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Heparina y heparina LMW: dosificación y efectos adversos

Autores: , Russell D Hull, MBBS, MSc, David A Garcia, MD, Allison E Burnett, PharmD, PhC, CACP
Editor de sección: Dr. Lawrence LK Leung
Subeditor: Jennifer S Tirnauer, MD

Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se completa nuestro proceso de revisión por pares.

Revisión de la literatura actualizada a través de: Abr 2022. | Este tema se actualizó por última vez: 02 de febrero de 2022.

INTRODUCCIÓN

Las heparinas, incluida la heparina no fraccionada y una variedad de productos de heparina de bajo peso molecular (LMW), se utilizan ampliamente como anticoagulantes. Este tema revisará los
principios generales que subyacen al uso terapéutico de las heparinas no fraccionadas y LMW, incluida la dosificación, el monitoreo y la reversión de la anticoagulación, así como el danaparoide (no
disponible en los Estados Unidos).

El uso de otros anticoagulantes, incluidos los antagonistas de la vitamina K (AVK), los inhibidores directos de la trombina, los inhibidores directos del factor Xa y los fondaparinux, se presentan por
separado.

● VKAs – (Ver "Warfarina y otros VKAs: Dosificación y efectos adversos").)

● Inhibidores directos de la trombina y el factor Xa – (Ver "Anticoagulantes orales directos (DOAC) y anticoagulantes parenterales de acción directa: Dosificación y efectos adversos").)

● Fondaparinux – (Ver "Fondaparinux: Dosificación y efectos adversos")..

INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES

Las indicaciones para la heparina y la elección entre los productos de heparina en entornos clínicos específicos y en poblaciones específicas se discuten por separado:

● Enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) – (Ver "COVID-19: Hipercoagulabilidad").

● Profilaxis del tromboembolismo venoso (TEV) – (Ver "Prevención del tromboembolismo venoso en pacientes quirúrgicos ortopédicos adultos").
● Trombosis venosa profunda (TVP) – (Ver "Descripción general del tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) de las extremidades inferiores").
● Embolia pulmonar (EP) – (Ver "Tromboembolismo venoso: Inicio de la anticoagulación (primeros 10 días)".)
● Infarto de miocardio (IM) – (Ver "Terapia anticoagulante en el infarto agudo de miocardio con elevación del ST").)
● Síndrome coronario agudo – (Ver "Terapia anticoagulante en síndromes coronarios agudos sin elevación del ST").)
● Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT) – (Ver "Tratamiento antitrombótico temprano del accidente cerebrovascular isquémico agudo y el ataque isquémico transitorio").
● Niños y adolescentes – (Ver "Trombosis venosa y tromboembolismo (TEV) en niños: tratamiento, prevención y resultado").
● Neonatos – (Ver "Trombosis neonatal: manejo y resultado").
● Embarazo – (Ver "Uso de anticoagulantes durante el embarazo y el posparto").
● Anestesia neuroaxial – (Ver "Técnicas de anestesia/analgesia neuroaxial en el paciente que recibe medicación anticoagulante o antiplaquetaria").
 ● Perioperatorio – (Ver "Manejo perioperatorio de pacientes que reciben anticoagulantes").

Las posibles contraindicaciones para la anticoagulación se enumeran en la tabla ( cuadro 1); sin embargo, esta lista no pretende sustituir el juicio del médico tratante, que debe sopesar los riesgos
y beneficios para el paciente individual.

MECANISMOS DE ACCIÓN

La heparina es un polisacárido lineal producido endógenamente que consiste en unidades repetitivas de ácido piranosilurónico y residuos de glucosamina [1,2]. La heparina endógena y las proteínas
de unión a heparina tienen una variedad de efectos anticoagulantes, antiinflamatorios y posiblemente antiangiogénicos, que no se comprenden completamente [3-8].

La forma de heparina utilizada clínicamente como anticoagulante se aísla de los intestinos porcino (cerdo) o bovino (vaca) [9]. Tiene una mezcla de polisacáridos de diferente longitud, con un tamaño
medio de aproximadamente 45 unidades de sacárido, correspondiente a un peso molecular medio de aproximadamente 15.000 daltons (rango de 3000 a 30.000 daltons). Las heparinas de bajo peso
molecular (LMW) se derivan a través de la despolimerización enzimática o química de la heparina no fraccionada, lo que resulta en un producto con una longitud media de aproximadamente 15
unidades de sacárido y un peso molecular medio de aproximadamente 4000 a 5000 daltons (rango de 2000 a 9000 daltons) [10-14]. Fondaparinux, que consiste en la región mínima de unión a AT de
la heparina, contiene cinco unidades de sacárido (es decir, pentasacárido) y tiene un peso molecular aproximado de 1700 daltons.

Las heparinas actúan indirectamente uniéndose a la antitrombina (AT, anteriormente llamada AT III, también conocida como cofactor I de heparina) en lugar de unirse directamente a los factores de
coagulación ( figura 1). La unión de la heparina a AT está mediada por una secuencia única de pentasacáridos en la heparina que se distribuye aleatoriamente a lo largo de las cadenas de heparina
[10,15]. El sitio de unión de las heparinas en AT se encuentra en el extremo amino AT [16]. La unión de la heparina a este sitio en AT induce un cambio conformacional en AT, que convierte AT de un
inactivador lento a rápido de los factores de coagulación (por ejemplo, trombina [factor IIa], factor Xa) ( figura 2). La mejora de la actividad anticoagulante AT por las heparinas es del orden de 1000
a 4000 veces [16,17].

Tanto las heparinas no fraccionadas como las LMW inactivan eficientemente el factor Xa a través de AT. Sin embargo, la heparina no fraccionada es un inactivador mucho más eficiente de la trombina
porque la inactivación de la trombina requiere la formación de un complejo ternario entre la heparina, la AT y la trombina, y este complejo ternario puede formarse solo cuando las cadenas de
heparina tienen al menos 18 unidades de sacáridos de largo ( figura 2) [18]. Estas unidades de 18 sacáridos de largo están presentes en una medida mucho menor en las heparinas LMW y están
ausentes de fondaparinux. Por lo tanto, la heparina no fraccionada, la heparina LMW y el fondaparinux inactivan el factor Xa, pero la heparina no fraccionada también inhibe la trombina [11,19].
Fondaparinux parece tener una actividad antifactor Xa casi pura.

FARMACOLOGÍA

● Heparina no fraccionada: la heparina se metaboliza en el sistema reticuloendotelial y el hígado, y se excreta en la orina. La función renal no afecta a la eliminación a dosis terapéuticas, aunque la
eliminación renal puede desempeñar un papel a dosis muy altas. Sin embargo, el ajuste de dosis no se utiliza en pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia renal. (Consulte "Dosificación
inicial" a continuación).

El inicio de la acción de la heparina cuando se administra por vía intravenosa es instantáneo; los niveles plasmáticos después de la administración subcutánea alcanzan su punto máximo a las
dos o cuatro horas, con una variación individual considerable. El metabolismo de la heparina es complejo y dependiente de la dosis, con una vida media de aproximadamente 45 minutos a una
hora [9].

La heparina no está destinada al uso intramuscular y no se puede administrar por vía oral.

La biodisponibilidad variable de la heparina no fraccionada se debe en parte a la ocupación competitiva de los sitios de unión por proteínas distintas de la antitrombina (AT) y los factores de
coagulación, incluidas las proteínas plasmáticas, las proteínas secretadas por las plaquetas (por ejemplo, el factor plaquetario 4) y las proteínas secretadas por las células endoteliales [10,20].
 Algunas de estas proteínas de unión a heparina son reactivos de fase aguda que pueden aumentar sustancialmente en pacientes gravemente enfermos.

● Heparinas de bajo peso molecular (LMW): las heparinas LMW se metabolizan en el hígado y se excretan por el riñón. El aclaramiento renal contribuye aproximadamente del 10 al 40 por
ciento. Los pacientes con insuficiencia renal pueden tener un aclaramiento reducido de heparinas LMW, con niveles plasmáticos marginalmente aumentados en individuos con insuficiencia
renal leve a moderada. Los individuos con aclaramiento de creatinina <30 ml / min tienen un nivel plasmático significativamente mayor (por ejemplo, en aproximadamente un 65 por ciento) y
generalmente requieren ajuste de dosis. (Consulte 'LmW heparin standard doseing' a continuación.)

Los niveles plasmáticos alcanzan su punto máximo aproximadamente de tres a cinco horas después de la administración subcutánea y aproximadamente dos horas después de la
administración intravenosa [21]. Cuando se administra por vía subcutánea (la vía de administración más común), la vida media de las heparinas LMW varía de tres a siete horas si la función renal
es normal. Los niveles de estado estacionario se alcanzan aproximadamente en el segundo o tercer día de la terapia.

La heparina no fraccionada y la heparina LMW no atraviesan la placenta; sin embargo, los viales de dosis múltiples pueden contener alcohol bencílico, que atraviesa la placenta y puede causar daño
fetal. Por lo tanto, las mujeres embarazadas deben usar preparaciones sin conservantes [9]. (Ver "Uso de anticoagulantes durante el embarazo y el posparto", sección sobre 'Viales sin conservantes'.)

La heparina no fraccionada y la heparina LMW se pueden usar en la lactancia materna porque no se acumulan en la leche materna. (Ver "Uso de anticoagulantes durante el embarazo y el posparto",
sección sobre 'Lactancia'.)

HEPARINA NO FRACCIONADA

Ventajas y limitaciones: la heparina tiene una serie de atributos potencialmente ventajosos. Estos incluyen:

● Inicio rápido y compensación de la acción, lo que permite una mayor flexibilidad en la titulación de la dosis o la interrupción cuando sea necesario (por ejemplo, para procedimientos quirúrgicos
o sangrado)
● Capacidad para monitorear el uso del tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT), la actividad antifactor Xa o el tiempo de coagulación activado (ACT), que están ampliamente disponibles
● Falta de eliminación renal sustancial, permitiendo su uso en insuficiencia renal y/o insuficiencia renal
● Amplia experiencia clínica
● Capacidad para revertir completa y rápidamente la actividad utilizando sulfato de protamina
● Vía de administración intravenosa o subcutánea

La heparina también tiene una serie de limitaciones:

● Vida media corta, que normalmente requiere la administración mediante infusión continua para los niveles terapéuticos de anticoagulación (aunque puede administrarse por vía subcutánea
para el tromboembolismo venoso agudo [TEV]) [22]

● Relación dosis-respuesta altamente variable, lo que requiere una monitorización frecuente de laboratorio

● Alcanzar y mantener los niveles terapéuticos (basados en la actividad de aPTT o antifactor Xa) a menudo es un desafío

● Sin formulación oral

● Complicaciones potenciales que incluyen trombocitopenia inducida por heparina (TIH), reacciones cutáneas y osteoporosis con el uso a largo plazo

● Capacidad reducida para inactivar la trombina unida a la fibrina o el factor Xa unido a las plaquetas activadas dentro de un trombo, lo que resulta en el potencial de extensión del trombo
durante la terapia con heparina [23]
 ● Riesgo potencialmente mayor de complicaciones hemorrágicas en comparación con otros anticoagulantes parenterales como la heparina LMW [24]

La respuesta variable a la heparina no fraccionada se ilustró en el ensayo Enoxaparina y trombólisis en reperfusión para el tratamiento del infarto agudo de miocardio-trombólisis en el infarto de
miocardio (ExTRACT TIMI) 25, que comparó la enoxaparina de heparina de bajo peso molecular (LMW) versus la heparina no fraccionada en el tratamiento de pacientes con infarto de miocardio [25 ].
Los 6055 pacientes asignados al azar para recibir heparina no fraccionada tenían dosis de acuerdo con un nomograma basado en el peso del Colegio Americano de Cardiología / Asociación
Americana del Corazón con PTA monitoreados centralmente. Este monitoreo central demostró que solo el 34 por ciento de los aPTT iniciales estaban en el rango terapéutico; el 13 por ciento fueron
marcadamente bajos (<1,25 veces el control); y el 16 por ciento fueron marcadamente altos (≥2,75 veces el control).

Los desafíos de mantener una aPTT en el rango terapéutico también se han visto en estudios adicionales del mundo real, que han demostrado una aPTT fuera del rango terapéutico en el 60 al 70 por
ciento de las mediciones a pesar de la estrecha vigilancia y la titulación de la dosis [26-28].

Dosificación y monitoreo

Pruebas basales (heparina no fraccionada): las pruebas basales antes de la administración de heparina generalmente incluyen lo siguiente:

● Antecedentes completos de trastornos hemorrágicos subyacentes y/o traumatismos o cirugías recientes.

● Hemograma completo (CSC) para obtener un nivel basal de hemoglobina y un recuento de plaquetas.

● Estudios de coagulación que incluyen tiempo de protrombina (TP) y aPTT para verificar que el paciente no tiene una coagulopatía subyacente o una anomalía de laboratorio (como un
anticoagulante lúpico, que puede prolongar la aPTT) que interfiera con el monitoreo estándar de la heparina.

● En algunos casos, se puede utilizar un nivel basal de antifactor Xa [29]. (Consulte 'Escenarios especiales' a continuación).

Las pruebas de función hepática (transaminasas) pueden ser apropiadas en muchos pacientes porque las heparinas pueden causar una elevación asintomática de las transaminasas en algunos
individuos; la evidencia de que las transaminasas fueron normales antes de comenzar la heparina y aumentaron levemente después del inicio de la heparina indica que la heparina es la
explicación probable y no se necesita una evaluación adicional/más agresiva. Sin embargo, los cambios más marcados en las transaminasas pueden requerir una evaluación adicional.

