Streptococcus pneumoniae

201 Edward N. Janoff y Daniel M. Musher

ESQUEMA DEL CAPÍTULO

Epidemiología
• Streptococcus pneumoniae es la causa principal
de neumonía y de meningitis bacteriana en
niños menores de 5 años y en ancianos en todo
el mundo.
• La incidencia más alta se da en niños menores
de dos años y en adultos mayores de 65 años.
• La colonización asintomática es frecuente
y precede a casi todas las infecciones
sintomáticas.
• Los brotes extensos son infrecuentes, pero
brotes más pequeños ocurren en situaciones de
hacinamiento (cárceles, residencias de ancianos
y campamentos militares).
• Entre los grupos con riesgo aumentado
de enfermedad neumocócica se incluyen
aquéllos en las edades extremas de la vida
(especialmente menos de 2 años y más de
65), aquéllos con enfermedades de base
(asplenia o disfunción esplénica, o enfermedad
crónica cardíaca, pulmonar, hepática
o renal) y los inmunodeprimidos (déficit
de inmunoglobulinas o del complemento,
neutropenia y neoplasias).
Microbiología
• Streptococcus pneumoniae es un diplococo
grampositivo, alfahemolítico, con forma
de punta de lanza, soluble en bilis y sensible
a la optoquina.
• Streptococcus pneumoniae es
catalasa-negativo, pero produce peróxido
de hidrógeno.
• Existen más de 92 serotipos del polisacárido
capsular que confieren resistencia a la
fagocitosis. El serotipo se determina por la
reacción de Quellung.
• Una eficaz fagocitosis y destrucción suele
requerir anticuerpos, generalmente frente
a los polisacáridos capsulares, además
de complemento y fagocitos (neutrófilos
y macrófagos).
• La neumolisina es la toxina primaria formadora de modificaciones estructurales de las proteínas
de poros que se une al colesterol, causando de unión a penicilina (PBP), cuyos efectos
daño tanto epitelial como endotelial y comprometen la eficacia de la penicilina
alterando la actividad del complemento. en el tratamiento de la meningitis y de la otitis,
pero habitualmente no de la neumonía.
Diagnóstico
• El tratamiento intravenoso, concretamente con
• Tinción de Gram y cultivo de una muestra
ceftriaxona o cefotaxima, es el recomendado
de esputo de buena calidad (<10 células
para la bacteriemia y, en la mayoría de los
epiteliales, >25 neutrófilos por campo de
casos (asociado a vancomicina inicialmente),
gran aumento o >10 neutrófilos por célula
para la meningitis.
epitelial) en pacientes con neumonía, o de
• Las fluoroquinolonas respiratorias, el linezolid,
líquido cefalorraquídeo en pacientes con
la vancomicina y los macrólidos muestran
meningitis, o de líquido del oído medio
todos actividad frente a S. pneumoniae.
obtenido por timpanocentesis en pacientes
La combinación de un betalactámico
con otitis media. De los adultos con neumonía,
y un macrólido puede mejorar la respuesta.
aproximadamente un 10% presentan
hemocultivos positivos, en la mitad de los Profilaxis
cuales se aísla S. pneumoniae. • Dos vacunas proporcionan protección contra
• Detección de antígeno neumocócico en orina la enfermedad neumocócica invasiva: una
(sensibilidad de aproximadamente un 70% en vacuna conjugada proteica-polisacárida
adultos con bacteriemia; inespecífico en niños). 13-valente (PCV13) con los 13 serotipos
capsulares más frecuentes para niños
Manifestaciones clínicas
(protección, >90%) y una vacuna polisacárida
• La otitis media es el síndrome clínico más
23-valente para adultos (PPSV23) (protección,
frecuente, pero la neumonía neumocócica en
54-81%). La vacuna infantil PCV13 también
niños y adultos supone infecciones más graves
previene hasta un tercio de las neumonías
con mortalidad asociada.
bacterianas y cierta proporción de meningitis
• El espectro clínico incluye desde la colonización
y otitis media. La eficacia de la vacuna
faríngea asintomática y la infección de las
polisacárida 23-valente contra la neumonía
mucosas (otitis media, sinusitis, neumonía) a
del adulto está menos clara. Tanto la PPSV23
la enfermedad invasiva (bacterias en lugares
como la PCV13 están ya aprobadas de forma
normalmente estériles: bacteriemia, meningitis,
independiente para su uso en los ancianos.
empiema, endocarditis, artritis).
Para los adultos inmunodeprimidos, se
• La mayoría de las enfermedades invasivas son
recomienda la vacunación con el conjugado
secundarias a una siembra hematógena, pero
13-valente, seguida después de 8 semanas
la meningitis y el empiema pueden deberse
o más de la vacuna polisacárida 23-valente.
también a la extensión de una infección local
La vacunación antineumocócica generalizada
contigua.
de los niños ha reducido la incidencia conjunta
Tratamiento de enfermedad invasiva y hospitalización por
• Un antibiótico betalactámico es la base neumonía en todos los grupos de edad en
del tratamiento de la infección neumocócica. Estados Unidos.
La sensibilidad disminuida a la penicilina deriva

Streptococcus pneumoniae, reconocido desde hace mucho tiempo como
causa de colonización asintomática y como una causa destacada de
neumonía, bacteriemia, meningitis, sinusitis y otitis media, es proba­
blemente la causa más frecuente de infección respiratoria grave en
todo el mundo, tanto en niños como en adultos. Los antimicrobianos
y las vacunas han reducido sustancialmente la incidencia, morbili­
dad y mortalidad de la infección neumocócica, pero la adquisición de
resistencia a los antibióticos y el impacto más limitado de las vacunas
2434
contra la infección de las mucosas, incluyendo la neumonía y la otitis
media, así como la aparición de serotipos no vacunales, suponen un
reto para mantener el control de este patógeno prevalente e invasivo.
HISTORIA
S. pneumoniae ha desempeñado un papel prominente en la historia de
la microbiología. Identificado a la vez en 1881 por Pasteur en Francia y
por Sternberg en Estados Unidos, esta bacteria fue enseguida reconocida
© 2016. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
 2434.e1

PALABRAS CLAVE
bacteriemia; bronquitis; coco grampositivo; colonización; infección
oportunista; inmunidad de mucosas; inmunodeficiencia; inmunodefi­

Capítulo 201  Streptococcus pneumoniae

ciencia variable común; meningitis; neumolisina; neumonía; neumonía
neumocócica; neutropenia; otitis media; Pneumococcus; polisacáridos
capsulares; proteasa de IgA1; resistencia antibiótica; sepsis postes­
plenectomía; serotipos; sinusitis; Streptococcus pneumoniae; vacunas;
vacunas conjugadas
 2435
como la causa más frecuente de neumonía lobar y fue conocida como erradicarlos con los antimicrobianos y las vacunas desarrollados en los
neumococo. Por su apariencia en la tinción de Gram del esputo se le últimos 100 años.
asignó el nombre de Diplococcus pneumoniae en 1926 y, finalmente en
MICROBIOLOGÍA

Capítulo 201  Streptococcus pneumoniae

1974, el de Streptococcus pneumoniae, por su morfología durante el
crecimiento en medio líquido. S. pneumoniae es un coco grampositivo que se replica en cadenas en
S. pneumoniae fue el primer microorganismo en el que se recono­ medio líquido pero aparece en forma de diplococo lanceolado en mues­
ció la expresión de las características de un patógeno extracelular típi­ tras clínicas. Es catalasa-negativo, pero genera peróxido de hidrógeno
co al replicarse extracelularmente en tejidos de mamíferos. La mayor (H2O2) a través de un sistema flavoenzima y, por tanto, crece mejor en
parte de la resistencia a ser captado por los fagocitos se relaciona con presencia de una fuente de catalasa, como los eritrocitos. El neumococo
la cápsula polisacárida. En los primeros años de la década de 1980, produce neumolisina (llamada inicialmente a-hemolisina), que des­
Felix y Georg Klemperer demostraron que la inmunización con neu­ compone la hemoglobina en un pigmento verde que rodea las colonias
mococos inactivados protegía a los conejos frente a la subsiguiente durante el crecimiento en placas de agar chocolate, un fenómeno todavía
inoculación con neumococos y que esa protección se podía transferir conocido como a-hemólisis. Los neumococos pueden identificarse en
infundiendo suero (una sustancia «humoral») procedente de conejos el laboratorio mediante tres reacciones: 1) a-hemólisis de agar sangre,
inmunizados a receptores sin exposición previa. Además, sueros 2) sensibilidad a la optoquina y 3) solubilidad en sales biliares (desoxi­
de personas que se recuperaron de una neumonía neumocócica colato sódico). Algunos neumococos son resistentes a la optoquina, y
conferían el mismo grado de protección. Neufeld y Rimpau demos­ una especie recientemente reconocida, Streptococcus pseudoneumoniae,
traron que la base de esta inmunidad era la presencia de uno o varios asociada a exacerbaciones de enfermedad pulmonar obstructiva crónica
factores en el suero que facilitaban la fagocitosis por los leucocitos, o neumonía, es sensible a la optoquina cuando crece en aire ambiente
un proceso denominado opsonización, derivado del término griego a 37 °C, pero resistente a la optoquina en aire enriquecido con dióxido
que significa «preparar la comida»1. Estas observaciones sentaron de carbono. Estos factores han llevado a una mayor confianza en la
las bases de lo que hoy llamamos inmunidad humoral. Los serotipos solubilidad en bilis y en el uso de sondas comerciales fiables de ADN
capsulares individuales eran reconocidos cuando la inyección de para el gen del ARN ribosómico (ARNr) con el fin de realizar la iden­
microorganismos inactivados en un conejo estimulaba la produc­ tificación definitiva.
ción de un anticuerpo sérico que aglutinaba y causaba hinchazón El peptidoglucano y el ácido teicoico son los principales compo­
capsular («Quellung») en la cepa inmunizante, así como en algunos nentes de la pared del neumococo9 (fig. 201-1). El peptidoglucano
de los demás aislados de neumococo. A principios del siglo xx se está formado por largas cadenas que alternan N-acetil-d-glucosamina
distinguieron los serotipos 1, 2 y 3; el resto de los neumococos se de­ y ácido N-acetilmurámico desde las cuales se extienden cadenas de
nominaron grupo 4. 4 a 6 aminoácidos denominadas péptidos tallo (stem peptides). Los
En la primera década del siglo xx, el concepto de inmunidad péptidos tallo están entrecruzados mediante puentes de pentaglicina,
humoral se utilizaba para abordar el problema de la neumonía lobar que proporcionan una resistencia sustancial a la pared celular. El ácido
epidémica que cada año llegaba a afectar a 1 de cada 10 mineros afri­
canos 1,2. Un programa de inmunización con neumococos enteros
inactivados redujo sustancialmente la incidencia de neumonía. En
la segunda década del siglo xx, Heidelberg y Avery3 demostraron
que el anticuerpo protector reaccionaba contra los polisacáridos de
superficie de la cápsula, el primer antígeno no proteico identificado.
Felton 4 preparó los primeros polisacáridos capsulares purificados
(PPS) para la inmunización en humanos, y la vacunación en masa con
el polisacárido tipo 1 de Felton abortó una epidemia de neumonía en
un hospital estatal de Massachusetts en el invierno de 1937 a 19385.
De este modo, fue posible emplear antígenos polisacáridos bacteria­
nos específicos para estimular anticuerpos que conferían protección
contra la infección epidémica en humanos. Estos hallazgos fueron
confirmados durante la Segunda Guerra Mundial, cuando Mac Leod
y cols.6 mostraron que la vacunación de reclutas militares con material
capsular de cuatro serotipos de S. pneumoniae reducía la incidencia
de neumonía causada por los serotipos cubiertos por la vacuna, pero
no por otros serotipos.
S. pneumoniae también desempeñó un papel clave en el descubri­
miento del ADN. Los experimentos de Griffith7 en la década de 1920
revelaron que la inyección intraperitoneal en ratones de neumococos
vivos no capsulados (y, por tanto, no virulentos), junto con neumoco­
cos capsulados inactivados por calor, daba lugar a la aparición de bacte­
rias capsuladas virulentas, un proceso que denominó transformación.
Esta observación quedó inexplicada hasta la década de 1940, cuando
Avery y cols.8 proporcionaron una evidencia concluyente de que esas mu­
tantes habían recobrado la capacidad de producir cápsula tomando
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

ácidos nucleicos de los microorganismos virulentos inactivados. Así,

este descubrimiento fue el primero en identificar un material funcio­
nal transferible (ADN) que codificaba un fenotipo.
Por último, las infecciones neumocócicas fueron de las primeras
en ser tratadas con un agente antimicrobiano, en este caso optoquina
(etilhidrocupreína), un derivado de la quinina. Este microorganismo
fue también de los primeros en desarrollar resistencia a tal tratamiento,
lo que resultó en un fracaso terapéutico tanto en animales de experi­
mentación como en humanos. Estos hallazgos fueron premonitorios de
la notable capacidad de resistencia de las bacterias, y de S. pneumoniae
en particular, que han evolucionado y se han adaptado a lo largo de
millones de años para subvertir nuestros esfuerzos para controlarlos y
FIGURA 201-1  Anatomía del neumococo. Representación de la mem-
brana celular, la pared celular y la cápsula de Streptococcus pneumoniae.
Dentro de la pared celular, M = ácido N-acetilmurámico y G= N-acetil-
d-glucosamina. Los péptidos tallo y los puentes de entrecruzamiento de
pentaglicina que se extienden desde las largas cadenas M-G-M-G no se
muestran. Los polisacáridos de la pared celular (C) consisten en ácido tei-
coico con peptidoglucano y fosforilcolina (no se muestran). El antígeno F es
la porción de lípido/ácido teicoico en la membrana celular que se extiende
dentro de la pared celular.
 2436
TABLA 201-1  Papel de los componentes neumocócicos como factores de virulencia*
Parte III  Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas
COMPONENTE
NEUMOCÓCICO MECANISMO
Polisacárido capsular Previene la fagocitosis; activa el complemento
Polisacárido de la pared celular Estimula la inflamación activando fuertemente el complemento
y estimulando la liberación de citocinas
Neumolisina Citotóxico; activa el complemento y las citocinas
PspA Inhibe la fagocitosis bloqueando la activación y el depósito
de complemento en la superficie bacteriana
PspC Inhibe la fagocitosis al captar factor H del complemento
PsaA Facilita la adherencia
Autolisina Origina la desintegración bacteriana, libera los componentes
Neuraminidasa Favorece posiblemente la adherencia
*El sistema de puntuación es subjetivo e indica (en una escala de 1+ a 4+) el rigor e importancia del efecto demostrado. Para descripción y referencias, véase el texto.
†
Sólo modelos animales, excepto polisacáridos capsulares.
NR, no realizado; Psa, adhesina de superficie neumocócica; Psp, proteína de superficie neumocócica.
teicoico, un polímero de carbohidrato que contiene fosforilcolina, está
unido covalentemente al peptidoglucano en la superficie externa de
la pared bacteriana y protruye dentro de la cápsula. El ácido teicoico
y fragmentos estrechamente adheridos de peptidoglucano componen
el polisacárido C, una sustancia presente en todos los neumococos
pero sólo en unas pocas especies de estreptococos. El polisacárido C
interacciona con los reactantes de fase aguda en la sangre durante la
inflamación, incluyendo la proteína C reactiva. En la superficie del
neumococo se expresan muchas proteínas. De especial importancia
en la patogenia de la enfermedad neumocócica son las que se unen a
la colina, incluyendo las proteínas de superficie A y C (PspA, PspC), la
adhesina de superficie A (proteína de unión a colina) o CbpA, la pro­
teína de unión a colina C y las proteínas implicadas en la competencia
o adquisición de ADN (tabla 201-1).
Prácticamente todos los aislados clínicos de S. pneumoniae contie­
nen una cápsula de polisacárido; las cepas no capsuladas se han visto
implicadas fundamentalmente en brotes de conjuntivitis10. Las cápsu­
las11 (v. fig. 201-1) se componen de oligosacáridos repetidos que son sin­
tetizados en el citoplasma, polimerizados y transportados a la superficie
bacteriana por transferasas de la membrana celular. Estos polisacáridos
se unen covalentemente al peptidoglucano y al polisacárido C, lo que
explica la dificultad en separar los polisacáridos capsulares de los de la
pared en preparados de vacunas. El control genético de este complejo
conjunto de eventos ha sido dilucidado para algunos serotipos; por
ejemplo, un casete de 15 genes que funcionan como una sola unidad
transcripcional es responsable de la encapsulación del serogrupo 1912.
Se han identificado más de 92 serotipos de S. pneumoniae en función
de diferencias antigénicas en sus polisacáridos capsulares. Entre los
múltiples genes que codifican la producción de determinadas cápsulas,
algunos son exclusivos para polisacáridos individuales, mientras que
otros son compartidos por casi todos los neumococos e incluso por
algunos otros estreptococos13.
La inmunización de conejos con un neumococo de un determi­
nado tipo capsular estimula la aparición de anticuerpos que causan
aglutinación y crean un cinturón hidrofóbico en torno a la cápsu­
la. Esta reacción, denominada reacción de Quellung, hace a la cápsula
más refringente y por tanto más visible al microscopio. Dado que
el anticuerpo sérico es la base para identificar los diversos tipos de
neumococos, éstos se denominan serotipos. En el sistema de nume­
ración estadounidense, los serotipos se numeran secuencialmente
en el orden en el que fueron identificados históricamente. El sistema
danés, más ampliamente aceptado, distingue 46 serogrupos, los cuales
comprenden a su vez los serotipos relacionados antigénicamente. Por
ejemplo, el serogrupo 19 danés incluye los serotipos 19F, 19A y 19C
(la letra F indica el primer miembro del grupo en ser identificado,
seguido por A, B, C, etc.), que en el sistema estadounidense corres­
FUERZA DE LA EVIDENCIA COMO FACTOR
DE VIRULENCIA
El anticuerpo Los mutantes
previene carecen
la enfermedad† de virulencia
4+ 4+
0 NR
2-3+ 2-3+
2+ 2+
1-2+ 1-2+
1-2+ 1-2+
1+ 2+
0-1+ 0-1+
ponderían a los serotipos 19, 57 y 58, respectivamente. Los serotipos
que más frecuentemente causan enfermedad humana fueron los pri­
meros en ser identificados y a los que primero se asignó un número,
lo que explica que los serotipos de números más bajos en general están
implicados más a menudo en la infección humana. La serotipificación
era relevante clínicamente en las décadas preantibióticas de 1920
y 1930, cuando el antisuero específico de caballo se utilizaba como
tratamiento. Hoy en día los serotipos son de gran interés desde el punto
de vista epidemiológico y sanitario, especialmente como dianas para las
vacunas vigentes y en desarrollo, y en la comprensión de la patogenia,
pero tienen menos relevancia para el clínico en un caso concreto de
infección neumocócica.
Una propiedad importante de S. pneumoniae es su capacidad, como
parte del mecanismo de quorum sensing o autoinducción, de expresar
un sensor proteico de competencia e internalizar ADN de otros neu­
mococos o de otras especies bacterianas14. Esta transferencia horizontal
de información genética, llamada transformación, capacita a los neu­
mococos para adquirir rasgos nuevos. De hecho, un neumococo de un
serotipo puede adquirir ADN que codifica un polisacárido capsular
diferente, cambiando de este modo de serotipo. Este intercambio de
información genética ocurre en condiciones experimentales y, de forma
más importante, también en la naturaleza15. Así, además de un cuerpo
genético común altamente conservado, S. pneumoniae contiene un gran
número de genes variables que proporcionan una notable diversidad
de locus genéticos según las cepas, especialmente relacionadas con las
dianas antimicrobianas y el reconocimiento inmune (polisacáridos
capsulares y adhesinas)16,17.
EPIDEMIOLOGÍA
El espectro de infecciones neumocócicas abarca la colonización asin­
tomática, la infección de mucosas (otitis media, sinusitis, neumonía) y
finalmente las infecciones invasivas (en localizaciones previamente esté­
riles). Aunque la otitis media puede constituir la manifestación clínica
más frecuente, la neumonía neumocócica posee el mayor impacto en
cuanto a morbilidad y mortalidad. De hecho, la neumonía es la primera
causa de muerte en niños en el mundo (una de cada cinco muertes)
y S. pneumoniae es la principal causa de neumonía bacteriana en la
infancia. La enfermedad neumocócica (neumonía, sepsis y meningitis)
es la primera causa de mortalidad por infección bacteriana en niños
pequeños; ocasiona un millón de muertes al año (más que el SIDA, la
malaria y el sarampión juntos) en los menores de 5 años18, especialmente
en países con pocos recursos. Después de alcanzar un mínimo entre los
5 y los 17 años, la incidencia de neumonía neumocócica aumenta pro­
gresivamente con la edad. En adultos en Kenia, S. pneumoniae se aísla
en la mitad de los casos de neumonía lobar y multilobar19 y es la primera
causa de neumonía bacteriana en ancianos en los países industrializados.

