamación característica.
El único tratamiento farmacológico utilizado para la mejoría de los síntomas son los corticoides. También es lógico
y eficaz eliminar el contacto con el agente responsable.
3.2. ASPERGILOSIS BRONCOPULMONAR ALÉRGICA (ABPA)
El Aspergillus fumigatus es un hongo de distribución amplia, que raramente causa infección en personas sanas sin
inmunodepresión. Sin embargo, en ocasiones, nos encontramos reacciones de hipersensibilidad a dicho hongo, lo
que se conoce como ABPA. La colonización de las vías respiratorias asmáticas por Aspergillus induce una intensa RI
mediada por IgE e IgG, superpuesta a la inflamación bronquial asmática. Los episodios repetidos de obstrucción
bronquial, inflamación y retención mucosa pueden producir bronquiectasias, fibrosis y compromiso respiratorio.
Se caracteriza clínicamente por asma, tos productiva, inflamación pulmonar y de las vías aéreas, eosinófilos
elevados en sangre y esputo, sibilancias, disnea, febrícula y MEG. Hay 5 estadios evolutivos: episodio agudo (I),
remisión o asintomático (II), exacerbación recurrente (III), asma corticodependiente (IV) y fibrosis pulmonar (V).
Para realizar el diagnóstico de ABPA se requiere la presencia de asma alérgica, en general de larga evolución,
infiltrados pulmonares, bronquiectasias centrales, eosinofilia en sangre y esputo, hipersensibilidad frente a
Aspergillus (demostrada mediante reacción cutánea inmediata inflamatoria) positiva y Ac precipitantes en suero y
los niveles elevados de IgE sérica total y específica.
El tto de la ABPA tiene como objetivo el tratamiento del asma asociada y el control de los episodios de inflamación
aguda. Los corticoides son el tratamiento de elección, pero los inhalados no previenen los episodios agudos. Los
fármacos antifúngicos pueden reducir la cantidad de corticoides. En casos más graves se puede usar omalizumab.
124
TEMA 14. ALERGIA A ALIMENTOS
No es lo mismo decir que un paciente es alérgico que intolerante. La alergia es una respuesta inmunológica, son
reacciones de hipersensibilidad mediadas por IgE en su mayoría (las mediadas son en las que nos vamos a centrar hoy)
por lo que son inmediatas la mayoría, aunque tardan 30-60 minutos (un poco más que las reacciones alérgicas comunes
como a fármacos).
No siempre tienen que ser respuestas

desencadenadas por la ingesta, puede ser
por contacto del alimento con la piel o
inhalación. Es importante también saber
que puede existir reactividad cruzada
entre alergenos inhalados y alergia a
alimentos, de forma que un paciente
alérgico lo sea a ambos alérgenos.
La intolerancia alimentaria es, en

definitiva, una hipersensibilidad no
alérgica a los alimentos.
1. ALERGIA ALIMENTARIA. ETIOPATOGENIA, FISIOPATOLOGÍA Y EPIDEMIOLOGÍA
Solo un tercio de las reacciones se pueden confirmar con un estudio alergológico completo. Afecta al 1-3% de la
población, siendo más común en menores de 3 años (8%). De forma que es una patología de prevalencia alta.
Los mayores alérgenos alimentarios son leche (PLV: proteínas de leche de vaca), huevos, cacahuete, frutos secos,
frutas, pescado, marisco, soja, trigo y legumbres. La importancia de los alimentos depende de la edad, del área
geográfica y las costumbres gastronómicas de este (por ejemplo, en EEUU y en casa de Lucía comen mucha crema de
cacahuete, por lo que una alergia al cacahuete en EEUU y en casa de Lucía tiene mayor impacto que en España) y de
la aerobiología del medio (depende de los alérgenos que haya en el ambiente, aquí en Madrid es muy común el polen).
Las manifestaciones clínicas son variadas: desde afectación cutánea, síndrome de alergia oral (típico en niños, se
comen algo y empiezan a decir que les pica la boca), manifestaciones digestivas, broncoespasmo, y hasta shock
anafiláctico por degranulación masiva de los mastocitos. No todos los pacientes tienen síntomas digestivos porque el
pH ácido del estómago se encarga de desnaturalizar las proteínas, de forma que no se reconoce como alergeno.
Los alérgenos son conjuntos de aminoácidos, generalmente lineales, de forma que muchos son conformacionales; si
yo desnaturalizo esa proteína en el estómago, no lo reconozco como alérgeno porque mis IgE no están preformadas
para la proteína desnaturalizada. Por esto también, como veremos a continuación, la forma de presentación del
alimento puede hacer que varíe la respuesta del paciente; no es lo mismo un tomate al natural, que frito o que triturado,
por eso a Lucía no le gusta el natural, porque según ella es alérgica (lo siento, hoy la he cogido contigo).
El diagnóstico se hace mediante una HC compatible, pruebas en PRICK (son las pruebas cutáneas de la alergia, se trata
de una determinación específica de IgE cutánea; cuando se hacen se pinchan alérgenos intradérmicos y se mide el
habón que aparece como reacción), determinaciones de IgE específicas en suero, y pruebas de provocación oral
(consiste en hacer al paciente ingerir el alimento al que tiene alergia; se hace en casos aislados, solo si las que hemos
nombrado antes no son concluyentes, hay mucha duda o tiene importancia el alimento del que estamos hablando en
la dieta del paciente; no hay que hacerlas de forma sistemática porque hay personas que se ponen muy malas, y
aunque se haga en medio hospitalario, puede ser grave).
Es muy importante tener en cuenta que el hecho de tener un prick cutáneo o una IgE en suero especifica positivos sin
clínica no indica que eres alérgico. Estas pruebas, por tanto, nunca son patognomónicas, siempre necesitan
acompañarse de sintomatología de alergia. Por eso podemos decir que es un diagnóstico clínico.
125
De forma que, para realizar el diagnóstico de una alergia alimentaria mediada por IgE, debemos tener en cuenta los
siguientes criterios:
• El diagnóstico es fundamentalmente clínico.
• Las exploraciones complementarias de determinación de IgE en suero y PRICK carecen de valor aisladamente
(necesitamos sí o sí clínica acompañante para hacer el diagnóstico).
• No existe una patología o prueba patognomónica.
• Secuencia ingestión-clínica compatible (primero como el alimento y tras unos 30 minutos me aparece la clínica, no
antes de la ingesta ni varias horas después).
• Aparece sintomatología derivada de la liberación de mediadores de mastocitos y basófilos; hay afectación de

órganos o sistemas aislada o combinadamente (se puede afectar la boca y el estómago a la vez, por ejemplo).
• Las reacciones alérgicas pueden darse a cualquier edad (aunque es raro que aparezcan si antes se toleraba durante
mucho tiempo el alimento, pero si lleva mucho tiempo sin comerlo y ya no lo tolera ninguna de las veces que lo
come -no sirve que algunas sí y otras no, siempre que lo tome en la misma forma- sí que puede ser una alergia).
• Repetición de la sintomatología tras la nueva ingestión (pero con la misma forma, porque hay alérgenos que son
epítopos conformacionales, como ya hemos visto.
• Habitualmente periodo de tolerancia previa variable (la primera vez que lo comes no tienes los anticuerpos
preformados, sino que a partir de las primeras ingestas los vas desarrollando, y a ese tiempo en el que se desarrollan
es lo que conocemos como período de tolerancia previa.
Datos en contra del diagnóstico de alergia a alimentos (que nos hacen pensar que lo que tiene el paciente no es una
alergia, sino otra entidad) son sintomatología tardía (aparece varias horas o días tras la ingesta del alimento),
tolerancia posterior al alimento (lo vuelvo a comer en la misma forma y no me pasa nada, pues no es una alergia) y la
aparición de síntomas o reacciones adversas que no encajan claramente con las aceptadas como mediadas por IgE.
La sintomatología de las reacciones por IgE incluye síntomas cutáneos, urticaria aguda y angioedema, dermatitis
atópica, síndrome de alergia oral y rechazo al alimento.
Hay factores que influyen en el tipo y gravedad de las manifestaciones clínicas:
• Intensidad de la sensibilización, pues no todos los alérgicos van a responder con la misma intensidad frente a la
exposición de un alérgeno.
• Cantidad de alimento (dosis umbral).
• Tipo de alimento:
o EEUU: frutos secos (cacahuetes sobre
todo, 30/32 casos mortales).
o Europa: 4/8 casos mortales por leche de
vaca.
• Presentación del alimento:
o Crudo y cocinado.
o Grado y tipo de procesado.
o Presentación: contenido en grasa, ingestión o no del caldo de cocción…
• Circunstancias acompañantes o desencadenantes:
o Ejercicio (es un catalizador, puede que si me lo como no me de alergia, pero si me lo como y salgo a correr sí).
Es raro, no es lo frecuente.
o AINES, antiácidos.
o Pacientes asmáticos.
126
2. TRATAMIENTO
• Dietas de evitación.
• Desensibilización oral o inmunoterapia oral.
• Fármacos preventivos:
o Cromoglicato disódico y montelukast: Para el tratamiento de niños con alergia a múltiples alimentos, aunque en
los estudios que se hicieron acerca de su uso no hubo datos concluyentes.
o Omalizumab: el principal problema es el tiempo del tratamiento, porque no se puede estar poniendo toda la
vida una inyección (o sí, está discutido); solo en pacientes muy alérgicos y a muchas cosas, con mucho riesgo de
sufrir episodios agudos graves.
2.1. TRATAMIENTO DE LAS REACCIONES AGUDAS
o Antihistamínicos orales o parenterales.

o Corticoides orales o parenterales.
o Adrenalina intramuscular.
o Broncodilatadores.
o Importante darles un kit medicación de emergencia y entrenar en la consulta para que sepan reaccionar en casa
ante una reacción alérgica, ya que el tiempo es crucial por la obstrucción faríngea y puede que no dé tiempo de
llegar al hospital; enseñarles cómo funcionan las plumas.
2.2. TRATAMIENTO DE LA ALERGIA A LOS ALIMENTOS
o Alimentos hipoalergénicos:
▪ Procedimientos físicos: tratamiento térmico.

▪ Procedimientos químicos: hidrólisis enzimática.
▪ Modificación genética.
o Inmunoterapia:
▪ Subcutánea: sobre todo al cacahuete, por la elevada frecuencia de reacciones sistémicas.

▪ Sublingual: se han creado para la avellana y el melocotón; dan buenos resultados.
▪ IT polen de abedul/gramíneas para tratar alergia a frutas relacionadas: resultados contradictorios.
o Desensibilización oral: Ha arrojado buenos resultados con leche y huevo, iniciándose con otros alimentos.
2.3. PREVENCIÓN
o Prevención primaria: Se hace en niños de alto riesgo alérgico (con ambos padres alérgicos o con un padre y un
hermano alérgicos):
▪ Mantener lactancia materna 4-6 meses.

▪ Evitar tomas de fórmula adaptada de PLV en la maternidad y a lo largo de toda la lactancia materna.
▪ Si está con lactancia materna y necesita suplemento, dar un hidrolizado extenso de PLV.
▪ Si está con lactancia artificial desde el nacimiento, continuar con fórmula adaptada de leche de vaca, no
precisa hidrolizado o fórmula especial.
▪ Retrasar introducción de alimentos más alergénicos.
o Evitación de alérgenos:
▪ Dieta totalmente exenta de los alimentos responsables.