No se requiere nivel de creatinina sérica porque la dosificación de heparina no se ve afectada por la función renal.

Dosificación inicial: la heparina no fraccionada para uso intravenoso o subcutáneo está disponible en una variedad de concentraciones. El Objetivo Nacional de Seguridad del Paciente 03.05.01 de
la Comisión Conjunta de los Estados Unidos exige que los hospitales utilicen productos premezclados disponibles comercialmente siempre que sea posible para minimizar el riesgo de errores de
medicación [30]. (Consulte 'Errores de medicación' a continuación).

La heparina no está destinada al uso intramuscular y no se puede administrar por vía oral.

● Heparina terapéutica (dosis completa): después de que se han realizado las pruebas basales (por ejemplo, aPTT, PT), la anticoagulación terapéutica (dosis completa) con heparina se
administra por vía intravenosa como un bolo inicial seguido de una infusión continua, o como una infusión sin bolo, dependiendo de los riesgos de sangrado y la rapidez con la que se necesita
la anticoagulación terapéutica. Para los pacientes con TEV agudo, se ha demostrado que la dosificación basada en nomogramas mejora la rapidez de establecer un efecto anticoagulante y
reduce el riesgo de TEV recurrente, en comparación con las prácticas en las que el médico estimó la dosis inicial sin usar un nomograma [31]. (Ver "Tromboembolismo venoso: Inicio de la
anticoagulación (primeros 10 días)", sección sobre 'Heparina no fraccionada' y "Tromboembolismo venoso: Inicio de la anticoagulación (primeros 10 días)").)

Los nomogramas pueden basarse en la aPTT de la actividad antifactor Xa y en cualquiera de los dos basados en el peso (por ejemplo, bolo inicial, 80 unidades/kg; seguido de 18
unidades/kg/hora) ( cuadro 2) o no basado en el peso ( cuadro 3). Las pautas existentes no ofrecen preferencia de una estrategia sobre otra, pero sí enfatizan la necesidad de una
 dosificación adecuada. Por ejemplo, las Pautas del Colegio Americano de Médicos del Tórax (ACCP) de 2012 sugieren un enfoque basado en el peso o un enfoque de dosis fija no basado en el
peso (por ejemplo, bolo inicial de 5000 unidades seguido de una infusión de ≥1300 unidades por hora) que garantice al menos 32,000 unidades / día de heparina no fraccionada [10,32-35].

Las ventajas de la dosificación basada en el peso del paciente son especialmente importantes para las personas con un TEV grande (por ejemplo, embolia pulmonar masiva), mientras que la
dosificación inicial con un límite superior o límite de dosis (en lugar de una dosis basada en el peso) puede ser más apropiada en individuos con un riesgo de sangrado más alto que el promedio.

Los nomogramas de heparina basados en el peso generalmente utilizan estrategias de dosificación de baja o alta intensidad. La dosificación de baja intensidad se utiliza a menudo para
individuos con un riesgo de hemorragia superior a la media, para quienes la preocupación potencial sobre los niveles supraterapéuticos es mayor y para quienes la omisión de la dosis en bolo
y/o una dosis de perfusión inicial más baja puede ser apropiada. Los ejemplos incluyen accidente cerebrovascular trombótico reciente (por ejemplo, dentro de dos semanas), cirugía o sangrado;
o comorbilidades que aumentan el riesgo de sangrado como uremia, coagulopatía, agentes antiplaquetarios concomitantes o trombocitopenia [34]. Para las personas con obesidad u otros
factores que se espera que reduzcan la biodisponibilidad de la heparina, las personas para las que la urgencia de la anticoagulación es mayor, o aquellas que se sabe que requieren dosis más
altas en el pasado, se pueden indicar nomogramas de dosificación de mayor intensidad.

La dosificación en otros entornos se analiza en revisiones de temas separados:

• Embarazo – (Ver "Uso de anticoagulantes durante el embarazo y el posparto").

• Síndrome coronario agudo – (Ver "Terapia anticoagulante en síndromes coronarios agudos sin elevación del ST", sección sobre 'Uso de anticoagulantes').

• Infarto agudo de miocardio – (Ver "Terapia anticoagulante en el infarto agudo de miocardio con elevación del ST", sección sobre 'Regímenes anticoagulantes'.)

• Niños – (Ver "Trombosis venosa y tromboembolismo (TEV) en niños: tratamiento, prevención y resultado").

• Neonatos – (Ver "Trombosis neonatal: manejo y resultado").

Aunque se prefiere la dosificación intravenosa de heparina no fraccionada para la mayoría de las circunstancias en las que se desea un efecto anticoagulante terapéutico, la dosificación
subcutánea basada en el peso sin monitorización demostró ser igualmente efectiva y segura en comparación con la heparina intravenosa en un ensayo aleatorizado entre pacientes con TEV
agudo [22 ]. Sin embargo, este ensayo se cerró prematuramente debido a la baja acumulación, y no se dispone de comparaciones directas adicionales entre estos enfoques.

● Heparina profiláctica (dosis más baja): la heparina de dosis profiláctica generalmente se administra como una inyección subcutánea, administrada dos o tres veces al día. Una dosis típica para
los pacientes sometidos a cirugía general es de 5000 unidades por vía subcutánea dos horas antes de la operación y luego cada 8 o 12 horas postoperatorias (es decir, tres veces al día o dos
veces al día, respectivamente). Los detalles adicionales se presentan por separado. (Ver "Prevención de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes quirúrgicos no ortodoxos adultos",
sección sobre 'Heparina no fraccionada en dosis bajas'.)

Para la dosificación terapéutica, la mayor eficacia de los nomogramas sobre las dosis estimadas por el médico se ilustró en una revisión de siete ensayos con 849 pacientes sometidos a terapia inicial
para TEV [31]. La probabilidad de una TTPa terapéutica dentro de las primeras 24 horas fue mayor en aquellos que recibieron dosis basada en nomograma que en aquellos cuya dosificación no fue
guiada por un nomograma (odds ratio [OR]: 3,6; IC del 95%: 2,6-4,9). La frecuencia de recurrencia del TEV también fue menor en los pacientes que recibieron dosis basada en nomogramas (OR 0,3; IC
del 95%: 0,1-0,8), lo que destaca la importancia clínica de los hallazgos. Los eventos hemorrágicos fueron similares.

La relevancia clínica del logro rápido de una aPTT terapéutica ha sido bien establecida en ensayos aleatorizados. Como ejemplo, el análisis de tres ensayos aleatorios consecutivos para la terapia con
TEV encontró que las personas que excedieron el umbral terapéutico de aPTT dentro de las primeras 24 horas tuvieron una tasa de recurrencia de TEV del 4 al 6 por ciento, en comparación con un
riesgo de recurrencia del 23 por ciento en aquellos que no excedieron el umbral terapéutico de aPTT dentro de las primeras 24 horas. Los autores presumen que el rápido logro de los niveles
terapéuticos de antifactor Xa tendría beneficios similares, pero esto no se ha demostrado directamente [36].
 Monitorización de laboratorio y titulación de la dosis (heparina no fraccionada): una vez que se ha administrado una dosis inicial, se supervisa la administración terapéutica (dosis completa) de
heparina mediante una combinación de evaluación clínica y pruebas de laboratorio ( cuadro 2). La velocidad de perfusión se ajusta en función de los resultados de las pruebas de laboratorio (por
ejemplo, aPTT o actividad antifactor Xa).

Una controversia clínica persistente es si la actividad de aPTT o antifactor Xa (o ambas) es superior para el monitoreo de heparina. No hay evidencia que apoye el uso de uno sobre el otro (o el uso de
ambos) para el monitoreo de rutina [37]; un estudio retrospectivo que comparó los resultados en más de 5000 individuos monitoreados con uno u otro método no encontró diferencias clínicamente
significativas [37,38]. Por lo tanto, los médicos deben usar cualquier prueba disponible. Ambos ensayos no deben usarse simultáneamente, ya que rara vez son concordantes [39]. La disponibilidad (y
el tiempo de respuesta para) las mediciones de la actividad antifactor Xa validadas para la dosificación de heparina varía según la institución, y se deben observar los protocolos institucionales. Si se
dispone de una prueba de aPTT y antifactor Xa, la elección entre ellas (a la espera de más pruebas) puede basarse en el costo, la conveniencia y la familiaridad del médico. Puede haber ciertas
excepciones, como una aPTT prolongada de referencia, como se analiza a continuación.

Para la mayoría de las indicaciones, la actividad de aPTT o antifactor Xa se mide aproximadamente de cuatro a seis horas después del inicio de la heparina para permitir el logro de las
concentraciones plasmáticas de heparina en estado estacionario. Una aPTT de 1,5 a 2,5 veces la media del valor de control o límite superior del rango normal ha sido convencionalmente
ampliamente aceptada para la terapia de mantenimiento basada en un estudio temprano entre pacientes con TEV aguda [40]. Sin embargo, ahora se reconoce que con los cambios en los reactivos y
la instrumentación a lo largo del tiempo, el uso de este rango objetivo puede conducir a una anticoagulación subóptima. A diferencia de la relación internacional normalizada (INR) para el PT, no
existe un estándar contra el cual normalizar los valores de aPTT o antifactor Xa. Por lo tanto, los valores de diferentes laboratorios no se pueden comparar directamente, y cada laboratorio debe
determinar de forma independiente los valores normales y los rangos terapéuticos para la heparina que proporcionarán un nivel suficiente de heparina en sangre (0,2 a 0,4 unidades / ml por el
ensayo de titulación de protamina o 0,3 a 0,7 unidades / ml por ensayo cromogénico antifactor Xa) para cada lote de reactivo de tromboplastina (para el ensayo aPTT) o antifactor Xa utilizado [41,42].
(Ver "Uso clínico de las pruebas de coagulación", sección sobre 'Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT)' y "Uso clínico de las pruebas de coagulación", sección sobre 'Monitorización de
heparinas'.)

Las excepciones al uso de la aPTT o la actividad antifactor Xa para monitorear la dosis terapéutica de heparina pueden incluir las siguientes:

● APTT prolongada basal: algunos individuos con una prolongación basal de la aPTT (por ejemplo, debido a un anticoagulante lúpico) pueden requerir pruebas alternativas, como la actividad
antifactor Xa. (Consulte 'APTT basal prolongada' a continuación).

● Cardiología intervencionista: los pacientes que reciben dosis muy altas de heparina durante los procedimientos cardíacos intervencionistas (por ejemplo, intervenciones coronarias
percutáneas o cirugía de injerto de derivación de la arteria coronaria) pueden tener monitoreo utilizando el tiempo de coagulación activado (ACT). (Ver "Terapia anticoagulante en el infarto
agudo de miocardio con elevación del ST", sección sobre 'Dosis' y "Terapia anticoagulante en síndromes coronarios agudos sin elevación del ST", sección sobre 'Uso de anticoagulantes'.)

● Terapia con inhibidores directos del factor Xa: el ensayo antifactor Xa puede no ser un enfoque de monitoreo viable en pacientes que recientemente han tomado un inhibidor oral directo del
factor Xa como apixaban, edoxabán o rivaroxabán [29,43]. (Consulte 'Escenarios especiales' a continuación).

Por lo general, no se requiere monitoreo adicional, especialmente porque la mayoría de las personas reciben heparina durante un período de tiempo relativamente corto (por ejemplo, durante una
hospitalización aguda). Se debe verificar el nivel de hemoglobina si hay alguna preocupación sobre el sangrado. La monitorización rutinaria del recuento de plaquetas para la TIH se describe en la
siguiente sección (consulte "Monitorización del recuento de plaquetas" a continuación); el recuento de plaquetas también debe verificarse si existe alguna preocupación sobre el sangrado o la
trombosis.

La dosis profiláctica de heparina no fraccionada no requiere monitoreo ni titulación de la dosis.

Monitoreo del recuento de plaquetas : el monitoreo del recuento de plaquetas se utiliza para identificar la complicación rara pero potencialmente mortal de la trombocitopenia inducida por
heparina (TIH). Los enfoques para el monitoreo se han descrito en las Guías de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) de 2018 basadas en el tipo de heparina, el entorno clínico y el riesgo
estimado de TIH [44]. Los riesgos estimados en diferentes poblaciones de pacientes se resumen en la tabla ( cuadro 4) y a continuación se esboza brevemente un enfoque sugerido; sin embargo,
esto no debe reemplazar el juicio clínico o las pautas institucionales. Si existe preocupación por la TIH, los recuentos de plaquetas se pueden controlar con más frecuencia.

● Exposición reciente a la heparina: los pacientes que han recibido heparina no fraccionada en los últimos 100 días y que están comenzando el tratamiento con heparina no fraccionada o
heparina LMW corren el riesgo de desarrollar TIH acelerada (también llamada TIH de inicio rápido). Para estos pacientes, se recomienda un recuento de plaquetas basal y un recuento de
plaquetas repetido dentro de las 24 a 48 horas. La monitorización posterior depende del entorno clínico y del producto de heparina como se describe en los siguientes puntos.

● Paciente postoperatorio; heparina no fraccionada: los pacientes postoperatorios que reciben heparina no fraccionada tienen el mayor riesgo de TIH, que puede ser del >1 por ciento. Para
estos pacientes, el recuento de plaquetas se controla cada dos días desde el día 4 hasta el día 14 o hasta que se suspende la heparina, lo que ocurra primero.

● Paciente postoperatorio; Heparina LMW o catéter de heparina no fraccionada solo se enjuaga: los pacientes postoperatorios que reciben dosis profiláctica de heparina LMW, o los pacientes
postoperatorios que reciben heparina no fraccionada solo como enjuagues con catéter vascular, tienen un riesgo de TIH de aproximadamente 0.1 a 1 por ciento. Para estos pacientes, el
recuento de plaquetas se puede controlar cada dos o tres días desde el día 4 hasta el día 14 o hasta que se suspenda la heparina, lo que ocurra primero.