Las infecciones neumocócicas invasivas son más prominentes en
las edades extremas de la vida (fig. 201-2)20. Resultados concordantes
entre múltiples grupos étnicos y geográficos subrayan el tremen­
do impacto de la edad en la incidencia de la bacteriemia1,21,22. En la
época anterior a la vacuna conjugada (antes de 2000), la neumonía
neumocócica ocurría 10 veces más frecuentemente en niños menores
de 2 años que en los adultos en la población general y en todas las
poblaciones estudiadas, independientemente de la raza (p. ej., apaches
White Mountain) o de la enfermedad subyacente (anemia de célu­
las falciformes, esplenectomía, infección por VIH)23. Estos resultados
se debían probablemente en parte a los bajos niveles de anticuerpos
capsulares específicos porque los niños menores de 2 años mues­
tran una capacidad limitada para reconocer y generar anticuerpos
protectores frente a los polisacáridos capsulares. Los niños en sus
primeros meses de vida tienden a permanecer relativamente indemnes.
Esta temprana protección parcial se corresponde con la transferencia
pasiva de inmunoglobulina A [IgA] mucosa específica de cápsula y de
factores innatos procedentes de la leche al tracto respiratorio superior,
así como de IgG específica al suero vía transplacentaria a través del
cordón, cuyos niveles decaen hacia los 6 meses de edad. La puesta en
práctica de la vacunación antineumocócica precoz a los 2, 4 y 6 meses
de edad en Estados Unidos ha tenido ya un impacto importante en la
tasa de enfermedad en los niños pequeños.
Entre los niños de 6 meses a 2 años de edad, la infección neumo­
cócica invasiva se diagnostica fundamentalmente cuando se extraen
hemocultivos en la evaluación de un síndrome febril. Muchos de los
niños afectados no presentan un foco infeccioso aparente y no son
hospitalizados. Este síndrome se denomina «bacteriemia primaria» y
se asocia a un mal pronóstico si no se trata adecuadamente. El ingreso
es más habitual cuando existe una enfermedad cardíaca, respiratoria
o neurológica de base. Al contrario que en los adultos, en los que la
bacteriemia constituye sobre todo una complicación de una neumonía
(>80%), la neumonía bacteriémica en niños pequeños constituye
el 28-77% de las bacteriemias neumocócicas en países subdesarro­
llados y el 13-60% en países industrializados24. La bacteriemia primaria
supone el 61-70% de las infecciones neumocócicas invasivas en niños
pequeños en Estados Unidos, pero se diagnostica infrecuentemente
en países subdesarrollados. La mortalidad asociada en Estados Unidos
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
FIGURA 201-2  Incidencia y mortalidad relacionada con la edad
por enfermedad neumocócica invasiva. La incidencia de infección neu-
mocócica invasiva ha descendido sustancialmente desde la introducción
de la vacuna conjugada en 2000, especialmente en niños pequeños, de
modo que la incidencia ya es mayor en mayores de 65, sobrepasando la
de los niños menores de 2 años311. Sin embargo, el patrón de incidencia
bimodal en los extremos de la vida concuerda con los resultados desde la
década de 19201,21. La mortalidad actualmente es baja en niños pequeños
en Estados Unidos pero mayor en ancianos, especialmente en aquéllos con
enfermedades de base. pa, pacientes-años. (Modificado de Schuchat A,
Hilger T, Zell E y cols. Active bacterial core surveillance of the emerging
infections program network. Emerg Infect Dis. 2001;7:92-99.)
2437
es típicamente baja (<1%) pero es variable, y un tercio de los casos se
resuelven espontáneamente. Estos datos en niños han descendido en
aproximadamente un 90% en Estados Unidos tras la introducción de
Capítulo 201  Streptococcus pneumoniae
la vacuna conjugada de polisacárido. No se conoce bien si los relati­
vamente bajos niveles de anticuerpos séricos contra el polisacárido
neumocócico u otros antígenos proteicos, o bien factores innatos en
los adultos saludables, explican la relativamente baja incidencia en ellos
de enfermedad neumocócica25,26.
Los mayores de 65 años comprenden alrededor del 15% de la pobla­
ción, pero sufren un tercio de todos los casos de enfermedad neumo­
cócica invasiva (≈15000 episodios/año, con una mortalidad ≥15%). La
mayoría de los casos de infección invasiva resultan de complicaciones
de la neumonía (70% a >80%), pero los ancianos padecen neumonía
neumocócica sin bacteriemia con una frecuencia 5-10 veces mayor. Así,
la mortalidad asociada a S. pneumoniae en la población es probablemen­
te mucho mayor de lo que las cifras de enfermedad invasiva predicen27.
La mortalidad también se incrementa sustancialmente con la edad
(v. fig. 201-2) y es más de 2-5 veces mayor en adultos con enfermedad
de base (enfermedad pulmonar, cardíaca o hepática avanzada, diabe­
tes, asplenia, neoplasias sólidas o hematológicas e inmunodepresión)
que en adultos mayores más sanos28.
Las muertes por bacteriemia tienden a ocurrir rápidamente, a menu­
do entre el primer día y la primera semana27,29,30 de hospitalización. A
pesar de los avances en terapia antimicrobiana, el 5-10% de mortalidad
precoz por bacteriemia neumocócica ha permanecido constante a lo
largo del último siglo (fig. 201-3). Aunque la edad cronológica es un
factor en sí, la mayor parte de la infecciones neumocócicas en ancianos y
la mortalidad ocurren en sujetos con diabetes, disfunción de órganos
(p. ej., hígado, riñón, corazón, pulmón), enfermedades inmunológicas
específicas, como los tumores de células B (leucemia linfocítica crónica,
mieloma múltiple), y con el empleo de inmunosupresores (fig. 201-4)31-33.
Estos datos sugieren una contribución independiente o aditiva de la
enfermedad subyacente al aumento del riesgo de enfermedad grave
con la edad.
La enfermedad neumocócica no se considera a nivel general como
altamente contagiosa. Los neumococos se transmiten de persona a
persona mediante el contacto estrecho34, como el de los niños peque­
ños en las guarderías35,36, pero tienen lugar muchos pasos entre la
FIGURA 201-3  Efecto del tratamiento sobre la supervivencia en la
bacteriemia neumocócica en adultos. A pesar de la espectacular mejora
de la supervivencia con el suero hiperinmune de caballo contra los serotipos
neumocócicos 1 y 2 en la década de 1920, y después con la penicilina y
actualmente con múltiples antibióticos y soporte vital avanzado, el 5-10% de
la mortalidad de los pacientes con bacteriemia neumocócica a las 72 horas
y el 10-15% a los 7 días se han mantenido relativamente constantes29,355.
 2438
diseminación de los microorganismos, la colonización y el desarrollo La colonización y la enfermedad neumocócica tienen lugar con un
de la enfermedad34. Sin embargo, las epidemias comunitarias están patrón estacional, con un incremento en la mitad del invierno, aunque
bien reconocidas en África Occidental, donde predomina el serotipo los neumococos pueden aislarse en niños sanos y en adultos a lo largo
capsular 137, y se han documentado bien pequeños brotes de enfer­
Parte III  Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

de todo el año. La incidencia de otitis media se acumula ampliamente

medad, a menudo causados por los serotipos capsulares 1, 5 y 12F38,39,
entre adultos en condiciones de hacinamiento, como campamentos
militares40, prisiones41, albergues para los sin techo42 y residencias de
ancianos43. Por el contrario, el contacto estrecho en centros escolares
o lugares de trabajo no se asocia generalmente con brotes de infección
neumocócica34,44. Una incidencia muy alta de infección invasiva tiene
lugar a todas las edades entre los afroamericanos45, los nativos norte­
americanos46,47, los nativos de Alaska48 y los aborígenes australianos49,
presumiblemente en relación con factores tanto socioeconómicos
como genéticos. Los niños pequeños de esas poblaciones y otros miem­
bros desfavorecidos de las sociedades desarrolladas50 tienen mayor
probabilidad de estar colonizados y de tener un elevado número de
neumococos, incluso en los primeros meses de vida, lo que acumula
exposición a su riesgo de enfermedad.
entre noviembre y abril51,52. La bacteriemia53,54 presenta un pico claro a
la mitad del invierno en climas templados (fig. 201-5). La asociación
puede estar relacionada en parte con unas temperaturas más bajas y
menor humedad, lo que parece predisponer a la transmisión de virus res­
piratorios, como la gripe53-55, y quizás un contacto más estrecho puertas
adentro. Sin embargo, en Houston, Texas, la enfermedad invasiva en
niños coincide con el año escolar de septiembre a mayo, respetando los
meses de verano y sin un pico medioinvernal claro54. La distribución
estacional es menos marcada en climas tropicales.
MECANISMOS PATOGÉNICOS
Colonización
La prevalencia de colonización neumocócica es la consecuencia del
éxito de este microorganismo de adaptarse para adherirse y sobrevivir

FIGURA 201-4  Incidencia de enfermedad neumocócica invasiva en ancianos por grupos de edad y enfermedad. (Modificado de Kyaw MH,
Rose CE Jr, Fry AM y cols. The influence of chronic illnesses on the incidence of invasive pneumococcal disease in adults. J Infect Dis. 2005;192:377-386.)

FIGURA 201-5  Distribución estacional de la enfermedad neumocócica invasiva. El gráfico de barras indica el total de casos de neumonía neu-
mocócica bacteriémica y meningitis neumocócica durante cada período de 2 semanas a lo largo de un período de 3 años en cuatro hospitales terciarios
(de adultos y pediátricos) en Houston, Texas. El gráfico de líneas muestra la temperatura media ambiental, indicando su asociación con la prevalencia de
enfermedad neumocócica invasiva356.