▪ Correcta identificación de los alimentos que pueden desencadenar una reacción alérgica.
▪ Fuentes de exposición inadvertidas o alérgenos ocultos.
▪ Conocimiento de las reacciones cruzadas.
127
3. ALERGIA A LOS DIFERENTES ALIMENTOS
3.1. ALERGIA A LA LECHE
Se refiere a la leche no humana, de tal manera que en estos sujetos el sistema inmunitario reconoce los epítopos
o determinantes antigénicos que son diferentes a la de la leche humana, produciendo una respuesta inmunológica.
El principal alérgeno de la leche es la caseína, que supone el 80% del total de las proteínas de la leche de vaca.
También se puede dar una reacción cruzada de leche de vaca con leche de cabra u oveja
Los pacientes con alergia a la leche de vaca e IgE específica frente a la sero-albúmina bovina (BSA) pueden tener
reacciones alérgicas cruzadas a la carne de vaca, sobre todo si está la carne poco hecha, ya que son alérgenos
sensibles a altas temperaturas. Además, entre los alérgicos a la leche hay un asociación con la alergia al huevo del
50% (es decir, el 50% de los alérgicos a la leche de vaca son alérgicos al huevo, sobre todo a la clara, que es donde
más encontramos la albúmina).
El mecanismo por el que se produce es que hay una disminución del TFG-β1 en el calostro de la madre por
predisposición genética, de forma que no se promueve la formación de IgA en la mucosa, y estas inmunoglobulinas
ausentes son sustituidas por IgE y aparece la alergia a alimentos. La clínica depende del grado de sensibilización y
de la cantidad de alimento
3.1.1. Epidemiología
La alergia empieza en el 1º año de vida, que es cuando se empieza a introducir en la dieta. Hay casos en los que
aparece desde el nacimiento, si hay durante el embarazo un paso de proteínas a través de la placenta, pero es
muy raro. La prevalencia es del 2-3 % entre la población general en el primer año de vida, y se va perdiendo a
lo largo de los 3 primeros años de vida. Es una alergia excepcional en la edad adulta.
La base genética es una suma de una herencia poligénica más diversos factores ambientales, como es la
lactancia materna prolongada y administración intermitente en los primeros meses de leche de vaca. No incluye
la sobrecarga de proteínas de vaca durante la gestación ni el uso de leches artificiales (es decir, beber mucha
leche durante la gestación y emplear fórmulas artificiales en la lactancia en vez de la leche materna no influye
ni propicia la aparición de esta alergia).
3.1.2. Clínica y diagnóstico
La clínica depende del grado de sensibilización y de la cantidad de alimento. El 7% presentan síntomastología

cutánea, y también se puede manifestar en forma de síndrome de alergia oral y de síntomas digeestivos.
El diagnóstico se basa en una clínica compatible en conjunto con una demostración de Ig positivos. Para la
demostración de IgE tenemos dos tipos de pruebas:
▪ Prick test (positivo en el 99% de todos los pacientes, pero no diferencia los alérgicos de no alérgicos, porque
para eso necesitamos la clínica). Alto VPN (97%), lo que nos indica que es un test muy sensible.
▪ Ig específica en suero: Más cara y tampoco diferencia entre alérgicos y no alérgicos. Niveles elevados se
asocian con alergia y más bajos con tolerancia (aumenta el VPP de las pruebas cutáneas)
En casos de duda será necesario hacer uso de pruebas de provocación oral, que consisten en la administración
del alimento en cantidades crecientes, con intervalos de tiempo establecidos, hasta llegar, en caso de no
observarse reacción, a la cantidad equivalente a una ración habitual, en función de la edad del individuo; lo
normal es que, a menos que se haya puesto tratamiento, el test de provocación sea positivo.
3.1.3. Tratamiento
Se debe seguir una dieta excluyendo la leche de origen animal y sus derivados, y deben abstenerse de productos
que la contengan. Pero esto no siempre es fácil porque es un alérgeno oculto de muchos productos: fiambres,
embutidos, concentrados de caldo, algunos geles de baño, conservantes…
128
También se puede optar por la inmunoterapia, desensibilización o inducción de tolerancia: administración de
dosis pequeñas de leche de forma diaria, que son incrementadas cada semana en la consulta (y se mantiene la
dosis en casa una semana) hasta conseguir la tolerancia de dosis habituales. Tiene una eficacia del 80%.
3.2. ALERGIA AL HUEVO
La mayoría de las personas alérgicas al huevo, lo son a la clara de huevo. Esto se debe a que hay mayor cantidad de
proteínas en la clara, siendo los principales alérgenos la ovoalbúmina y ovomucoide, parcialmente estables al calor
(más sensible el ovomucoide), por lo que puede haber personas alérgicas capaces de consumir huevo cocinado.
Sin embargo, existe una situación especial que consiste en la aparición de síntomas alérgicos para la yema de huevo
en la edad adulta, años después de haber tolerado bien huevo anteriormente, y es lo que se conoce como síndrome
de ave-huevo.
3.2.1. Epidemiología
Se trata de la causa más frecuente de alergia alimentaria en los niños menores de 12 años, siendo su prevalencia
de 0.5-2.7% de la población general en los primeros años de vida. Es muy raro su inicio antes de los 2 años de
edad, ya que es cuando los niños empiezan a introducir en la dieta el huevo. Es una alergia que con la edad
tiende a desaparecer.
En los adultos se describe una prevalencia de casi un 1% de tener la IgE específica positiva frente al huevo, pero
solo el 50% de los casos presentan una reacción alérgica si ingieren este alimento (por tanto solo ese 50% son
alérgicos, porque recordad que prueba positiva sin clínica no es alergia).
3.2.2. Clínica y diagnóstico
La clínica es variable, similar a la anterior, pudiendo ir desde un simple síndrome de alergia oral hasta los casos
más graves con shock anafiláctico. Hay una serie de factores de riesgo para desarrollar alergia al huevo, y para
presentar unos cuadros más graves en caso de sintomatología, y estos son una elevada carga alérgica familiar,
tener dermatitis atópica concomitante, y haber presentado alergia previa a otros alimentos.
Hay la posibilidad que exista una fase de sensibilización previa a su introducción en la dieta, aunque como con
la leche esta es rara. Se puede deber a paso de alérgenos intraútero (muy raro), a la lactancia materna o a
contactos inadvertidos orales o cutáneos (el niño lo toca todo y luego se lleva las manos a la boca, y si hay
alergenos en las manos va a tener la capacidad de ir sensibilizándose).
El diagnóstico es similar a la alergia a la leche (clínica más demostración de IgE en PRICK cutáneo o serología
para IgE específicos). Si hay dudas en el diagnóstico realizaremos una prueba de provocación.
3.2.3. Tratamiento
El tratamiento se basa en dietas de evitación o inducción de tolerancia oral. Al igual que la leche, es un alérgeno
oculto por lo que no siempre resulta fácil eliminarlo por completo.
Es importante tener en cuenta que hay vacunas comercializadas cultivadas en embrión de huevo (triple vírica,
gripe, fiebre amarilla, hepatitis A). En cuanto a la actitud a tomar respecto a las vacunas, nos vamos a fijar en si
el paciente ha tenido un shock anafiláctico anteriormente. Si lo ha tenido, no se puede poner. Si no lo ha tenido,
se pone 1/10 parte y, si todo va bien y no hay reacciones ni síntomas, a los 30 minutos se pone el resto.
3.3. ALERGIA A CARNES
La prevalencia de la alergia a la carne es muy baja. Si miramos la carne de los mamíferos:
o Ternera: Algunos pacientes alérgicos a PLV (proteínas de la leche de vaca) y sensibilizados a BSA (albúmina sérica
bovina) pueden tener síntomas con carne poco hecha.
129
o Cerdo: Son casos aislados. Sí está descrito el síndrome gato-cerdo, en el que una persona alérgica a
los gatos también reacciona a la carne de cerdo o alimentos con cerdo con síntomas por reactividad cruzada.
o Cordero: Es la menos alergénica de las carnes de mamíferos.
o Conejo: Casos aislados. Sí que puede haber reacciones por epitelio conejo, seguidas de anafilaxia tras la ingesta.
o Caballo: Casos aislados.
Hay que tener cuidado porque se puede producir una sensibilización a seroalbúminas de epitelio de un mamífero
por vía inhalada (es decir, inhalamos estas partículas alérgicas del ambiente al estar cerca de algún mamífero, ya
que están presentes en sus epitelios) y se desarrolla alergia alimentaria a carne de otro mamífero.
Por último, en cuando a las alergias a la carne de ave, lo más común es que se desarrolle el síndrome ave-huevo,
que es una patología alérgica en la que los pacientes comienzan a desarrollar síntomas respiratorios tras el contacto
con aves y, posteriormente, desarrollan clínica sistémica tras la ingesta de huevo. Este síndrome se debe a los
principales alérgenos de las aves que son α-livetinas, α-parvalbúmina, miosina.
3.4. ALERGIA A PESCADOS Y MARISCOS
3.4.1. Alergia a pescados
Ocupan el tercer lugar en prevalencia tras la leche y el huevo. Las reacciones alérgicas al pescado aparecen en
los primeros años de vida, coincidiendo con la introducción del pescado en la dieta (hacia el primer año de
edad). Esta alergia puede perdurar durante décadas o incluso toda la vida. A veces en niños puede desaparecer,
aunque no es como las anteriores que casi siempre desaparece a medida que se crece.
En la mayoría de las respuestas alérgicas al pescado, es una respuesta mediada por la presencia de IgE específica
frente a proteínas de pescado. Sin embargo, en otras ocasiones, aunque mucho menos frecuentemente, el
paciente presenta reacciones probablemente inmunológicas, pero sin la participación de la IgE. Esto es por lo
que al principio del tema veíamos que las reacciones alérgicas podían estar mediadas o no por IgE.
El cuadro clínico aparece 60- 90 minutos después de la ingestión del pescado y está caracterizado por vómitos
repetidos e incoercibles, que a veces se acompañan de diarrea y de afectación del estado general, con distensión
abdominal e hipotensión. Es un cuadro que cede lentamente a lo largo de varias horas.
En otras ocasiones, el pescado puede estar infectado por parásitos y quien lo ingiere, si es alérgico a dicho
parásito, desarrollará una reacción alérgica. Principalmente se trata de la larva de un parásito llamado Anisakis
simplex (ahora vamos a ver la alergia al Anisakis). Pero lo importante es saber que hay que realizar un
diagnóstico diferencial entre alergia al pescado vs alergia a anisakis.
En España, la mayoría de las reacciones alérgicas a pescados se produce por pescados gadiformes (merluza,
bacaladilla) y pleuronectiformes (gallo). La alergia a los escombriformes (atún, bonito, caballa) y a xiphiadae
(pez espada) es menos común, y algunos pacientes con alergia a otras familias de pescados pueden tolerarlos.
Los principales alérgenos del pescado son unas proteínas pertenecientes al grupo de las parvalbúminas que se
encuentran en las células musculares de las diferentes especies de pescado. Son proteínas termoestables, por
lo que no se modifican al cocinarlas. Las parvalbúminas de las diferentes especies de pescado son muy similares,
pero no son idénticas. Esta similitud explica que la mayoría de los pacientes alérgicos al pescado lo sean a
diferentes especies de pescado a la vez, pero que a la vez pueda haber casos en que no todos los pescados o
grupos de pescados están implicados.
La alergia al pescado es independiente de la alergia al marisco, aunque puede haber pacientes que presenten
ambas a la vez. La sintomatología y el diagnóstico es similar al de las otras alergias. El tratamiento consiste en
evitar el pescado, incluso el contacto con este o inhalar sus vapores al cocerlo (la mera inhalación puede
desencadenar una reacción alérgica grave).
130
3.4.2. Alergia al marisco
La alergia al marisco es más frecuente entre los adultos que en la población infantil, y cuando aparece en la
infancia suele ser muy persistente (igual que pasaba con los pescados). La manipulación de los mariscos y
pescados puede originar reacciones alérgicas respiratorias y cutáneas (evitar contacto e inhalación de vapores).
La alergia a los crustáceos (camarones, langostinos, cangrejos, percebes) está más extendida y mejor analizada
que la alergia a los moluscos (mejillones, almejas, berberechos, chipirones).
La gamba es el crustáceo más estudiado y el primero en el que se caracterizó su alérgeno principal, una proteína
termoestable del grupo de las tropomiosinas, que supone el 20% de las proteínas solubles de la gamba. Las
tropomiosinas alergénicas son las de los invertebrados, pudiendo encontrase en crustáceos como en moluscos,
pero también en ácaros, las moscas de la fruta o las cucarachas, siendo esto el nexo de unión entre las alergias
a crustáceos o moluscos y la alergia respiratoria a los ácaros.
3.4.3. Anisakis
Hasta el 80% de algunos pescados como merluza o bacaladilla pueden estar parasitados al comprarlos. Cuando
llegan al estómago, se adhirieren a sus paredes y segregan unas sustancias que son las que ocasionan la reacción
alérgica en la mayoría de los casos.
Las reacciones alérgicas se producen cuando la larva se ingiere viva, por tanto podemos prevenirlas matándola
antes de ingerir el pescado (es posible que si la alergia es a un componente anatómico del anisakis, aunque esté
muerto nos siga provocando la alergia, así que aunque es raro, debemos tener cuidado).
Las formas de matar al parásito son:
▪ Congelar a -20º, mínimo 24h, aunque mejor 72h (cuanto más tiempo mejor).
▪ Cocinar a +60º durante al menos 10 min.
3.5. ALERGIA A FRUTAS Y VERDURAS
La alergia a frutas es la causa más frecuente de alergia a los alimentos en niños mayores de 5 años y en los adultos.
Su habitual asociación a la alergia al polen (reacción cruzada) explicaría en parte su elevada frecuencia en la
población menor de 15 años y en los adultos. Debido a su inicio en edades más mayores, tiende a permanecer más
tiempo, incluso de por vida.
Las frutas rosáceas (melocotón, manzana, pera, cereza, albaricoque, ciruela, nectarina, fresa, zarzamora y
almendra) inducen el 70% de todas las alergias a frutas, siendo lo más frecuente la asociación de alergia al
melocotón (de hecho, es raro que haya alergia a una fruta de esta familia sin que exista alergia al melocotón). Otras
frutas implicadas frecuentemente en fenómenos de alergia son el kiwi, el mango, la piña, el melón, la sandía, el
aguacate o la uva.
En el caso del melocotón se pensaba que la alergia era provocada por la piel de esta fruta, pero realmente se ha
comprobado que son las proteínas que contiene la propia piel las causantes de la alergia a esta fruta.
Entre las verduras que más frecuentemente causan alergia destacan las hortalizas tipo tomate, lechuga, zanahoria,
apio, col, berenjena o pimiento. Otras verduras de uso habitual como la cebolla, el ajo, la espinaca, la calabaza y el
espárrago también han sido descritas en reacciones alérgicas, aunque ya con menor frecuencia. Finalmente, otros
vegetales que hay que tener en cuenta son las especias, se puede ser alérgico a cualquier parte del vegetal.
Existen unas proteínas que se asocian al citoesqueleto de un gran número de plantas y que participan en la forma
y el movimiento de las células del mundo vegetal. Estas proteínas se llaman profilinas, y se consideran verdaderos
paralérgenos responsables de la reactividad cruzada entre frutas, verduras y pólenes.
Hay una serie de factores favorecedores de que se produzca esta alergia, entre los que encontramos ejercicio físico,
consumo de alcohol, AINEs, personas con atopias, mujeres 10-25 años.
131
3.6. ALERGIA A CEREALES, LEGUMBRES Y FRUTOS SECOS
Los frutos secos son, con las frutas, la primera causa de alergia alimentaria en los adultos y una de las primeras en
la edad infantil. Los cereales y las legumbres tienen una importancia epidemiológica menor.
La alergia a cereales se manifiesta clínicamente como los otros casos de alergia alimentaria, con síntomas que
afectan a la piel (urticaria o eccemas), tubo digestivo (dolor abdominal, vómitos o diarrea) o al aparato respiratorio
(disnea, sibilancias, estornudos, rinorrea, lagrimeo, enrojecimiento ocular o eccema palpebral). Este tipo de
presentación es más frecuente en la infancia y con el tiempo tiende a desaparecer.
El caso del trigo se considera una de las sensibilizaciones que más se relaciona con la dermatitis atópica en la
infancia, exacerbando las lesiones de la piel, mientras que en los adultos esto es sólo ocasional.
Los frutos secos también presentan reacciones de alergia cruzada. La avellana es probablemente el fruto seco que
más reacciones alérgicas provoca, aunque hay que tener en cuenta, como siempre, las distintas edades de los
pacientes y las diferencias geográficas. En España, la nuez o la almendra se relacionan con un mayor número de
reacciones alérgicas, pero porque se consumen más que la avellana.
En los niños la sensibilización a un único fruto seco es más habitual, mientras que en los adultos suelen presentar
sensibilizaciones múltiples. Parece ser que esto se produce por una exposición progresiva a estos alimentos con la
edad. Es probable, además, que los fenómenos de reactividad cruzada entre los frutos secos, y entre los frutos
secos y pólenes, sean los causantes de este aumento de la sensibilización.
132
TEMA 15.1. ANAFILAXIA
La anafilaxia es una reacción sistémica de hipersensibilidad inmediata tipo I caracterizada por el edema de muchos
tejidos y una reducción de la presión arterial, secundaria a la vasodilatación. Por tanto, es una reacción inmediata
(sucede en minutos o pocas horas) y generalizada, potencialmente mortal, secundaria a la liberación masiva de
mediadores de mastocitos y de basófilos, y secundariamente de otras células inflamatorias.
El término viene de ana-phylasis = falta de inmunidad. Lo acuñaron Richet y Portier a principios del siglo XX a través
de experimentos con perros a los que se exponía al veneno de la anémona. Cuando había tolerancia, se hablaba de
phylasis y cuando los perretes se ponían malitos, se hablaba de ana-phylasis.
El evento más importante de la anafilaxia es la activación de mastocitos y basófilos con liberación de mediadores
(principalmente histamina y triptasa), aunque también se activan otras rutas inflamatorias. Los mastocitos o células
cebadas son células que se sintetizan en la medula ósea a partir de precursores hematopoyéticos y se encuentran en
órganos con tejido conectivo, no es sangre periférica. Por tanto, la patología relacionada con la degranulación de
mastocitos afectará a piel, ojos, nariz, via respiratoria, tubo digestivo…dando lugar a una enfermedad sistémica.
La activación de las células inflamatorias se puede deber a distintos factores, siendo los más comunes los antígenos
extraños:
• Alimentarias: cacahuetes, gambas, pescado, melocotón, sésamo, leche, huevos, soja…