● Paciente médico/obstétrico; dosis profiláctica de heparina no fraccionada, o heparina LMW después de heparina no fraccionada – Los pacientes médicos u obstétricos que reciben dosis
profiláctica de heparina no fraccionada, o los pacientes médicos/obstétricos que reciben heparina LMW después del tratamiento con heparina no fraccionada, tienen un riesgo de TIH de
aproximadamente 0.1 a 1 por ciento. Para estos pacientes, el recuento de plaquetas se puede controlar cada dos o tres días desde el día 4 hasta el día 14 o hasta que se suspenda la heparina, lo
que ocurra primero.

● Paciente médico/obstétrico; Heparina LMW – Los pacientes médicos/obstétricos que reciben solo heparina LMW tienen un riesgo de TIH del <0.1 por ciento. Para estos pacientes, el
monitoreo de rutina generalmente no es necesario.

● Paciente médico, catéter de heparina no fraccionado solo se enjuaga: los pacientes médicos que reciben heparina no fraccionada como enjuagues con catéter vascular solo tienen un riesgo
de TIH del <0.1 por ciento. Para estos pacientes, el monitoreo de rutina generalmente no es necesario.

Es importante destacar que este enfoque de monitoreo solo se aplica a la detección de TIH y no debe reemplazar la medición de los recuentos de plaquetas por otras razones clínicas.

La evaluación de la trombocitopenia y el diagnóstico de TIH en pacientes que reciben heparina no fraccionada o LMW se discuten en detalle por separado. (Ver "Presentación clínica y diagnóstico de
la trombocitopenia inducida por heparina").

Escenarios especiales

Uso reciente de inhibidores orales del factor Xa: un paciente que ha usado recientemente un inhibidor oral del factor Xa puede tener actividad antifactor Xa detectable antes de que se inicie la
heparina intravenosa no fraccionada.

Si dicho paciente requiere un cambio a heparina intravenosa no fraccionada, el uso del ensayo antifactor Xa calibrado con heparina para monitorear la heparina no será factible hasta que disminuya
el efecto del inhibidor oral del factor Xa o la heparina LMW, que puede ser más largo que el tiempo estimado por la vida media farmacocinética [43]. Tanto el anticoagulante previo (heparina LMW
inhibidora del factor Xa oral) como la heparina no fraccionada recién introducida contribuirán a la actividad total del antifactor Xa, y esto puede conducir a una titulación a la baja y a una dosis
insuficiente de heparina no fraccionada en los primeros días de la terapia con heparina no fraccionada [29].

Aún no se conocen los mejores enfoques para eludir el problema de la monitorización de la heparina durante la transición de un inhibidor del factor Xa. Para los pacientes sospechosos o confirmados
de haber tomado recientemente un inhibidor oral del factor Xa, se debe establecer un nivel basal de antifactor Xa. Si se utiliza un ensayo calibrado con DOAC, es razonable iniciar la heparina
intravenosa si o una vez que el nivel de antifactor Xa se <30 ng / ml [45]. Si se utiliza un ensayo estándar de antifactor Xa calibrado con heparina / LMW calibrado con heparina, puede ser razonable
iniciar la heparina no fraccionada intravenosa cuando el nivel de antifactor Xa está por debajo del extremo superior del rango objetivo para la heparina (<0,7 unidades / ml), aunque esto no se ha
estudiado formalmente. Una sugerencia alternativa es el uso de un protocolo/nomograma de heparina no fraccionada basado en aPTT durante los primeros días hasta que se haya resuelto el
impacto asociado al inhibidor del factor Xa en el ensayo antifactor Xa [29,46,47]. Sin embargo, este enfoque no tiene en cuenta el efecto anticoagulante residual del inhibidor del factor Xa durante el
período inicial de heparinización.

Siempre que sea posible, es preferible utilizar un anticoagulante no monitorizado como la heparina LMW (iniciado en el momento en que se debe recibir la siguiente dosis del inhibidor oral del factor
Xa) para evitar este problema. (Consulte 'Transición entre anticoagulantes' a continuación).

APTT basal prolongada: los pacientes con una aPTT prolongada al inicio del estudio no pueden tener una monitorización fiable de la heparina mediante la APTT. Cuando sea posible, se debe
investigar la causa de la APTT prolongada antes de iniciar el tratamiento anticoagulante. (Ver "Uso clínico de las pruebas de coagulación", sección sobre 'Causas de la APTT prolongada'.)

● Si el paciente tiene un sistema de coagulación comprometido (por ejemplo, enfermedad hepática, coagulación intravascular diseminada [CID]), puede ser posible mejorar la hemostasia
mediante el tratamiento de la afección subyacente; la idoneidad de la heparina debe determinarse caso por caso.

● Si la aPTT se prolonga debido a un anticoagulante lúpico o a un medicamento como la oritavancina que interfiere con los resultados de la prueba de aPTT in vitro mediante la unión a
fosfolípidos, las opciones para monitorear la terapia con heparina no fraccionada incluyen las siguientes:

• Monitoree la dosificación de heparina no fraccionada mediante el uso de un ensayo de actividad antifactor Xa o un ensayo específico de heparina. En general, estos no se ven afectados por la
presencia de un anticoagulante lúpico.

• Use una prueba de aPTT que no sea sensible a la presencia de un anticoagulante lúpico. Se debe consultar al laboratorio para determinar cuál de estos ensayos alternativos está disponible.
Dado que los ensayos de aPTT varían mucho en su sensibilidad a la heparina, si se emplea un ensayo de aPTT diferente, debe calibrarse de modo que el rango terapéutico dirigido en
segundos corresponda a los rangos establecidos para la heparina no fraccionada por titulación de protamina (0.2 a 0.4 unidades / ml) o actividad anti-Xa (0.3 a 0.7 unidades / ml).

Alternativamente, se puede usar otro anticoagulante como la heparina LMW subcutánea. Por lo general, no se requiere la monitorización de rutina de la heparina LMW. Sin embargo, si se utiliza
la monitorización, es importante tener en cuenta que el rango terapéutico para la actividad anti-factor Xa difiere para la heparina LMW.

Resistencia a la heparina/deficiencia de antitrombina: el fenómeno de la resistencia a la heparina es poco conocido y generalmente se refiere a un requisito de dosis inusualmente grandes de
heparina para lograr una aPTT (o tiempo de coagulación activado [ACT]) en el rango terapéutico (por ejemplo, >35,000 unidades de heparina por 24 horas, excluyendo las dosis iniciales en bolo, o una
velocidad de infusión de >400 unidades / hora en pacientes sometidos a cirugía de derivación de la arteria coronaria) [48 ]. En una serie de 200 pacientes consecutivos sometidos a revascularización
coronaria, 53 tenían resistencia a la heparina (26 por ciento) [49]. Los predictores de resistencia a la heparina incluyeron un nivel de actividad de antitrombina (AT) basal ≤60 por ciento, recuento de
plaquetas >300,000 / microL, edad ≥65 años y terapia previa con heparina. En otra serie de 500 pacientes consecutivos sometidos a revascularización coronaria de los mismos autores, se observó
resistencia a la heparina en 104 (21 por ciento) [50]. La probabilidad de resistencia a la heparina fue inversamente proporcional al valor basal de AT. Los detalles adicionales de la presentación clínica y
el diagnóstico de la deficiencia de antitrombina se presentan por separado. (Ver "Deficiencia de antitrombina").)

Las causas adicionales de la resistencia a la heparina incluyen un aumento del aclaramiento de heparina, un aumento de los niveles de proteínas de unión a la heparina, elevaciones de los niveles de
fibrinógeno y factor VIII, y ciertos medicamentos (por ejemplo, aprotinina) [10,48,51].

Utilizamos pruebas de actividad antifactor Xa para pacientes cuyo requerimiento de dosis de heparina es mucho mayor de lo esperado según las pruebas de aPTT [10,35,52]. Esta práctica se basa en
los resultados de un ensayo que asignó al azar a 131 individuos con resistencia a la heparina para que ajustaran su dosis de heparina en función de la actividad antifactor Xa (objetivo, 0,35 a 0,67
unidades internacionales/ml) o en función de la aPTT (objetivo, 60 a 80 segundos), los cuales fueron equivalentes a un nivel de heparina de 0,2 a 0,4 unidades/ml por titulación de protamina [53 ]. Los
riesgos de TEV recurrente y sangrado fueron similares en los dos brazos de tratamiento, aunque la dosis de heparina requerida fue significativamente menor en aquellos que fueron monitoreados
por la actividad antifactor Xa.
Los médicos deben tener cuidado al interpretar los niveles de actividad de AT en muestras extraídas de pacientes que han estado recibiendo heparina porque el tratamiento con heparina reducirá la
actividad de AT. Sin embargo, si se encuentra que un paciente tiene deficiencia de AT, la administración de concentrados de AT puede potenciar el efecto de la heparina y reducir el uso total de
heparina [54,55]. No se sabe si la administración de concentrados de AT en este contexto reduce el riesgo de trombosis o aumenta el riesgo de sangrado (o ambos). El uso de concentrado de AT para
mejorar la dosificación de heparina, así como para reducir el riesgo de tromboembolismo recurrente en pacientes con deficiencia de AT se discute por separado. (Ver "Deficiencia de antitrombina",
sección sobre 'Manejo'.)

Embarazo / neonatos / niños: algunas soluciones de heparina contienen el conservante alcohol bencílico, que se somete a oxidación a ácido benzoico y luego se conjuga en el hígado antes de ser
eliminado. Esta vía metabólica no está bien desarrollada en los bebés, y el alcohol bencílico se ha asociado con eventos adversos graves como acidosis metabólica e incluso la muerte en pacientes
pediátricos. Las soluciones sin conservantes deben usarse durante el embarazo y en neonatos y bebés.

La dosificación en estas poblaciones se presenta por separado. (Ver "Trombosis neonatal: manejo y resultado" y "Trombosis venosa y tromboembolismo (TEV) en niños: tratamiento, prevención y
resultado" y "Uso de anticoagulantes durante el embarazo y el posparto").

HEPARINA LMW

Ventajas y limitaciones: las heparinas de bajo peso molecular (LMW) tienen una serie de ventajas sobre la heparina no fraccionada [12]:

● Mayor biodisponibilidad que la heparina no fraccionada

● Amplia experiencia clínica con administración subcutánea, a menudo facilitando el tratamiento ambulatorio
● Mayor duración del efecto anticoagulante, permitiendo la administración solo una o dos veces al día y la administración en el ámbito ambulatorio
● Mejor correlación entre la dosis y la respuesta anticoagulante, permitiendo la administración de una dosis fija sin monitorización de laboratorio
● Menor riesgo de trombocitopenia inducida por heparina (ver "Presentación clínica y diagnóstico de trombocitopenia inducida por heparina", sección sobre 'Incidencia y factores de riesgo')
● Menor incidencia de osteoporosis (ver "Fármacos que afectan al metabolismo óseo", sección sobre 'Heparina de bajo peso molecular')

La relativa facilidad de administración en comparación con la heparina no fraccionada y la falta de paso placentario hacen de la heparina LMW el anticoagulante de elección durante el embarazo. (Ver
"Uso de anticoagulantes durante el embarazo y el posparto", sección sobre 'Elección del anticoagulante'.)

Las desventajas potenciales de la heparina LMW en comparación con la heparina no fraccionada incluyen:

● Inicio de acción ligeramente retrasado (por ejemplo, 20 a 30 minutos, en lugar de instantáneo para la heparina no fraccionada por bolo intravenoso)
● Mayor duración de la acción, lo que hace que sea más difícil detener rápidamente la terapia
● Menos fácilmente inactivado con sulfato de protamina
● Vida media prolongada en pacientes con insuficiencia renal, especialmente con enoxaparina
● En raras ocasiones en las que el monitoreo puede estar indicado, las pruebas de actividad antifactor Xa con un tiempo de respuesta rápido pueden estar menos ampliamente disponibles.

Productos disponibles: las heparinas LMW disponibles comercialmente se derivan de la heparina no fraccionada mediante diversos procesos (por ejemplo, ácido nitroso, despolimerización alcalina o
enzimática) y difieren entre sí tanto química como farmacocinéticamente [12,14]. Las variaciones en los pesos moleculares de las diversas preparaciones de heparina LMW también dan lugar a
diferentes proporciones de inhibición del factor Xa frente a la trombina (ver 'Mecanismos de acción' más arriba), aunque la importancia clínica de estas diferencias no está clara [10].

Los productos LMW disponibles incluyen los siguientes:

● Enoxaparina – La enoxaparina (Lovenox) es una heparina LMW con 100 unidades de actividad antifactor Xa por mg.
● Dalteparina – Dalteparina (Fragmin) es una heparina LMW con aproximadamente 156 unidades de actividad antifactor Xa por mg.
 ● Tinzaparina – La tinzaparina (Innohep) es una heparina LMW con 70 a 120 unidades de actividad antifactor Xa por mg.
● Nadroparina – La nadroparina (Fraxiparina) es una heparina LMW con varias formulaciones que tienen diferente actividad antifactor Xa.

Ha habido muy pocos estudios que comparen los resultados clínicos con diferentes productos de heparina LMW. Por lo tanto, las dosis de las diferentes heparinas LMW no son necesariamente
intercambiables.