en la nasofaringe. La gran mayoría de los sucesivos episodios de colo­
nización quedan asintomáticos, pero la mayoría de las infecciones
sintomáticas probablemente se inician tras una colonización asinto­
mática52,56. La colonización nasofaríngea comienza en las primeras
semanas de vida. La prevalencia de colonización aumenta desde menos
del 10% hasta un pico del 70-100% a la edad de 1 año, persiste a lo largo
del segundo y tercer año de vida y decrece posteriormente hasta los
niveles del adulto de aproximadamente un 10%. Establecer tales tasas
de prevalencia depende de la localización de la toma de la muestra,
los métodos y el cultivo57, incluyendo el más reciente empleo de la
secuenciación del gen del ARNr 16S procedente de muestras mucosas
mixtas 58. La duración del estado de portador puede variar de una
semana a 6 meses. En adultos, un serotipo concreto persiste durante
períodos más cortos, generalmente de 2 a 4 semanas59, aunque a veces
lo hace varios meses1.
Vivir en países con escasos recursos y la presencia de hermanos en
el hogar constituyen riesgos claros de colonización50,60. El hacinamiento
(p. ej., en casa, en centros de día o en barracones)61, un estatus socioe­
conómico bajo y una predisposición étnica, como se ha mencionado
anteriormente, se han asociado con un frecuente estado de portador,
como también la exposición al humo (tabaquismo pasivo o activo41 y
hogueras para cocinar dentro de casa), el empleo de antibióticos (con
el riesgo añadido de hacerse portador de microorganismos resistentes)
y las infecciones por virus respiratorios. La colonización es estacional
y alcanza su máximo en el invierno, pero está presente en niños a lo
largo de todo el año. Los microorganismos pueden transmitirse de
persona a persona mediante aerosoles por la tos, con partículas que
oscilan entre 1 y 5 micras que se depositan fundamentalmente en las
vías respiratorias altas62, o adquirirse mediante la saliva y al compartir
vasos para beber63.
La frecuencia de colonización neumocócica puede estar influen­
ciada por el microbioma polimicrobiano residente de microorganis­
mos co-colonizadores, que incluye otros estreptococos y especies de
Neisseria, así como Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis,
Staphylococcus aureus y otros microorganismos. Estas bacterias
interaccionan y pueden competir por los nutrientes y los puntos de
adherencia y también producir moléculas inhibidoras y modificar la
respuesta inmunitaria tanto local innata como específica60,64. Ciertos
componentes bacterianos pueden tener interacciones específicas con
constituyentes de la mucosa del huésped 60,65. Las neuraminidasas
neumocócicas (NanA y NanB) pueden modificar bacterias cercanas
y seccionar el ácido siálico de las mucinas del huésped y los glico­
péptidos para facilitar la exposición de receptores de N-acetilgluco­
samina (GlcNAc) situados en células epiteliales en reposo, los cuales
ligan proteínas neumocócicas de superficie, como la proteína A de
adhesión de superficies (PsaA). La inflamación local inducida, por
ejemplo, por las infecciones por rinovirus o gripe y las circunstancias
que dan lugar a la producción de citocinas proinflamatorias, como
el factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) y la interleucina-1 (IL-1),
facilitan la unión de los neumococos, su absorción y probablemente
la migración de la bacteria a través del epitelio y el endotelio64. Dicha
inflamación da lugar a una regulación al alza del receptor del factor
epitelial activador de las plaquetas, que se une a la fosforilcolina
de la pared bacteriana (ChoP), la cual se encuentra intercalada a
través de la cápsula. Además, el ácido siálico, la lacto-N-neotetraosa
y los receptores de inmunoglobulina polimérica (pIgR) en las células
epiteliales activadas se unen a CbpA expresadas en la superficie para
avanzar la transcitosis65.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Otros receptores innatos de los macrófagos del huésped, como el
receptor scavenger A (SRA), el receptor de manosa y, especialmente,
el receptor macrofágico con estructura colágena (MARCO), han sido
propuestos en modelos murinos como potenciadores del aclaramiento
de S. pneumoniae de la mucosa. El papel del MARCO puede consis­
tir en promover interacciones entre los microorganismos y otros
receptores innatos, como el receptor tipo Toll 2 (TLR2) y la proteína
dominio de oligomerización de nucleótidos-2 (NOD2), con el fin
de promover la producción de citocinas y quimiocinas66. Además
de sus actividades citotóxicas y modificadoras del complemento, la
neumolisina, ampliamente conservada entre las diferentes especies,
parece implicar al TLR4 y, en conjunción con la pared celular, limitar
2439
la mortalidad bacteriana tras el abordaje de la mucosa 67. Por último, la
IgA específica del huésped unida a la cápsula neumocócica, y poten­
cialmente a otras proteínas de superficie, puede ser seccionada por la
Capítulo 201  Streptococcus pneumoniae
proteasa de IgA de la bacteria. La IgA unida pero seccionada modifica
la carga de la superficie y puede facilitar la unión de neumococos
capsulados que de otro modo se unen peor al epitelio68. Los mismos
neumococos pueden responder también a las condiciones ambientales
aumentando la expresión de ChoP y CbpA para potenciar la adhe­
rencia a las células de los mamíferos65. De este modo, S. pneumoniae
se adapta e interacciona con su medio en la mucosa para colonizar,
pero la presencia de inflamación puede promover la conversión de
una colonización asintomática en una infección local y sistémica.
Cuando las infecciones sintomáticas acompañan a la colonización,
suelen ocurrir a las pocas semanas de adquirir una nueva cepa más
que asociarse a un estado de portador crónico, presumiblemente
porque la producción de anticuerpos sigue generalmente pronto a la
colonización en niños52 y adultos69.
Serotipos capsulares neumocócicos
y progresión de colonización
a enfermedad
Los serotipos de los neumococos colonizadores pueden variar según
la edad y la geografía y son predictores de la incidencia, el síndrome
y el pronóstico de las infecciones neumocócicas. Sólo un número
relativamente pequeño de los más de 92 serotipos capsulares causan
típicamente infecciones graves, especialmente en niños no vacunados.
Las diferencias entre estos tipos capsulares justifican diferencias de
aproximadamente 60 veces en la invasividad del microorganismo70-73.
En efecto, el serotipo capsular parece ser un determinante primario de
qué cepas quedan probablemente como colonizadoras (p. ej., 6A, 6B,
9N, 19F y 23F), cuáles es más probable que progresen del estado de
portador a causar infección más invasiva (p. ej., 14, 5, 1, 7F, 18C, 8, 38
y 33F) y, entre aquéllas que causaban enfermedad invasiva, cuáles son
las que pueden causar infecciones mortales60,71,74-77. Según un proceso
llamado variación de fase, los microorganismos que expresan menos
cápsula in vitro son más propensos a colonizar, mientras que aquéllos
que producen más cápsula muestran mayor resistencia a la fagocitosis78.
Las diferencias clínicas entre microorganismos se relacionan con su
interacción con el huésped. Las cepas colonizadoras están predispues­
tas a resistir fagocitosis no inducida por opsoninas y a ser eliminadas
por los macrófagos alveolares y por el complemento en la sangre y,
quizás, en el pulmón, resultando por ello en una menor incidencia
de enfermedad invasiva 79. Por el contrario, los serotipos invasivos
son colonizadores menos frecuentes que, si no son eliminados por los
neutrófilos, muestran una mayor adhesión al epitelio y translocación a
través del mismo, y son más resistentes a la destrucción por los macró­
fagos alveolares y el complemento. Sin embargo, cuando las bacterias
colonizadoras llegan a causar enfermedad invasiva (p. ej., serotipos 3,
6A, 6B, 9N, 19F y 23F), la mortalidad es más alta que con la infección
por las cepas invasivas habituales, quizás en relación con una menor
resistencia del huésped.
Aunque la distribución de serotipos varía en función de la edad,
estas diferencias probablemente no son suficientes para explicar los
incrementos de mortalidad desde 1) la infancia a la edad adulta,
2) la edad de 65-80 años a los mayores de 80 años o 3) en presencia de
enfermedad subyacente en mayores de 65 años 32. La enfermedad en
adultos inmunodeprimidos a menudo está causada por serotipos pediá­
tricos80. Así, la interacción entre factores microbianos, especialmente
la expresión del serotipo capsular76 y la integridad de las defensas del
huésped31,77, determina el desarrollo de la enfermedad y la mortalidad,
pero el serotipo parece ser el determinante primario de la evolución en
adultos jóvenes sanos.
Estos resultados evolutivos subrayan la importancia de comprender,
eventualmente prevenir y al menos manejar con éxito la colonización
neumocócica y, por tanto, sus consecuencias. En este contexto, el
uso de las vacunas conjugadas proteico-polisacáridas a lo largo de la
última década se ha asociado con menores tasas de colonización en
niños inmunizados81,82. Este descenso en la colonización infantil y en
la enfermedad se ha acompañado de una reducción progresiva en la
enfermedad invasiva del adulto por serotipos vacunales pediátricos83.
 2440
La colonización en sí misma puede servir como evento inmunizante, y
los anticuerpos contra la neuraminidasa neumocócica (NanA), la PspA
y los polisacáridos capsulares se han detectado en el suero tras el estado
de portador60,65,69,84. Estos anticuerpos, así como respuestas mediadas por
Parte III  Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas
linfocitos T CD4+ no dependientes de anticuerpos85, quizás implican­
do linfocitos T Th17 CD4+79,86,87, pueden también mediar protección con­
tra la subsiguiente colonización y proporcionar enfoques alternativos
para la inmunización.
Mecanismos de defensa inmunológicos
y susceptibilidad al neumococo
Tras llevarse a cabo la colonización inicial con éxito, un abanico de
mecanismos inmunológicos del huésped contribuyen a la protección
contra la infección y una diversidad de factores bacterianos aparece
para evitar estas defensas. Para el proceso de defensa contra la infec­
ción, la colaboración entre los factores inmunes innatos, incluyendo
el complemento, los anticuerpos contra las bacterias y la actividad de
los fagocitos, resulta clave. Cada uno de ellos es necesario y ninguno es
suficiente por sí solo para eliminar este patógeno invasivo de mucosas.
El desarrollo de enfermedad neumocócica en los pacientes con defectos
inmunes congénitos y adquiridos revela el papel de estos factores en la
defensa contra infecciones neumocócicas graves.
Los anticuerpos son esenciales para la defensa contra la infección
neumocócica. Los anticuerpos contra el PPS, el factor de virulencia
primario70-73, están implicados en la protección frente a la enfermedad.
Como apoyo de su papel protector, 1) los anticuerpos anticapsulares
aparecen en el torrente sanguíneo de 5 a 8 días tras el comienzo de la
infección, cuando la fiebre se resuelve espontáneamente en ausencia
de tratamiento; 2) la administración de suero inmune de caballo con
el anticuerpo específico de cápsula durante la era preantibiótica fue
moderadamente eficaz en el tratamiento de la neumonía neumocócica
(v. fig. 201-3)29; 3) las vacunas de polisacárido capsular suscitan tanto
anticuerpos como protección contra la infección invasiva, y 4) los an­
ticuerpos específicos de cápsula respaldan la captación dosis-depen­
diente y la eliminación de neumococos in vitro88-91 y la protección de
animales de experimentación tras la inoculación de neumococos in
vivo92. La incapacidad de producir anticuerpos contra el PPS en niños
pequeños y en adultos inmunodeprimidos resulta en una frecuencia
aumentada de enfermedad invasiva33,93-96. Del mismo modo, la agam­
maglobulinemia de Bruton ligada al cromosoma X en los niños y la
inmunodeficiencia variable común en adultos (todos ellos deficientes
en IgM, IgG e IgA)97 predisponen a infecciones neumocócicas graves,
como pueden hacerlo las deficiencias de la subclase IgG2 con defi­
ciencia selectiva de IgA98 y los defectos selectivos en la respuesta a
antígenos polisacáridos99,100.
Aparte de pruebas indirectas de una asociación entre el anticuerpo
contra la neumolisina101 o la PspA102, pocos datos en humanos apoyan
un papel protector de los anticuerpos frente a antígenos distintos a
los polisacáridos capsulares. La evidencia epidemiológica sugiere que
mecanismos inmunes no dependientes de los anticuerpos proporcionan
protección en la población103. En efecto, en la era preantibiótica, una
proporción de pacientes se recuperaban de la neumonía neumocócica
sin producir cantidades medibles de anticuerpo anticapsular. Además,
los niños pequeños con bacteriemia primaria documentada y solamente
síntomas leves pueden eliminar la infección cuando todavía su capacidad
de producir anticuerpos es muy limitada. Así, mecanismos no depen­
dientes de anticuerpos, incluyendo los efectos de los linfocitos T Th17
CD4+ durante la colonización, pueden contribuir también a la defensa
contra este patógeno.
Los anticuerpos actúan contra la infección uniéndose a través de
las regiones variables Fab a componentes de la superficie bacteriana,
incluyendo la cápsula de polisacárido y proteínas. Después de la
unión, la región constante Fc del anticuerpo activa receptores de Fc en
los fagocitos, como los neutrófilos y los macrófagos, proporcionando
así un puente entre el fagocito y el microorganismo. Apoyando la fago­
citosis y destrucción dependientes de anticuerpo del microorganismo,
el complemento se une también a la superficie de S. pneumoniae y a
receptores de complemento en el fagocito. La activación del com­
plemento por cada una de las tres vías (clásica, lectina y alterna­
tiva) y el depósito en la superficie del neumococo (especialmente
de C3b) puede ocurrir por mecanismos tanto dependientes como
independientes de anticuerpos y es necesaria en gran medida para
una captación y destrucción eficaz del microorganismo104. En general,
los tres elementos en conjunto son necesarios para la eliminación de
los neumococos: complemento, fagocitos y anticuerpos; dos solos
no son suficientes.
Se ha propuesto que los anticuerpos específicos de cápsula derivan
de subgrupos seleccionados de células B105. La capacidad de los poli­
sacáridos de unirse y anclar anticuerpos de superficie puede activar
directamente células B de memoria vírgenes e IgM, iniciando una res­
puesta IgM. Así, los polisacáridos se consideran antígenos «T-inde­
pendientes» (TI-2). Los descensos en estas subpoblaciones de células B
se asocian a infección por VIH avanzada106 y a respuestas limitadas a
la vacuna antineumocócica. Las respuestas deficientes a las vacunas y
una alta incidencia de infección neumocócica invasiva caracterizan a
los pacientes con inmunodeficiencia variable común 107. Una menor
tasa de respuesta a la vacuna antineumocócica en los pacientes con
esplenectomía puede estar relacionada con inmunodepresión y cáncer
subyacente108, y la alta incidencia de enfermedad neumocócica invasiva,
con una función reticuloendotelial alterada, como se comenta más
adelante en esta sección. En la infección por VIH son frecuentes res­
puestas IgM muy limitadas109, así como en ancianos y especialmente en
adultos con enfermedad de base110.
Aunque se consideran antígenos T-independientes, los polisacári­
dos neumocócicos pueden también reclutar y depender de células T
CD4 + para que éstas proporcionen ayuda. Las células T activadas
pueden activar células B directamente, así como segregar citocinas
para potenciar estas respuestas precoces y para apoyar el cambio
de producción de IgM a IgG e IgA. Los mecanismos por los cuales
los polisacáridos estimulan a las células T son controvertidos. La
presencia de proteínas, especialmente aquéllas unidas directa y cova­
lentemente con el polisacárido en el microorganismo o en la vacuna
conjugada, parece que se requiere para ayudar a las células B a produ­
cir anticuerpos en suficiente cantidad y de la suficiente calidad para
controlar estas infecciones. Tal efecto potenciador puede deberse a la
unión de polisacáridos ligados a proteínas a las células B específicas
de polisacárido mediante su anticuerpo de superficie. La captación
y procesamiento por esa célula de la proteína ligada proporciona
péptidos derivados de proteínas que se unen a las moléculas del com­
plejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II en la superficie
de la célula B. La activación de linfocitos T CD4+ colaboradores por
estos péptidos unidos al MHC en la célula B puede entonces apoyar
el desarrollo de esas células B específicas de polisacárido para que
produzcan anticuerpos que se unen ávidamente a los polisacáridos
capsulares111,112. En este escenario, las proteínas procesadas estimulan
a las células T. De forma alternativa, la proteína ligada puede servir
para anclar el polisacárido al MHC de clase II a la superficie de la
célula B113. La clave para comprender las limitaciones de la respuesta
de anticuerpos contra los polisacáridos capsulares y para potenciar
esta respuesta mediante vacunas radica en caracterizar y explotar es­
tas interacciones proteína-polisacárido. En efecto, la introducción de
vacunas con proteínas unidas covalentemente con polisacáridos ha
revolucionado el desarrollo de vacunas y la eficacia contra S. pneumo­
niae y otros patógenos capsulados mediante la generación de anti­
cuerpos específicos de cápsula con el fin de opsonizar y destruir los
microoganismos114,115.
El bazo es el principal órgano que elimina los neumococos no opso­
nizados del torrente sanguíneo116,117. En el ser humano, las partículas
altamente opsonizadas son retiradas de la circulación en parte por el
hígado. Sin embargo, especialmente cuando la opsonización es limitada,
el bazo asume el papel más destacado 118. Presumiblemente, el paso
lento de la sangre a través del bazo y el contacto prolongado con las
células reticuloendoteliales en los cordones de Billroth y en los sinu­
soides esplénicos permiten la retirada, relativamente menos eficiente,
de partículas no opsonizadas por mecanismos inmunológicos innatos
(v. antes)119. Las infecciones neumocócicas fulminantes ocurren en niños
y adultos cuyo bazo ha sido extirpado o no funciona normalmente, con
una incidencia de 5 a 15 veces mayor que en otros adultos y aún mayor
en niños33,116,120. En un brote de neumonía neumocócica ocurrido en
una cárcel metropolitana se produjo la muerte por sepsis fulminante
de dos presos a los que se había practicado una esplenectomía41. La
enfermedad neumocócica progresaba tan rápidamente en estos casos
 2441
que la neumonía no era detectable inicialmente por la clínica ni tan TABLA 201-2  Circunstancias que predisponen
siquiera en las radiografías de tórax antes de la autopsia. El incremento a una mayor incidencia y/o gravedad
en 35-100 veces de incidencia de bacteriemia neumocócica o de menin­ de la infección neumocócica

Capítulo 201  Streptococcus pneumoniae

gitis en niños con anemia de células falciformes se debe probablemente
a disfunción esplénica, aunque otros factores, como las anomalías de ANOMALÍA PRIMARIA SECUNDARIA
los anticuerpos y el complemento, también pueden contribuir117,121. Anatómica Fístula congénita de LCR Mal drenaje de la trompa
de Eustaquio
Entre las complicaciones de estas infecciones de alto grado se pueden Fístula traumática de LCR
incluir insuficiencia suprarrenal con síndrome de Waterhouse-Fride­ Implantes cocleares
richsen y gangrena periférica simétrica con necrosis de múltiples dedos EPOC
y miembros. Asma
Infección vírica/gripe
previa
FACTORES QUE PREDISPONEN Defectos de los Agammaglobulinemia LLC
A LA INFECCIÓN NEUMOCÓCICA anticuerpos congénita Mieloma múltiple
Inmunodeficiencia variable Infección por VIH
S. pneumoniae es un patógeno bacteriano extracelular prototípico. Las común
defensas del huésped contra la infección radican, como antes se ha Deficiencia de subclase IgG2
comentado, en la interacción de los anticuerpos, el complemento y los (± IgA baja selectiva)
fagocitos, específicamente los neutrófilos. Tanto los trastornos primarios Hiporrespuesta selectiva
a polisacáridos
(o congénitos) como los secundarios y los mecanismos subyacentes Síndrome de hiper-IgM
pueden lastrar la capacidad del sistema inmunitario del huésped y pre­ Síndrome de hiper-IgE
disponer a la infección neumocócica (tabla 201-2). Aunque estos riesgos Complemento bajo Vía clásica (C2, C1 y C4 bajos) Síndrome nefrótico
incluyen defectos en la anatomía, la producción de anticuerpos, el com­ Vía alternativa (factores I, Consumo de
plemento y los fagocitos (típicamente un recuento bajo de neutrófilos H y B bajos) complemento
más que una función deficiente), las anomalías de las células T y las C3 bajo (todas las vías)
Deficiencia de MBL
natural killer no se cuentan destacadamente entre ellos. Estas condicio­ y polimorfismos
nes predisponentes, sin embargo, sí incluyen la disfunción subyacente Neutropenia Neutropenia cíclica Neutropenia
hepática, renal, cardíaca y pulmonar, la diabetes, el alcoholismo y las por fármacos
neoplasias, especialmente en ancianos, que pueden coexistir con otros Anemia aplásica
factores de riesgo debido a su edad. Disfunción de Receptor Fcg IIa (alelo R131) Diabetes
Además de los potenciales defectos en la producción de anticuerpos neutrófilos (baja avidez por la IgG2)
mencionados anteriormente, los componentes termolábiles del com­ Síndrome de Chédiak-Higashi
plemento en la inmunidad humoral son esenciales para las defensas. De Defectos de las Asplenia congénita Esplenectomía
células reticulo­ Hipoesplenia Anemia de células
los muchos posibles defectos del complemento, sólo aquellos factores endoteliales falciformes
necesarios para generar C3b para unirse a la superficie bacteriana, así Hipertensión portal
como C3b inactivado (iC3b) para la fagocitosis y la lisis por los fagocitos, Combinadas/otras Deficiencia de IRAK4 Edades extremas
se asocian a infección neumocócica104. Debido a que el complejo de (citocinas disminuidas) de la vida
ataque poriforme a la membrana (MAC; C6, C7, C8 o C9) que lisa VIH/SIDA
Anemia de células
los gramnegativos no puede perforar la gruesa pared del neumococo, falciformes (bazo,
los neumococos no son destruidos por el suero solo, y los defectos de anticuerpo,
estos componentes no predisponen a estas infecciones. Por el con­ ± complemento)
trario, las deficiencias genéticas de C3, esencial para las tres vías de Disfunción crónica
de órganos (pulmón,
activación del complemento, (clásica, lectina y alternativa), se asocian hígado, riñón, corazón)
a infección neumocócica recurrente104,122. Las deficiencias en C1, C4 Alcoholismo crónico
y, con mayor frecuencia, C2, ya sean congénitas o adquiridas, previsi­ Trasplante de órgano
blemente aumentan la susceptibilidad a la infección neumocócica123, sólido y de médula
ósea
aunque sólo lo hacen raramente. La ausencia de proteína de unión a Linfoma
manosa en el suero, que desencadena la vía de lectina del complemento,
Ambiental Humo ambiental
puede asociarse a susceptibilidad a la bacteriemia neumocócica124,125. Tabaquismo
Sin embargo, además de los defectos en la producción de complemento Hacinamiento (centros
por el huésped, S. pneumoniae expresa un abanico de proteínas que de día, alberges de
promueven la degradación de C3 (PhpA) e interfieren en el depósito indigentes, cárceles,
campamentos
de opsoninas (PspA, neumolisisna), con la activación y generación de militares)
convertasa (neumolisina, factor H-captador inhibidor de complemen­ Estrés (instrucción militar)
to [Hic] y PspC) y con ligandos de los receptores de complemento en los Estación fría
fagocitos (Hic, PspA/C, CbpA y neumolisisna). Estos datos subrayan la C, complemento; EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica;
importancia del sistema del complemento en la defensa del huésped y Ig, inmunoglobulina; IRAK4, cinasa 4 asociada al receptor de interleucina-1;
en la supervivencia de la bacteria104. LCR, líquido cefalorraquídeo; LLC, leucemia linfocítica crónica; MBL, lectina de
unión a manosa; VIH/SIDA, virus de la inmunodeficiencia humana/síndrome
La neutropenia de cualquier causa se asocia a infección por S. pneu­ de inmunodeficiencia adquirida.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