• Picaduras de insectos (inmunópteros).
• Farmacológicas: β-lactámicos, AINES, antibióticos…
• Otros: látex, semen, aeroalergenos, contrastes iodados, agentes físicos, factores emocionales…
Es una entidad difícil de diagnosticar, frecuentemente infradiagnosticada y por lo tanto tratada de forma inadecuada.
No existen estudios multicéntricos y solo se han realizado estudios pequeños que difieren en cuanto a la prevalencia
(3,2-30/100.000 habitantes/año) y a mortalidad (0,05-2%). La mortalidad no es muy alta en anafilaxia, pero si en shock
anafiláctico.
Existen unos factores de riesgo para su aparición:
• Atopia: es un factor de riesgo para la anafilaxia en general. Se asocia más a los casos de anafilaxia por alimentos o
látex o inducida por el ejercicio, siendo esta relación mucho menor en el caso de alergia a medicamentos o a
himenópteros.
• Área geográfica: más frecuente en latitudes del norte, lo que sugiere un papel para la exposición solar y,
posiblemente, los niveles de vitamina D.
• Sexo: en niños menores de 15 años es más frecuente en varones, tras esta edad es más frecuente en mujeres (pero
tras la menopausia se equilibra).
• Situación socioeconómica: más frecuente en población más rica.
• Tipo de exposición al alérgeno: más frecuente si hay exposiciones intermitentes.
Cuando se produce hipotensión, recibe el nombre de shock anafiláctico. Los pacientes que tienen mayor riesgo de
presentar anafilaxia más grave son aquellos con una historia previa de asma o de enfermedades cardiovasculares.
1. FISIOPATOLOGÍA
Hay muchas rutas inmunológicas que dan lugar a un proceso de anafilaxia:
• Activación mediada por IgE: requiere sensibilización previa. Se produce una interacción del alergeno con dos
moléculas de IgE, unidas al receptor de alta afinidad en el mastocito o basófilo, que libera sus mediadores.
• Activación mediada por el complemento. El complemento puede activarse de forma directa o través de complejos
inmunes, puede provocar la liberación de anafilotoxinas (C3a y C5a) capaces de liberar histamina.
133
• Degranulacion directa de mastocitos y basófilos. Algunos fármacos y productos biológicos pueden provocar la
liberación de mediadores, sin necesidad de mediación inmunológica.
• Activación de la vía de la coagulación y de la fibrinolisis. Activación del factor Hageman y generación de cininas
(bradicinina) que a su vez activan el complemento.
• Alteración del metabolismo del ácido araquidónico. Capacidad de los AINES para inducir una anafilaxia mediante
la inhibición de la ciclooxigenasa. Por eso algunos asmáticos son intolerantes a la aspirina
• Mecanismo desconocido. No se conoce el mecanismo, a pesar de conocer el desencadenante (anafilaxia inducida
por ejercicio) o cuando no se conoce el agente (anafilaxia idiopática). No es que no haya antígeno desencadenante,
solo que no lo conocemos.
La reacción inmunológica más típica se da cuando dos IgE se unen al antígeno y lo transportan al mastocito, dando
lugar a la liberación de los mediadores por parte de los mastocitos. Los mastocitos presentan una serie de mediadores
preformados en los gránulos, que se liberan ante estímulos (histamina, proteoglicanos como la heparina y proteasas
como la triptasa, quimasa, catepsina G y carboxipeptidasa A). Además, son capaces de sintetizar mediadores de novo,
como prostaglandinas (PGD2), leucotrienos (LTC4, LCTD4, LTE4) y PAF (factor activador de plaquetas) y liberar
citoquinas mastocitarias, como IL3, IL4, IL5, IL6, IL8, IL13, GM-CSF, TNF, RANTES… tras un estímulo.
Las sustancias más destacadas que intervienen en la reacción anafiláctica son la histamina y la triptasa.
2. ETIOLOGÍA
La etiología de la anafilaxia depende de la edad:
• Los alimentos son la principal causa de anafilaxia en la infancia.

• Los fármacos son la principal causa de anafilaxia en adultos. Los fármacos más frecuentemente implicados son
antibióticos (β-lactámicos), AINES, medios de contraste radiológicos, látex (de gran importancia intrahospitalaria,
ahora no lo encontramos en ningún hospital) …
En general, no se trata de sustancias nocivas en sí mismas, sino de productos inocuos para la mayoría de personas que
no son alérgicas. En algunos casos, la anafilaxia puede deberse a otros agentes, como el ejercicio o el frío. Y además
existen otras enfermedades que pueden manifestarse clínicamente como reacciones anafilácticas, tal como ocurre en
la mastocitosis.
134
3. CLÍNICA
Como hemos dicho, los mastocitos se encuentran en órganos con tejido conjuntivo, por lo que habrá mayor afectación
de esos órganos. Sin embargo, también producen manifestaciones sistémicas por la liberación de mediadores al
torrente sanguíneo.
El diagnóstico es complejo (muchas veces es infradiagnosticada) porque no hay signos ni síntomas patognomónicos.
Es especialmente difícil si no hay afectación cutánea. Además, la progresión clínica es muy rápida (evoluciona en
minutos, a no ser que el contacto con el inmunógeno haya sido vía digestiva, que entonces tarda unas pocas horas).
Los signos y síntomas pueden aparecer en diferentes localizaciones, y se han descrito más de 40 diferentes:
• Orales: prurito (labial, lingual y palatino), edema, gusto

metálico.
• Cutáneos: eritema, prurito, urticaria, angioedema, exantema.
Aparecen en el 90% de los casos.
• Gastrointestinales: náuseas, dolor cólico, vómitos, diarrea. Son
menos frecuentes, aparecen en el 25-30% de los casos.
• Respiratorios: aparecen en el 40-60% de las anafilaxias.
Encontramos síntomas laríngeos (prurito, opresión, disfagia,
disfonía), pulmonares (opresión, disnea, tos, sibilancias) y
nasales (obstrucción, rinorrea, prurito, estornudos).
• Cardiovasculares: mareo, presíncope, síncope, dolor torácico,
hipotensión, paro. Aparecen en el 30-35% de los pacientes.
• Neurológicos: convulsiones, dolor de cabeza, pérdida de
conocimiento, vértigo y mareo.
• Otros: eritema conjuntival, contracciones uterinas,
metrorragias (sangrado vaginal fuera del ciclo menstrual),
sensación de muerte.
4. DIAGNÓSTICO
El diagnóstico es siempre clínico. Existe un consenso acordado en 2006 que define tres situaciones como reacciones
anafilácticas. Cualquiera de las tres es válida para su diagnóstico. Todos los criterios incluyen un inicio súbito y la
progresión en minutos-horas:
• CRITERIO 1. Inicio agudo con afectación a piel, mucosas o ambos (urticaria generalizada, pruritos, rubor,
angioedema en labios o vulva…). Esto debe estar acompañado con uno o más de los siguientes ítems:
o Compromiso respiratorio: disnea, sibilancias, broncoespasmo, hipoxia….

