HEPARINA

La heparina fue descubierta en 1916 por un estudiante de segundo curso de medicina en el Johns
Hopkins Hospital. Estaba tratando de extraer sustancias tromboplásticas (es decir, coagulantes) de
diversos tejidos durante un proyecto de vacaciones, pero, en su lugar, encontró un compuesto con
actividad anticoagulante potente. Se le dio el nombre de heparina porque se extrajo por primera vez a
partir del hígado.

La heparina no es una única sustancia, sino una familia de glucosaminoglucanos sulfatados

(mucopolisacáridos). Está presente, junto con la histamina, en los gránulos de los mastocitos. Los
preparados comerciales se extraen de pulmón bovino o de intestino porcino y, dado que los distintos
preparados tienen potencias diferentes, se analizan biológicamente según normas internacionales: las
dosis se especifican en unidades de actividad y no de masa.

Cada vez se utilizan con mayor frecuencia fragmentos de heparina (como la enoxaparina, y la
dalteparina) o un pentasacárido sintético (el fondaparinux), conocidos como heparinas de bajo peso
molecular (HBPM), en lugar de heparina no fraccionada, que se reserva para situaciones especiales
como las de pacientes con insuficiencia renal en los que las HBPM están contraindicadas (v. más
adelante).

Mecanismo de acción

La heparina inhibe la coagulación, in vivo e in vitro, a través de la activación de la antitrombina III (v.
anteriormente). La antitrombina III inhibe a la trombina y otras serina proteasas, al unirse al lugar activo
de serina. La heparina modifica esta interacción al fijarse, a través de una secuencia pentasacárida
característica, a la antitrombina III, modificando su conformación e incrementando su afinidad por las
serina proteasas.

Comparada con el factor Xa, la trombina es considerablemente más exigente respecto al efecto
inhibidor del complejo heparina-antitrombina III. Para inhibir la trombina es necesario que la heparina
se fije a la enzima y a la antitrombina III; para inhibir el factor Xa basta con que la heparina se fije a la
antitrombina III (fig. 24.6). La deficiencia de antitrombina III es muy rara, pero puede provocar
trombofilia y resistencia al tratamiento con heparina.

Las HBPM incrementan la actividad de la antitrombina III sobre el factor Xa pero no sobre la trombina,
debido a que las moléculas son demasiado pequeñas para fijarse tanto a la enzima como al inhibidor,
algo fundamental para la inhibición de la trombina, pero no para la del factor Xa (v. fig. 24.6).

Administración y aspectos farmacocinéticos

La heparina no se absorbe en el intestino debido a su carga y a su alto peso molecular, por lo que tiene
que ser administrada por vía intravenosa o subcutánea (las inyecciones intramusculares provocarían
hematomas).

La heparina actúa de inmediato por vía intravenosa, pero cuando se administra por vía subcutánea su
acción tarda unos 60 min en comenzar. La semivida de eliminación es de unos 40-90 min. En situaciones
urgentes, por tanto, se suele comenzar el tratamiento con una dosis intravenosa en bolo, seguida por
una infusión a velocidad constante. Se determina el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), o
alguna otra prueba de coagulación in vitro, y se ajusta la dosis de heparina no fraccionada de modo que
el resultado de la prueba se sitúe dentro del intervalo deseado (p. ej., 1,5-2,5 veces el valor de control).

Las HBPM se administran por vía subcutánea. Su semivida de eliminación es más larga que la de la
heparina no fraccionada y es independiente de la dosis (cinética de primer orden), por lo que sus efectos
son más predecibles y pueden administrarse con menos frecuencia (una o dos veces al día). Las HBPM
no prolongan el TTPA; a diferencia de la heparina no fraccionada, el efecto de una dosis habitual es
suficientemente predecible y no requiere monitorización. Se eliminan principalmente por excreción
renal y por ello la heparina no fraccionada se utiliza preferentemente en la insuficiencia renal; sin
embargo, con esta excepción las HBPM son al menos tan seguras y eficaces como la heparina no
fraccionada y de empleo más cómodo, ya que se puede enseñar a los pacientes a que se inyecten ellos
mismos en su casa y, generalmente, no es necesario realizar análisis de sangre ni ajustes de dosis.

Efectos adversos

Hemorragia. El principal riesgo es la hemorragia, que se trata suspendiendo el tratamiento y, si es

necesario, administrando sulfato de protamina. Este antagonista de la heparina es una proteína
sumamente básica que forma un complejo inactivo con la heparina; se administra por vía intravenosa.
La dosis se calcula en función de la de heparina administrada recientemente y es importante no
administrarlo en exceso, ya que puede provocar hemorragia por sí mismo. Si es necesario, se practica
una prueba de neutralización in vitro con una muestra de sangre del paciente para conocer con mayor
exactitud la dosis necesaria.

Trombosis. Se trata de un efecto adverso infrecuente, aunque grave, de la heparina y, junto con la
necrosis por warfarina (v. más adelante), puede atribuirse erróneamente a la evolución natural de la
enfermedad que está siendo tratada con heparina.

La osteoporosis con fracturas espontáneas se ha descrito en pacientes tratados durante períodos

prolongados (6 meses o más) con heparina (generalmente durante el embarazo, en el que la
administración de warfarina está contraindicada o es problemática; v. más adelante). Se desconoce el
mecanismo implicado.

El hipoaldosteronismo (con la consiguiente hiperpotasemia) es poco frecuente, aunque su incidencia

aumenta en tratamientos prolongados. Se recomienda controlar la concentración plasmática de K+ si se
prevé que el tratamiento dure >7 días.

Las reacciones de hipersensibilidad son infrecuentes con heparina, pero más frecuentes con protamina.
(También presentan sensibilidad a la protamina los pacientes tratados con insulina cinc protamina; v.
capítulo 30. Esta proteína se extrae de huevas de pez, por lo que algunas personas con alergia al
pescado pueden presentar sensibilidad a protamina.)

Aplicaciones clínicas de los anticoagulantes

La heparina (a menudo en forma de heparina de bajo peso molecular) se utiliza de forma aguda. La
warfarina, o un inhibidor directo de trombina o de Xa, se emplean en tratamientos prolongados. Los
anticoagulantes se usan para evitar:

• Trombosis venosa profunda (p. ej., perioperatorias).

• Extensión de una trombosis venosa profunda establecida.
• Embolia pulmonar.
• Trombosis y embolización en pacientes con fibrilación auricular (capítulo 21).
• Trombosis sobre válvulas cardíacas protésicas.
• Coagulación en circulaciones extracorpóreas (p. ej., durante hemodiálisis).
• Infarto de miocardio en pacientes con angina inestable.