Dosificación y monitoreo

Pruebas basales (heparina LMW): las pruebas basales antes de la administración de heparina generalmente incluyen lo siguiente:

● Antecedentes completos de trastornos hemorrágicos subyacentes y/o traumatismo o cirugía reciente

● Hemograma completo (CSC), para obtener un nivel basal de hemoglobina y un recuento de plaquetas
● Estudios de coagulación que incluyen tiempo de protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcial (aPTT), para verificar que el paciente no tiene una coagulopatía subyacente
● Creatinina sérica

Las pruebas de función hepática (transaminasas) pueden ser apropiadas en muchos pacientes porque las heparinas pueden causar una elevación asintomática de las transaminasas en algunos
individuos; la evidencia de que las transaminasas fueron normales antes de iniciar la heparina y aumentaron levemente después del inicio de la heparina indican que la heparina es la explicación
probable y no se necesita una evaluación adicional/más agresiva. Sin embargo, los cambios más marcados en las transaminasas pueden requerir una evaluación adicional.

Dosificación estándar de heparina LMW: las heparinas LMW generalmente se administran por vía subcutánea en dosis fijas o basadas en el peso sin monitoreo, y ninguna evaluación de
laboratorio del efecto anticoagulante de heparina LMW se ha correlacionado con los criterios de valoración clínicos. Los productos de heparina LMW también se pueden administrar por vía
intravenosa (por ejemplo, en infarto agudo de miocardio). Las heparinas LMW no se administran por vía intramuscular. Una revisión Cochrane de 2017 identificó cuatro ensayos que compararon el
dolor en el lugar de la inyección con la inyección subcutánea rápida versus lenta (10 versus 30 segundos, respectivamente) y encontraron un posible papel de la tasa de inyección más lenta en la
reducción del dolor, pero la calidad de la evidencia fue baja [56].

La dosis recomendada para diferentes indicaciones clínicas se presenta en revisiones temáticas separadas en los entornos clínicos individuales.

● Enfermedad hepática: el ajuste de la dosis generalmente no es necesario en pacientes con enfermedad hepática aislada.

● Embarazo – El ajuste de la dosis puede ser apropiado durante el embarazo a medida que aumenta de peso. Este tema se discute en detalle por separado. (Ver "Uso de anticoagulantes durante
el embarazo y el posparto", sección sobre 'Administración durante el embarazo'.)

● Niños y neonatos– La dosificación se presenta por separado. (Ver "Trombosis venosa y tromboembolismo (TEV) en niños: tratamiento, prevención y resultado", sección sobre 'Heparina de bajo
peso molecular' y "Trombosis neonatal: manejo y resultado", sección sobre 'Heparina de bajo peso molecular').

● Adultos mayores: en general, los adultos mayores deben ser tratados con dosis estándar ajustadas de peso de heparina LMW. La dosificación estándar en adultos mayores que pesan <45 kg
puede resultar en una mayor incidencia de sangrado [57]. (Consulte "Dosificación en los extremos del peso corporal" a continuación).

Dosificación en extremos de peso corporal: se desconoce la dosificación óptima de heparina LMW en pesos extremos.

● Bajo peso corporal: un estudio farmacocinético transversal de pacientes ≤55 kg que recibieron dosis estándar de enoxaparina 40 mg una vez al día para la prevención primaria de TEV mostró
una relación inversa significativa entre el peso corporal y los niveles de antifactor Xa, con el 85 por ciento de los pacientes ≤45 kg y el 61 por ciento de los pacientes ≤55 kg con un nivel de
antifactor Xa superior a 0,5 unidades / ml (el extremo superior de un rango profiláctico esperado). Por lo tanto, puede ser razonable disminuir la dosis de heparina LMW para la prevención
primaria de TEV en pacientes de bajo peso (≤55 kg o índice de masa corporal [IMC] <18 kg / m2) [57]. Para la anticoagulación de intensidad terapéutica con heparina LMW en pacientes de bajo
 peso, seguimos la dosificación estándar utilizando el peso corporal total como se describe en el etiquetado de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos, con una
estrecha vigilancia del sangrado.

● Alto peso corporal / alto IMC: los datos son escasos sobre la dosis óptima de heparina LMW en individuos con un IMC alto. No está claro si la dosificación profiláctica debe ser de dosis fija o
basada en el peso y si la dosificación terapéutica debe ajustarse o la dosis debe limitarse.

• Profilaxis de TEV: las pautas del Colegio Americano de Médicos del Tórax (ACCP) de 2012 sugieren que la dosificación profiláctica basada en el peso es preferible a la dosis fija para pacientes
con un IMC alto [35]. Las Directrices ASH 2018 y 2019 para la prevención del TEV en pacientes médicos y quirúrgicos no proporcionan recomendaciones específicas sobre si usar dosis fijas o
basadas en el peso en estos individuos [58,59]. Un metanálisis de 2021 evaluó los datos de los estudios que utilizaron la dosificación fija versus basada en el peso de LMW y heparina no
fraccionada para la tromboprofilaxis y encontró que la eficacia y la seguridad fueron similares independientemente del enfoque de dosificación [60]. En comparación con la dosificación fija, la
dosificación basada en el peso no dio lugar a una diferencia estadísticamente significativa en la tasa de recurrencia del TEV (odds ratio [OR] 1,03; IC del 95%: 0,79-1,35) o sangrado (OR 0,84;
IC del 95%: 0,65-1,08). Una revisión de la literatura de 2018 sugirió que el uso de dosis fijas aumentadas de enoxaparina (40 mg cada 12 horas para el IMC ≥40 kg / m2, 60 mg cada 12 horas
para el IMC ≥50 kg/m2), o la dosificación de enoxaparina en profilaxis basada en el peso (0,5 mg/kg una o dos veces al día) son opciones razonables [61]. Muchos expertos y protocolos
institucionales utilizan la dosificación basada en el peso, y el mejor enfoque aún está por determinar. A la luz del limitado conjunto de pruebas, estos datos son tranquilizadores al sugerir que
ambos enfoques muestran tasas de sangrado similares y bajas.

• Tratamiento con TEV: los estudios de intensidad terapéutica de la heparina LMW no han sido suficientemente potentes para evaluar las tasas de trombosis y sangrado en individuos con IMC
alto y se centran principalmente en la evaluación farmacocinética de los niveles de antifactor Xa. Algunos de estos estudios sugieren que el IMC alto se correlaciona con niveles bajos de
antifactor Xa, pero la relevancia clínica de los niveles de antifactor Xa no está clara [61]. Algunos expertos han sugerido una reducción de la dosis o la limitación de la dosis de heparina LMW
en individuos con un IMC alto para minimizar los niveles y complicaciones supraterapéuticas del antifactor Xa [62]. Hasta que haya mejores datos disponibles, estamos de acuerdo con la Guía
ASH 2018, que sugiere la dosificación basada en el peso corporal real en lugar de la dosificación limitada o reducida en individuos con IMC alto [63]. Los niveles de antifactor Xa no se usan de
forma rutinaria, ya que no hay rangos objetivo establecidos o nomogramas de ajuste de dosis validados para guiar la terapia. Sin embargo, la medición juiciosa puede ser razonable en
situaciones seleccionadas, como un evento adverso. Se recomienda una estrecha vigilancia clínica de los signos y síntomas de complicaciones como hemorragia o trombosis, especialmente
en aquellos con peso >150 kg o IMC >40 kg/m2.

Dosificación en la ERC: las heparinas LMW se excretan principalmente por el riñón; su vida media biológica puede prolongarse en pacientes con insuficiencia renal [35]. La uremia también puede
contribuir a un mayor riesgo de sangrado. Como resultado, la mayoría de los ensayos han excluido a los pacientes con aclaramiento de creatinina (CrCl) ≤30 ml/min.

En una revisión sistemática y un metanálisis de estudios que evaluaron el riesgo de sangrado en individuos con enfermedad renal crónica (ERC) que recibían una heparina LMW, los pacientes con un
CrCl ≤30 ml/min que recibían heparina LMW tenían más probabilidades de tener sangrado que aquellos con un CrCl >30 ml/min, (odds ratio [OR] 2,25; IC del 95%: 1,19-4,27) [64]. Los individuos con
CrCl ≤30 ml/min que recibían enoxaparina a dosis terapéuticas tenían niveles más altos de actividad antifactor Xa en comparación con los individuos sin ERC o aquellos que tenían ajustes de dosis
basados en la función renal o la actividad antifactor Xa, aunque las mediciones de la actividad antifactor Xa en pacientes con heparina LMW no se han correlacionado con eventos clínicos.

Por el contrario, la tinzaparina y la dalteparina no parecen bioacumularse en individuos con este grado de ERC, aunque se dispone de pruebas menos rigurosas para estos productos [64,65].

Las opciones para el tratamiento dependen del grado de ERC y de la heparina LMW disponible.

● Para aquellos con un CrCl ≤30 ml / min, el uso de heparina no fraccionada evita los problemas asociados con el aclaramiento renal deteriorado de la heparina LMW.

● Si se utiliza heparina LMW en un individuo con insuficiencia renal, la reducción de la dosis y/o el ajuste basado en los niveles de antifactor Xa (ver "Monitorización/medición de laboratorio
(heparinas LMW)" a continuación) puede ser apropiado, especialmente para la enoxaparina ( cuadro 5) [35,66-75]. La reducción de la dosis de enoxaparina basada en la actividad antifactor Xa
o la función renal parece reducir el riesgo de hemorragia [64,65]. La información en la información de prescripción debe consultarse para cada producto, y la información de un producto de
heparina LMW no debe extrapolarse a una heparina LMW diferente.
 Monitoreo/medición de laboratorio (heparinas LMW): en general, no se recomienda el monitoreo de la actividad antifactor Xa de la heparina LMW debido a la falta de rangos terapéuticos
establecidos [63]. Si se utiliza la prueba de antifactor Xa, debe tenerse en cuenta que los rangos esperados durante la terapia difieren según el programa de tratamiento (una vez frente a dos veces al
día) y la preparación y el ensayo utilizados. Por lo tanto, se deben seguir las pautas institucionales para la heparina LMW específica y el entorno clínico [10]. Se puede considerar la reducción de la
dosis si la actividad antifactor Xa cuatro horas después de la inyección subcutánea es excesiva. El rango terapéutico para la dosis completa (dosis de tratamiento) de enoxaparina dosificada dos veces
al día es generalmente de 0,5 a 1 unidades de antifactor Xa/ml de cuatro a seis horas después de la inyección. La información adicional con respecto a estas pruebas y los problemas que pueden
afectar la variabilidad interinstitucional entre las pruebas se discuten por separado. (Ver "Uso clínico de las pruebas de coagulación", sección sobre 'Monitorización de heparinas'.)

Cabe destacar que la aPTT puede prolongarse por (pero es relativamente insensible a) el efecto de la heparina LMW y, por lo tanto, no es apropiado para el monitoreo.

Las pruebas y el monitoreo adicionales incluyen lo siguiente:

● La monitorización del recuento plaquetario es apropiada para algunos pacientes que reciben heparina LMW debido al riesgo potencial de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) (
cuadro 4), aunque este riesgo es muy bajo (véase «Monitorización del recuento de plaquetas» más arriba). También se debe verificar un recuento de plaquetas si existe alguna preocupación
sobre el sangrado o la trombosis.

● El monitoreo de rutina del nivel de hemoglobina generalmente no es necesario; sin embargo, se debe verificar el nivel de hemoglobina si hay alguna preocupación sobre el sangrado.

● Las pruebas periódicas de densidad ósea (por ejemplo, anualmente) son apropiadas para las personas que reciben terapia a largo plazo con una heparina LMW.

DANPAROIDE

Danaparoid es un heparinoide de bajo peso molecular (es decir, un derivado de heparán), que consiste en una mezcla de sulfato de heparán (83 por ciento), sulfato de dermatán y sulfato de
condroitina [76,77]. Su efecto anticoagulante está mediado por la inhibición de la trombina a través de una combinación de antitrombina (AT; cofactor I de heparina) y cofactor II de heparina, además
de mecanismos celulares endoteliales indefinidos.

Danaparoid está disponible en Canadá, Japón, Europa y Australia [78]. No está disponible en los Estados Unidos debido a la escasez de suministro del fabricante. (Ver "Danaparoid (Estados Unidos: No
disponible): Información sobre medicamentos")..

FONDAPARINUX

Fondaparinux es un pentasacárido sintético con una estructura basada en la región mínima de unión a la antitrombina (AT) de las heparinas. El uso terapéutico de fondaparinux se discute en detalle
por separado. (Ver "Fondaparinux: Dosificación y efectos adversos")..

TRANSICIÓN ENTRE ANTICOAGULANTES

En la mayoría de los casos, las recomendaciones específicas sobre la transición entre anticoagulantes dependen de la indicación subyacente para la anticoagulación. Como ejemplos, muchos
pacientes que inician la terapia con un antagonista oral de la vitamina K (AVK) como la warfarina para la fibrilación auricular no valvular no complicada no requieren una terapia de heparina
superpuesta mientras esperan el inicio del efecto VKA completo. Por el contrario, los pacientes que están siendo tratados con un AVK para una válvula cardíaca mecánica o embolia pulmonar reciente
requieren una superposición cuidadosa de heparina y VKA durante tales transiciones.

La discusión de los temas específicos de cada escenario clínico se presenta por separado:
 ● Válvula cardíaca protésica – (Ver "Terapia antitrombótica para válvulas cardíacas mecánicas")..)
● Fibrilación auricular – (Ver "Fibrilación auricular en adultos: Uso de anticoagulantes orales").
● Trombosis venosa profunda – (Ver "Tromboembolismo venoso: Inicio de la anticoagulación (primeros 10 días)")..)
● Embolia pulmonar – (Ver "Tromboembolismo venoso: Inicio de la anticoagulación (primeros 10 días)")..)
● Procedimientos quirúrgicos – (Ver "Manejo perioperatorio de pacientes que reciben anticoagulantes", sección sobre 'Bridging anticoagulación'.)
● Procedimientos endoscópicos – (Ver "Manejo de anticoagulantes en pacientes sometidos a procedimientos endoscópicos").