o Disminución de la presión arterial con disfunción orgánica: palpitaciones, síncope, colapso…
• CRITERIO 2. Inicio agudo tras la exposición a un alérgeno conocido acompañado de dos o más de los siguientes
ítems:
o Piel y mucosas: urticaria generalizada, pruritos, rubor, angioedema…

o Respiratorio: disnea, tos, sibilancias
o Disminución de TA: palpitaciones, mareo, síncope…
o Síntomas gastrointestinales: náuseas, vómito, diarrea…
• CRITERIO 3. Inicio agudo tras la exposición a un alérgeno conocido, acompañado de disminución de la TA rápida
(shock distributivo), objetivada de forma diferente según la edad del paciente:
o Recién nacidos y niños: PAS baja o caída de >30% de la TA basal.

o Adultos: PAS <90mmHg o caída de >30% de la TA basal.
135
Cuando hablamos de alérgeno conocido, nos referimos a alérgeno estudiado previamente. Por ejemplo, te pica una
avispa y te da un chungito: podríamos pensar que nos ha dado reacción el veneno, pero si no lo sabemos de antemano,
no nos vale como criterio.
A pesar de que el diagnóstico es clínico, nos podemos apoyar en pruebas de laboratorio, aunque no hay una prueba
inmediata para apoyar el diagnóstico. Las pruebas de laboratorio disponibles para apoyar el diagnóstico clínico de
anafilaxia son los niveles plasmáticos de histamina y de triptasa total. El problema de estas pruebas es que un
porcentaje de pacientes con anafilaxia cursan con niveles normales de histamina y triptasa. Además, su determinación
retrasaría el tratamiento. Por tanto, la extracción de muestras nunca ha de retrasar la instauración del tratamiento.
Los niveles de histamina en sangre alcanzan un pico a los 5-10 minutos del comienzo de los síntomas y disminuyen a
los 60 minutos, por lo que resulta poco práctica (normalmente no te da tiempo a pillarla y detectas niveles normales).
En la actualidad la medición de triptasa sérica es la prueba más útil para el diagnóstico de anafilaxia. Puede elevarse
en muestras obtenidas entre los 15 y 180 minutos del comienzo de los síntomas. Se aconseja la extracción de un
mínimo de tres muestras seriadas:
1º. Tras la instauración del tratamiento.

2º. A 1-2 horas del comienzo de la crisis.
3º. A las 24 horas para determinar un nivel basal del paciente.
EXAMEN: Estas pruebas solo las haremos cuando tengamos

dudas en el diagnóstico. Si ya sabemos que el paciente tiene
una anafilaxia, lo tratamos y punto.
El diagnóstico diferencial es muy complejo debido a la

variedad de síntomas. Es más fácil si hay manifestaciones
cutáneas y un antecedente inmediato de exposición al
alergeno. Se complica si no hay manifestaciones cutáneas y se
trata de un colapso vascular aislado. En estos casos de dudas,
es cuando está indicado medir mediadores mastocitarios.
5. CLASIFICACIÓN SEGÚN GRAVEDAD
Existen 5 grados según la gravedad, y cada uno puede ir evolucionando al siguiente si no ponemos tratamiento. La
mortalidad es baja cuando se trata de anafilaxia, pero no tanto cuando se da un shock anafiláctico. Por lo general,
siempre que un médico habla de anafilaxia se refiere a shock.
• Grado I: urticaria generalizada, prurito, MEG, ansiedad.

• Grado II: angioedema o cualquiera de los anteriores más dos de las siguientes: opresión torácica, náuseas, vómitos,
diarrea, mareo, dolor abdominal.
• Grado III: disnea, broncoespasmo, estridor más dos de las siguientes: disfagia, disartria, confusión, sensación
muerte inminente.
• Grado IV: cualquiera de las anteriores más dos de las siguientes: hipotensión, colapso, pérdida conciencia,
incontinencia esfínteres, cianosis.
• Grado V: Muerte.
6. TRATAMIENTO DEL SHOCK ANAFILÁCTICO
Es imprescindible un reconocimiento precoz de la reacción anafiláctica (nos referimos al shock anafiláctico) y

establecer inmediatamente un tratamiento agresivo para una recuperación óptima del paciente. El manejo inicial se
basa en:
• Retirar la exposición al alérgeno (parar infusión, retirar restos de alimentos...).

• Valorar permeabilidad de vía aérea, respiración y estado cardiocirculatorio (regla A-B-C: airway, breathing,
circulation).
136
• Posición de Trendelemburg para una redistribución de la circulación.
• Medición de TA, Saturación 02, monitorización continúa si es posible.
• Oxigenoterapia para mantener Sat 02 > 95%.
• Vía venosa de grueso calibre (14-16G).
• Reposición de fluidos en adultos: suero salino 1-2 l/ hora, en niños: 20 ml/kg cada 5-10 min. La anafilaxia produce
una vasodilatación generalizada y como consecuencia, un shock distributivo. Por tanto, reponemos con fluidos. En
ancianos hay que tener cuidado y no pasarse porque desarrollan con mucha facilidad insuficiencia cardiaca
congestiva que produce un edema agudo de pulmón y la palman.
Por otro lado, también es fundamental el tratamiento farmacológico. La terapia de elección es la adrenalina IM
inmediata. No tiene contraindicaciones absolutas, pero hay que tener precaución especial en ancianos, y en pacientes
con patologías cardiovascular previa. La adrenalina es capaz de prevenir o revertir el broncoespasmo y el colapso
cardiovascular (es la reina de la anafilaxia). Presenta un inicio de acción rápida y una vida media corta, con un estrecho
margen terapéutico-toxico. Los principales efectos terapéuticos de la adrenalina son:
• Agonista sobre receptores α1 adrenérgicos: aumenta vasoconstricción y resistencia vascular periférica. También
disminuye el edema mucoso.
• Agonista sobre receptores β1 adrenérgicos: efecto inotropo y cronotropo positivo.
• Agonista sobre receptores β2 adrenérgico: incrementa la broncodilatación y disminuye liberación de mediadores
de inflamación de mastocitos y basófilos.
Los pacientes con alergia a un antígeno conocido deben llevar un boli de adrenalina que en caso de reacción deben
inyectarse en el vasto externo del cuádriceps, incluso con ropa, sin miedo ni hostias, para no demacrar el tratamiento.
Esto mejora la supervivencia.
Sin embargo, la adrenalina tiene efectos adversos: frecuentes (ansiedad, mareos, cefalea, palpitaciones, palidez,
temblor...) y raros (arritmias ventriculares, isquemia miocárdica, edema pulmonar, HTA, hemorragia intracraneal). Por
estos efectos adversos, se debe tener precaución en ancianos y cardiópatas. Además, como tiene una vida media corta,
cuando pasa el efecto los pacientes pueden entrar otra vez en shock. Por esta razón, todo paciente que venga con
shock anafiláctico en urgencias se debe quedar unas horitas en observación, aunque ya les hayamos pinchado
adrenalina y estén como una rosa.
Como terapia adyuvante, podemos administrar antihistamínicos (dexclorfeniramina IV) y corticoesteroides, aunque
no han demostrado beneficio. El tratamiento adyuvante se usa sobre todo en los casos de anafilaxia leve (grado I o II).
El resto de los fármacos se emplean para corregir signos y síntomas derivados de la anafilaxia:
• B2 agonistas (salbutamol): si hay broncoespasmo asociado.
• Perfusión de adrenalina IV: se reserva para parada cardiorrespiratoria, porque tiene muchos más efectos adversos.
• Glucagón si el paciente está en terapia con β-bloqueantes.
• Atropina si hay bradicardia asociada
• Vasopresores, como dopamina o noradrenalina, si hay signos de bajo gasto cardiaco o hipotensión
• Intubacion, traqueotomía o cricotirotomia y ventilación mecánica
• Soporte vital.
7. CONCLUSIONES
La prevalencia de anafilaxia está aumentando en España. La anafilaxia es una reacción alérgica grave de instauración
rápida y potencialmente mortal. Suele manifestarse con síntomas cutáneos como urticaria y angioedema, junto con la
afectación de otros sistemas como el respiratorio, cardiovascular o digestivo.
La adrenalina intramuscular es el tratamiento de elección en la anafilaxia en cualquier ámbito y se debe administrar
precozmente. Todo paciente con riesgo de sufrir anafilaxia debería llevar consigo adrenalina auto-inyectable.
La triptasa sérica es un marcador útil en el diagnóstico de la anafilaxia. El paciente que haya padecido una anafilaxia
debe ser remitido al alergólogo para estudio.
137
TEMA 15.2. MASTOCITOSIS
Ha dicho que no es un tema muy importante, caen pocas preguntas en el examen. Todo lo que sea así más específico
como mutaciones, porcentajes o dosis no hace falta estudiárselo, pero lo dejo en los apuntes porque así parece que
hago algo.
La mastocitosis es «una enfermedad rara o poco frecuente», de acuerdo con la Comisión Europea de Salud Pública;
se estima una prevalencia de 9 casos por 100.000. Con suerte veremos una en toda nuestra vida como médicos. Esto
hace que el estudio epidemiológico sea muy difícil, y probablemente esté infradiagnosticada.
Las mastocitosis afectan a todos los grupos de edad, si bien la enfermedad suele aparecer en la infancia, en la primera
década de la vida (en más 50% de los casos en los 2 primeros años), siendo el inicio congénito menos frecuente, o
entre la segunda y quinta década de la vida, con una distribución similar por sexos. Se han descrito casos familiares,
con al menos un familiar de primer grado (2-4%), la mayoría relacionados con mutaciones germinales del gen c-kit.
Las mastocitosis constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades con un rasgo común: la proliferación y
acumulación de mastocitos (MC) patológicos en distintos tejidos, afectando con frecuencia la piel, la médula ósea y
el tracto gastrointestinal, así como la presencia de síntomas secundarios a la acción de los mediadores liberados tras
la activación mastocitaria en la mayoría de pacientes. Son enfermedades del sistema hematopoyético de carácter
clonal, lo que se ha establecido por la demostración de mutaciones en el receptor mastocitario de membrana KIT en
la mayoría de los adultos afectados, y también en una proporción elevada de casos pediátricos.
Existen diferentes formas de mastocitosis atendiendo a la edad de aparición (mastocitosis pediátricas y del adulto), el
número de órganos afectos (mastocitosis cutáneas, más frecuentes en niños y sistémicas, más frecuentes en adultos)
y el comportamiento clínico (mastocitosis indolentes y agresivas). Las mastocitosis indolentes es la forma más
frecuente, y por esto se cree que es una enfermedad infradiagnosticada.
De acuerdo con el momento de inicio de la enfermedad, las mastocitosis se dividen en pediátricas y del adulto, y suelen
presentar un comportamiento diferente. La mayoría de los pacientes pediátricos solo presentan lesiones cutáneas,
sin apenas asociar síntomas secundarios a la liberación de mediadores mastocitarios y las lesiones tienden a
desaparecer alrededor de la pubertad (suelen tener mejor pronóstico): prácticamente el 100% de los mastocitomas
solitarios lo hacen, mientras que las formas clínicas, con lesiones más extensas, pueden persistir en un 30-50% de
casos. Por el contrario, los pacientes que desarrollan la enfermedad en la edad adulta presentan en su mayoría
afectación sistémica (demostrada por la presencia de mastocitos patológicos en la médula ósea o cualquier otra
localización extracutánea), que persiste a lo largo de la vida (con peor pronóstico)
1. FISIOPATOLOGÍA
El mastocito (MC) es una célula hematopoyética derivada de la célula progenitora mieloide pluripotencial. Los
precursores mastocitarios emigran desde la médula ósea a la sangre y de aquí a los tejidos, donde terminan su
diferenciación, adquiriendo las características morfológicas, inmunofenotípicas y funcionales del tejido donde se
localizan, al mismo tiempo que mantienen su capacidad proliferativa. La expresión del gen KIT se pierde durante el
proceso de maduración en la mayoría de las células hematopoyéticas, pero no en los mastocitos, células en las que
ejerce un papel fundamental en su proliferación, supervivencia y función.
Los MC se encuentran en prácticamente todos los órganos y tejidos, pero son especialmente numerosos en la piel, el
sistema respiratorio, en el tracto digestivo y genitourinario (barreras físicas del cuerpo), sobre todo en la proximidad
de los vasos sanguíneos, linfáticos y alrededor de los nervios periféricos. Su localización en las superficies próximas al
medio externo se debe a que son células efectoras del sistema inmunológico, tanto de la inmunidad adquirida como
innata, activándose a través de los receptores de alta afinidad para la IgE (Fc Epsilon RI) que expresan en superficie,
aunque también pueden hacerlo por otros mecanismos tanto inmunológicos (como los receptores de IgG [Fc Gamma
R] , receptores para moléculas del sistema del complemento, como el C3aR y el C5aR, el receptor de alta afinidad para
el factor de crecimiento nervioso [TrkA] o receptores de tipo toll-like y nucleotide-binding oligomerization domain)
como no inmunológicos (fármacos y factores físicos).
138
Además, intervienen en otras funciones como son la presentación de antígenos, la angiogénesis, la cicatrización de las
heridas, la remodelación tisular, la fibrosis, el rechazo de injertos y la vigilancia tumoral. Su actividad la ejercen por
medio de la liberación de múltiples mediadores, algunos preformados y almacenados en gránulos y otros sintetizados
y liberados tras el estímulo inductor.
1.1. MUTACIÓN DEL C-KIT (no ha entrado en esto)
La presencia de estas mutaciones se ha relacionado con la fisiopatología de tumores estromales gastrointestinales,