moniae, aunque los defectos funcionales de los leucocitos, como el

síndrome de déficit de adhesión leucocitaria (deficiencia de MAC-1),
generalmente no96,126. En el momento inicial de la hospitalización por leu­
cemia aguda, es más probable que los pacientes tengan infección por
otras bacterias patogénicas grampositivas127, probablemente análogas
a las de la situación pretratamiento en el mieloma múltiple128. Las
limitaciones en la unión del anticuerpo a los receptores Fc, especial­
mente en los individuos con expresión homocigota del alelo R131 del
receptor FCgII del neutrófilo que se une a la región Fc de IgG2 con
poca intensidad129, pueden predisponer a estas infecciones. De hecho,
una defectuosa destrucción de las bacterias por los polimorfonucleares,
como la que se observa en la enfermedad granulomatosa crónica, no
predispone a la infección por S. pneumoniae. La ausencia de catalasa
vuelve a este microorganismo susceptible a la interacción entre su H2O2
endógeno y la mieloperoxidasa y el haluro presente en los polimorfonu­
cleares.
La susceptibilidad de los ancianos a la neumonía neumocócica es
multifactorial; las bacterias pueden explotar los defectos descritos pre­
viamente, así como aquéllos que se asocian a un deterioro del estado
funcional, como un reflejo nauseoso débil, desnutrición y disfunción de
órganos. El efecto del alcoholismo también es multifactorial y afecta al
estilo de vida (como la exposición al frío y la desnutrición), la abolición
del reflejo nauseoso y los posibles efectos deletéreos de la función de
los polimorfonucleares, aunque en la mayoría de los casos estas alte­
raciones han sido difíciles de atribuir sólo a los efectos del alcohol y es
posible que puedan también implicar a la hepatopatía130,131. Heffron1 cita
 2442
estudios de la era preantibiótica que mostraban una incidencia de un
30-50% de alcoholismo en los pacientes con neumonía neumocócica,
resultados confirmados en estudios más recientes (alrededor de un tercio
de tales pacientes)22,30,132. Un número desproporcionadamente alto de
Parte III  Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas
pacientes con infección neumocócica tiene diabetes mellitus22,30,132-134,
una enfermedad en la cual los la quimiotaxis de los polimorfonucleares
está reducida135 y la función de los fagocitos es defectuosa136, como
ocurre en la disfunción de otros sistemas orgánicos y en las neoplasias
hematológicas subyacentes que a menudo acompañan al envejecimiento
(v. fig. 201-4).
Respecto a la producción de anticuerpos en los adultos con edades
avanzadas, el número de células T no comprometidas puede decrecer
con la edad137-139, así como las subpoblaciones de las células B de memo­
ria IgM dispuestas a responder de forma preferente a los antígenos
polisacáridos105,140-143. Estas alteraciones y las respuestas disminuidas a los
polisacáridos neumocócicos se han relacionado más estrechamente con
la pérdida de peso y la fragilidad más que con la edad sola144,145. Se han
iniciado estudios para distinguir entre la «inmunosenescencia» innata
dependiente de la edad y los efectos acumulativos de la enfermedad de
base y la fragilidad en la disfunción inmune relacionada con la edad,
especialmente en cuanto a la respuesta disminuida a la vacunación.
Muchas enfermedades crónicas se asocian a neumonía neumocó­
cica en virtud de su asociación con la neumonía de cualquier causa,
lo que sugiere que la predisposición es general más que específica para
S. pneumoniae. La neumonía neumocócica puede aparecer tras la hos­
pitalización por todas las causas146 y se ha observado incluso como
infección nosocomial147. Otros factores, como la exposición al frío, el
estrés y la fatiga1, pueden predisponer a la neumonía neumocócica por
mecanismos desconocidos.
Como se ha mencionado previamente, una infección respiratoria
vírica previa, especialmente la causada por el virus de la gripe, desem­
peña un papel destacado en la predisposición a la infección neumocóci­
ca53,54,148,149. La regulación al alza de los receptores de superficie durante
la infección vírica puede potenciar la adherencia del neumococo150,151 y
la invasión. Las bacterias pueden mostrar una mayor adherencia epitelial
y su eliminación de las vías aéreas viene dificultada por el daño inducido
por el virus. La enfermedad neumocócica se incrementa enormemente
en los sujetos con aclaramiento pulmonar alterado, como aquéllos que
padecen bronquitis crónica, asma o enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, y el consumo de cigarrillos, incluso de forma pasiva44, es quizás
el riesgo de salud pública más importante para la infección neumocócica
invasiva, especialmente entre adultos sanos no ancianos. En Estados Uni­
dos, los factores socioeconómicos pueden contribuir sustancialmente
al aumento del riesgo de estas infecciones en personas de ascendencia
afroamericana, mientras que la muy alta incidencia entre ciertas pobla­
ciones nativas norteamericanas, como los navajo, probablemente refleja
la influencia de factores genéticos y ambientales46,47,152.
Infección por VIH
La neumonía neumocócica ocurre de 10 a 25 veces más frecuentemente
en la población con infección por VIH que en la población general
de la misma edad (≈90 casos/1.000 personas-años)153,154. Las tasas de
infección neumocócica invasiva (p. ej., bacteriemia) se incrementan
aproximadamente 80-100 veces con la enfermedad por VIH avanzada
sin tratamiento (en conjunto 176 frente a 3,8/100.000 paciente-años para
la población con VIH frente a la población general, respectivamente)155 y
hay recurrencia en aproximadamente el 20% de los casos156-157. Entre los
riesgos asociados al VIH para la enfermedad neumocócica se incluyen
el estadio de la infección por VIH, el recuento de linfocitos T CD4+ 33,
el abuso de alcohol y drogas, el tabaquismo154, la disfunción de órganos,
la neumonía previa y la raza negra158,159, a menudo con respuestas de
anticuerpos alteradas. A pesar de una disminución mayor del 90% en
otras infecciones oportunistas, el tratamiento antirretroviral efectivo
ha reducido la incidencia de neumonía bacteriana y de infección neu­
mocócica sólo en un 50%154,160-164, o incluso no ha mostrado ningún
beneficio165-167.
La infección por VIH se complica con una respuesta alterada de los
anticuerpos IgG, especialmente en respuestas primarias, a la inmuni­
zación168-170 con la vacuna neumocócica y otras vacunas171. El hecho de
que los niveles previos a la inmunización puedan ser bajos, por ejem­
plo, con la gripe o el sarampión171,172 sugiere una pérdida paradójica de
anticuerpos específicos a pesar de la hipergammaglobulinemia. En efecto,
se ha propuesto que los déficits selectivos específicos de antígeno tras
la inmunización subyacen a la incidencia aumentada de neumonía y,
relativamente, de infección neumocócica tras la vacuna polisacárida
23-valente en adultos con infección por VIH en Uganda173. Los fracasos de
la vacuna antineumocócica se asociaban a bajas respuestas a la vacuna174 y
baja actividad opsonizante175. Como se comenta más adelante, las vacunas
antineumocócicas actuales muestran una protección limitada o transitoria
contra la enfermedad invasiva, lo que subraya la necesidad de utilizar
vacunas más eficaces en casos como la inmunodeficiencia asociada al VIH.
SÍNDROMES CLÍNICOS
S. pneumoniae causa infección del oído medio, los senos, la tráquea, los
bronquios y los pulmones por siembra directa de microorganismos des­
de un área de colonización orofaríngea y causa empiema por extensión
directa al espacio pleural desde los pulmones. Las infecciones de las
válvulas cardíacas, los huesos y las articulaciones se inician por siem­
bra hematógena y las del sistema nervioso central (SNC) y la cavidad
peritoneal, por cualquiera de las dos vías. Sin embargo, no siempre se
puede determinar la vía de infección. La bacteriemia que ocurre sin
una fuente aparente de infección se denomina bacteriemia primaria.
En un estudio poblacional de bacteriemia neumocócica176, el 71% de los
pacientes tenían una neumonía diagnosticada por radiografía simple
de tórax, sin necesidad de tomografía computarizada. La meningitis
estaba presente en el 8% y la otitis media o la sinusitis en el 4%. La
bacteriemia se consideró primaria en el 18% de los casos. La bacteriemia
primaria es más frecuente en los niños que en los adultos. En ausencia
de tratamiento, a menudo se vuelve aparente un foco infeccioso.
Otitis media
El diagnóstico de otitis media depende de la visualización de la mem­
brana timpánica y de la valoración de su función177. Prácticamente todos
los estudios de otitis media comprobada por cultivo han mostrado que
S. pneumoniae es el microorganismo más frecuentemente aislado o
bien el segundo tras Haemophilus influenzae no tipificable178. En estos
estudios de niños con edades entre 6 meses y 4 años, concluidos antes
del amplio uso de la vacuna conjugada antineumocócica, S. pneumoniae
estaba implicado en un 40-50% de los casos en los que se aisló un agente
causal o en el 30-40% del total de casos. Publicaciones recientes sobre el
empleo de la reacción en cadena de polimerasa (PCR) en líquido del oído
medio de niños con otitis media sugieren que el 50% de las muestras que
solían considerarse estériles pueden contener material genético identi­
ficable perteneciente a S. pneumoniae o H. influenzae en proporciones
similares179. Los neumococos son también los patógenos más prevalentes
en la otitis media de los adultos180. Se considera que una infección previa
por un virus respiratorio desempeña un papel contribuyente principal
al causar congestión de la entrada de las trompas de Eustaquio, lo que
impide la expulsión de las bacterias por los mecanismos normales de
arrastre. Estudios longitudinales prospectivos52,56,181 han mostrado que,
cuando ocurre la otitis media, sigue en pocas semanas a la coloniza­
ción por un nuevo serotipo neumocócico, aunque, naturalmente, la
mayor parte de los casos de colonización tienen lugar sin enfermedad.
Los serotipos 6, 14, 19F y 23F, que solían predominar como causas
de otitis media, han desaparecido virtualmente en poblaciones en las
que la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente se ha aplicado
ampliamente182. Esta vacuna ha tenido un efecto modesto; ha reducido
alrededor de un 8% la incidencia de otitis media por todas las causas y
las consultas relacionadas183,184. Sin embargo, su eficacia frente a las otitis
neumocócicas confirmadas por cultivo es mucho mayor, especialmente
las causadas por los serotipos de la vacuna.
Sinusitis
La rinosinusitis bacteriana aguda tiene la misma patogenia y está causada
inicialmente por los mismos microorganismos que causan la otitis aguda,
con el predominio de S. pneumoniae y H. influenzae185. La obstrucción
de los orificios por infecciones víricas, contaminantes atmosféricos o
alérgenos, junto con la acumulación de líquido en las cavidades de los
senos paranasales, incluso durante resfriados comunes 186, proporcio­
na un medio para la proliferación bacteriana y la subsiguiente infec­
ción aguda de los senos. Estas infecciones se diferencian en general de
las causas víricas por la presencia de síntomas y signos persistentes