En otros contextos, cuando es importante superponer un producto de heparina con un AVV, una regla general a seguir es coadministrar los dos anticoagulantes hasta que se establezca el efecto de la
AVV. Para la warfarina, esto generalmente implica de cuatro a cinco días de superposición y al menos 24 horas de una relación terapéutica internacional normalizada (INR).

Para los anticoagulantes orales de acción directa (DOAC; dabigatrán, rivaroxabán, apixabán, edoxabán), el efecto anticoagulante máximo ocurre dos o tres horas después de la primera dosis. La
heparina intravenosa no fraccionada se puede suspender cuando se toma la primera dosis del DOAC. Para un paciente en transición de heparina de bajo peso molecular (LMW) a un DOAC, el DOAC
debe administrarse dentro de cero a dos horas antes del momento en que se habría debido abonar la siguiente dosis de la heparina LMW [79,80]. Para lo contrario (transición de una doperina a una
LMW), la heparina LMW debe administrarse cuando la siguiente dosis del DOAC hubiera sido debida.

HEMORRAGIA

Riesgo de sangrado: el riesgo de sangrado aumenta con la terapia de heparina no fraccionada o de bajo peso molecular (LMW), como es el caso de todos los anticoagulantes.

Las estimaciones de riesgo específicas dependen de los factores del paciente (por ejemplo, edad, comorbilidades, indicación subyacente de anticoagulación), dosis de heparina, nivel de tiempo de
tromboplastina parcial activada (aPTT) y el uso de otras terapias antitrombóticas (por ejemplo, agentes antiplaquetarios). El riesgo de sangrado también aumenta en pacientes con traumatismos y / o
procedimientos invasivos. La información del producto para los productos LMW incluye una advertencia en caja para un mayor riesgo de hematoma espinal o epidural en pacientes sometidos a
procedimientos neuroaxiales. Los pacientes sometidos a procedimientos neuroaxiales o cualquier procedimiento electivo en el que las preocupaciones sobre el riesgo de sangrado superen las
preocupaciones sobre el riesgo tromboembólico deben asegurarse de que la heparina se haya suspendido durante un período de tiempo adecuado para permitir que el efecto anticoagulante se
resuelva. (Ver "Técnicas de anestesia/analgesia neuroaxial en el paciente que recibe medicación anticoagulante o antiplaquetaria" y "Manejo perioperatorio de pacientes que reciben
anticoagulantes").

El aumento en el riesgo de sangrado cuando la heparina se combina con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) o aspirina se demostró en un análisis prospectivo de 8246 pacientes en un
ensayo que comparó enoxaparina con un inhibidor del factor Xa para el tratamiento del tromboembolismo venoso [81]. La tasa de hemorragia grave en pacientes que recibieron un anticoagulante
más un AINE (enoxaparina o rivaroxabán a dosis terapéutica) fue de 6,5 por 100 pacientes-año, en comparación con 2,0 por 100 pacientes-año en aquellos que recibieron un anticoagulante sin
exposición a AINE. El sangrado mayor en pacientes tratados con anticoagulantes que recibieron aspirina concomitante ocurrió con una tasa de eventos de 4,8 por 100 pacientes-año, en comparación
con 2,2 por 100 pacientes-año sin uso de aspirina (cociente de riesgos instantáneos 1,50; IC del 95%: 0,86-2,62). Las hemorragias gastrointestinales representaron solo 30 de las 231 hemorragias
clínicamente relevantes (13 por ciento); el resto se distribuyó entre múltiples sitios.

La correlación del sangrado asociado a la heparina con la aPTT es débil [82]. Esto se demostró en una revisión de 416 pacientes tratados con heparina, en la que las complicaciones hemorrágicas
ocurrieron en el 5,5 por ciento y estuvieron más estrechamente relacionadas con los factores de riesgo clínicos subyacentes en lugar de una elevación de la APTT por encima del rango terapéutico
[83]. Los pacientes con un riesgo particular son aquellos que han tenido cirugía o trauma reciente, o que tienen otros factores clínicos que predisponen al sangrado, como enfermedad renal crónica,
úlcera péptica, neoplasia maligna oculta, enfermedad hepática, defectos hemostáticos, edad >65 años, sexo femenino o anemia subyacente [34,82-84]. Una falta similar de correlación entre los
niveles de antifactor Xa y el sangrado se mostró en los datos del registro de 803 pacientes consecutivos con síndrome coronario agudo tratados con enoxaparina terapéutica [85]. La actividad
antifactor Xa no fue predictiva de hemorragia grave de 30 días. Las personas con niveles más bajos de actividad anti-Xa tenían tasas de sangrado casi de 3 a 4 veces más altas que las personas con
niveles dentro o por encima del rango esperado durante la terapia. La confusión significativa impide sacar conclusiones significativas de estos datos observacionales.
Reversión: el tratamiento de la hemorragia en un paciente que recibe heparina depende de la ubicación y la gravedad de la hemorragia, el riesgo tromboembólico subyacente y la actividad actual de
la aPTT (para la heparina) o antifactor Xa (para la heparina LMW). Como ejemplo, un paciente con sangrado cutáneo leve en el contexto de una válvula cardíaca mecánica (alto riesgo tromboembólico)
y una aPTT terapéutica puede continuar la terapia con heparina, mientras que un paciente con sangrado intracerebral mayor en el contexto de un tromboembolismo venoso varios meses antes que
está recibiendo heparina puente perioperatoriamente puede requerir la interrupción inmediata de la heparina y la reversión con sulfato de protamina . Se aconseja el juicio clínico y la participación
temprana de los especialistas consultores apropiados.

Reversión urgente (protamina): la necesidad de reversión urgente de la heparina se individualiza de acuerdo con el sitio y la gravedad del sangrado y el grado de anticoagulación. Si se requiere
una reversión urgente, se suspende la heparina y se administra sulfato de protamina a una dosis calculada en función de la dosis de heparina administrada y el tiempo transcurrido desde la última
dosis de heparina. El sulfato de protamina se administra por infusión intravenosa lenta; la velocidad de perfusión no debe exceder los 5 mg/minuto, y la dosis total no debe exceder los 50 mg en
ningún período de 10 minutos, para evitar posibles efectos adversos como hipotensión y reacciones anafilactoides [86].

● Heparina no fraccionada: la neutralización completa del efecto de la heparina se logra con una dosis de 1 mg de sulfato de protamina / 100 unidades de heparina. Debido a la vida media
relativamente corta de la heparina administrada por vía intravenosa (aproximadamente de 30 a 60 minutos), la dosis de sulfato de protamina se calcula estimando la cantidad de heparina que
queda en el plasma en el momento en que se requiere la reversión. Si esta información no está disponible de inmediato, se puede administrar una dosis única de 25 a 50 mg y volver a
comprobar la actividad de aPTT o antifactor Xa.

Si la heparina se ha administrado por inyección subcutánea, se pueden requerir pequeñas dosis repetidas de protamina debido a la absorción prolongada de heparina de los diversos sitios
subcutáneos.

● Heparina LMW: a diferencia de su eficacia con heparina no fraccionada, la protamina no abole por completo la actividad antifactor Xa de las heparinas LMW, pero puede neutralizar las
fracciones de mayor peso molecular de la heparina, que se cree que son las más responsables del sangrado [87]. Para los pacientes que experimentan sangrado mientras reciben heparina LMW,
se puede usar sulfato de protamina en las siguientes dosis [10,86,88,89]:

• Enoxaparina administrada en las ocho horas anteriores: 1 mg de protamina por 1 mg de enoxaparina.

• Enoxaparina administrada hace más de ocho horas, o si se ha considerado que se justifica una segunda dosis de protamina: 0,5 mg de protamina por 1 mg de enoxaparina.

• Dalteparina, tinzaparina o nadroparina: 1 mg de protamina por cada 100 unidades antifactor Xa de heparina LMW.

La protamina es una proteína derivada del esperma de pescado y conlleva un riesgo pequeño pero potencial de anafilaxia en individuos que han estado expuestos previamente, incluidos los
pacientes diabéticos que han recibido insulina que contiene protamina (por ejemplo, NPH, PZI) y las personas con alergia al pescado (la protamina se deriva del pescado). Sin embargo, a menos que
se conozca tal alergia, es probable que los beneficios de la administración de protamina para controlar el sangrado superen en gran medida este riesgo potencial. La información del producto lleva
un recuadro de advertencia con respecto a los riesgos de hipotensión, colapso cardiovascular, edema pulmonar no cardiogénico, vasoconstricción pulmonar catastrófica e hipertensión pulmonar
para pacientes que han recibido previamente sulfato de protamina u otros medicamentos que contienen protamina. Los pacientes con mayor riesgo que están recibiendo protamina deben ser
monitoreados de cerca, y el acceso a terapias para la anafilaxia debe estar disponible. También se ha reportado trombocitopenia después de la administración de protamina [90].

Las medidas generales que deben tomarse en cualquier paciente con sangrado severo asociado a anticoagulantes se presentan por separado. (Ver "Manejo de la hemorragia en pacientes que
reciben anticoagulantes orales directos", sección sobre "Hemorragia mayor").

Procedimiento electivo/sangrado menor: si se necesita una reversión menos urgente de la heparina (por ejemplo, procedimiento electivo, sangrado menor), la interrupción de la heparina puede
ser suficiente. Se espera que el efecto de la heparina se elimine en gran medida después de cinco vidas medias (aproximadamente de cuatro a cinco horas para la heparina no fraccionada y
aproximadamente 24 horas para la heparina LMW [la vida media de la heparina LMW depende en gran medida de la función renal]) (ver 'Farmacología' arriba). Cuando sea apropiado, se puede
monitorear el nivel de actividad de aPTT o anti-factor Xa para confirmar la resolución del efecto de la heparina no fraccionada, y la actividad anti-factor Xa se puede medir para evaluar la presencia de
heparina LMW residual.
La guía para la dosificación alrededor del momento de la cirugía y / o anestesia neuroaxial se presenta por separado. (Ver "Manejo perioperatorio de pacientes que reciben anticoagulantes" y
"Técnicas de anestesia/analgesia neuroaxial en el paciente que recibe medicación anticoagulante o antiplaquetaria", sección sobre 'Directrices para el momento de los procedimientos de anestesia
neuroaxial'.

Los medios alternativos para reducir el riesgo tromboembólico (por ejemplo, tromboprofilaxis mecánica, inserción de un filtro de vena cava inferior) en pacientes con hemorragia activa asociada a
anticoagulantes que ya no reciben un anticoagulante también se presentan por separado. (Ver "Overview of the treatment of lower extremity deep vein thrombosis (DVT)", sección sobre 'Filtro de
vena cava inferior' y "Prevención de la enfermedad tromboembólica venosa en adultos médicos hospitalizados con enfermedades agudas", sección sobre 'Métodos mecánicos de tromboprofilaxis' y
"Prevención de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes quirúrgicos adultos no ortodoxopédicos", sección sobre 'Selección de tromboprofilaxis'.

OTRAS COMPLICACIONES

La mayoría de las complicaciones relacionadas con la heparina se pueden observar con la heparina no fraccionada o de bajo peso molecular (LMW). Como regla general, las complicaciones son
mayores con las heparinas no fraccionadas en comparación con los productos LMW. Sin embargo, en muchos casos, los factores subyacentes del paciente pueden hacer una mayor contribución al
riesgo que el producto específico.

Errores de medicación: es importante destacar que la heparina sódica para inyección no debe usarse para enjuagar los bloqueos del catéter o los puertos intravenosos, ya que las soluciones
destinadas a la terapia con heparina intravenosa están significativamente más concentradas que las soluciones utilizadas para los enjuagues con catéter. Se han producido errores fatales de
medicación debido a la sustitución errónea de una formulación de heparina por otra. Limitar el número de productos y concentraciones de heparina disponibles reducirá el riesgo de errores.

Trombocitopenia inducida por heparina (TIH): la trombocitopenia inducida por heparina (TIH) es una complicación rara y potencialmente mortal de la exposición a la heparina en la que los
anticuerpos antiplaquetarios inducidos por heparina pueden causar trombocitopenia y un mayor riesgo de trombosis venosa y arterial. La TIH puede ocurrir con cualquier exposición a la heparina
(cualquier producto, cualquier dosis), pero se observa con mayor frecuencia con la heparina no fraccionada en comparación con la heparina LMW (consulte "Monitoreo del recuento de plaquetas"
más arriba). La patogénesis, la probabilidad, las manifestaciones clínicas, la evaluación de la probabilidad previa a la prueba (por ejemplo, utilizando la puntuación de 4 Ts (calculadora 1)), el
diagnóstico de laboratorio y el tratamiento de la TIH, así como la posibilidad de un uso breve de la heparina en pacientes con un diagnóstico previo de TIH que se someten a bypass cardiopulmonar,
se discuten en detalle por separado. (Ver "Presentación clínica y diagnóstico de la trombocitopenia inducida por heparina" y "Manejo de la trombocitopenia inducida por heparina").