el seminoma, el melanoma y por supuesto linfomas, procesos mieloproliferativos y las mastocitosis. Estas
mutaciones inducen una activación constitutiva independiente del ligando, lo que determina una proliferación
clonal. Estas mutaciones se detectan en más del 90% de los casos de las mastocitosis desarrolladas en adultos; sin
embargo, en las formas pediátricas los estudios ofrecen resultados variables (0- 83%). En niños con mastocitosis
pediátrica, se ha encontrado que alrededor del 40% de los pacientes tienen mutación en el cordón 816.
1.2. INMUNOFENOTIPO DE LOS MASTOCITOS EN LAS MASTOCITOSIS (en esto menos)
El uso de la citometría de flujo ha permitido identificar un inmunofenotipo específico de los MC patológicos de

médula ósea y otros tejidos en las mastocitosis: la expresión de CD25, receptor de la cadena alfa de la interleucina
2. Su presencia constituye un marcador casi patognomónico de las mastocitosis sistémicas (excepto en las
mastocitosis sistémicas bien diferenciadas), y se relaciona con la activación y proliferación celular. Nunca se detecta
en MC de sujetos sanos o de pacientes con otras enfermedades (hematológicas o no), siendo la única excepción los
síndromes hipereosinofílicos FIP1L1/PDGFR (alfa o beta) con MC clonales. Por otra parte, recientemente se ha
evaluado la utilidad del CD30 como marcador expresado en la mayoría de mastocitosis sistémicas agresivas y de las
mastocitosis sistémicas bien diferenciadas.
2. CLÍNICA
Las manifestaciones clínicas se relacionan con la liberación masiva o crónica de los mediadores mastocitarios (en la
mayoría de los casos, formas pediátricas y no agresivas del adulto), la infiltración tisular en órganos hematopoyéticos
como el bazo, ganglios e hígado o con la presencia de otro trastorno hematológico asociado.
Entre estos síntomas secundarios a la liberación de mediadores mastocitarios se encuentran el prurito, el

enrojecimiento, acompañado o no de palpitaciones y/o cefalea, la formación de ampollas sobre las lesiones cutáneas
en algunas formas pediátricas, sobre todo en los primeros años de vida, el dolor abdominal, la diarrea, la hipotensión,
la anafilaxia y los síntomas neuropsiquiátricos (irritabilidad, falta de atención).
139
Se ha descrito un porcentaje de anafilaxia del 6-9% en las formas pediátricas y del 20-49% de las mastocitosis del
adulto, cifras ambas por encima de la frecuencia de anafilaxia descrita en población general, aunque con una
prevalencia de reacciones alérgicas mediadas por IgE similares. La anafilaxia es una frecuente forma de presentación
de las mastocitosis sistémicas del adulto sin lesión cutánea, predominando la sintomatología cardiovascular tras la
picadura de himenóptero en pacientes varones.
La aparición aguda de síntomas generalmente es producida por diversos desencadenantes. Los más característicos
son los agentes físicos, como la fricción de las lesiones o el calor, el estrés, los fármacos y el veneno de himenópteros,
entre otros. EXAMEN: desencadenantes como la picadura de una avispa (himenóptero) podría desenmascarar una
mastocitosis sistémica.
La acción de los mediadores mastocitarios liberados (histamina, heparina, triptasa y sobre todo citoquinas como el
TNF, IL1 y IL6) pueden producir alteraciones óseas como osteoporosis. Ha sido detectada en alrededor del 18% de las
mastocitosis sistémica y esclerosis ósea difusa (60% de las mastocitosis sistémicas agresivas) habiéndose detectado
una correlación positiva entre niveles elevados de metabolitos de histamina en orina y el riesgo de osteoporosis. Un
cuadro de osteoporosis precoz nos debe hacer pensar en enfermedad celiaca (mucho más frecuente) o mastocitosis.
También por acción de estos mediadores los pacientes pueden manifestar síntomas constitucionales, que son casi
exclusivos de las formas agresivas de la enfermedad.
La infiltración tisular, sobre todo en las formas agresivas de la enfermedad, puede dar lugar a signos y síntomas
secundarios como: hepatoesplenomegalia, adenopatías, dolor abdominal, o las alteraciones en la circulación portal
y ascitis.
Es decir, tenemos síntomas relacionados con la liberación masiva de mediadores (prurito, flushing, dolor abdominal,
anafilaxia), por liberación crónica de mediadores (osteoporosis), por infiltración tisular
(esplenomegalia/hepatomegalia) y otros como cuadros neuropsiquiátricos (agitación, depresión, ttnos del sueño,
irritabilidad…) y malabsorción intestinal.
A pesar de que las manifestaciones son heterogéneas, la mayoría de pacientes presentan un curso clínico indolente.
La piel es el órgano que se afecta con mayor frecuencia en prácticamente el 100% de las mastocitosis pediátricas y en
alrededor del 85% de las del adulto: es decir, la ausencia de lesiones cutáneas no excluye la existencia de una
mastocitosis.
Los signos y síntomas que pueden llevar a un paciente con

mastocitosis a requerir atención médica son los siguientes:
• Lesiones cutáneas, ya sean percibidas por el paciente o sus

familiares o detectadas en el curso de una exploración por
otros motivos.
• Síntomas secundarios a la acción de la liberación de
mediadores mastocitarios, como prurito, dolor abdominal,
diarrea, anafilaxia con colapso vascular en ausencia de
urticaria/angioedema y desencadenados por picadura de
himenóptero; aunque estos síntomas pueden aparecer con
o sin desencadenante identificado y mediados o no por IgE.
• Astenia y pérdida de peso, acompañadas de hepatomegalia
o esplenomegalia y alteraciones hematológicas (anemia,
leucocitosis, trombocitosis).
• Fracturas patológicas por osteoporosis avanzadas en pacientes sin otros factores de riesgo de osteoporosis
(especialmente varones jóvenes o de edad media).
• Síntomas gastrointestinales inespecíficos sugestivos de colitis o esplenomegalia.
• O pacientes diagnosticados de un síndrome mielodisplásico o mieloproliferativo y en los que en el estudio se
detecta una mutación del c-Kit.
140
3. DIAGNÓSTICO
Las lesiones cutáneas son la clave diagnóstica en muchos pacientes; incluso se han empleado técnicas diagnósticas no
invasivas como la dermatoscopia. La presencia de las lesiones cutáneas nos permite establecer el diagnóstico
provisional de mastocitosis en la piel que se confirmará mediante biopsia lesional y estudio histopatológico. El estudio
histopatológico de la piel mostrará un infiltrado mastocitario en la dermis con 4 patrones: el perivascular en la dermis
papilar y reticular superior, el patrón en sábana en la dermis superior, el intersticial y el nodular. El patrón de
infiltración mastocitaria cutánea no tiene valor predictivo en cuanto al riesgo de afectación sistémica, y se
correlaciona solo de forma parcial con la morfología clínica (las biopsias solo nos confirman la mastocitosis cutánea,
pero no las sistémicas). Como los patrones no tienen utilidad ninguna salvo que seas raro y anatomopatólogo, ha dicho
que no hace falta aprendérselos. A la hora de hacer la biopsia debemos tener cuidado de no degranular los mastocitos
(se encuentran agrupados en la dermis), ya que podríamos provocar una mastocitosis sistémica.
El diagnóstico definitivo de mastocitosis cutánea se define por la tríada de lesión cutánea típica + confirmación
histopatológica de infiltrados focales mastocitarios en la dermis + ausencia de criterios de afectación sistémica.
Por otra parte, en los pacientes sin lesión cutánea típica, pero en los que se sospecha una posible mastocitosis debido
a que han presentado una anafilaxia, se ha desarrollado una herramienta de despistaje para predecir la clonalidad de
los MC: criterios diagnósticos de mastocitosis sistémica. Ha dicho que no hace falta aprendérselos, pero que son de
cajón (también os digo que mi cajón no es el mismo que el suyo). Para el diagnóstico de mastocitosis se necesita un
criterio mayor y uno menor o 3 menores.
• Criterios mayores:
o Agregados de mastocitos (>15) en biopsia de MO. La lesión habitual en la médula ósea son los infiltrados
densos, de más de 15 MC, multifocales y de localización paratrabecular o perivascular, siendo frecuente en las
formas agresivas la presencia de fibrosis. El porcentaje de MC en la médula ósea es bajo tanto en pacientes con
mastocitosis sistémica como en la población general, un 0,27% de media frente a un 0,021% respectivamente.
Por ello la citometría de flujo para la detección de estas células y su inmunofenotipo ha supuesto un avance
indudable, ya que permite detectar, cuantificar y cualificar las características patológicas de los MC con una
mayor sensibilidad, incluso cuando están presentes en la muestra en cantidad muy escasa.
• Criterios menores:
o Mutación CD 117 ó c-kit en los mastocitos.