(≥10 días), síntomas y signos importantes (temperatura ≥39 °C, secre­
ción purulenta o dolor durante más de tres días) o empeoramiento de
los síntomas (fiebre, cefalea, rinorrea en aumento) tras el tratamiento ini­
cial después de una infección respiratoria187. La evolución de una sinu­sitis
aguda a crónica hace más difícil el manejo y el tratamiento.
Meningitis
Excepto durante los brotes de infección meningocócica, S. pneumoniae
es la causa más frecuente de meningitis bacteriana en adultos188-190. En
países que han puesto en práctica programas eficaces de vacunación
para H. influenzae tipo b, los neumococos también se han convertido
en la causa esporádica más frecuente de meningitis en niños mayores de
6 meses. Incluso tras el amplio uso de la vacuna conjugada antineumo­
cócica en los niños, S. pneumoniae sigue siendo la causa más frecuente
de meningitis bacteriana en Estados Unidos, pero la carga de enferme­
dad se ha desplazado desde los niños pequeños a los adultos ancianos190.
La meningitis puede resultar más a menudo de una siembra
hematógena, pero también por extensión directa desde los senos o
el oído medio191,192. A favor del papel de la extensión directa están la
asociación entre la otitis media aguda o la sinusitis y la infección del
SNC y el papel bien documentado de S. pneumoniae como la causa más
frecuente de meningitis bacteriana recurrente asociada a traumatis­
mos craneales, fístulas de líquido cefalorraquídeo (LCR), implantes
cocleares193 o pérdida de integridad de la duramadre194. A favor de la
siembra hematógena está la asociación entre la neumonía neumocócica
o la bacteriemia sin foco conocido y la meningitis195. Además, un
estudio en autopsias de los huesos temporales de niños que murieron
de meningitis bacteriana195 no mostró evidencia de extensión desde
el oído medio, lo que apoya la posibilidad de que, incluso tras una
otitis media, la meningitis puede desarrollarse como resultado de una
bacteriemia. Aunque originalmente se consideró la siembra hemató­
gena de los plexos coroideos responsable de la mayoría de los casos
de meningitis neumocócica, actualmente se propugna que la infección
regula al alza el factor activador de las plaquetas en la superficie del
endotelio vascular de las meninges y que los neumococos se adhieren
y son internalizados por este mecanismo 196. La extensión directa al
SNC a través de los linfáticos también puede ser responsable 197. La
comunicación a través del acueducto coclear entre el oído interno
y el espacio subaracnoideo197,198 puede explicar la sordera, una com­
plicación frecuente en pacientes con meningitis bacteriana.
Una vez que los neumococos aparecen en las meninges o el espacio
subaracnoideo, la capacidad de eludir la fagocitosis y de producir inflama­
ción es clave para el proceso de la enfermedad. Como se comentó anterior­
mente, la inyección intracisternal de componentes de la pared bacteriana
en conejos, sobre todo peptidoglucano y, en menor medida, ácido teicoico,
causa las anomalías del LCR de la meningitis bacteriana, supuestamente
en virtud de una variedad de mediadores, incluyendo C5a, TNF, IL-1,
IL-6 y otros péptidos inflamatorios activos188,192,199. La interacción con los
receptores tipo Toll 2 y 4 puede proporcionar alguna protección, pero esta
interacción también produce inflamación adicional197.
Ningún rasgo distintivo de meningitis neumocócica permite al médico
distinguir entre la meningitis por S. pneumoniae y la causada por otras
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
FIGURA 201-6  Manifestaciones radiográficas, microbiológicas y anatomopatológicas de una neumonía neumocócica en un varón de
62 años. Un varón de 62 años refería un comienzo súbito de escalofríos, fiebre, tos y esputo purulento durante 2 días. Fumaba dos paquetes de cigarri­
llos al día, se emborrachaba con frecuencia y presentaba insuficiencia cardíaca. Estaba muy enfermo, tenía una temperatura de 39,7 °C, una frecuen­
cia respiratoria de 32/min, una presión arterial de 106/62 y una frecuencia cardíaca de 102/min. Presentaba hipofonesis y matidez en la base derecha.
A, Radiografía de tórax. B, Tinción de Gram de esputo con numerosos neutrófilos y diplococos grampositivos (obsérvese que las bacterias no están dentro
de los fagocitos). C, Histología de tejido pulmonar de la autopsia cuando murió a los 2 días del ingreso bajo tratamiento con ceftriaxona y azitromicina y
oxígeno en la unidad de cuidados intensivos.
2443
bacterias. El examen de una tinción de Gram de una muestra centrifuga­
da de LCR proporciona el diagnóstico correcto en una gran mayoría de
casos200 confirmándose con el cultivo adecuado. Sin embargo, el número
Capítulo 201  Streptococcus pneumoniae
de bacterias y la sensibilidad diagnóstica disminuyen sustancialmente si
se han administrado antibióticos con más de 4 horas de antelación a la
obtención de la muestra de LCR. La detección inmunológica de sustancias
procedentes de la cápsula neumocócica («antígeno bacteriano») general­
mente no añade más información a la aportada por la tinción de Gram201.
El valor de diversas técnicas de PCR se encuentra actualmente en estudio.
Exacerbación aguda de la bronquitis
crónica
Una detallada observación microbiológica202,203 ha confirmado la impre­
sión clínica de que S. pneumoniae sigue a H. influenzae como causa de
exacerbación en pacientes con bronquitis crónica. Una exacerbación
clínicamente reconocible de la enfermedad crónica está fuertemente
asociada con la adquisición de una nueva cepa de neumococo204.
Neumonía
Generalidades
En la era preantibiótica, el neumococo se identificó como la causa en
hasta el 90-95% de las neumonías adquiridas en la comunidad (NAC)1.
Estudios más recientes en Europa han atribuido un 40-50% de las neu­
monías a S. pneumoniae, aunque, en parte, con técnicas que no han sido
validadas205,206. Estudios recientes en Estados Unidos han implicado al
neumococo como causante del 20-25% de las NAC, incluso tras realizar
un importante esfuerzo para identificar el microorganismo causal27,207.
Una amplia utilización de la vacuna polisacárida antineumocócica
en adultos y de la vacuna conjugada en niños, así como una menor
frecuencia de tabaquismo en adultos en comparación con la de algunos
países europeos, pueden contribuir a estas diferencias.
Patogenia
Tanto una macroaspiración como, más a menudo, una aspiración ini­
cialmente subclínica de bacterias orofaríngeas originan las infecciones
respiratorias bajas. El hecho de que haya muchos microorganismos pre­
sentes en la nasofaringe pero que S. pneumoniae sea el que más a menudo
cause la neumonía resalta la relativa virulencia de este microorganismo.
Si los mecanismos potencialmente protectores fracasan al prevenir
tanto el acceso de los neumococos a los alveolos como su consiguiente
multiplicación, sobreviene la neumonía. Las bacterias proliferan en los
espacios alveolares y se diseminan a través de los septos interalveolares.
En estos lugares, los neumococos activan el complemento, generan la
producción de citocinas y regulan al alza los receptores en las superficies
del endotelio vascular. El exudado y los leucocitos se acumulan en los
septos y los alveolos y se extienden a zonas no afectadas a través de
los poros de Kohn. Esta ocupación de los alveolos con microorganismos
y exudado inflamatorio define la presencia de neumonía, y el diagnóstico
clínico se hace cuando la acumulación de líquido es lo suficientemente
grande como para ser vista radiológicamente como una zona no radio­
transparente de «infiltrado» o «consolidación». En la figura 201-6 se
muestran imágenes de un caso representativo.
 2444
Factores predisponentes
En un reciente estudio retrospectivo sobre neumonía neumocócica en
una población adulta30, casi todos los pacientes presentaban dos o más
Parte III  Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas
circunstancias predisponentes, como tabaquismo, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, alcoholismo, cáncer, enfermedad hepática (hepatitis
y/o cirrosis), consumo reciente de drogas por vía intravenosa (i.v.),
insuficiencia cardíaca, diabetes o infección por VIH. La enfermedad
neurológica (ictus, convulsiones y demencia) conllevaba una capacidad
de deglución disminuida, un reflejo nauseoso reducido y un aumento
de la aspiración. Un tercio de los pacientes habían sido dados de alta de
un hospital en los 6 meses previos. El aumento de la neumonía neumo­
cócica en adultos durante el invierno54 y la llamativa asociación con las
infecciones víricas en niños y adultos se han descrito desde hace mucho
tiempo54,148,149,208. Aunque la incidencia de neumonía bacteriana en los
pacientes con gripe oscila entre menos del 1% y el 6%, la neumonía
bacteriana está representada mucho más como causa de neumonía grave,
hospitalización y muerte como complicación de la infección gripal148,209.
Síntomas y signos
El comienzo agudo de tos (92%), astenia (63%), sensación de falta de
aire (47%) y disnea (23%), con sensación distérmica o fiebre termome­
trada (92%), escalofríos (77%), sudoración, expectoración purulenta y
dolor pleurítico (79%), como describió Heffron en 19381, siguen siendo
los síntomas más frecuentes de neumonía neumocócica27,210,211. Éstos
son todos más prominentes en los pacientes más jóvenes que en los
mayores212,213. Los pacientes con neumonía neumocócica suelen parecer
enfermos y presentan un aspecto grisáceo y ansioso que pude diferir del
de las personas con neumonía por virus o micoplasmas. La temperatura
puede subir hasta unos 39 °C, el pulso a 90-110 latidos por minuto y
la frecuencia respiratoria a más de 20 por minuto, con aumento del
trabajo respiratorio y uso de los músculos accesorios. Los ancianos
pueden presentar un síndrome menos definido, que puede retrasar o
complicar el diagnóstico, pero es más probable que tengan una frecuen­
cia respiratoria aumentada212,213. La ausencia de fiebre en neumonías
neumocócicas comprobadas se asocia a una mayor morbimortalidad,
como la hipotermia. El impacto de los antitérmicos en el tratamiento
de la neumonía se desconoce.
La exploración física puede mostrar una disminución de la movilidad
respiratoria del tórax (entablillamiento o splinting) en el lado afectado
debido al dolor. La matidez a la percusión está presente en la mitad de los
casos. Los crepitantes u otros ruidos anormales se oyen a la auscultación
detenida en casi todos los casos, pero en pacientes con enfermedad pul­
monar crónica a menudo es difícil asegurar que dichos sonidos suponen
la presencia de neumonía. El aumento de las vibraciones vocales a la
palpación a menudo pasa desapercibido, pero es muy útil para detectar la
consolidación. Se puede oír un soplo tubárico si está presente una conso­
lidación densa. La matidez a la percusión en la base pulmonar, junto con
una falta de descenso aparente del diafragma en correspondencia con la
excursión respiratoria observada en el paciente, y una disminución de
las vibraciones vocales sugieren fuertemente la presencia de derrame
pleural. Unas constantes vitales normales disminuyen sustancialmente
la probabilidad de neumonía, pero ningún conjunto de signos físicos
puede reemplazar fiablemente a la radiografía de tórax para diagnosticar
la presencia o ausencia de neumonía214. Sin embargo, la presencia de tos,
fiebre, aumento de la frecuencia respiratoria y los ruidos respiratorios
anormales sugieren la necesidad de hacer una radiografía de tórax. En
efecto, el tratamiento puede cambiar en la mayoría de los pacientes en
función de los resultados de las pruebas de imagen del tórax, limitando
tanto el sobrediagnóstico como el infradiagnóstico de neumonía y el uso
de antibióticos215. El hallazgo de un soplo cardíaco nuevo, especialmente
uno diastólico, suscita la sospecha de endocarditis, una complicación
rara pero grave. La presencia de fiebre con cefalea, confusión, obnu­
bilación o rigidez de nuca sugiere la presencia de meningitis y es una
indicación imperativa para una punción lumbar.
Hallazgos radiológicos
En la mayoría de los casos de neumonía neumocócica, la radiografía de
tórax revela un infiltrado que afecta a uno o más segmentos de un solo
lóbulo (v. fig. 201-6A)30. La consolidación del espacio aéreo se detecta
radiográficamente en la mayoría de los casos. Dicha condensación, la
presencia de broncograma aéreo, que refleja una consolidación densa
del espacio aéreo, y la afectación multilobar son más frecuentes en
casos con bacteriemia30,216. Se pueden apreciar signos de neumonía
necrosante en la radiografía de tórax en alrededor del 2% de los pacientes
y mediante tomografía computarizada, en el 10%30,217. La infección por
S. pneumoniae sólo causa en raras ocasiones un absceso pulmonar de
pared gruesa218. Aunque el derrame pleural puede detectarse mediante
una búsqueda cuidadosa en hasta el 57% de los pacientes con neumonía
neumocócica, sólo el 10% tienen suficiente cantidad de líquido para
aspirarlo. El empiema (v. más adelante) está presente en sólo un 2-8%
de los pacientes27,219.
Hallazgos de laboratorio generales
El 25% de los pacientes con neumonía neumocócica tienen una hemo­
globina de 10 mg/dl o menos30. El recuento de leucocitos está aumentado
en la mayoría (>12.000/mm3), pero es normal en la cuarta parte de
los pacientes; un recuento de menos de 6.000/mm3, que ocurre en el
5-10% de los adultos ingresados por neumonía neumocócica, indica
un pronóstico muy desfavorable220. La hipoalbuminemia puede deberse
a una desnutrición predisponente o al catabolismo relacionado con la
sepsis y una extravasación de líquidos30. Elevaciones de la bilirrubina
sérica a 3-4 mg/dl pueden deberse a una combinación de hipoxemia,
hepatitis con aumento de transaminasas y destrucción de hematíes en
el pulmón. Los niveles de lactato deshidrogenasa pueden estar altos.
La posibilidad de que esté presente una enfermedad subyacente debe
considerarse siempre al valorar los hallazgos de laboratorio anormales.
Las anomalías de laboratorio en el empiema se revisan en el capítulo 70.
Diagnóstico microbiológico
La tinción de Gram del esputo puede ser una prueba fiable. Sugieren
fuertemente el papel causal del neumococo en un paciente con neu­
monía la presencia de un gran número de polimorfonucleares (PMN)
(>25 por campo de gran aumento), con muy pocas células epiteliales
(menos de 10 por campo) —lo que indica que la muestra procede de
los bronquios o el pulmón—, junto a la presencia de cocos grampo­
sitivos ligeramente elongados en parejas (menos frecuentemente en
cadenas) en una tinción de Gram de esputo (v. fig. 201-6B). El valor
de los resultados de la tinción de Gram de esputo puede verse limitado
por las dificultades en la obtención de una muestra adecuada según los
criterios expuestos previamente o si el paciente ha recibido antibióticos
durante más de 6 horas221-223. Con muestras de esputo adecuadas y en
ausencia de tratamiento antibiótico previo, la tinción de Gram y el
cultivo revelan neumococos en el esputo del 80% de los pacientes con
neumonía neumocócica224, con una sensibilidad global del 30-40% en
pacientes con NAC27. Cuando un paciente con neumonía no puede
proporcionar inicialmente una muestra de esputo, los posibles problemas
del tratamiento empírico deben sopesarse en relación con el tiempo y
la dificultad que puede suponer su obtención. La inhalación de aire
humidificado o de suero salino hipertónico o la aspiración nasotraqueal
son opciones, pero no deben retrasar el tratamiento. Los antibióticos
deben administrarse en el tiempo en el que se diagnostica la neumonía.
Sin embargo, el criterio ya establecido de comenzar con antibióticos
dentro de las primeras 4 horas de la llegada del paciente al servicio de
urgencias ha sido rechazado recientemente225.
Si la terminología aceptada es seguida estrictamente, entonces se
realiza un diagnóstico de presunción de neumonía neumocócica si
se identifica S. pneumoniae por cultivo de esputo, y un diagnóstico de
neumonía neumocócica probada se hace si se aísla S. pneumoniae en los
hemocultivos. Los hemocultivos son positivos en poco más del 10% de
los adultos con NAC, de los cuales la mitad son por S. pneumoniae. En
pacientes con neumonía neumocócica, hasta el 20-25% de los pacientes
tienen bacteriemia detectable1. Una guía para interpretar los resultados
del hemocultivo y del cultivo de esputo se muestra en la tabla 201-3.
Además del análisis del esputo y de los hemocultivos, otras técnicas
diagnósticas se dirigen a la detección del antígeno neumocócico. La más
empleada es el test rápido «a la cabecera del paciente» para la detección
en orina del polisacárido C por inmunocromatografía de membrana
BinaxNow S. pneumoniae (Alere, Waltam, MA), aprobado por la Food
and Drug Administration (FDA) estadounidense. En 22 estudios con
más de 4.600 pacientes con neumonía neumocócica, la prueba pre­
senta una sensibilidad del 75% (rango, 58-93%), una especificidad
del 95% (rango, 58-93%), un valor predictivo positivo del 79% (ran­
 2445

TABLA 201-3  Examen microscópico y cultivo de esputo y diagnóstico en sangre de la neumonía

neumocócica
TINCIÓN DE GRAM CULTIVO DE ESPUTO HEMOCULTIVO COMENTARIO

Capítulo 201  Streptococcus pneumoniae

+ +
+ +
± −
+ −
− +
− −
+ Considerado generalmente como diagnóstico de confirmación de neumonía
neumocócica invasiva, pero no excluye otra etiología asociada, como gripe o cáncer
de pulmón
− Buena evidencia de posible neumonía neumocócica (no bacteriémica) si hay presencia
de un síndrome clínico sugestivo de neumonía, la tinción de Gram de esputo
es característica (v. fig. 201-5), y el cultivo muestra claro predominio de neumococos
sin otras bacterias verosímilmente patógenas
+ Con síntomas y signos de neumonía y un infiltrado en la radiografía de tórax,
los hallazgos indican neumonía neumocócica invasiva incluso si no se encuentran
neumococos en el esputo
− En presencia del síndrome clínico adecuado, sigue siendo sugestivo de neumonía
neumocócica porque los microorganismos pueden no detectarse en cultivo
por un error en la toma de muestra o sobrecrecimiento de estreptococos de la saliva;
sin embargo, los cocos grampositivos pueden ser estreptococos de la boca
− En presencia del síndrome clínico adecuado, esto proporciona el diagnóstico de posible
neumonía neumocócica (no bacteriémica)
− No apoya un diagnóstico de neumonía neumocócica, pero no la excluye por las numerosas
dificultades para obtener una muestra de esputo valorable

go, 25-100%) y un valor predictivo negativo del 93% (74-100%); mues­
tra mayor sensibilidad que otros métodos27, especialmente en pacientes
con bacteriemia. La prueba puede seguir siendo positiva durante sema­
nas y no es útil en niños debido a los resultados positivos con la coloniza­
ción faríngea226. Se está lanzando una técnica para detectar PPS de los
13 serotipos presentes en la vacuna 13-valente conjugada en la orina. Están
en desarrollo análisis de PCR de muestras respiratorias para el PsaA, la
neumolisisna (PLY) y genes del ARNr 16S, así como anticuerpos frente
a PsaA y PLY. La codetección de otros estreptococos orales alfahemo­
líticos típicamente no patogénicos puede comprometer varias de estas
pruebas. Los niveles de proteína C reactiva y procalcitonina están altos
en la neumonía bacteriana en comparación con otras etiologías, pero
no distinguen S. pneumoniae de otras bacterias.
Complicaciones
El derrame pleural aparece en una proporción sustancial de casos de
neumonía neumocócica pero suele ser reactivo. El líquido se evacua
cuando es lo suficientemente abundante como para causar dificultad res­
piratoria o cuando la respuesta al tratamiento se retrasa, lo que sugiere la
presencia de empiema. Algunos expertos sugieren que, en todos los casos
de neumonía, si existe suficiente cantidad de líquido, se debería hacer
siempre una toracocentesis. Cuando las bacterias alcanzan el espacio
pleural, bien por vía hematógena o como resultado de la extensión a
la pleura visceral, se produce el empiema; esto se observa en el 2-8%
de los casos219. La fiebre persistente, aun de «bajo grado», y la leucoci­
tosis después de 4-5 días de tratamiento antibiótico adecuado de una
neumonía neumocócica son sugestivas de empiema, y este diagnóstico
es más probable aún si la radiografía muestra persistencia del derrame
pleural. La presencia de supuración franca en el espacio pleural, una
tinción de Gram positiva o un pH del líquido ≤7,1 son indicaciones para
un drenaje agresivo y completo con la colocación urgente de un tubo
de tórax. Si no se obtiene respuesta, está indicada la retirada inmediata de
las secreciones infectadas por toracoscopia o por toracotomía abierta227.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Una ascitis preexistente puede constituir un lugar de menor resistencia
por el cual el neumococo alcanza el peritoneo vía hematógena, incluso
en ausencia de un foco infeccioso en otra parte. La inoculación local
ocurre cuando los neumococos son introducidos en la cavidad perito­
neal a través del tracto genital femenino, con o sin infección clínicamente
reconocible (p. ej., salpingitis), o como resultado de una perforación
intestinal. Las infecciones neumocócicas de los órganos reproductores
femeninos233-235 pueden tener lugar con peritonitis o sin ella. La artritis
séptica ocurre espontáneamente en una articulación natural o proté­
sica236 o como complicación de una artritis reumatoide237. En menos
del 25% de los casos se afectan varias articulaciones238 y el pronóstico
funcional a menudo es malo. La osteomielitis en adultos tiende a afectar
a las vértebras239. Los abscesos epidurales y cerebrales rara vez se descri­
ben240. Las infecciones de partes blandas241,242 pueden darse en individuos
que padecen enfermedades del tejido conjuntivo o infección por VIH.
La celulitis bacteriémica neumocócica se presenta generalmente en
pacientes con enfermedades de base graves, y a menudo es aparente un
foco respiratorio243. Finalmente, el desarrollo de neumonía neumocócica
o bacteriemia o la aparición de infecciones inusuales en un adulto joven
obligan a descartar la infección por VIH244,245.
Síndromes no infecciosos
Las secuelas no infecciosas pueden complicar las infecciones246,247,
incluyendo la neumonía neumocócica222. En una serie de 170 adultos
hospitalizados por neumonía neumocócica, 33 (19,4%) tuvieron al
menos una complicación cardíaca mayor, incluyendo 12 (7%) con infarto
agudo de miocardio (de los cuales 2 presentaron también arritmia y 5
insuficiencia cardíaca de nuevo comienzo o descompensación de una
previa), 8 (5%) con fibrilación auricular paroxística o de nuevo comienzo
o taquicardia ventricular, y 13 (8%) con nuevo diagnóstico de insufi­
ciencia cardíaca o empeoramiento de la misma, sin infarto de miocardio
o nuevas arritmias. La fibrilación auricular, que ha sido descrita desde
hace muchos años, fue autolimitada. Los posibles mecanismos de estos
episodios cardíacos incluyen: 1) respuesta inflamatoria local aumentada