Trombocitopenia no inmune (asociada a heparina): a diferencia de la TIH, que es rara y potencialmente mortal, la trombocitopenia leve es común con la administración de heparina no fraccionada.
Un hallazgo típico es una caída leve y transitoria en el recuento de plaquetas (por ejemplo, a aproximadamente 100,000 / microL) dentro de los primeros dos días de exposición a la heparina. El
mecanismo no se conoce bien, pero no se asocia con la activación plaquetaria o un mayor riesgo de trombosis. Los pacientes generalmente tienen una probabilidad baja de TIH antes de la prueba
(por ejemplo, puntuación baja de 4 T) y se manejan expectantemente sin ningún cambio en la administración de heparina. La trombocitopenia leve generalmente se resuelve, ya sea con la
continuación o con la interrupción de la heparina.

Necrosis cutánea y reacciones alérgicas locales: la heparina puede causar lesiones cutáneas alérgicas y no alérgicas. La incidencia de lesiones cutáneas depende en gran medida de la vía de
administración. Por lo tanto, las heparinas LMW, que se administran por vía subcutánea, conllevan un mayor riesgo de reacciones cutáneas locales, y la heparina no fraccionada conlleva un menor
riesgo de reacciones cutáneas en general, pero las lesiones cutáneas asociadas son más preocupantes para una complicación sistémica como la necrosis cutánea asociada con LA TIH.

En un estudio prospectivo de 320 pacientes consecutivos que recibieron heparina subcutánea (heparina LMW en más del 90 por ciento), 24 (7,5 por ciento) desarrollaron lesiones cutáneas [91]. Las
reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH) se identificaron como la causa en los 24. Las lesiones fueron en su mayoría placas eritematosas eccematosas o pruriginosas; no se observó
necrosis. Se observó trombocitopenia en sólo 1 de los 24 pacientes. Los factores de riesgo significativos para el desarrollo de tales lesiones no necróticas fueron un índice de masa corporal >25, sexo
femenino y una duración del tratamiento >9 días. Un informe posterior de 87 pacientes consecutivos con lesiones cutáneas inducidas por heparina (85 debido a la heparina LMW) de los mismos
investigadores indicó que todas las lesiones fueron causadas por reacciones de hipersensibilidad de tipo IV retardado, en lugar de trombosis microvascular [92].
Siempre que no se sospeche TIH (por ejemplo, siempre que el recuento de plaquetas no haya disminuido y /o la puntuación de 4T s indique una baja probabilidad de TIH), el cambio a otro producto
de heparina LMW es razonable, aunque se ha descrito la reactividad cruzada entre las preparaciones de heparina LMW [93]. En un informe, los cuatro pacientes que habían desarrollado reacciones
de DTH a una heparina LMW pudieron tomar el producto relacionado fondaparinux sin una reacción cutánea [94].

La distinción más importante es entre la necrosis de la piel asociada con LA TIH y una reacción alérgica localizada, que se basa en la presencia de otros hallazgos clínicos (por ejemplo,
trombocitopenia, trombosis, reacciones sistémicas). Las lesiones más raras incluyen pustulosis, calcinosis cutis y exantema intertriginoso y flexural simétrico relacionado con fármacos (SDRIFE,
erupción intertriginosa de medicamentos, síndrome del babuino) [95]. (Ver "Erupciones de drogas", sección sobre 'Patrones clásicos de reacción a medicamentos' y "Erupciones de drogas", sección
sobre 'Heparina').

La necrosis cutánea es otra complicación bien descrita pero rara del tratamiento con heparina no fraccionada o heparina LMW. La frecuencia reportada con heparina no fraccionada es de 0.2 por
ciento; con la heparina LMW sólo hay unos pocos informes de casos [96]. Los pacientes afectados desarrollan anticuerpos dependientes de heparina, pero la mayoría no tiene trombocitopenia. Las
lesiones que eventualmente progresarán a necrosis cutánea obvia pueden parecer inicialmente similares a las de las reacciones alérgicas localizadas. Sin embargo, a diferencia de las reacciones
alérgicas, la necrosis de la piel generalmente no es pruriginosa. Aunque la necrosis de la piel no siempre se acompaña de TIH, se debe abordar la posibilidad de TIH. (Ver "Presentación clínica y
diagnóstico de la trombocitopenia inducida por heparina", sección sobre 'Evaluación'.)

Las reacciones de DTH pueden ocurrir con heparina no fraccionada o heparina LMW. Estos generalmente se presentan como placas pruriginosas eritematosas en el sitio de la inyección [95]. A
menudo ocurren dentro de las primeras dos semanas de la administración de heparina, pero se han reportado meses después del inicio. La histología de la biopsia de piel es útil para confirmar el
diagnóstico. Del tres al 10 por ciento de los casos progresan a una reacción alérgica generalizada de la piel [95]. (Ver "Hipersensibilidad a medicamentos: Clasificación y características clínicas",
sección sobre 'Reacciones de tipo IV' y "Alergia a medicamentos: patogénesis", sección sobre 'Tipo IV (mediado por células T)'.

Reacciones alérgicas sistémicas: las reacciones sistémicas a la heparina son muy raras. Estas reacciones pueden incluir reacciones de hipersensibilidad inmediata, necrólisis epidérmica tóxica e
hipereosinofilia. Las reacciones alérgicas sistémicas pueden manifestarse por fiebre, urticaria generalizada, lesiones cutáneas, disnea e hipertensión o hipotensión. Las reacciones de
hipersensibilidad inmediata pueden ser mediadas por IgE o no mediadas por IgE [97]. Los síntomas clínicos pueden incluir urticaria generalizada o localizada. Se ha reportado anafilaxia, aunque
estas reacciones son raras [97-99]. (Ver "Fisiopatología de la anafilaxia", sección sobre 'Anafilaxia no inmunológica' e "Hipersensibilidad a los medicamentos: clasificación y características clínicas",
sección sobre 'Reacciones de tipo I'.)

Las reacciones alérgicas sistémicas también se pueden ver en el contexto de HIT, un fenómeno mediado por anticuerpos que confiere un alto riesgo de trombosis. (Ver "Presentación clínica y
diagnóstico de la trombocitopenia inducida por heparina", sección sobre 'Anafilaxia'.)

El manejo de las reacciones alérgicas sistémicas depende de la gravedad de la reacción. (Ver "Anafilaxia: Tratamiento de emergencia")..

Cuando se necesita un anticoagulante alternativo, se puede sustituir un producto químicamente no relacionado como bivalirudina, argatroban, un anticoagulante oral directo o fondaparinux [100].
La elección del producto depende de las circunstancias específicas, incluida la indicación, el entorno clínico, las comorbilidades como la insuficiencia renal y las opciones disponibles. (Ver
"Fondaparinux: Dosificación y efectos adversos" y "Anticoagulantes orales directos (DOAC) y anticoagulantes parenterales de acción directa: Dosificación y efectos adversos").

Las reacciones alérgicas sistémicas fueron responsables de alertar a los médicos sobre un evento de contaminación de heparina a gran escala a fines de 2007 que desde entonces se ha resuelto.
Estas graves reacciones a finales de 2007 conducen a un retiro urgente de algunos preparativos de heparina. Los eventos adversos incluyeron reacciones alérgicas o de tipo hipersensibilidad (por
ejemplo, hipotensión, disnea, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal), al menos 81 informes de muerte y un aumento en la incidencia de TIH [101-104]. Los productos de heparina sospechosos
se originaron en China y estaban disponibles en al menos 12 países. Posteriormente, se desarrollaron procedimientos de detección para identificar el sulfato de condroitina sobresulfatado (OSCS) y
otros contaminantes polisacáridos altamente sulfatados que se cree que son responsables de estas reacciones. La heparina no fraccionada disponible en los Estados Unidos se considera segura de
esta contaminación. La heparina LMW, que sufre un proceso de fragmentación adicional, no se ha asociado con la contaminación por sulfato de condroitina.
Hiperpotasemia: la hiperpotasemia es una complicación rara pero posible de la terapia con heparina. Rara vez requiere intervención, pero podría ser más grave en contextos raros como la
insuficiencia renal. Algunas series sugieren que el riesgo es menor con la heparina LMW; otros no han observado esta diferencia [105.106]. El mecanismo se debe a un efecto tóxico sobre las células
suprarrenales que producen aldosterona, lo que lleva al hipoaldosteronismo (acidosis tubular renal tipo 4). Esta complicación se discute por separado. (Ver "Etiología, diagnóstico y tratamiento del
hipoaldosteronismo (ATR tipo 4)", sección sobre 'Heparina y heparina de bajo peso molecular'.

Osteoporosis: se ha reportado osteoporosis en pacientes que reciben heparina no fraccionada durante más de seis meses, aunque se desconoce el riesgo absoluto [9,10,107]. La desmineralización
puede resultar en la fractura de cuerpos vertebrales o huesos largos, y el defecto puede no ser completamente reversible. (Ver "Medicamentos que afectan el metabolismo óseo", sección sobre
'Heparina'.)

Interferencia con las pruebas de trombofilia: la mayoría de las pruebas de trombofilia se pueden realizar durante el tratamiento con heparina, si está indicado ( cuadro 6). Entre las excepciones
se incluyen las siguientes:

● Deficiencia de antitrombina– El uso de heparina reduce los niveles de antitrombina en aproximadamente un 30 por ciento; por lo tanto, no se pueden realizar pruebas precisas para la
deficiencia de antitrombina durante la terapia con heparina. (Consulte "Deficiencia de antitrombina", sección sobre "Momento de las pruebas").

● Anticoagulante lúpico: las pruebas de un anticoagulante lúpico (AL) a menudo no se pueden realizar con precisión durante la terapia con heparina, porque el ensayo se basa en un tiempo de
tromboplastina parcial activado modificado (aPTT), que se prolonga con heparina; La heparina LMW también puede interferir con las pruebas, especialmente en dosis altas [108]. Algunos
laboratorios agregan heparinasa al ensayo, lo que permite las pruebas de LA, pero esta práctica no es universal.

Por el contrario, se pueden realizar pruebas de anticuerpos antifosfolípidos porque estas pruebas son inmunoensayos que no se ven afectados por la heparina. Esta cuestión se examina con
más detalle por separado. (Ver "Diagnóstico del síndrome antifosfolípido", sección sobre 'Pacientes en tratamiento con un anticoagulante'.)

Es importante destacar que estas advertencias para las pruebas de trombofilia no deben interpretarse en el sentido de que implican que las pruebas de trombofilia se realizan de forma rutinaria
antes, durante o después de la terapia con heparina. En la mayoría de los casos, el tratamiento de la heparina no se ve alterado por los resultados de las pruebas de trombofilia, y las pruebas de
trombofilia inapropiadas pueden conducir a resultados adversos sin ningún beneficio acompañante. Las indicaciones apropiadas para las pruebas de trombofilia se presentan por separado. (Ver
"Evaluación de pacientes adultos con tromboembolismo venoso establecido para factores de riesgo adquiridos y hereditarios" y "Visión general de la evaluación del accidente cerebrovascular",
sección sobre 'Análisis de sangre').

ENLACES DE LAS DIRECTRICES DE LA SOCIEDAD

Los enlaces a la sociedad y las directrices patrocinadas por el gobierno de países y regiones seleccionados de todo el mundo se proporcionan por separado. (Ver "Enlaces de la guía de la sociedad:
Anticoagulación").

INFORMACIÓN PARA PACIENTES

UpToDate ofrece dos tipos de materiales educativos para pacientes, "Lo básico" y "Más allá de lo básico". Las piezas de educación del paciente de Basics están escritas en un lenguaje sencillo, en el
5ésimo a 6ésimo nivel de lectura de grado, y responden a las cuatro o cinco preguntas clave que un paciente podría tener sobre una condición determinada. Estos artículos son los mejores para
pacientes que desean una visión general y que prefieren materiales cortos y fáciles de leer. Más allá de lo básico, las piezas de educación del paciente son más largas, más sofisticadas y más
detalladas. Estos artículos están escritos en el 10ésimo hasta 12ésimo grado de nivel de lectura y son los mejores para los pacientes que desean información en profundidad y se sienten cómodos con
alguna jerga médica.
Aquí están los artículos de educación del paciente que son relevantes para este tema. Le recomendamos que imprima o envíe por correo electrónico estos temas a sus pacientes. (También puede
localizar artículos de educación para pacientes sobre una variedad de temas buscando en "información del paciente" y las palabras clave de interés).

● Temas básicos (ver "Educación del paciente: Trombosis venosa profunda (coágulos de sangre en las piernas) (Lo básico)" y "Educación del paciente: Embolia pulmonar (coágulo de sangre en los
pulmones) (Lo básico)" y "Educación del paciente: Factor V Leiden (Lo básico)")

● Más allá de los temas básicos (ver "Educación del paciente: Trombosis venosa profunda (TVP) (Más allá de lo básico)" y "Educación del paciente: embolia pulmonar (más allá de lo básico)" y
"Educación del paciente: Síndrome antifosfolípido (más allá de lo básico)")

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

● Biología de las heparinas – La heparina es un inhibidor indirecto de la trombina (factor IIa) y el factor Xa que mejora drásticamente la capacidad de la antitrombina para inactivar estos factores;
las heparinas de bajo peso molecular (LMW) inactivan eficientemente el factor Xa a través de la antitrombina ( figura 2 y figura 1). (Véase "Mecanismos de acción" más arriba.)

● Pruebas basales: las pruebas basales antes de la administración de heparina no fraccionada o heparina LMW generalmente incluyen estudios de coagulación (tiempo de protrombina [PT],
tiempo de tromboplastina parcial activada [aPTT]) y un hemograma completo (CBC) con recuento de plaquetas. Para la heparina LMW, también se mide la creatinina sérica. Se debe obtener un
historial de sangrado completo. Muchos pacientes se beneficiarán de la medición basal de las transaminasas porque pueden ocurrir elevaciones leves de las transaminasas con las heparinas, y
esta información puede obviar la necesidad de pruebas más extensas. (Consulte 'Pruebas basales (heparina no fraccionada)' arriba y 'Pruebas basales (heparina LMW)' arriba.)