o Más del 25% MC con morfología anormal en MO. Los MC en las mastocitosis se caracterizan por presentar una
morfología alargada, un citoplasma con una menor densidad granular que los mastocitos normales, una
distribución anómala de los gránulos y fusión granular, el núcleo es oval, e incluso en las formas agresivas se
pueden observar células binucleadas.
o Expresión de CD 25 y/o CD 2 por citometría de flujo (criterio mayor para REMA).
o Triptasa sérica BASAL >20 ng/ml (EXAMEN). Las triptasas son proteasas localizadas en los gránulos
mastocitarios y, en menor cantidad, en los basófilos sanguíneos. La OMS ha establecido como un criterio
diagnóstico menor de mastocitosis sistémica una cifra de triptasa basal superior a 20 ng/ml (aunque en hasta
un 25% de los casos de mastocitosis sistémica la cifra es inferior a 20 ng/ml, además, las mastocitosis cutáneas
no suelen elevar mucho la triptasa sérica)
En los adultos los niveles de triptasa sérica total se han relacionado con la carga total de MC presente en el
organismo, así como con el grado de infiltración mastocitaria en la médula ósea de las mastocitosis sistémicas.
Además, la elevación progresiva de los niveles de triptasa en determinaciones seriadas se relaciona con
progresión de la enfermedad y un peor pronóstico (mal rollo). Sin embargo, en las mastocitosis pediátricas esta
relación no es tan clara, aunque se ha descrito que los valores de triptasa más elevados se hallan en niños con
formas extensas de afectación cutánea; además, estos tienen un riesgo mayor de presentar episodios de
síntomas secundarios a la liberación de mediadores mastocitarios de potencial gravedad.
141
También se pueden observar elevaciones de la triptasa sérica en otras situaciones patológicas diferentes de las
mastocitosis como: episodios anafilácticos, hemopatías mieloides como las leucemias mieloides agudas,
síndromes mielodisplásicos y leucemia mieloide crónica, síndromes hipereosinofílicos en los que se detecta el
gen de fusión FIP1L1/PDGFRA junto con la presencia de MC anormales CD25 positivos, y enfermedades no
hematológicas como la urticaria crónica y la insuficiencia renal avanzada. De esto literal que no ha dicho nada.
Básicamente se resume en que la triptasa sérica alta no es exclusiva de una mastocitosis sistémica.
Por tanto, ante un caso de anafilaxia, para distinguir si se trata de un episodio aislado alérgico o ha sido
provocado por una mastocitosis nos fijamos en la triptasa sérica BASAL. Como la mastocitosis es una
enfermedad crónica, la triptasa estará elevada siempre, pero en la anafilaxia solo se eleva en el proceso agudo,
y luego vuelve a valores normales.
Para el diagnóstico y seguimiento de un paciente con mastocitosis también se indican las siguientes exploraciones
complementarias: hemograma, bioquímica completa, coagulación y metabolitos de histamina (ácido metilimidazol
acético) en orina. Además, en adultos se realizarán estudios de imagen como la ecografía abdominal y densitometría
ósea. En algunos casos se realizarán una serie ósea, tomografía axial computarizada o resonancia magnética, para
valorar la presencia de visceromegalias, adenopatías y/o esclerosis ósea difusa o parcheada.
4. CATEGORÍAS DE LAS MASTOCITOSIS
4.1. MASTOCITOSIS CUTÁNEAS
Desde un punto de vista dermatológico, y aunque todavía no se ha establecido una clasificación ideal que
correlacione el tipo de lesión con el pronóstico, se han descrito 5 morfologías para las lesiones cutáneas presentes
en las mastocitosis:
o Maculo-papulosa: Es la forma clínica cutánea más común,

clásicamente conocida como urticaria pigmentosa, caracterizada por
máculas y pápulas de coloración eritematosa, o con una pigmentación
marrón más o menos intensa, de tamaño y número variable y de
localización preferencial en el tronco. Las lesiones tienden a persistir
en los adultos mientras que en los casos pediátricos se produce una
regresión parcial o completa en 2/3 de los casos.
o Mastocitosis en placas, típica de la infancia y con evolución

habitualmente favorable que tiende a desaparecer con la edad.
o Mastocitoma o mastocitosis nodulares (lesión única o varias

lesiones). El mastocitoma cutáneo solitario aparece preferentemente
en la infancia, aunque se han descrito casos aislados en adultos. En
una serie de 33 pacientes el 60% de los mastocitomas eran congénitos
y más de la mitad de los casos se localizaban en las extremidades,
aunque no en las palmas ni en las plantas.
142
Las manifestaciones clínicas suelen ser cutáneas y limitadas a la lesión: prurito discreto, con episodios de
urticación tras la fricción de la misma (el conocido como signo de Darier, patognomónico de las lesiones de
mastocitosis, pero que puede desencadenar síntomas agudos sistémicos secundarios a la liberación de
mediadores mastocitarios, sobre todo en las lesiones de mayor tamaño) y la formación de vesículas o ampollas
tras la fricción, esta última manifestación solo en lactantes o niños pequeños. Presentan una evolución benigna,
con tendencia a la desaparición a lo largo de la infancia.
o Mastocitosis cutánea difusa. Es una forma cutánea poco frecuente, con presentación
neonatal o en los primeros meses de vida, y caracterizada por una sintomatología
intensa secundaria a una mayor infiltración mastocitaria de la piel. La primera
manifestación puede ser la presencia de ampollas, incluso hemorrágicas, que plantean
un amplio diagnóstico diferencial en el neonato (se confunde con un shock
estafilocócico). Suelen presentar una sintomatología intensa secundaria a la liberación
de mediadores, incluso con compromiso vital, sobre todo en los primeros 18 meses
desde el inicio, que sin embargo se va atenuando durante la evolución de la enfermedad.
o Mastocitosis cutánea telangiectásica (telangiectasia macularis eruptiva perstans). Forma clínica presente en
adultos, no hepatopatas y no bebedores, y solo de forma ocasional en la infancia. Se caracteriza por la presencia
de telangiectasias eritematosas y/o parduzcas de predominio en el tronco.
4.2. MASTOCITOSIS SISTÉMICA
Las formas sistémicas indolentes (MSI) son las más frecuentes entre
los adultos, pudiendo encontrarse casos con lesión cutánea, que
corresponden al 79% de las mastocitosis sistémicas; así como casos
sin lesiones cutáneas de mastocitosis que cursan con cuadros de
anafilaxia en los que predomina la sintomatología cardiovascular.
La OMS ha definido unos criterios para establecer el carácter
agresivo de las mastocitosis (obviamente que nadie se aprenda esto).
Las MSI no cumplen los criterios «B» ni «C», sin embargo la
clasificación de la OMS incluye la subcategoría smouldering o
sistémica latente que se caracteriza por presentar 2 o más signos
«B», pero no signos «C».
Por otra parte, también existe otra categoría de mastocitosis denominada mastocitosis sistémica bien
diferenciada. Se trata de una forma poco común que corresponde al 6% de las MS del adulto. Se caracteriza por su
inicio pediátrico en la gran mayoría de los casos, la presencia de lesiones cutáneas nodulares de tamaño variable
que afectan fundamentalmente el tronco, el cuello y las raíces de los miembros, así como la presencia de síntomas
de liberación. Los MC de MO son de mayor tamaño, redondos, con núcleo central, granulación abundante con
distribución regular y vacuolas citoplásmicas; no expresan el antígeno CD25 y su inmunofenotipo es maduro,
similar al de los MC normales, aunque suelen expresar CD30. Las mutaciones del c-Kit en el exón 17 están presentes
en una proporción muy baja (29%), si bien se han descrito casos aislados con mutaciones en otros puntos del gen.
Las mastocitosis sistémicas bien diferenciadas no suelen desaparecer en la infancia, llegan a la edad adulta.
De los siguientes párrafos no ha dicho nada de nada, los dejo aquí porque estaban en los apuntes.
Las mastocitosis sistémicas agresivas representan el 6% de los casos de MS y el 60% tienen lesiones cutáneas.
Clínicamente pueden cursar con hepatomegalia y esplenomegalia de gran tamaño, ˜adenomegalias abdominales
de tamano˜ > 2 cm, con frecuencia ascitis y derrame pleural, malabsorción grave con hipoproteinemia e
hipoalbuminemia, citopenias secundarias a hiperesplenismo, infiltración medular, fibrosis o a una combinación de
todas estas manifestaciones, con cifras de triptasa > 200 ng/ml. El estudio histológico de la MO revela infiltración
mastocitaria marcada, MC CD25+ y patrón inmunofenotípico inmaduro y la mutación de c-Kit es multilineal (afecta
también a otras líneas hematopoyéticas), implicando en el 50% de los casos las líneas mieloide y linfoide.
143
La leucemia de mastocitos es una categoría infrecuente de la enfermedad que se define por la existencia en el
aspirado de médula ósea de un porcentaje de MC igual o superior al 20% del total de las células nucleadas y
presencia (formas leucémicas) o no (formas aleucémicas) de un 10% o más de MC circulantes en sangre periférica.
El sarcoma mastocitario (tumor sólido de mal pronóstico) y el mastocitoma extracutáneo son formas clínicas de
mastocitosis muy poco frecuentes.
5. PRONÓSTICO (lo único importante es lo que está en negrita, lo demás no lo ha mencionado)
El pronóstico se considera favorable en la edad pediátrica: la mayoría de casos se resuelven alrededor de la pubertad,
aunque la cifra de pacientes en los que la mastocitosis pediátrica persiste en la vida adulta parece estar subestimada.
Las lesiones solitarias habitualmente desaparecen antes de llegar a edad adulta. Las lesiones nodulares múltiples
también pueden regresar de forma espontánea, pero si persisten en la edad adulta tienen una afectación cutánea
extensa y asocian síntomas secundarios a la liberación de mediadores mastocitarios; probablemente se trate de una
mastocitosis sistémica bien diferenciada, al igual que ocurre con las mastocitosis cutáneas difusas (eritrodérmicas), en
las que los síntomas mejoran durante la evolución, la piel suele adquirir un aspecto hiperpigmentado e infiltrado («piel
de elefante») y el estudio de médula ósea con frecuencia revela una mastocitosis bien diferenciada.
En aquellos pacientes en los que se diagnosticó una afectación sistémica en la infancia, la enfermedad persistió en la
edad adulta. Actualmente, y al no haberse identificado factores predictivos en las mastocitosis pediátricas, es
necesario realizar un seguimiento prolongado de estos pacientes.
En los adultos la enfermedad tiende a persistir. En las formas sistémicas indolentes, las más frecuentes, la
probabilidad de progresión a una forma más agresiva de la enfermedad está directamente relacionada con el patrón
de mutaciones del c-Kit; así, en las formas con mutación restringida al mastocito, la probabilidad de progresión a 30
años es 0, mientras que en las formas multilineales es del 1,7% ± 1,2% a los 10 años, y del 8,4% ± 5% a los 20 y 25 años.
6. TRATAMIENTO
No se dispone en la actualidad de un tratamiento curativo para esta enfermedad, por lo que el objetivo terapéutico
en la mayoría de los casos, en los que como se ha descrito previamente el pronóstico es favorable, será el control de
los síntomas.
Se recomiendan una serie de medidas generales dirigidas a prevenir aquellos factores que pueden dar lugar a la
degranulación mastocitaria masiva, como la anestesia general, estudios radiológicos con contraste o procedimientos
que generen estrés.
6.1. TRATAMIENTO DE LAS MASTOCITOSIS PEDIÁTRICAS
Evitar cambios bruscos de temperatura, el calor y el roce o la fricción de las lesiones. El tratamiento será
individualizado dependiendo de la gravedad y del tipo de manifestaciones clínicas y la frecuencia de presentación,
instaurándose de forma escalonada. Se emplean principalmente corticoides tópicos y antihistamínicos.
144
Se emplean preparados tópicos en fase acuosa de cromoglicato disódico en una concentración del 0,21-4%. Los
corticoides tópicos también han sido eficaces, en cura abierta o en oclusión nocturna en mastocitomas e incluso
en infiltración intralesional. Como antihistamínicos (evitan la degranulacion de mastocitos) se utilizan
antihistamínicos tipo 1 sedantes y no sedantes en pauta continua o a demanda, y antihistamínicos tipo 2.
El cromoglicato vía oral (15-20 mg/kg/día) se prescribe si no ceden los síntomas con antihistamínicos, el paciente
presenta dolor abdominal, diarrea, irritabilidad o trastornos del sueño, o se detectan cifras disminuidas de
colesterol, triglicéridos, ferritina o vitamina B12 no relacionadas con otra causa; su mecanismo de acción no está
plenamente establecido, ya que su absorción es mínima.
Los antagonistas de leucotrienos también se administran a casos con difícil control de los síntomas. La fototerapia,
ya sea con psoraleno y ultravioleta A o ultravioleta B se reserva para casos excepcionales con afectación cutánea
masiva, con cuadros graves y repetidos de formación de ampollas y otros síntomas de liberación masiva de
mediadores sin respuesta a los tratamientos anteriores.
La mastocitosis cutánea difusa, forma poco frecuente, debe considerarse una verdadera urgencia médica por el
alto riesgo de crisis de liberación mastocitaria, por lo que requieren empleo de los tratamientos anteriores a dosis
plenas, incluida la fototerapia. El tratamiento con citostáticos, moduladores de la respuesta biológica como el
interferón o inhibidores de tirosina cinasa, está formalmente contraindicado en las mastocitosis pediátricas,
excepto en casos realmente excepcionales con riesgo vital.
6.2. TRATAMIENTO DE LAS MASTOCITOSIS DEL ADULTO
Además de las medidas generales, en cada paciente se establece una pauta de tratamiento dirigido a controlar la
aparición de síntomas secundarios a la liberación de mediadores mastocitarios en función del perfil y gravedad de
síntomas que habitualmente presenta. Se emplean diferentes combinaciones de fármacos según las
manifestaciones clínicas del paciente, y la terapia es más agresiva que la infantil. Se emplea principalmente
antihistamínicos, corticoides e inmunosupresores.
En general, los pacientes asintomáticos recibirán tratamiento con cromoglicato disódico oral. Para el bloqueo de
receptores de histamina se usan antihistamínicos tipo 1 y antihistamínicos tipo 2. En el caso de que se den crisis
anafilácticas, seguiremos la regla de supervivencia ABC, y daremos el tratamiento establecido: adrenalina,
esteroides, anti H1…Además se recomienda administrar inmunoterapia específica frente al veneno de
himenópteros en los pacientes que hayan presentado una anafilaxia desencadenada por hipersensibilidad
inmediata al veneno de uno de estos insectos, y suplementos con calcio, vitamina D, e incluso bifosfonatos, si se
detecta un déficit de masa ósea. Para tratar el trastorno ansiolítico-antidepresivo se usan benzodiacepinas y
psicoterapia.
De todo lo siguiente sudamos también un poco porque no lo ha mencionado:
La terapia antiIgE con omalizumab se ha utilizado con éxito en algunos pacientes con mastocitosis, y se reserva para
casos con síntomas graves secundarios a la liberación de mediadores mastocitarios, refractarios al tratamiento
antimediador convencional.
En las formas avanzadas de la enfermedad, con elevada carga mastocitaria, se emplea tratamiento citorreductor
como hidroxiurea, interferón alfa 2b y cladribina (2-CDA).
Los inhibidores de la tirosina cinasa se perfilan como fármacos prometedores en el tratamiento de las mastocitosis
sistémicas. Sin embargo, en el momento actual solo el imatinib ha demostrado su utilidad en aquellos infrecuentes
casos de mastocitosis en los que la mutación de c-Kit se produce fuera del dominio tirosina cinasa, donde se
encuentra la típica mutación D816V que confiere una ausencia de respuesta a este fármaco.
Por último, el midostaurin (PKC412) parece un fármaco inhibidor de tirosina cinasa en mastocitosis sistémicas
avanzadas, tanto con la mutación D816V de c-Kit o ausencia de la misma.
145
TEMA 16. COVID-19 (SARS-COV2). TORMENTA CITOQUÍNICA
1. INFECCIÓN POR SARS-CoV2
Aparece en diciembre de 2019 una serie de casos de neumonías bilaterales en el mercado de Wuhan, China. El primer
caso oficial de Covid-19 reconocido es del 8 de diciembre y el 11 de marzo del 20 se declara la pandemia. Actualmente
todos los países están afectados por el Covid.
En España la primera ola fue bastante grave porque hubo varias puertas de entrada al virus (Italia y China
principalmente) y no se suspendieron muchos eventos súper dispersadores (manifestaciones, actos públicos, etc.).
Cuando se analizó la variabilidad genética del virus, sabiendo que muta poco por tener una RNA polimerasa correctora,
era muy grande en España, se identificaron 500 posibles entradas del virus en España, cosa que no ocurrió en otros
países.
1.1. EL VIRUS
Es un virus ARN monocatenario, de polaridad positiva, con cápside helicoidal y con envoltura. El genoma es estable,
con pocas modificaciones pues su RNA polimerasa tiene capacidad de corregir errores. Hay varias proteínas de su
estructura que son muy importantes en la funcionalidad del virus:
o Proteína S o proteína de la espícula: es la que le da aspecto de