Otros síndromes infecciosos
S. pneumoniae puede estar implicado en una amplia variedad de cua­
dros infecciosos. La conjuntivitis esporádica o epidémica constituye en
esencia la condición primaria en la que los neumococos no capsulados
desempeñan un papel10. Un caso de endocarditis neumocócica228 se
diagnostica sólo una o dos veces por década en un gran hospital terciario
en Estados Unidos; se identificaron 14 casos en Dinamarca (población
de 5 millones) en un período de 10 años229. El alcoholismo es frecuente
en estos casos, la mayoría de las infecciones afectan a válvulas cardíacas
previamente sanas y la enfermedad tiende a ser fulminante228-230. La
pericarditis purulenta231 causada por neumococo se ha vuelto sumamente
rara, ya sea como entidad separada o asociada a la endocarditis. Los neu­
mococos causan una pequeña parte de las peritonitis, que ocurren por
siembra hematógena o por inoculación local de la cavidad peritoneal232.
en placas ateroscleróticas vulnerables en las arterias coronarias, con
ruptura de placa e infarto subsiguiente248; 2) hipoxemia con descenso
del aporte de oxígeno por alteración de la relación ventilación/perfusión;
3) estrés y aumento de la demanda miocárdica de oxígeno con fiebre en
presencia de un cortocircuito en el pulmón, o 4) depresión miocárdica
franca. Evidencias recientes apoyan la primera explicación para las com­
plicaciones isquémicas249. La sepsis neumocócica puede complicarse
también con gangrena periférica simétrica con necrosis de dedos y
miembros, así como con síndrome urémico hemolítico250.
SENSIBILIDAD
A LOS ANTIBIÓTICOS
Hasta mediados de la década de 1970, los neumococos se inhibían o
morían con niveles fácilmente alcanzables de casi todos los antibióticos
 2446
relevantes, hallazgo que promovió un abordaje despreocupado del diag­
nóstico y el tratamiento de las otitis, las sinusitis y las neumonías. Sin
embargo, a lo largo de los últimos 25 años, y probablemente desde antes,
Parte III  Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas
los neumococos se han hecho más resistentes a la penicilina y a otros
antibióticos, y las definiciones han cambiado a medida que los patrones
de sensibilidad han evolucionado251. Antes de 1970, virtualmente todos
los aislados se inhibían con 0,06 mg/ml o menos (una concentración
generalmente alcanzable en el LCR con dosis máximas de penicilina).
A finales de la década de 1970 se reconoció por primera vez la resis­
tencia antibiótica del neumococo y se asoció con fracasos clínicos del
tratamiento, especialmente en casos de meningitis. Aislados con una
concentración mínima inhibitoria (CMI) inferior o igual a 0,06 mg/ml
se denominaron sensibles a penicilina. Aquéllos con una CMI entre 0,12
y 1,0 mg/ml (concentraciones de 0,5-1 mg/ml se alcanzan en la mayoría
de los pacientes con meningitis) se consideraron con sensibilidad dis­
minuida a la penicilina o resistencia intermedia, y aquéllos con una CMI
superior o igual a 2,0 mg/ml se definieron como resistentes. Estos puntos
de corte son adecuados para el tratamiento de infecciones fuera del SNC
con penicilina oral o para tratar la infección meníngea con penicilina
intravenosa. Los niveles conseguidos en el líquido intersticial y en los
pulmones con terapia i.v. (en su mayoría de 1-2 mg/ml) están muy por
encima de los alcanzados en el LCR252.
Las definiciones de sensibilidad a penicilina se cambiaron en 2008
para reflejar el lugar de la infección y la vía de administración del trata­
miento253. Para infecciones distintas a las del SNC que van a ser tratadas
con penicilina parenteral, la sensibilidad, la resistencia intermedia y la
resistencia a penicilina se definen ahora con una CMI inferior o igual a
2 mg/ml, de 4 mg/ml y superior o igual a 8 mg/ml, respectivamente. Lo
más importante es que, en casos de infección del SNC, en los cuales se
asume que se emplea tratamiento parenteral a dosis altas, los microorga­
nismos con una CMI inferior o igual a 0,06 mg/ml son sensibles; aquéllos
con una CMI superior o igual a 0,12 mg/ml se consideran resistentes, aun
cuando se pueda considerar como una definición claramente estricta.
Se han desarrollado enfoques similares para definir la sensibilidad a
amoxicilina, ceftriaxona y otros betalactámicos. El tratamiento oral no
es adecuado para tratar una infección del SNC. Para la ceftriaxona, hay
también criterios distintos para infecciones dentro y fuera del SNC. Es
esencial comprender la manera en que estas definiciones han cambiado
antes de intentar leer la literatura médica sobre este tema anterior a
2007. Las actuales tasas de resistencia a estos y otros antimicrobianos
se exponen en «Prevalencia de resistencia».
La penicilina inhibe la replicación de S. pneumoniae uniéndose a una
o más enzimas necesarias para sintetizar el peptidoglucano, incluyendo
transpeptidasas de mayor peso molecular y carboxipeptidasas de menor
peso molecular, lo que resulta en la autolisis bacteriana. La unión es
covalente, y se forma un complejo peniciloil enzimáticamente inactivo
unido a un éster de serina. Se han identificado seis enzimas de este
tipo: 1A, 1B, 2A, 2B, 2X y 3. En aislados de S. pneumoniae plenamente
sensibles a penicilina, estas seis enzimas, también llamadas proteínas de
unión a penicilina (PBP), son identificables tras incubación con bajas
concentraciones de penicilina radiomarcada. Los aislados resistentes
se caracterizan por su afinidad disminuida por una o más PBP, debido
a mutaciones en genes que codifican estas enzimas254. Las alteraciones
en la PBP 2B es más probable que den lugar a resistencia de bajo nivel,
mientras que las mutaciones en la PBP 2X se han asociado con resis­
tencia de alto nivel255.
Los neumococos desarrollan resistencia antibiótica mediante trans­
formación, la capacidad única de adquirir material genético de otras
bacterias con las cuales coexisten en estrecha proximidad. De hecho, la
secuencia alterada en el gen de la PBP 2B en muchas cepas resistentes
a penicilina parece haber sido adquirida de Streptococcus mitis256. La
amplia diversidad entre aislados257 o dentro de la región que codifica
la transpeptidación del genoma neumocócico255,258 indica que han ocu­
rrido muchos episodios mutacionales puntuales, algunos de los cuales
reflejan adquisición y otros, reordenamiento del ADN. Las alteraciones
en varias PBP dentro de un aislado individual dan lugar a un surtido de
PBP. No obstante, la mayor fuente de resistencia en el mundo ha sido
la dispersión geográfica de unos pocos clones que parecen tener una
especial capacidad para diseminarse y colonizar259. En este contexto,
una cepa que era prevalente en España durante los Juegos Olímpicos de
1992 fue exportada y se diseminó rápidamente a Islandia260. De forma
parecida, el factor dominante de la aparición de neumococos resis­
tentes en Estados Unidos ha sido la diseminación de persona a persona
de relativamente pocos grupos clonales que albergan determinantes
de resistencia a múltiples antibióticos261. Estos mismos clones parecen
haberse extendido por todo el mundo y pueden encontrarse, por ejem­
plo, en Corea o Tailandia, así como en Europa262. La dispersión geo­
gráfica se ve facilitada en gran medida por la presión antibiótica, lo que
explica por qué muchos clones colonizadores ampliamente diseminados
exhiben resistencia antibiótica. Un lugar prominente para esta selección
son los centros de día. Los cortes de prevalencia en Estados Unidos
han mostrado que, en cualquier momento dado, una proporción nota­
blemente alta de niños en guarderías están recibiendo antibióticos. Estas
condiciones 1) suprimen la microbiota sensible, creando así un nicho
para microorganismos resistentes; 2) respetan a los neumococos resis­
tentes a antibióticos; 3) incrementan la prevalencia de estreptococos
viridans resistentes a antibióticos, preparando así el escenario para ulte­
riores transformaciones de neumococos en resistentes a antibióticos, y
4) proporcionan un estrecho contacto entre niños pequeños, lo que
permite la diseminación de los microorganismos. Otros contextos carac­
terizados por un estrecho contacto y un uso excesivo de antibióticos,
como las residencias de ancianos, pueden servir también de terreno
abonado para estos microorganismos.
La sensibilidad disminuida a la penicilina es sólo una indicación
de la carga de resistencia antimicrobiana. La resistencia a la penicilina
y a otros agentes deriva de la adquisición de un cassette de elementos
genéticos. Muchas de las cepas resistentes a penicilina presentan altera­
ciones en las PBP, sobre todo PBP 2X y 1A258, que también las hacen más
resistentes a cefalosporinas de tercera generación como la cefotaxima y
la ceftriaxona. Incluso aumentos de bajo nivel en las CMI a penicilina
que aún definen a las cepas como sensibles se asocian a resistencia a
otros antibióticos ampliamente utilizados, como los macrólidos, la
trimetoprima-sulfametoxazol, las tetraciclinas y, en menor medida, las
quinolonas.
Es importante clínicamente entender la complejidad de la resis­
tencia a los macrólidos. Los macrólidos se insertan en un bolsillo en la
subunidad 23S del ribosoma 50S, en concreto anclándose al dominio V
del asa peptidiltransferasa, bloqueando así el ensamblaje de las proteínas.
Al hacerlo, estos fármacos, considerados generalmente bacteriostáticos
contra los grampositivos, como Staphylococcus aureus, son bactericidas
frente a S. pneumoniae. La adquisición de material genético, denominado
ermB o mefA, a menudo junto con genes que codifican resistencia a
la penicilina, puede dar lugar a resistencia. El gen ermB codifica una
enzima que añade un metilo a una base en el dominio V del ARNr 23S
(nucleótido A2058), alterando así el bolsillo del ribosoma. Debido a que
el macrólido ya no encaja en el bolsillo, el aumento de su concentración
tiene poco efecto, lo que da lugar a resistencia de alto nivel (≥64 mg/ml).
El gen mefA codifica una bomba de expulsión que exterioriza los ma­
crólidos. Se podría esperar que concentraciones altas de antibiótico se
sobrepongan a la acción de la bomba, forzando suficiente antibiótico
dentro de la bacteria como para ejercer un efecto antibacteriano. Esta
resistencia es de bajo nivel (generalmente <16 mg/ml) y, a una dosis
suficiente, se espera que el antibiótico sea eficaz. El debate sobre si
dicha resistencia es clínicamente significativa263 se basa en el hecho
de que la mayoría de los aislados resistentes a macrólidos en Estados
Unidos poseen mefA y las actuales dosis de macrólidos pueden ser
eficaces, a pesar del hallazgo in vitro de que un aislado es resistente. Otras
mutaciones son responsables de resistencia en un pequeño porcentaje
de aislados, causando otras sustituciones de bases en el dominio V o
alterando las secuencias proteicas dentro o al lado del lugar de unión de
los macrólidos, sobre todo afectando a las proteínas L4 y L22264.
PREVALENCIA DE RESISTENCIA
Las publicaciones desde 1985 hasta 2006 subestimaban ampliamente la
frecuencia de resistencia neumocócica a los betalactámicos, y aquellas
definiciones se han cambiado. Extrapolando estudios previos265-267, en
la actualidad en Estados Unidos, al tratar infecciones fuera del SNC
causadas por S. pneumoniae, alrededor del 65% de los aislados resultan
sensibles a penicilina oral, el 17% presentan sensibilidad intermedia y
el 17% son resistentes (tablas 201-4 y 201-5)265-268. Aproximadamente el
93% de todos los neumococos son sensibles a la penicilina parenteral
o a la amoxicilina oral, el 5% son intermedios y el 2% resistentes268. En
 2447

TABLA 201-4  Criterios de sensibilidad del neumococo a partes iguales. En Europa, hay una mayor proporción de neumococos
a antibióticos betalactámicos representativos* que son resistentes a los macrólidos, y el gen ermB es responsable en la
mayoría de los aislados. Las tasas de resistencia son más bajas en Canadá
ANTIBIÓTICO SENSIBLE INTERMEDIO RESISTENTE

Capítulo 201  Streptococcus pneumoniae

que en Estados Unidos y más altas en Extremo Oriente que en Europa.
Penicilina (oral) ≤0,06 0,12-1 ≥2 En general, más del 98% de los aislados siguen siendo sensibles a las fluo­
Penicilina (parenteral) roquinolonas, probablemente porque estos fármacos no se emplean para
Infección fuera del SNC ≤2 4 ≥8 tratar a los niños. En Canadá, un aumento de resistencia ha acompañado
  Infección del SNC ≤0,06 ≥0,12 al mayor uso de quinolonas272, y en lugares con un uso elevado, como
Amoxicilina† las clínicas respiratorias273 o las residencias de ancianos274, la tasa de
Fuera del SNC ≤2 4 ≥8 resistencia sobrepasa el 5%. La resistencia neumocócica a vancomicina,
Ceftriaxona o cefotaxima
oxazolidinonas (linezolid), ceftarolina, cetólidos (como telitromicina y
cetromicina), glicilciclinas (como tigeciclina) o daptomicina no se han
Infección fuera del SNC ≤1 2 ≥4
documentado todavía.
Infección del SNC ≤0,5 1 ≥2
*Distinguiendo entre aislados de pacientes en los que el SNC no está afectado, TRATAMIENTO
según las definiciones del National Committee for Clinical and Laboratory Standards.
†
En el caso de la amoxicilina, no hay criterio para infecciones del SNC, asumiendo
Los principios básicos para el tratamiento de la infección neumocócica
que los médicos no emplearían un antibiótico oral para tratar a pacientes con son similares a los de otras infecciones: 1) diagnóstico rápido y adminis­
meningitis; la amoxicilina parenteral no está disponible en Estados Unidos. tración sin demora de un antibiótico que proporcione una concen­
SNC, sistema nervioso central. tración suficiente para inhibir o destruir el microorganismo infectante;
2) continuación del tratamiento al menos hasta que el huésped sea
capaz de completar el proceso de curación; 3) drenaje de las infeccio­
nes en espacios cerrados; 4) conocimiento de la respuesta esperable,
y 5) estar preparados para reevaluar si no se observa esta respuesta.
TABLA 201-5  Probabilidad (%) de sensibilidad Aunque sencillos de establecer, la aplicación de estos principios no es
in vivo del neumococo al antibiótico indicado* ni mucho menos fácil. Unos cuantos factores seleccionados incluyen
ANTIBIÓTICO PROBABILIDAD los siguientes: 1) para la mayoría de las infecciones neumocócicas el
Penicilina (parenteral), ampicilina, piperacilina 93† tratamiento se inicia cuando el agente etiológico se desconoce y, en
Amoxicilina 93† muchos casos, no se harán estudios microbiológicos para descubrirlo;
Cefuroxima, cefpodoxima, cefdinir 85† 2) incluso si S. pneumoniae se conoce como la causa, la sensibilidad
Cefotaxima, ceftriaxona, cefepima 97† a los antibióticos no se sabe cuando se comienza el tratamiento; 3) al
Imipenem, meropenem, ertapenem 95
igual que con muchas infecciones frecuentes, no se ha establecido la
Azitromicina, claritromicina 85‡
duración adecuada del tratamiento mediante un estudio científico;
4) en la otitis media y en la sinusitis, las infecciones por S. pneumoniae
Clindamicina 93
más frecuentes, el drenaje no suele hacerse, y 5) muchos médicos no
Telitromicina 100
comprenden claramente la historia natural de la enfermedad o qué res­
Trimetoprima-sulfametoxazol 65 puesta esperar después de empezar el tratamiento.
Doxiciclina 82
Vancomicina 100
Otitis media
Quinolonas§ 98 El Otitis Media Working Group de los Centros para el Control y la Pre­
*Cuando ocasiona una infección fuera del SNC como la neumonía (v. texto). Ésta vención de Enfermedades (CDC)178 recomendó amoxicilina, 30 mg/kg
es nuestra estimación de probabilidad (%) de una respuesta bacteriológica durante tres veces al día, para tratar a niños con otitis media. El grupo razonaba
el tratamiento con dosis habituales, basada en numerosas aproximaciones tratadas
también en el texto y por Musher y cols.251 Esto no es lo mismo que la sensibilidad que 1) S. pneumoniae es la causa identificable más frecuente de esta
in vitro, que está definida por un comité del National Committee for Clinical and infección y la que se asocia con mayor morbilidad; 2) los neumococos
Laboratory Standards, ni lo mismo que la probabilidad de producir una curva in vivo, sensibles a penicilina y con sensibilidad intermedia es más probable que
que depende en parte de la sensibilidad bacteriana pero también de otros factores, respondan mejor a este tratamiento que a cualquier otro, y 3) ningún
como el estado del huésped y la gravedad de la infección.
†
Con dosis altas de estos fármacos, se espera que casi todos los neumococos otro tratamiento oral es probable que sea más efectivo para neumococos
sean sensibles. resistentes. La American Academy of Pediatrics ha recomendado en con­
‡
Este número refleja un balance entre un 25% de resistencia in vitro y secuencia observación atenta para los niños mayores de 2 años a menos
la experiencia clínica, que ha documentado algunos fracasos pero muestra que exista dolor intenso o fiebre alta275,276, y estas recomendaciones
generalmente un alto índice de respuestas. La relación exacta entre la resistencia
in vitro y el fracaso in vivo es incierta. parecen adecuadas para los adultos también. La amoxicilina-clavulánico
§
Quinolonas = levofloxacino y moxifloxacino. y el cefdinir pueden emplearse277 si la amoxicilina sola fracasa; una
fluoroquinolona (en adultos) o la ceftriaxona son opciones ampliadas
para casos complicados. En ausencia de perforación timpánica u otra
casos de meningitis, el 65% de los microorganismos son sensibles a complicación, el tratamiento no necesita administrarse durante más
penicilina y el 35% resistentes (no se define la sensibilidad o resistencia de 5 días278.
intermedia). Para la ceftriaxona, en infecciones fuera del SNC, el 94% de
los microorganismos son sensibles, el 5% intermedios y el 1% resistentes; Sinusitis
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