● Dosificación de heparina: la heparina no fraccionada generalmente se administra por vía intravenosa como un bolo inicial seguido de una infusión continua con un nomograma. Los ajustes de
dosis posteriores se realizan en función de los valores de actividad de aPTT o antifactor Xa ( cuadro 2). (Ver 'Heparina no fraccionada' arriba.)

● Monitoreo de los recuentos plaquetarios: el monitoreo del recuento de plaquetas se realiza en individuos con riesgo de trombocitopenia inducida por heparina (TIH), la complicación más
temida de la heparina; el riesgo de TIH en diferentes poblaciones se resume en la tabla ( cuadro 4). El monitoreo se discute anteriormente. (Consulte 'Monitoreo del recuento de plaquetas'
más arriba).

● Interferencia de la prueba aPTT

• Los individuos con una aPTT basal prolongada (por ejemplo, debido a un anticoagulante lúpico) y las personas que requieren dosis significativamente más altas que el promedio de heparina
basadas en los valores de aPTT pueden ser mejor monitoreados mediante el uso de un ensayo de actividad anti-factor Xa. (Ver 'APTT basal prolongada' arriba y 'Resistencia a la
heparina/deficiencia de antitrombina' arriba.)

• El efecto anticoagulante de un inhibidor oral del factor Xa (apixabán, edoxabán, rivaroxabán) o heparina LMW complicará la medición del efecto de la heparina no fraccionada en el plasma.

● Deficiencia de AT – Las personas que requieren dosis inusualmente grandes de heparina pueden tener deficiencia de antitrombina (AT), aunque esta condición es extremadamente rara. La
administración de concentrados de TA puede ser apropiada en algunos casos. (Ver 'Resistencia a la heparina/deficiencia de antitrombina' arriba y "Deficiencia de antitrombina").)

● Dosificación de heparina LMW: la heparina LMW generalmente se administra por vía subcutánea en dosis fijas o basadas en el peso sin monitoreo. Varios productos de heparina LMW están
disponibles. (Ver 'Heparina LMW' arriba.)

• Algunos grupos de pacientes pueden requerir una dosis especial de heparina LMW (edad avanzada, alto índice de masa corporal [IMC], enfermedad renal crónica [ERC] ( cuadro 5),
embarazo).
 • Se puede utilizar una medición de la actividad antifactor Xa debidamente programada en situaciones seleccionadas en las que existe un beneficio al confirmar que se ha logrado el efecto
anticoagulante esperado. (Véase «Monitorización/medición de laboratorio (heparinas LMW)» más arriba.)

• Algunos pacientes que reciben heparina LMW requieren monitorización del recuento de plaquetas para la TIH ( cuadro 4). (Consulte 'Monitoreo del recuento de plaquetas' más arriba).

● Sangrado – El riesgo de sangrado aumenta con la heparina no fraccionada o LMW. El manejo de la hemorragia en un paciente que recibe heparina depende de la ubicación y la gravedad de la
hemorragia, el riesgo tromboembólico y la actividad de la PTA o antifactor Xa. Si se requiere una reversión urgente, el sulfato de protamina se administra mediante infusión intravenosa lenta (no
exceder los 5 mg/min o 50 mg en cualquier período de 10 minutos). La neutralización completa se logra con una dosis de 1 mg de sulfato de protamina/100 unidades de heparina no
fraccionada. El sulfato de protamina no neutraliza completamente las heparinas LMW, pero el sangrado clínico puede reducirse. El sulfato de protamina conlleva riesgos de anafilaxia en algunos
pacientes. (Ver 'Sangrado' arriba.)

● Otras complicaciones: otras complicaciones de las heparinas no fraccionadas o LMW, además del sangrado y la TIH, incluyen reacciones cutáneas, reacciones alérgicas sistémicas e
hiperpotasemia. La osteoporosis generalmente es motivo de preocupación con la administración a largo plazo de heparina no fraccionada. Algunas pruebas de trombofilia no se pueden realizar
mientras el paciente está recibiendo heparina ( cuadro 6); sin embargo, esto no debe interpretarse en el sentido de que las pruebas de trombofilia están indicadas de forma rutinaria antes del
inicio de la heparina. (Ver 'Otras complicaciones' arriba.)

● Indicaciones – Las indicaciones para la heparina y/o la heparina LMW se discuten por separado:

• Enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) – (Ver "COVID-19: Hipercoagulabilidad").

• Profilaxis del tromboembolismo venoso (TEV) – (Ver "Prevención del tromboembolismo venoso en pacientes quirúrgicos ortopédicos adultos").
• Trombosis venosa profunda (TVP) – (Ver "Descripción general del tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) de las extremidades inferiores").
• Embolia pulmonar (EP) – (Ver "Tromboembolismo venoso: Inicio de la anticoagulación (primeros 10 días)".)
• Infarto de miocardio – (Ver "Terapia anticoagulante en el infarto agudo de miocardio con elevación del ST").)
• Síndrome coronario agudo – (Ver "Terapia anticoagulante en síndromes coronarios agudos sin elevación del ST").)
• Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT) – (Ver "Tratamiento antitrombótico temprano del accidente cerebrovascular isquémico agudo y el ataque isquémico
transitorio").
• Niños y adolescentes – (Ver "Trombosis venosa y tromboembolismo (TEV) en niños: tratamiento, prevención y resultado").
• Embarazo – (Ver "Uso de anticoagulantes durante el embarazo y el posparto").
• Anestesia neuroaxial – (Ver "Técnicas de anestesia/analgesia neuroaxial en el paciente que recibe medicación anticoagulante o antiplaquetaria").
• Perioperatorio – (Ver "Manejo perioperatorio de pacientes que reciben anticoagulantes").

RECONOCIMIENTO

El personal editorial de UpToDate reconoce a Karen A Valentine, MD, PhD, quien contribuyó a versiones anteriores de esta revisión del tema.

El uso de UpToDate está sujeto a los Términos de uso.

Tema 1348 Versión 81.0

GRAFISMO

Posibles contraindicaciones para la anticoagulación

Posible contraindicación Factores a tener en cuenta

Sangrado activo y clínicamente significativo Sitio y grado de sangrado (por ejemplo, hemorragias nasales y menstruaciones generalmente no son una contraindicación; el sangrado intracerebral activo es casi
siempre una contraindicación absoluta), intervalo desde que se detuvo el sangrado

Diátesis hemorrágica grave Naturaleza, gravedad y reversibilidad de la diátesis hemorrágica

Trombocitopenia grave (recuento de plaquetas Recuento absoluto de plaquetas, tendencia del recuento de plaquetas y función plaquetaria (por ejemplo, algunos individuos con PTI y un recuento de plaquetas
<50.000/microL) en el rango de 30,000 a 50,000 pueden tolerar la anticoagulación si es necesario)

Trauma mayor Sitio y extensión del trauma, intervalo de tiempo desde el evento (por ejemplo, para un paciente con una válvula cardíaca mecánica puede ser apropiado
anticoagular antes después del trauma que un paciente con una indicación menor)

Procedimiento invasivo o parto obstétrico (reciente, Tipo de procedimiento y riesgo de sangrado asociado, intervalo entre el procedimiento y la anticoagulación
de emergencia o planificado)

Hemorragia intracraneal previa Intervalo de tiempo desde la hemorragia y la causa subyacente (por ejemplo, trauma o hipertensión no controlada)

Tumor intracraneal o espinal Sitio y tipo de tumor, otras comorbilidades

Anestesia neuroaxial Intervalo desde la punción espinal/epidural o la extracción del catéter, otras alternativas para la anestesia; los procedimientos traumáticos son más preocupantes

Hipertensión grave no controlada Presión arterial absoluta y tendencia de la presión arterial

Esta lista no reemplaza el juicio clínico al decidir si administrar o no un anticoagulante. En cualquier paciente, el riesgo de sangrado de un anticoagulante debe sopesarse frente al riesgo de trombosis y sus
consecuencias. Cuanto mayor sea el riesgo tromboembólico, mayor será la tolerancia a la posibilidad de sangrado y a acortar el intervalo de tiempo entre un episodio de sangrado y el inicio del anticoagulante.
Consulte el contenido de UpToDate sobre la indicación específica para el anticoagulante y la posible contraindicación específica para las discusiones de estos riesgos.

PTI: trombocitopenia inmune.

107527 gráfica versión 4.0

Mecanismo de acción de la heparina/fondaparinux

Representación esquemática de los mecanismos anticoagulantes. Las heparinas se

unen a la antitrombina (AT) e inducen un cambio conformacional que hace de la AT
un inactivador eficiente de los factores de coagulación. La heparina no fraccionada
inhibe la trombina (factor IIa) mediante la formación de un complejo ternario. El
efecto inhibitorio de las heparinas LMW sobre la trombina es variable, con
productos más largos como la tinzaparina que tienen una mayor inhibición que los
productos más cortos como la enoxaparina. Todas las heparinas y fondaparinux
inactivan eficientemente el factor Xa. Consulte los temas de UpToDate sobre el uso
de heparinas y fondaparinux para obtener más detalles.

LMW: bajo peso molecular; AT: antitrombina (anteriormente llamada AT III).

101832 gráfica versión 4.0
Cascada de coagulación: efectos anticoagulantes

Las heparinas LMW incluyen enoxaparina, dalteparina y tinzaparina.

La heparina no fraccionada y la heparina LMW inhiben tanto el
factor Xa como la trombina; el efecto de las heparinas LMW sobre la
trombina es menor que el de la heparina no fraccionada.
Fondaparinux es un pentasacárido sintético basado en la región
mínima de unión a antitrombina de la heparina que inhibe el factor
Xa. Las heparinas LMW, la heparina no fraccionada y el
fondaparinux inhiben los factores de coagulación al unirse a la
antitrombina.

Los inhibidores orales directos del factor Xa incluyen apixabán,

rivaroxabán y edoxabán. Los inhibidores directos parenterales de la
trombina incluyen argatroban y lepirudina. Los inhibidores directos
orales de la trombina incluyen dabigatrán.

Los factores de coagulación se muestran como números romanos.

Solo las formas activadas (con el sufijo "a") se muestran para mayor
simplicidad. La trombina también se conoce como factor IIa.

LMW: bajo peso molecular.

94856 gráfica versión 4.0

Nomograma para ajustar la heparina no fraccionada en adultos utilizando la actividad antifactor Xa o* la aPTT

Bolo: 80 unidades/kg (utilizando el peso corporal total)

Máximo = 10.000 unidades

Velocidad de perfusión inicial: 18 unidades/kg/h (utilizando el peso corporal total)

Máximo = 2000 unidades/hora

Si usa actividad antifactor Xa*

Respuesta Si utiliza aPTT*

(UI/ml) (segundos)¶

0,00 a 0,09 Bolo 25 unidades/kg <40

Aumentar la infusión en 3 unidades/kg/hora
Repetir el ensayo en 6 horas

0,10 a 0,19 Aumentar la perfusión en 2 unidades/kg/hora de 40 a 49

Repetir el ensayo en 6 horas

0,20 a 0,29 Aumentar la perfusión en 1 unidad/kg/hora de 50 a 69

Repetir el ensayo en 6 horas

0,30 a 0,7 SIN CAMBIOS (dentro del rango terapéutico) de 70 a 110¶

Repetir el ensayo en 6 horas
Una vez terapéutico para dos ensayos, puede cambiar a ensayos una vez al día

0,71 a 0,79 Disminuir la perfusión en 1 unidad/kg/hora de 111 a 120

Repetir el ensayo en 6 horas

0,80 a 0,89 DETENER LA INFUSIÓN durante 1 hora, luego disminuir en 2 unidades/kg/hora de 121 a 130
Repetir el ensayo 6 horas después de reiniciar la perfusión

0,90 a 0,99 DETENER LA INFUSIÓN durante 1 hora, luego disminuir en 3 unidades/kg/h de 131 a 140
Repetir el ensayo 6 horas después de reiniciar la perfusión

1,00 a 1,09 DETENER LA INFUSIÓN durante 2 horas, luego disminuir en 4 unidades/kg/h de 141 a 150
Repetir el ensayo 6 horas después de reiniciar la perfusión

≥1.10 SUSPENDA LA INFUSIÓN durante 2 horas, luego disminuya en 5 unidades/kg/h y notifique al médico >150
Repetir el ensayo 6 horas después de reiniciar la perfusión

Este es un ejemplo de un nomograma de dosificación de heparina basado en el peso que utiliza la actividad antifactor Xa o el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) para la dosificación terapéutica de
heparina (por ejemplo, para el tromboembolismo venoso agudo). Sólo se debe utilizar una medida (antifactor Xa o aPTT); rara vez son concordantes. Todas las dosis se basan en el peso corporal real en kilogramos.
Las dosis iniciales y posteriores en bolo, los cambios en la velocidad de perfusión y la intensidad de la dosificación en función de la indicación de heparina no fraccionada (por ejemplo, tromboembolismo venoso,
accidente cerebrovascular, síndrome coronario agudo) deben establecerse por separado para cada institución. Consulte UpToDate para obtener detalles adicionales.

aPTT: tiempo de tromboplastina parcial activada; IU: unidades internacionales.

* Solo se debe utilizar una medición (el nivel de actividad antifactor Xa o el aPTT); rara vez son concordantes.
¶ Los rangos terapéuticos para la aPTT (correspondientes a una actividad antifactor Xa de 0,3 a 0,7 UI/ml) dependen de los reactivos locales y la instrumentación y deben ser establecidos por cada institución
individual.