corona solar al virus, y es la que se une a los receptores celulares
siendo la llave del virus (ómicron tiene entre 20-30 mutaciones
de esta proteína). Es la más importante.
o Proteína M o de membrana: es la mayoritaria en la estructura
del virión, es la que le da consistencia al virus.
o Proteína N o de la nucleocápside: es la única que aparece en el
virión, por lo que se está estudiando mucho.
o Proteína E: es una proteína minoritaria en comparación con el resto, parece que es un canal iónico que tiene
una gran implicación en la agresividad del virus, y se ha visto en el laboratorio que si se depleciona la proteína
E, los virus se vuelven no replicativos y no infectivos, pero aún está en estudio.
Una vez que el virus llega, el principal evento es la

unión de la proteína S al receptor celular, y se une
al enzima convertidor de angiotensina II, que
aparece sobre todo a nivel de la vía aérea superior
(a medida que vamos a vía distal, va reduciendo el
número de receptores) en la mucosa del epitelio
ciliado, aunque también está presente en otros
territorios como el riñón o el intestino delgado. Es
el mismo receptor al que se unía el SARS-CoV-1,
pero lo hacía de forma menos efectiva.
La unión al receptor se hace mediante la proteína S, la cual tiene dos subunidades: S1 es la subunidad encargada
de la unión al receptor, mientras que S2 se encarga de la fusión de la envuelta con la membrana celular. Una vez
que se produce la unión de la proteína S al receptor, se produce una activación de la proteína S y entra en acción
una serín proteasa (enzima TMPRSS) de la membrana plasmática de la célula del TRS que se encuentra muy cerca
del ECA, y esta serín proteasa se activa y activa a la porción S2 de la proteína S, produciéndose la fusión de la
envuelta con la membrana celular.
Una vez invade las células del TRS el virus ya se disemina y produce viremia, pero no invade directamente el pulmón.
La vacuna española pretende ser nasal, por eso se plantea que evite la transmisibilidad, las IM no la evitan porque
no protegen la mucosa nasal, permiten que el virus genere una infección latente transmisible.
146
1.2. FISIOPATOLOGÍA
El genoma del virus se introduce en las células del epitelio de la mucosa nasal y faríngea donde sintetiza viriones.
El daño es producido primero por el efecto citopático del virus en la mucosa alta, que predomina en la fase vírica
de la enfermedad (se acompañan de síntomas de infección de TRS), y luego por una respuesta inflamatoria no bien
regulada por el huésped que predomina en las últimas etapas, que no se da en todos los individuos y se desconoce
qué hace que a algunos sí y a otros no. Se relaciona con los síntomas más graves, esta fase es la más letal de la
infección, por eso el tiempo de cadencia entre los síntomas primeros y la RI.
Se pueden establecer la infección en 3 etapas:
o Estadio I: fase temprana o virémica, es el resultado de la replicación viral que condiciona el efecto citopático
directo y la activación de la respuesta inmune innata y se caracteriza por la estabilidad clínica con síntomas leves
(fiebre, astenia, tos, cefalea, mialgia…) o pueden ser asintomáticos. Analíticamente se puede observar cierto
grado de linfopenia como ocurre en otras viremias, elevación del dímero D (producto del fibrinógeno) y de la
LDH.
o Estadio II: fase pulmonar, es resultado de la respuesta inmune adaptativa que resulta en una reducción de la
viremia, pero se inicia una cascada inflamatoria que causa daño tisular, siendo el tejido más dañado el pulmón.
Se caracteriza por un empeoramiento de la función respiratoria con el inicio de la neumonía. Se ha dicho que
empieza a los 7 días (5-10 días), sin embargo, hay pacientes que presentan esta fase sin haber pasado por la fase
temprana.
o Estadio III: fase hiperinflamatoria, se produce una tormenta citoquímica con una activacisón descontrolada del
sistema inmune que conlleva el fracaso multiorgánico y acaba provocando el fallecimiento del paciente.
A medida que va pasando la enfermedad disminuye la viremia, pero aumenta la respuesta inflamatoria adaptativa
errónea. También va reduciéndose la PaO2/FiO (la reducción de este cociente es marcador de peor función
respiratoria). Por ello, los antirretrovirales se pautan en la primera fase, cuando hay viremia con la intención de
bajar la carga antigénica y lograr disminuir la inflamación de la siguiente etapa, y los corticoides e
inmunomoduladores son más útiles en las fases finales.
Se ha visto que las citoquinas se parecen a las que se activan en otros eventos virales, participan TNFα, INF-ɣ, IL-
1β, IL-6, factores quimioatrayentes de macrófagos… La hiperestimulación que generan es la causante del daño
tisular. Debida a esta hiperactivación del sistema inmune, en fases tardías, se va a producir un agotamiento
funcional de los componentes del mismo. Hay agotamiento de linfocitos periféricos con cierto grado de
inmunosupresión favorecida por el tratamiento y se producen infecciones oportunistas (aparecen colonizaciones
por gérmenes multirresistentes).
El estado de hipercoagulabilidad está asociado tanto al efecto citopático directo como a la respuesta inflamatoria
(citoquinas activadas tienen acción procoagulante). Este estado puede traducirse en microtrombosis con oclusión
de pequeños vasos. Los pacientes sufren ictus, necrosis de extremidades, TEP… También, se acaba produciendo
una desregulación de los factores pro y anticoagulantes dándose CID. Además, en fases tardías puede darse
también agotamiento de los factores de coagulación y los pacientes presentan hemorragias.
147
1.3. GENERACIÓN DE INMUNIDAD
Los anticuerpos con mayor potencia neutralizante son los que se dirigen a una zona concreta de la proteína S, pero
se generan muchos más anticuerpos frente otras proteínas víricas.
Se desconoce la duración de la inmunidad, se han hecho estimaciones con el SARS-CoV y con el MERS, y se ha visto
que los anticuerpos duran alrededor de 6 meses, pero no hay suficiente evidencia todavía. La mayoría de los
pacientes con casos leves desarrollan menor cantidad de anticuerpos y con menor duración de inmunidad. En
cambio, los casos graves tienen mayor tasa de anticuerpos y son de mayor duración.
La infección genera una respuesta celular de CD4 y CD8 potente. Se han visto bastantes casos de que la familia de
un enfermo, con la que había mantenido contacto estrecho no se infectaba. Se vio que algunos de estos tenían
respuestas de inmunidad celular frente a otros coronavirus que hacían que los pacientes pasasen la infección activa.
Todavía no hay suficiente evidencia para afirmar esto, pero sí se ha visto que pacientes que no desarrollan
anticuerpos, pero sí desarrollan esta inmunidad celular y que les proporciona cierto grado de protección frente a
una reinfección.
La PCR nasofaríngea positiviza antes que la PCR del lavado broncoalveolar, ya que el virus se replica antes en el
epitelio nasofaríngeo. La PCR tarda en negativizar semanas. Los cultivos celulares en los casos leves negativizan a
los 7-10 días. En los cuadros graves, pueden tardar en desaparecer las viremias hasta 20 días.
El gráfico está estudiado sobre la cepa salvaje

del SARS-CoV2, sin embargo, en las cepas
mutadas se están viendo que los parámetros
cambian. Por ejemplo, en la variante delta, la
viremia desciende mucho antes.
La IgG e IgM aparecen prácticamente en el