en infecciones del SNC, estos porcentajes son del 88%, el 7% y el 5%,
respectivamente269. Las tasas de resistencia son más altas en la mayoría
de los países europeos, con la notable excepción de Holanda y Alemania,
donde los estándares aceptados limitan el uso de antibióticos270, sobre
todo en los niños muy pequeños, y son incluso mayores en Corea, Hong
Kong y Tailandia, donde el uso de antibióticos es incontrolado262.
Los neumococos con CMI bajas para penicilina siguen siendo sensi­
bles a la mayoría de los demás antibióticos. Por el contrario, a medida
que aumenta la resistencia a la penicilina, va siendo más probable que
los microorganismos muestren resistencia a otros antibióticos empleados
frecuentemente265. En la actualidad, en Estados Unidos, alrededor del
35% de todos los neumococos son resistentes a los macrólidos, el 10% a
clindamicina, el 30% a trimetoprima-sulfametoxazol, el 18% a doxicilina
y el 2% a las nuevas quinolonas271. Las cepas ermB y mefA están presentes
Debido a que la patogenia y los microorganismos causales de la rinosinu­
sitis aguda bacteriana son comparables a los de la otitis media, se aplican
las mismas consideraciones terapéuticas. Las directrices de tratamiento
son en gran medida empíricas, basadas en los patrones de sensibili­
dad antibiótica expuestos previamente187,279. Otra vez el tratamiento es
empírico en la mayoría de los casos, sin conocer si S. pneumoniae está
presente o, de ser así, cuál es su sensibilidad a antibióticos. El tratamiento
de primera línea con amoxicilina es probablemente beneficioso en el
80-90% de los casos. Sin embargo, la amoxicilina-clavulánico se reco­
mienda cada vez más como tratamiento de elección en niños y adultos
por la alta frecuencia de H. influenzae resistente a betalactámicos187. Para
infecciones graves se consideran dosis altas de amoxicilina-clavulánico
(180 mg/kg/día v.o. divididos en dos o tres dosis, sin exceder los 4 g
al día), así como en inmunodeprimidos, edades extremas de la vida y
 2448
cuando la frecuencia de resistencia a la penicilina es elevada (>10%).
Las quinolonas pueden emplearse en adultos pero no están aprobadas
en niños. Si el subsiguiente tratamiento con ceftriaxona fracasa, está
Parte III  Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas
indicado remitir al paciente a un otorrinolaringólogo.
Neumonía
Tratamiento ambulatorio
Esta sección va a estar limitada en general a la selección del tratamien­
to de la neumonía causada por S. pneumoniae, ya que el más amplio
tema del tratamiento de la NAC se trata en el capítulo 69. En pacien­
tes ambulatorios, en general no se intenta establecer un diagnóstico
etiológico. Cuando se ha acometido dicho diagnóstico, S. pneumoniae
ha sido el microorganismo aislado más frecuentemente. La respuesta
al tratamiento en general parece excelente independientemente del
fármaco seleccionado; en concreto, las penicilinas con o sin inhibidores
de betalactamasas, los macrólidos, la doxiciclina o una nueva fluoroqui­
nolona (en vez de ciprofloxacino) parecen todos fármacos igualmente
eficaces225, aunque se ha hecho una llamada de atención sobre fracasos
clínicos cuando se emplean macrólidos para tratar la neumonía ambu­
latoria causada por neumococos resistentes a macrólidos280. Cuando los
pacientes se estratifican por grupos de riesgo clínicos281, la mortalidad
comunicada, sin tener en cuenta la etiología, es bastante baja (<2%) en
aquéllos que no cumplen criterios de hospitalización.
Tratamiento hospitalario
La importancia de la decisión de hospitalizar o incluso de ingresar
directamente en cuidados intensivos es fundamental. Deberían seguirse
las guías clínicas publicadas225, aunque no necesariamente al pie de la
letra. La estratificación basada en parámetros clínicos puede predecir
la mortalidad en concordancia con el índice de gravedad establecido
por el Pneumonia Outcomes Research Team (PORT)281 o los criterios
más asequibles pero menos fiables CURB-65 (confusión, nitrógeno
ureico en sangre, frecuencia respiratoria, presión arterial sistólica [blood
pressure])282, y estos sistemas de puntuación pueden ayudar al clínico a
decidir si es necesaria la hospitalización. Sin embargo, en caso de duda,
el juicio clínico debe pesar más que los resultados de un sistema de
puntuación, y el médico debería hospitalizar al paciente, al menos para
empezar el tratamiento. El resto de este apartado trata de la selección
del antibiótico para tratar la neumonía neumocócica.
La neumonía causada por neumococos sensibles o con sensibilidad
intermedia a penicilina responde al tratamiento con penicilina, 1 millón
de unidades intravenosas cada 4 horas, con ampicilina, 1 g cada 6 horas,
o con ceftriaxona, 1 g cada 24 horas. La preocupación principal es si
una neumonía causada por un neumococo relativamente infrecuente
considerado resistente según las definiciones vigentes, responderá a
dicho tratamiento, o si se necesitan dosis más altas de betalactámicos o
la asociación de vancomicina o de una fluoroquinolona.
Los pacientes tratados de neumonía neumocócica con un antibiótico
eficaz generalmente presentan una reducción sustancial de la fiebre y
se encuentran mucho mejor en 48 horas. Teniendo en cuenta todas las
consideraciones anteriores, si un paciente ha respondido al tratamiento
con un betalactámico, este tratamiento debería continuarse incluso si
las pruebas de sensibilidad antibiótica muestran que el microorganismo
causal es resistente. Si, no obstante, no se observa una clara respuesta
y el microorganismo es resistente, el tratamiento debe cambiarse de
acuerdo con los resultados de sensibilidad. Los resultados de varios
estudios de casos y controles retrospectivos sugieren que los pacientes
con infección neumocócica evolucionan mejor si se añade un macrólido,
especialmente en pacientes críticos283-285. Los mecanismos propuestos
para explicar estas observaciones incluyen los efectos inmunomodula­
dores o antiinflamatorios del macrólido284, el tratamiento de infecciones
concomitantes (p. ej., Mycoplasma, Chlamydia, Legionella), un aumento
de las tasas bactericidas o una menor adhesión de las bacterias. Dado
el sesgo inherente de los análisis retrospectivos, estos datos deberían
estimular la realización de un ensayo prospectivo para definir más
rigurosamente estos mecanismos potencialmente beneficiosos para el
resultado del tratamiento.
La duración óptima del tratamiento para la neumonía neumocócica
no se conoce. Los neumococos no se detectan fácilmente en el examen
microscópico del esputo o en el cultivo después de más de 24 horas
de la administración de un antibiótico eficaz286. Un estudio a pequeña
escala en la década de 1950 mostró que una sola dosis de penicilina
procaína, que mantiene una concentración eficaz al menos durante
24 horas, podía curar a jóvenes adultos por lo demás sanos de una
neumonía neumocócica. Experiencias obtenidas al inicio de la era
antibiótica mostraban que 5-7 días de tratamiento eran suficientes,
incluso cuando los hemocultivos eran positivos. En ausencia de datos
en apoyo de un beneficio adicional, muchos médicos en la actualidad
tratan la neumonía durante 10-14 días, a pesar del riesgo de aparición
de microorganismos resistentes o de complicaciones como la infección
por Clostridium difficile. Un enfoque de 3 a 5 días de observación estre­
cha con tratamiento parenteral para la neumonía neumocócica y unos
pocos días de tratamiento oral para finalizar, sin exceder en total
5 días después de alcanzarse la estabilidad clínica (definida como una
temperatura <37,2 °C, una frecuencia respiratoria <24, una saturación
de oxígeno >90%, una presión sistólica >90 mmHg)287 puede ser mejor
opción. Con el tratamiento de la NAC, el promedio de tiempo hasta la
estabilidad clínica es de 4 días. La falta de defervescencia a los 3-5 días
en un paciente con neumonía neumocócica debería promover una ree­
valuación de la sensibilidad antibiótica del microorganismo, descartar
otros microorganismos, excluir una infección cerrada como el empiema
o buscar una causa no infecciosa. Una vez estables clínicamente, los
pacientes tienen menos del 1% de probabilidad de fracaso, definido por
muerte o reingreso inmediato, pero si son dados de alta con dos o más
signos anormales, tienen un riesgo del 46% de muerte o de reingreso27,287.
Meningitis
La meningitis neumocócica se ha tratado con 12-24 millones de uni­
dades de penicilina cada 24 horas o 1-2 g de ceftriaxona cada 12 horas.
Cualquiera de los dos regímenes es eficaz frente a S. pneumoniae sensi­
bles, y puede ser eficaz contra los microorganismos de sensibilidad inter­
media; consideraciones farmacocinéticas y los niveles alcanzables en
LCR apoyan el uso de ceftriaxona o cefotaxima. En efecto, la meningitis
neumocócica es el síndrome en el que la resistencia a los antimicrobianos
es más probable que ocasione una evolución desfavorable. Durante el
tratamiento de cepas resistentes, es probable que los betalactámicos
no alcancen concentraciones terapéuticas en LCR, lo que justifica la
recomendación de incluir vancomicina junto con un betalactámico
hasta que se reciban los resultados de sensibilidad. En los pacientes que
presentan alergia documentada a penicilina y cefalosporinas, a menos
que la historia sugiera una reacción alérgica de clase 1 amenazante
para la vida, debe usarse ceftriaxona o cefotaxima. Dado el pequeño
riesgo pero real de resistencia a betalactámicos, la limitada respuesta
inmunitaria local y las complicaciones de un tratamiento inadecuado al
principio del curso de la infección, debe añadirse vancomicina a la cef­
triaxona o cefotaxima en el tratamiento empírico, a la espera de conocer
la sensibilidad del microorganismo. El meropenem es una alternativa
para los betalactámicos; el imipenem no se recomienda habitualmente
por el aumento de riesgo de convulsiones.
Algunos autores consideran añadir rifampicina al betalactámico
y/o vancomicina en el tratamiento de la meningitis meningocócica.
La razón de emplear vancomicina antes de disponer de las pruebas de
sensibilidad se ha explicado anteriormente en esta sección. En animales
de experimentación, la asociación de rifampicina a ceftriaxona288 o
vancomicina289 no ha producido sinergia excepto en presencia de la
administración concomitante de glucocorticoides, que puede disminuir
la penetración de los antibióticos en el SNC. Un estudio sistemático in
vitro mostró indiferencia o antagonismo cuando se añadía rifampicina
a un betalactámico290. Aunque algunos expertos188 recomiendan que
se añada rifampicina cuando se administren esteroides junto con una
cefalosporina de tercera generación, los datos disponibles no avalan esta
práctica. Un estudio europeo bien realizado de adultos con meningitis
mostró que la asociación de dexametasona, 10 mg cuatro veces al día
durante 4 días, disminuía la morbimortalidad por meningitis neumocó­
cica291, aunque los beneficios no se han demostrado de forma constante
en adultos o niños292. Los esteroides pueden disminuir la penetración de
los antibióticos en el SNC293,294; los pacientes que reciben esos fármacos
deben ser vigilados estrechamente. De darse, los esteroides deberían
administrarse antes o con la primera dosis de antibióticos y no debe­
rían prolongarse más de los 4 días recomendados. Pueden ser nece­
sarias punciones lumbares repetidas si hay algún indicio de respuesta
clínica retrasada.

Miscelánea
La endocarditis neumocócica se asocia a una rápida destrucción de las
válvulas cardíacas, y todos los pacientes con esta enfermedad deben
ser vistos lo antes posible por un cardiólogo y un cirujano cardíaco tan
pronto como se sospeche el diagnóstico. El tratamiento inicial debe
incluir vancomicina y ceftriaxona hasta que se conozcan los resultados
de la concentración mínima inhibitoria. Un aminoglucósido podría
inhibir la actividad bactericida de los betalactámicos296, y no debería
añadirse a menos que esté documentada la sinergia in vitro.
PROFILAXIS
A pesar de la disponibilidad de vacunas eficaces en niños contra la en­
fermedad invasiva producida por S. pneumoniae y H. influenzae tipo b,
estas bacterias capsuladas siguen siendo causas principales de muerte
por bacterias en niños pequeños de todo el mundo18. Las intervenciones
para prevenir la enfermedad neumocócica y la muerte en niños incluyen
minimizar el hacinamiento, limitar la contaminación doméstica del aire
por fuegos para cocinar y calentarse (y evitar la exposición crónica al
humo de tabaco44), y promover la salud de las madres, la higiene y el
acceso a la atención sanitaria75. Optimizar la nutrición reduciendo la
prematuridad y el bajo peso al nacer y recurrir a la lactancia materna y
a la suplementación de micronutrientes (con zinc y probablemente con
vitamina A) también son prácticas beneficiosas. El manejo de casos
incluye el diagnóstico temprano, la valoración de la gravedad, el trata­
miento precoz y el empleo de oxígeno en casos graves. La inmunización
contra el sarampión y quizás contra la gripe también debería reducir la
incidencia de infección neumocócica297.
La vacunación con PPS es la base del control de la enfermedad
neumocócica. Dos vacunas de polisacárido neumocócico están apro­
badas actualmente para su uso en Estados Unidos: 1) una vacuna anti­
neumocócica polisacárida, PPV23, comercializada como Pneumovax
(Merck, Whitehouse Station, NJ) o Pnu-Immune (Wieth, Collegeville,
PA), consistente en material capsular de 23 tipos neumocócicos que
han causado históricamente alrededor del 75-85% de las infecciones
neumocócicas en niños o adultos, y 2) una vacuna antineumocócica
conjugada con proteínas, o PCV, comercializada inicialmente como
Prevnar o Prevnar 7 (PCV7; Wyeth) y reemplazada actualmente
por Prevnar 13 (PCV13), que contiene el polisacárido capsular de los 13 ti­
pos más frecuentes que producen enfermedad en los niños, cada uno
unido covalentemente a una proteína no tóxica (material de reacción
cruzada 197 [CRM197]) que es casi idéntica a la toxina diftérica298. La
PPSV23 y la PCV13 comparten los serotipos 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14,
18C, 19A, 19F y 23, mientras que la PPSV23 contiene también los sero­
tipos 2, 8, 9N, 10A, 11A, 12F, 15B, 17F, 20, 22F y 33F; el serotipo 6A es
exclusivo de la PCV13. La inmunogenicidad y eficacia más limitadas de
la vacuna polisacárida en los niños muy pequeños es superada por la
capacidad de la vacuna conjugada para potenciar los niveles, la avidez y
la memoria de los anticuerpos contra la cápsula neumocócica en los
niños, que tienen activados mecanismos dependientes de las células
dendríticas y de los linfocitos T112,113; confiere una protección mayor del
90% contra la enfermedad invasiva299,300.
Respuestas de anticuerpos
a los polisacáridos capsulares
neumocócicos
La primera finalidad de la vacunación antineumocócica es originar la
producción de anticuerpos contra el principal factor de virulencia de
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
S. pneumoniae, la cápsula de polisacáridos. Tanto los adultos jóvenes
como los mayores muestran a menudo evidencia de una exposición a
una diversidad de serotipos neumocócicos. En personas mayores de
65 años, cada serotipo era reconocido por IgG (>1 mg/ml) en el 5-35%
de los sujetos26,91. Después de la vacunación de los adultos, puede detectarse
IgM e IgG específicas de cápsula, así como IgA, después de alrededor de
7 días, y la IgG alcanza su máximo en 1-2 meses26,89,301-303. Alrededor del
80% de los ancianos mostraban respuestas apreciables a 18 o más de los
23 serotipos, y el 50% a 15 serotipos o más, después de recibir PPSV2326,
con un 65-95% que presentan más de 1 mg/ml de IgG específica para
cada tipo. Los niveles de IgG específica disminuyen después casi hasta
el nivel basal a lo largo de los siguientes 5-7 años304. Sin embargo, no
se ha establecido un punto de corte fiable para los niveles protectores
en adultos. Los niveles de IgG específica de cápsula presentan cierta
2449
correlación con la capacidad del suero para facilitar la opsonofagocitosis
y destrucción del microorganismo, pero múltiples factores contribuyen
a estos resultados funcionales, incluyendo el isotipo del anticuerpo en
Capítulo 201  Streptococcus pneumoniae
el suero y la avidez de los anticuerpos producidos. Cada uno de estos
resultados puede encontrarse comprometido en los ancianos110,305.
El hecho de que la IgG aparezca tan temprano como la IgM tras la
vacunación primaria y que estas células IgG específicas de cápsula sean
cambiadas de clase y muestren una sustancial hipermutación somática
puede sugerir que la vacuna está estimulando las células de memoria en
estos adultos306,307. Sin embargo, la cuestión de si los polisacáridos solos
generan respuestas de memoria es controvertida. La sustancial respuesta
a la vacuna polisacárida PPSV23, comparada con los bajos niveles obte­
nidos en niños pequeños, podría deberse a la memoria o a una mayor
madurez del sistema inmunitario adulto. Con las clásicas respuestas de
memoria a proteínas, por ejemplo el toxoide tetánico, las respuestas
de refuerzo son de mayor magnitud que las de la inmunización primaria.
Por el contrario, las respuestas a la revacunación con PPSV23, que ha
sido mejor estudiada en ancianos, son de una magnitud similar o incluso
inferior a las de la dosis inicial301,304. Se debate si en adultos mayores las
subsiguientes respuestas a la revacunación con PPSV23 representan un
amortiguamiento de la respuesta secundaria («hiporrespuesta»), como se
ha descrito con los polisacáridos meningocócicos304,308,309. Sin embargo,
datos recientes sugieren que la revacunación al año, en lugar de a los
muchos años, después de la inmunización primaria y administrando
la vacuna conjugada en la primera dosis, independientemente de qué
vacuna se administre después, se asociaría a un mayor aumento de los
niveles de anticuerpos en adultos mayores de 70 años, en comparación
a los que se obtienen al dar PPSV23 primero310. Estos datos subyacen a
la reciente recomendación de usar bien la PPSV23 o la PCV13 para la
inmunización primaria en ancianos; la primera origina una cobertura
de serotipos más amplia, mientras que la segunda puede proporcionar
una mayor inmunogenicidad y una base más inmunogénica para la
revacunación. De todas formas, dada la eficacia de la PCV7 en reducir
el estado de portador neumocócico, los serotipos representados en la
PCV7, y actualmente en la PCV13, dan lugar a una menor proporción
aún de enfermedad clínica en adultos en la era de la vacuna conjugada311.
Eficacia de la vacuna antineumocócica
conjugada en niños
A pesar de la evidencia inicial de protección frente a la muerte por
neumonía en niños en Papúa Nueva Guinea 312, los niños pequeños,
especialmente los menores de 2 años, no responden adecuadamente
a la vacunación con la vacuna 23-valente empleada en los adultos. El
defecto puede relacionarse en parte con la activación de las células T y
la producción de la subclase IgG2 estimulada por los polisacáridos, en
vez de la IgG1 originada por los conjugados de proteína-polisacárido a
los cuales los niños responden bien. Su capacidad de reconocer de esta
manera y responder a los polisacáridos capsulares de la vacuna conju­
gada da lugar a respuestas robustas de anticuerpos, particularmente de
la subclase IgG1 que facilita la opsonofagocitosis de S. pneumoniae con
complemento. Después de tres o cuatro dosis de las vacunas 7-valente
o 9-valente administradas tempranamente en la vida (a la edad de 2,4,6
y 12 meses en Estados Unidos), la protección frente a la infección neu­
mocócica invasiva por serotipos de la vacuna oscilaba entre el 77-97%
en Estados Unidos, Sudáfrica y Gambia299,313-315. Esta protección contra
la bacteriemia en niños mayores de 2 años299 incluye a los de bajo peso al
nacer y los nacidos pretérmino316, y persiste a lo largo del tiempo317. En
los diversos países, la protección frente a los serotipos de la vacuna oscila
entre el 39,9% en España y el 99,1% en Estados Unidos318. Para todos
los serotipos invasivos vacunales, la protección tiene una mediana del
65,5% para todos los países en conjunto y del 94% en Estados Unidos311,
y del 45% para la enfermedad neumocócica invasiva en conjunto en
Estados Unidos.
La protección de la vacuna conjugada se extiende a otros síndromes
en niños pequeños. La protección fue significativa pero más modesta
frente a la otitis media en niños: 6% (0,4% a 16%) frente a todas las causas
de otitis, 34% (21% a 45%) frente a otitis neumocócica confirmada y
57% (44% a 67%) frente a otitis causadas por los serotipos de la vacu­
na183,300,319. La neumonía por todas las causas se redujo un 4,3% (−3,5%
a 11,5%), pero un 30% (4,4% a 34%) cuando la enfermedad estaba
confirmada con radiografía de tórax. Estos resultados se confirmaron
Parte III  Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas 2450
FIGURA 201-7  Amplia protección de niños y adultos por la inmuni­
zación de los niños con vacuna conjugada neumocócica. Un programa
activo de vacunación en lactantes y niños pequeños empleando una vacuna
conjugada heptavalente (PCV7) comenzando en 2000 redujo notablemente
la incidencia de enfermedad neumocócica invasiva en todos los grupos de
edad (45%) desde 1998 a 2007, incluyendo adultos que no recibieron esta
vacuna311. La incidencia de todas las infecciones neumocócicas invasivas y
de las causadas por los siete serotipos de la vacuna descendió un 76%
y casi un 100% en niños menores de 5 años, respectivamente, y un 37% y
un 92%, respectivamente, en adultos de 65 años o más.
en Gambia, África Occidental, donde, en niños menores de 1 año, una
vacuna 9-valente proporcionaba un 7% (1% a 12%) de protección frente
a la neumonía clínica, pero un 37% frente a la neumonía confirmada
radiológicamente313. Sin embargo, la vacuna conjugada parece sustan­
cialmente más eficaz frente a la neumonía en niños320, tanto la diagnos­
ticada clínicamente como, sobre todo, la confirmada radiográficamente,
en comparación con la vacuna polisacárida 23-valente en adultos321. En
concordancia con estos resultados, el uso de la vacuna conjugada de pro­
teína-polisacárido (PCV7) en niños pequeños ha procurado descensos
notables y sostenidos en los ingresos por neumonía322. En efecto, en el
período posterior a la introducción de la PCV7 y su amplia aplicación
a la población (2000 a 2009), la incidencia anual de hospitalización
global por neumonía en Estados Unidos descendió un 43% en niños
menores de 2 años (fig. 201-7). Como se ha comentado, la neumonía
neumocócica es la primera causa de muerte por este microorganismo y
de neumonía en niños menores de 5 años, lo que subraya la necesidad de
introducir vacunas eficaces, accesibles y asequibles frente al neumococo
en entornos de recursos limitados.
Por último, en la manifestación de enfermedad neumocócica invasiva
con la mayor mortalidad y el mayor índice de secuelas a largo plazo, la
meningitis ha disminuido también significativamente, en un 26-64%
en niños menores de 2 años, en paralelo al uso de la vacuna pediátrica,
así como en un 54% en adultos mayores de 65 años en virtud de la
protección de grupo. Son de destacar los significativos aumentos en los
serotipos no vacunales que han sido identificados (sobre todo 19A, 22F
y 35B) durante este período en asociación con una mayor proporción de
cepas no sensibles a penicilina269. Estos resultados subrayan la necesidad
de un incesante desarrollo de vacunas para un correcto control de la
infección pediátrica en el futuro. No obstante, la introducción de las
vacunas conjugadas ha anunciado un notable descenso en la incidencia
y en la morbilidad y mortalidad (16%) por esta infección en niños
pequeños de Gambia313. La mayor cobertura de serotipos de la más
reciente vacuna 13-valente marca la dirección para la incorporación
de otros serotipos todavía no vacunales. Los resultados de las pruebas
con una dosis adicional de PPSV23 después de la PCV13 en niños han
mostrado resultados diversos, algunos de los cuales son prometedores308.
Eficacia de la vacuna polisacárida
23-valente en adultos
La protección frente a la enfermedad neumocócica en adultos, espe­
cialmente en los ancianos, debe considerarse en el contexto de la
FIGURA 201-8  Duración de la protección frente a la bacterie­
mia neumocócica tras la inmunización con la vacuna polisacárida
antineumocócica 23-valente en ancianos inmunocompetentes. Resulta­
dos de un estudio de casos y controles que estimaba la eficacia de la vacu-
nación antineumocócica comparando pacientes infectados con controles
no infectados y analizando la frecuencia de vacunación previa en cada grupo.
Los datos muestran la eficacia en forma de porcentaje de protección esti-
mada. (Modificado de Shapiro ED, Berg AT, Austrian R y cols. The protective
efficacy of polyvalent pneumococcal polysaccharide vaccine. N Engl J Med.
1991;325:1453-1460.)
bacteriemia y la neumonía. En dos estudios de campo realizados en
Sudáfrica en la década de 1970, las vacunas de polisacárido neumocó­
cico mostraron una eficacia significativa contra la neumonía en jóvenes
mineros de oro, por otra parte sanos y con una alta incidencia de la
enfermedad323,324. Basándose en estos resultados se aprobó la vacuna
14-valente y luego la vacuna 23-valente de polisacáridos. Actualmente,
en Estados Unidos, dos tercios de los adultos mayores de 65 años y
con enfermedades de base relevantes reciben la PPSV23. Estudios de
casos y controles y estudios indirectos de cohortes realizados tras la
comercialización revelan que la vacuna protege frente a la infección
invasiva, especialmente la bacteriemia, en ancianos inmunocompe­
tentes. En el estudio más amplio, Shapiro y cols. 325 mostraron que
la enfermedad neumocócica invasiva causada por los serotipos de
la vacuna se reducía en un 56% (fig. 201-8), en concordancia con
otros estudios de enfermedad invasiva (54 a 81%)32,326,327-329. Shapiro
subrayaba la protección clínica, un efecto decreciente con la edad, y
sugería un menguante efecto protector con el tiempo a partir de la
inmunización inicial, en concordancia con el declinar de los niveles de
anticuerpos específicos. Sin embargo, dicha protección no se alcanzaba
en los ancianos con inmunodepresión, en los que la eficacia de la
vacuna no se ha confirmado.
La neumonía neumocócica supone la mayor parte de la carga de
enfermedad neumocócica, y la mayor parte de las neumonías neumo­
cócicas y las muertes no se asocian a bacteriemia. La evidencia a favor
de un efecto beneficioso de la PPSV23 en la prevención de la neumonía
neumocócica en ancianos es limitada327,330,331, aunque el diagnóstico de
S. pneumoniae como causa específica de NAC en ausencia de bacteriemia
puede ser problemático. De nueve ensayos clínicos con PPSV23 frente a
la neumonía por todas las causas332-336, tres han mostrado beneficio337-339.
Entre estos últimos, 1.006 individuos institucionalizados en residencias
en Japón fueron aleatorizados para recibir PPSV23 o placebo337. Las
neumonías por todas las causas y la neumonía neumocócica fueron
significativamente menores en el grupo de la vacuna en comparación
con el grupo control (casos/1.000 personas-años: 55 frente a 91 y 12
frente a 32, respectivamente; ambos P <0,001). Además, las muertes
por neumonía neumocócica, pero no las debidas a todas las causas,
fueron menores en el grupo de la vacuna. Así pues, aunque no hay
consenso sobre si la PPSV23 realmente previene todas las causas de la
NAC, sólo una proporción se deben a S. pneumoniae. El uso de pruebas
sensibles y específicas para el diagnóstico de neumonía neumocóci­
ca con los métodos actuales (PCR de muestras respiratorias y detec­

ción serotipoespecífica de antígeno urinario) puede ayudar a resolver
esta cuestión. Además, los resultados de un estudio prospectivo doble
ciego aleatorizado controlado con placebo de PCV13 frente a placebo
(pero no frente a PPSV23) para prevenir la neumonía neumocócica en
85.000 adultos en los Países Bajos, de 65 años o más, deberían estar dis­
ponibles en los próximos años.
Impacto de la inmunización infantil
en la enfermedad del adulto
Además de los efectos directos de la vacunación de los adultos, un
beneficio indirecto de la vacunación de los niños ha sido un progresivo
y significativo descenso tanto de la enfermedad invasiva como de la
neumonía311 en los adultos, especialmente en ancianos. Estos efectos
parecen ser consecuencia de la menor frecuencia de enfermedad invasiva
y, especialmente, de la menor colonización en niños vacunados83,311,340,
porque el descenso está ampliamente limitado a la vacuna PCV7 y a los
serotipos relacionados con la vacuna y no se extiende sustancialmente a
los serotipos no vacunales. Este efecto protector que sobrepasa al grupo
vacunado se denomina «protección de grupo», por la cual los adultos
experimentan una incidencia más baja de enfermedad basada en una
menor exposición a un número menor de niños infectados, más que
en la protección inmunológica asociada a la vacunación de los propios
adultos.
En concordancia con estos resultados, el uso de la vacuna conjugada
de proteína-polisacárido en niños pequeños ha proporcionado sos­
tenidos y llamativos descensos en la hospitalización por neumonía
en adultos, así como en niños332. Los ingresos por neumonía des­
cendieron en un 22% en adultos de 85 años o más y en un 51% en
adultos de todas las edades, a pesar de la falta de cambios apreciables
en la inmunización de los propios adultos, a juzgar por un descenso
estimado anual de 168.000 hospitalizaciones por neumonía en Esta­
dos Unidos. En 2007, los serotipos de la PCV13 se relacionaron con
alrededor de un tercio de las infecciones invasivas en adultos de
65 años o más, y los 11 serotipos exclusivos de la PPSV23 ocasionaron
el 25%341. Nosotros anticiparíamos un continuo descenso de los casos
graves de neumonía en todas las edades con la reciente ampliación de
la vacuna conjugada infantil actual de 7 a 13 serotipos, de los cuales
los 6 últimos comprenden el 63% de los casos de enfermedad invasiva
en niños menores de 5 años en 2009311.
Protección de la vacuna en la infección
por VIH
Con casi 35 millones de personas viviendo con VIH/SIDA en todo el
mundo y su muy elevada incidencia de neumonía y bacteriemia, esta
población comprende quizás el mayor grupo de riesgo adquirido para
la infección neumocócica. Múltiples publicaciones al principio de la
epidemia de VIH/SIDA subrayan que las respuestas de anticuerpos
a la vacuna antineumocócica 23-valente están alteradas en esta población
inmunodeprimida342,343. Si la vacuna polisacárida antineumocócica
23-valente proporciona protección frente a la enfermedad es algo con­
trovertido. Un amplio ensayo prospectivo aleatorizado controlado
con placebo en adultos con infección por VIH en Uganda no mostró
ninguna protección contra la enfermedad invasiva173. De hecho, la tasa
de neumonía por todas las causas aumentaba significativamente tras
la inmunización en comparación con la de los que recibieron placebo.
Los fallos de la vacuna antineumocócica se asociaron a una respuesta
alterada de IgG a los serotipos capsulares de la vacuna174,175. Sin embargo,
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
en niños con infección por VIH en Sudáfrica, un estudio de diseño
similar con la vacuna conjugada 9-valente reveló un 53% de eficacia de
la vacuna (IC del 95%, 21-73%) frente a la infección invasiva causada
por serotipos de la vacuna. Esta eficacia bajaba rápidamente en el primer
año de la vacunación.
En comparación con la vacuna 23-valente de polisacáridos, la
inmunogenicidad de la vacuna conjugada heptavalente puede ser
algo más alta en adultos con infección por VIH con la inmunización
inicial344, como se ha descrito en pacientes con esplenectomía345, pero la
magnitud de las diferencias es limitada346. La administración alterna de
dos dosis secuenciales de vacuna polisacárida 23-valente y de vacuna
2451
conjugada heptavalente mostraba niveles más altos de anticuerpo
específico de cápsula para tres o cuatro serotipos con la conjugada,
pero la segunda dosis de vacuna heptavalente fue beneficiosa sólo para
un serotipo (tipo 4)347. En ningún caso una dosis inicial de PCV7 fue en
Capítulo 201  Streptococcus pneumoniae
detrimento de las subsiguientes respuestas a cada una de las vacunas.
Finalmente, los datos más consistentes en apoyo de la vacuna conju­
gada se desprenden de un ensayo en adultos con infección por VIH en
Malawi que habían tenido un episodio previo de infección neumocócica
invasiva348 y entre los cuales un 20% o más habían experimentado un
segundo episodio173,349. Este ensayo aleatorizado, controlado con placebo
y doble ciego con dos dosis de PCV7 mostró un riesgo relativo de 0,25
(0,08 a 0,71) frente a los serotipos de la vacuna en el primer año en
comparación con el placebo. Sin embargo, el riesgo frente a cualquier
infección neumocócica invasiva no era significativo porque la mayoría
de los casos se debieron a serotipos no vacunales, y no hubo protección
contra la muerte o la neumonía por todas las causas. Contrapesando los
resultados de este estudio de eficacia con el más amplio de prevalencia
de serotipos en la comunidad, el Comité Consultivo sobre Prácticas de
Inmunización (ACIP) de los CDC recomendó recientemente el uso de
un protocolo de dos dosis con la primera dosis de vacuna conjugada
13-valente, seguida 8 semanas después de la vacuna 23-valente, para los
pacientes con infección por VIH y los adultos con inmunodepresión15.
Los estudios en marcha revelarán si esta rápida sucesión de dosis poten­
cia tanto la magnitud como la persistencia de los anticuerpos específicos
de cápsula. Teniendo en cuenta la evidencia actual, las respuestas a la
reinmunización ya sea con PPSV23 o con PCV7 (actualmente PCV13)
fueron muy limitadas en pacientes con infección por VIH que recibieron
PPSV23 de 3 a 7 años antes, incluso con tratamiento antirretroviral
efectivo350-352.
Recomendaciones de vacunación
Las actuales recomendaciones para la vacunación antineumocócica han
evolucionado a lo largo de los últimos años tanto en adultos como en
niños (tabla 201-6)353. No ha cambiado la recomendación de que todos
los adultos de 65 años o más deberían recibir una dosis de PPSV23,
independientemente de cualquier vacunación anterior, mientras hayan
pasado 5 años desde cualquier vacunación previa. Todos los adultos
con enfermedades crónicas, incluyendo los que fuman o tienen asma,
deberían recibir una dosis de PPSV23. En los adultos de más de 50 años,
tanto la PPSV23 como la PCV13 están ya autorizadas por la FDA como
opciones341. La PCV13 no está recomendada por el ACIP de los CDC
para esta indicación, y el empleo de PCV13 no está claramente incluido
en las guías generales. Para todos los adultos inmunodeprimidos de más
de 19 años, aquéllos con asplenia anatómica o funcional o los inmuno­
competentes con fístulas de LCR o implantes cocleares, se recomienda
un régimen secuencial de dos dosis, con una dosis de PCV13 prime­
ro, seguida de una dosis de PPSV23 al menos 8 semanas más tarde
(v. tabla 201-6)354. Los grupos en los que tanto la PCV13 como la PPSV23
están recomendadas deberían seguir este régimen. La inmunización
primaria de los niños debería incluir tres dosis de PCV13 entre los 2
y los 6 meses de edad o dos dosis entre los 7 y los 11 meses de edad,
en ambos casos recibiendo una dosis de recuerdo a los 12-15 meses de
edad. Los niños de 12 a 23 meses de edad reciben dos dosis; los de 24 a
59 meses de edad una dosis, y aquéllos con inmunodepresión, dos dosis
entre los 24 y los 71 meses de edad, cada uno con una dosis de recuerdo353.
La revacunación con PPSV23 está indicada para niños de 2 años o
más y adultos con asplenia anatómica o funcional e inmunodepresión,
si se administra 8 semanas o más después de la última dosis de PCV13.
Para aquéllos con enfermedades crónicas, la revacunación con PPSV23
no se recomienda en uno u otro grupo de edad por la falta de datos en
apoyo del beneficio clínico de la revacunación. Todas estas recomenda­
ciones continuarán probablemente cambiando a medida que mejoren
los métodos diagnósticos, cambie la prevalencia de serotipos dentro de
los grupos y se publiquen los resultados de los ensayos clínicos. Mejorar
nuestra comprensión de la epidemiología, microbiología, patogenia e
inmunología de S. pneumoniae conducirá al desarrollo de vacunas más
eficaces y efectivas y a mejores enfoques en la prevención y tratamiento
de la colonización y la enfermedad neumocócica.
 2452

TABLA 201-6  Recomendaciones para la vacuna antineumocócica en adultos >19 años de edad*;
Comité Consultivo sobre Prácticas de Inmunización, 2012
PCV13 PPSV23
Parte III  Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

Revacunación 5 años
GRUPO DE RIESGO ENFERMEDAD DE BASE Recomendada Recomendada después de la primera dosis
Personas inmunocompetentes Cardiopatía crónica† X
Neumopatía crónica‡ X
Diabetes mellitus X
Fístula de LCR X X
Implante coclear X X
Alcoholismo X
Hepatopatía crónica, cirrosis X
Tabaquismo X
Personas con asplenia Anemia de células falciformes/otras X X X
anatómica o funcional hemoglobinopatías
Asplenia congénita o adquirida X X X
Personas inmunodeprimidas Inmunodeficiencia congénita o adquirida§ X X X
Infección por VIH
Insuficiencia renal crónica
Síndrome nefrótico
Leucemia
Linfoma
Enfermedad de Hodgkin
Neoplasia diseminada
Inmunodepresión iatrogénica¶
Mieloma múltiple
*Todos los adultos de 65 años o más deberían recibir una dosis de PPSV23, independientemente de los antecedentes de vacunación previa antineumocócica.
†
Incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva y miocardiopatías, y excluyendo hipertensión.
‡
Incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema y asma.
§
Incluye deficiencias de linfocitos B (humoral) o linfocitos T (celular), deficiencias del complemento (especialmente C1, C2, C3 y C4) y trastornos de los fagocitos
(excluyendo enfermedad granulomatosa crónica).
¶
Enfermedades que requieren tratamiento con fármacos inmunosupresores, incluyendo corticoides sistémicos a largo plazo y radioterapia.
De Centers for Disease Control and Prevention. Use of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine and 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine for adults with
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