Cortesía de Allison E Burnett, PharmD, PhC, CACP.

122945 gráfica versión 3.0

Ejemplo de un protocolo de heparina intravenosa no basado en el peso: Titulación basada en el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT)

Infusión intravenosa

aPTT Cambio de tarifa, mL/hora* Cambio de dosis, unidades/24 horas Acción adicional

≤45 +6 +5760 APTT repetida en 4 a 6 horas¶

de 46 a 54 +3 +2880 APTT repetida en 4 a 6 horas

de 55 a 85 0 0 NingunoΔ

de 86 a 110 –3 –2880 Suspender el tratamiento con heparina sódica

durante 1 hora; aPTT repetida de 4 a 6 horas
después de reiniciar el tratamiento con heparina

>110 –6 –5760 Suspender el tratamiento con heparina durante 1

hora; aPTT repetida de 4 a 6 horas después de
reiniciar el tratamiento con heparina

NOTA: Esta tabla refleja los rangos originales de aPTT, los tamaños de bolo y los cambios sugeridos en la velocidad de infusión que estaban presentes en el momento en que se realizó este estudio. Los rangos
terapéuticos (es decir, la relación entre la aPTT y la actividad antifactor Xa), los tamaños iniciales y posteriores del bolo, y los tamaños de los cambios en la velocidad de perfusión, así como las diferencias de
dosificación según el trastorno bajo tratamiento (por ejemplo, tromboembolismo venoso, accidente cerebrovascular, síndrome coronario agudo) deben establecerse por separado para cada institución.

aPTT: tiempo de tromboplastina parcial activada; IV: intravenosa.

* Concentración de heparina sódica, 20.000 unidades en 500 mL = 40 unidades/mL.

¶ Con el uso del reactivo de tromboplastina Actin-FS (Dade, Mississauga, Ontario).

Δ Durante las primeras 24 horas, repetición de la APTT en 4 a 6 horas. A partir de entonces, el aPTT se determinará una vez al día, a menos que sea subterapéutico.

Redibujado de: Hull RD, Raskob GE, Rosenbloom D, et al. Nivel terapéutico óptimo de tratamiento con heparina en pacientes con trombosis venosa. Arch Intern Med 1992; 152:1589.

72792 gráfica versión 11.0

Monitorización del recuento plaquetario para la trombocitopenia inducida por heparina (TIH) en pacientes que reciben anticoagulación

Riesgo de TIH Población Monitoreo del recuento de plaquetas[1]

Baja (<0,1%) Pacientes médicos u obstétricos que reciben heparina LMW

Pacientes de cirugía menor o traumatismo menor que reciben
heparina LMW Sugerir contra el monitoreo
Pacientes que reciben fondaparinux o un anticoagulante no
asociado con el desarrollo de TIH

Intermedio (≥0,1 a 1%) Pacientes médicos u obstétricos que reciben HNF

Pacientes de cirugía mayor o traumatismo mayor que reciben
heparina LMW Sugiera monitorear cada 2 a 3 días desde el día 0 hasta el día 14

Alta (>1%) Pacientes de cirugía mayor o traumatismo mayor que reciben HNF

Todos los pacientes tratados con anticoagulación deben tener un recuento plaquetario basal antes de comenzar el anticoagulante. Para los pacientes que reciben HNF más otro anticoagulante, use el riesgo de
HNF. El riesgo de TIH es mayor para la dosis terapéutica de HNF que para dosis más bajas (incluidos los sofocos de heparina). La monitorización más o menos frecuente puede ser razonable dependiendo del juicio
de los médicos tratantes. Consulte UpToDate y las pautas de ASH de 2018 para obtener detalles y evidencia de respaldo.

HIT: trombocitopenia inducida por heparina; Plt: plaqueta; LMW: bajo peso molecular; HNF: heparina no fraccionada.

Referencia:
1. Cuker A, Arepally GM, Chong BH, et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: heparin-induced thrombocytopenia. Avances de Sangre 2018; 2:3360.

132711 gráfica versión 1.0

Ajustes de dosis sugeridos de heparinas de bajo peso molecular (LMW) en adultos con insuficiencia renal

  Tratamiento de TEV Profilaxis con TEV*

Enoxaparina CrCl ≥30 ml/min: Sin ajuste CrCl ≥30 ml/min: Sin ajuste

CrCl <30 mL/min: Reducir a 1 mg/kg una vez al día CrCl <30 mL/min: Reducir a 30 mg una vez al día (pacientes médicos o quirúrgicos)

Dalteparina CrCl ≥30 ml/min: Sin ajuste CrCl ≥30 ml/min: Sin ajuste

CrCl <30 mL/min: Usar un anticoagulante con menos dependencia del aclaramiento
renal¶

Nadroparin CrCl ≥50 ml/min: Sin ajuste CrCl ≥50 ml/min: Sin ajuste

(no disponible en los EE. UU.) CrCl 30 a 50 mL/min: Reducir la dosis en un 25 a 33% si está clínicamente justificado CrCl 30 a 50 mL/min: Reducir la dosis en un 25 a 33% si está clínicamente justificado

CrCl <30 mL/min: Contraindicado CrCl <30 mL/min: Reducir la dosis en un 25 a 33%

Tinzaparina CrCl ≥30 ml/min: Sin ajuste CrCl ≥30 ml/min: Sin ajuste

(no disponible en los EE. UU.) CrCl <30 mL/min: Usar con precaución, aunque la evidencia sugiere que no hay CrCl <30 mL/min: Usar con precaución, aunque la evidencia sugiere que no hay
acumulación con CrCl tan bajo como 20 ml/min acumulación con CrCl tan bajo como 20 ml/min

Ajuste de dosis sugerido de heparinas LMW para reducir la función renal (dosificación subcutánea). Se debe tener precaución en todos los pacientes con insuficiencia renal, y se debe observar a todos los pacientes
para detectar signos de sangrado. La acumulación puede ocurrir con dosis repetidas. Se puede preferir un anticoagulante alternativo como la heparina no fraccionada, especialmente para las personas con CrCL
<30 ml / min, insuficiencia renal o que reciben diálisis. Ejemplos de alternativas incluyen:[1]
Heparina no fraccionada
Una heparina LMW con aclaramiento renal más bajo
Un DOAC con aclaramiento renal bajo (apixaban, aclaramiento renal aproximadamente 25%)
El uso de heparina LMW en pacientes con insuficiencia renal se ha asociado con hiperpotasemia. Consulte los temas de UpToDate sobre el uso de heparina y heparina LMW en condiciones clínicas específicas, para
bebés y niños, y para síndromes coronarios agudos e infarto de miocardio (para los cuales hay tablas separadas).

Heparina LMW: heparina de bajo peso molecular; TEV: tromboembolismo venoso; CrCl: aclaramiento de creatinina determinado por la ecuación de Cockcroft-Gault (una calculadora está disponible en UpToDate);
Estados Unidos: Estados Unidos; DOAC: anticoagulante oral directo.

* Se aplica a la profilaxis de TEV a corto plazo (hasta 10 días). Para el uso a largo plazo, las pruebas periódicas de actividad antifactor Xa pueden ser útiles para descartar la acumulación de fármacos.

¶ Puede considerar la posibilidad de verificar la actividad antifactor Xa, de acuerdo con algunas autoridades;[2-4] sin embargo, no se han establecido rangos a partir de ensayos clínicos y no se han validado
clínicamente los nomogramas de ajuste de dosis. Otros expertos y una guía de 2018 de la Sociedad Americana de Hematología recomiendan no verificar la actividad antifactor Xa y sugieren ajustes de dosis
basados en la información en el etiquetado del producto o el cambio a un anticoagulante alternativo como los enumerados anteriormente. Si se monitorea, los niveles deben medirse de 4 a 6 horas después de la
dosificación, después de al menos la tercera o cuarta dosis.Δ

Δ Los siguientes representan los valores máximos (4 horas después de la dosis) esperados en el tratamiento para la dosificación terapéutica (para TEV) para la actividad antifactor Xa, aunque estos no han sido
clínicamente validados:[1,2]
Enoxaparina dos veces al día: 0,6 a 1,0 unidades de Xa antifactor/ml (rango, 0,5 a 1,5[5] )
Enoxaparina una vez al día: >1.0 unidades de Xa antifactor/ml
Dalteparina una vez al día: 1,05 unidades de Xa antifactor/ml (rango, 0,5 a 1,5[6] )
Nadroparina una vez al día: 1,3 unidades antifactor Xa/ml[7]
Tinzaparina una vez al día: 0,85 unidades antifactor Xa/ml[8]

Datos de:
1. Witt DM, Nieuwlaat R, Clark NP, et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: optimal management of anticoagulation therapy. Avances de Sangre 2018; 3257.
2. Garcia DA, Baglin TP, Weitz JI, Samama MM. Anticoagulantes parenterales: Terapia antitrombótica y prevención de la trombosis, 9ª ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Pecho 2012; 141:e24S.
3. Nutescu EA, Spinler SA, Wittkowsky A, Dager WE. Heparinas de bajo peso molecular en la insuficiencia renal y la obesidad: evidencia disponible y recomendaciones de práctica clínica en entornos médicos y quirúrgicos. Ann Pharmacother 2009; 43:1064.
 4. Lexicomp en línea. Derechos de autor © 1978-2022 Lexicomp, Inc.
5. Inyección de enoxaparina sódica. Información de prescripción aprobada por la FDA de los Estados Unidos (revisada en octubre de 2013). Disponible en: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/020164s102lbl.pdf.
6. Inyección de dalteparina sódica. La FDA de EE. UU. aprobó la información de prescripción (revisada en mayo de 2019). Disponible en: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/020287s072lbl.pdf.
7. Inyección de nadroparina cálcica. Monografía de productos de Canadá (revisada en enero de 2019). Disponible en: https://pdf.hres.ca/dpd_pm/00049107.PDF.
8. Tinzaparina sódica inyectable. Monografía de productos de Canadá (26 de mayo de 2017). Disponible en: https://pdf.hres.ca/dpd_pm/00040736.PDF.

90258 gráfica versión 13.0

Entornos clínicos y anticoagulantes que pueden interferir con las pruebas de trombofilia

Entornos clínicos y anticoagulantes

Trastorno trombofílico
Anticoagulantes orales
Trombosis aguda Terapia con heparina Warfarina
directos*

Factor V Leiden NC NC NC NC

Protrombina G20210A NC NC NC NC

Deficiencia de proteína C (PC) NC NC No se puede medir¶ No se puede medir mediante

ensayos funcionalesΔ

Deficiencia de proteína S (PS) Se puede bajar◊ NC No se puede medir¶ No se puede medir mediante
ensayos funcionalesΔ

Deficiencia de antitrombina (TA) Se puede bajar◊ Bajado NC No se puede medir usando

assyas funcionalesΔ

Anticuerpos antifosfolípidos NC NC NC NC

Anticoagulante lúpico§ NC No se puede medirΔ Posibles falsos positivos No se puede medirΔ

Aumento de la actividad del factor VIII Reactivo de fase aguda. No realice la prueba mientras la inflamación todavía esté presente.

Deficiencia de AT adquirida:

Período neonatal; embarazo; enfermedad hepática; DIC; síndrome nefrótico; cirugía mayor; trombosis aguda; tratamiento con L-asparaginasa, heparina o estrógenos

Deficiencia adquirida de proteína C:

Período neonatal; enfermedad hepática; deficiencia de vitamina K; CID, quimioterapia con ciclofosfamida, metotrexato y 5-fluorouracilo; inflamación; tratamiento con warfarina o L-asparaginasa

Deficiencia adquirida de proteína S:

Período neonatal; embarazo; enfermedad hepática; deficiencia de vitamina K; DIC; tratamiento con warfarina, L-asparaginasa o estrógenos

Consulte los temas de UpToDate sobre los trastornos hipercoagulables específicos para obtener información adicional. Si un resultado es anormal en un paciente que recibe un anticoagulante, puede ser prudente
repetir la prueba en ausencia del anticoagulante, si es posible.

NC: no modificado; Heparina LMW: heparina de bajo peso molecular; AT: antitrombina; CID: coagulación intravascular diseminada.

* Los anticoagulantes orales directos (DOAC) incluyen dabigatrán, apixabán, edoxabán y rivaroxabán.

¶ Si es importante realizar pruebas para detectar estas deficiencias mientras el paciente todavía está anticoagulado, cambie el tratamiento a heparina de dosis completa o heparina LMW y suspenda la warfarina
durante al menos 2 semanas antes de la medición. La comparación de los niveles de proteína S o C con el antígeno de protrombina en pacientes con anticoagulación estable no es confiable, ya que la medición
precisa de los niveles de antígeno de protrombina es un ensayo de investigación que generalmente no está disponible.

Δ Algunos laboratorios pueden realizar pruebas si utilizan un reactivo para inactivar o eliminar el anticoagulante (heparinasa para la heparina, carbón activado para los DOAC). Algunos ensayos funcionales para la
deficiencia de proteína C, proteína S y AT no están sujetos a la interferencia de los DOAC.

◊ Los resultados de la proteína S y LA AT pueden verse afectados por la trombosis aguda; es más rentable evitar las pruebas durante la presentación inicial. Sin embargo, si los niveles plasmáticos están dentro del
rango normal en el momento de la presentación, la deficiencia se excluye esencialmente.

§ La prueba de anticoagulante lúpico solo debe realizarse en ausencia de cualquier anticoagulante, ya que es una prueba basada en coágulos. Sin embargo, los anticuerpos antifosfolípidos se pueden probar
porque son ensayos serológicos y no se ven afectados por la anticoagulación.
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