mismo momento, la IgM desaparece a las 7
semanas, mientras que la IgG, no se sabe
bien cuánto dura.
2. TORMENTA CITOQUÍMICA
Es una serie de alteraciones en la regulación del sistema inmune que se caracteriza por presencia de síntomas
constitucionales (pérdida de peso, astenia, etc.), inflamación sistémica y disfunción multiorgánica que conduce a fallo
multiorgánico. Tras producirse la infección se produce un fallo de los mecanismos de feedback negativos que son los
que previenen de una situación hiperinflamatoria y la sobreproducción de citoquinas.
La ausencia de respuesta a un tto inmunosupresor no necesariamente descarta la tormenta citotóxica ya que existen
muchísimas vías de activación de cascadas inflamatorias, por lo que, aunque se bloquee una, pueden activarse otras.
El tiempo de tto también es importante, pues en ocasiones al dejar de tratar con CE los pacientes volvían a estar mal.
2.1. ETIOPATOGENIA
El sistema inmune se activa frente a un cuerpo extraño para acabar con él. Esta respuesta requiere de un equilibrio
entre la producción suficiente de citoquinas para eliminar el patógeno y evitar una respuesta hiperinflamatoria. La
tormenta aparece cuando se rompe el equilibrio. En esto juega un papel fundamental las células inflamatorias que
coordinan la respuesta.
Los tipos de células reguladoras, los receptores señuelo para citoquinas proinflamatorias como el IL1RA y las
citoquinas antinflamatorias como la IL-10, son importantes para frenar la respuesta inmune. Tradicionalmente los
criterios para diagnosticar una tormenta eran niveles elevados de estas citocinas y disfunción orgánica, pero las
citocinas pueden no siempre estar elevadas en sangre (pueden estar en los tejidos), son de vida media corta y no
todos los laboratorios del mundo pueden medirlas, deben ser criterios más clínicos.
148
El Sars-Cov2 no ha inventado la tormenta citoquímica, ya se había de hacía mucho. Las causas principales son:
o Iatrogénica: en tratamientos de linfomas, CAR-T, fármacos biológicos, cirugía de bypass cardiaco, etc. No es muy
frecuente.
o Inducida por patógenos: es la más frecuente. Los principales agentes son el Streptococcus y el Staphilococcus
debido a que producen superantígenos que estimulan de forma masiva al sistema inmune. También se han
descrito virus capaces de generar esta respuesta.
o Monogénica, autoinmune-parainmune:
▪ En casos raros, un patógeno desencadena una tormenta en pacientes con trastornos monogénicos. El
trastorno de base predisponía a que se desarrollase la tormenta ante una infección.
▪ En otros casos, la tormenta tiene causas autoinmunes, neoplásicas (algunos casos de cáncer de próstata,
aunque muy raro) o idiopáticas.
o Covid-19: produce citocinas muy comunes como IL1, IL6 e IFN-γ, también son importantes los JAK, que son las
dianas terapéuticas.
2.1.1. Sistema inmune innato
Los neutrófilos, monocitos y macrófagos reconocen a los patógenos a través de sus PAMPs (inespecíficos para
el tipo de microorganismo, pero específicos para todos los organismos), producen citoquinas y fagocitan a los
patógenos y las células infectadas. El sistema inmune innato usa receptores de patrones de reconocimiento. Las
células principales para la tormenta son los neutrófilos (estimulan la trombosis porque generan trampas y redes
de fibrina) y, sobre todo, los macrófagos, luego ya intervienen los NK. Los macrófagos son la puerta de entrada
del inicio de la tormenta, se ha descrito que pueden empezar a fagocitar eritrocitos (síndrome hemofagocítico,
que tiene una alta mortalidad).
2.1.2. Sistema inmune adaptativo
En cuanto al sistema inmune adaptativo, se sobreactivan el linfocito T CD4 (sobre todo el Th1) y CD8. El linfocito
Th1 favorece la activación de macrófagos entrando en el bucle. El linfocito T CD8 genera un daño tisular. El papel
de linfocitos B parece menor, se ha descrito que se acaban agotando y lo que estimula más citoquinas.
2.1.3. Citocinas
Los niveles séricos de citoquinas que están elevados en pacientes Covid son IL-1, INF-γ, TNF y IL-6. Aunque varía
en función de pacientes y depende de la microbiota, factores genéticos, trastornos subyacentes… Son las dianas
terapéuticas de este momento. El INF-ɣ es muy específico para la lucha antivírica y es el responsable de la
sintomatología de la fase inicial (fiebre, malestar, escalofríos…).
La traducción de señales intracelular de las citoquinas se lleva a cabo por las JAK y las STAT3 que activan las
cascadas de señalización. Estos mecanismos amplían la respuesta inflamatoria y, por tanto, son una diana
terapéutica interesante. La activación de las JAK induce la expresión génica de más citoquinas como la IL-1 y el
VEGF. El VEGF produce el síndrome del leak capilar (según Carmen a la que amablemente le he copiado la clase
es lib, y aunque tiene 0 sentido no me gustaría imaginármela detrás de mí diciendo enfurruñada “lib dib”) que
consiste en un aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos, sobre todo, del pulmón, con el fin de
favorecer la extravasación de las células inmunes y perpetuar la inflamación.
Se activa el inflamasoma que es un señor citosólico multimolecular (don citosólico, caballero como ninguno) que
activa la expresión génica de citoquinas y promueve respuestas inflamatorias.
Las proteínas plasmáticas también influyen en la activación de la inflamación, siendo las más importantes las del
complemento. Tanto es así que, en fases finales, se puede producir hipocomplementemia por agotamiento de
sus componentes.
Numerosas citoquinas reguladoras antiinflamatorias como la IL-10 pueden estar elevadas, pero son insuficientes
para controlar la tormenta.
149
2.2. CLÍNICA
La clínica es muy diversa y puede afectar a cualquier órganos, cursa con un cuadro constitucional, inflamación
sistémica y disfunción multiorgánica. Hay activación de la coagulación con clínica asociada a trombosis. Se pueden
producir cuadros similares a los de una miocardiopatía como respuesta a la lesión inflamatoria (Takotsubo).
En la analítica aparece: aumento de reactantes de fase aguda (ferritina, PCR, procalcitonina…), alteraciones en
sangre (leucocitosis, leucopenia, anemia, trombocitopenia, ferratina elevada -esto se produce porque las bacterias
necesitan hierro, si aumenta la ferritina el organismo logra secuestrar hierro y se lo quita a los microorganismos-
...), hipertrigliceridemia, etc.
2.3. DIAGNÓSTICO
Los tres criterios clásicos para identificar una tormenta citoquímica son:
o Niveles elevados de citoquinas circulantes.

o Síntomas inflamatorios sistémicos agudos.
o Disfunción orgánica.
Sin embargo, estos criterios no se suelen cumplir debido a que es difícil identificar las citoquinas en sangre porque
tienen vidas medias muy cortas (están diseñadas precisamente para evitar los fenómenos de hiperinflamación).
Además, una citoquina que juegue un papel fundamental en la cascada puede tener niveles normales en sangre
debido a que las citoquinas están en los tejidos. A todo esto, se le suma que no todos los hospitales tienen
medidores de citoquinas en sangre. Por ello, la sospecha de una tormenta citoquímica es más clínica.
2.4. TRATAMIENTO
Es fundamental el tratamiento de soporte, siendo prioritario la oxigenoterapia. Por otro lado, se trata la
enfermedad subyacente y se eliminan los desencadenantes (en caso de Covid se intenta reducir la carga viral). Por
último, se realiza un tratamiento de inmunomodulación dirigida o inmunosupresión no específica para limitar el
daño colateral del sistema inmunológico (no se quiere IMD, se quiere inmunomodular). La señal JAK es una diana
interesante para la tormenta citoquinas, pues regula varias vías de activación de la misma. Algunos fármacos
inmunomoduladores son:
o Anti-JAK: barcitinib.
o Anti-IL1: anakinra.
o Anti-IL6: tocilizumab.
Se puede dar anticoagulación profiláctica mediante heparina.
2.4.1. Covid-19
Los CE no se pusieron hasta la segunda ola porque al inmunodeprimir se favorece la viremia y en la primera ola
no se conocía que la responsable del fallecimiento era la tormenta. Entonces a un paciente con COVID no se le
da CE porque no tiene utilidad (salvo el efecto antipirético), solo se indica en la última fase.
El uso de los fármacos biológicos bajó la mortalidad, de hecho el HUM tuvo muy poca mortalidad en las olas 3 y
4, aunque la mortalidad en UCI era del 50%.
Aquí acaba la asignatura de inmunología, donde hemos aprendido muchísimas cosas

(María no porque no ha ido a una sola clase). Agradezco este final a mi familia, a mis
amigos, a Adele por acompañarme en estos momentos con sus canciones (no a Adela que
de momento no canta), a la persona que inventó el Word por darnos herramientas muy
cómodas de usar en estos apuntes, y a todos los parásitos que están estudiando esto a costa
del duro trabajo de 6 pequeños a los que he entrenado como ratas en el magnífico concepto
del “formato”. Esto no es un adiós, es un hasta luego, espero veros a todos, con esta misma
sonrisa que ahora me regaláis, disfrutando del camino, en junio. Besos <3
150

Wuolah Free BLOQUE I SISTEMA INMUNE

Cargado por

Información del documento

Descripción original:

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Wuolah Free BLOQUE I SISTEMA INMUNE

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

BLOQUE-I-SISTEMA-INMUNE.

Patología Médica de las Enfermedades Infecciosas y Sistema

Facultad de Ciencias de la Salud. Campus de Alcorcón

Reservados todos los derechos.

TEMA 1. INTRODUCCIÓN AL SISTEMA INMUNE

• Reconocimiento por moléculas del hospedador codificadas por líneas germinales.

1.1. ELEMENTOS INMUNOGÉNICOS

1.2. ÓRGANOS DEL SISTEMA INMUNE

o Tejido linfoide asociado a mucosas (MALT):

2. SISTEMA INMUNITARIO INNATO

Existen varios mecanismos de unión entre el sistema inmunitario

• Una proteína plasmática de unión a LPS, que enlaza y transfiere

2.1. CÉLULAS EFECTORAS DE LA INMUNIDAD INNATA

o Linfocitos granulares grandes y células citolíticas:

o Neutrófilos, eosinófilos y basófilos.

El sistema del complemento tiene 4 vías:

La activación de la vía clásica del complemento

Estos elementos son indispensables para la

o C4a y C5a atrae a neutrófilos y macrófagos a la zona de interés.

Las funciones del sistema complemento son:

2.4. MOLÉCULAS DE ADHESIÓN, RECIRCULACIÓN Y GUÍA

2.5. OTROS MECANISMOS DE DEFENSA INESPECÍFICOS

2.6. CONSECUENCIAS DE LA RII

3. SISTEMA INMUNITARIO ADAPTATIVO

• Reconocimiento (receptores BCR/TCR).

3.1.1. Determinantes celulares LT

3.1.2. Linfocitos T colaboradores

3.1.4. Receptores de linfocitos T

3.1.5. Sinapsis inmunológica

Expresan en su superficie moléculas de Ig que funcionan como receptores de Ag de células B, además de

La principal función es la unión específica al Ag y la inactivación o eliminación de toxinas, microbios, parásitos y

La división enzimática de la molécula de la Ig por papaína

o La IgM es la principal Ig de membrana, aparece en células B inmaduras. Se excreta en forma de pentámero en

La variabilidad entre las Igs deriva de 3 fuentes:

 Activación del complemento.

1. GENERALIDADES DE LA TOLERANCIA INMUNITARIA

2. TOLERANCIA DE LOS LINFOCITOS T

2.1. TOLERANCIA CENTRAL

Los diferentes mecanismos de tolerancia periférica son:

o Anergia (falta de respuesta funcional): La exposición

o Regulación de las respuestas del linfocito T por

A ver, en el dibujo de la derecha, aunque ponga

o Supresión por los linfocitos T reguladores (Treg): Los

▪ Treg tímicos o naturales son específicos frente a Ag

Para ello, siguen diferentes mecanismos:

▪ Producción de las citocinas inhibidoras

▪ Capacidad reducida de las CPA de

▪ Mitocondrial o intrínseca. Aumento

▪ Vía del receptor mortal o extrínseca.

El estímulo repetido de los linfocitos T da

3.1. TOLERANCIA CENTRAL DE LOS LINFOCITOS B

3.2. TOLERANCIA PERIFÉRICA DE LOS LINFOCITOS B

4. TOLERANCIA INDUCIDA POR ANTÍGENOS PROTEÍNICOS EXTRAÑOS

Las enfermedades autoinmunes pueden ser

Varios mecanismos efectores son

5.1. ANOMALÍAS INMUNITARIAS QUE CONDUCEN A LA AUTOINMUNIDAD

La autoinmunidad se debe a algunas combinaciones de 3 aberraciones inmunitarias principales:

5.2. BASE GENÉTICA DE LA AUTOINMUNIDAD

Los principales genes son:

Otros polimorfismos asociados:

Diferentes polimorfismos pueden proteger contra el desarrollo de la enfermedad o aumentar la incidencia de

Esto se produce por dos vías: