Marcadores renales de riesgo cardiovascular
C. Campo, G. D. Elikir*, J. Segura y L. M. Ruilope
Unidad de HTA. Hospital 12 de Octubre. Madrid. * Unidad de Lípidos de la Fundación Favaloro. Buenos Aires
Introducción
Es un hecho reconocido que la presencia de
una función renal alterada es un claro predictor
de elevado riesgo cardiovascular. Esta asocia-
ción tiene dos sentidos bien definidos. Por un
lado, el paciente con insuficiencia renal cróni-
ca presenta una mayor tendencia a desarrollar
una rápida progresión de enfermedad vascular
aterosclerótica como consecuencia a los cam-
bios metabólicos asociados a la propia enfer-
medad renal (dislipemia, uremia, acidosis, aumen-
to del estrés oxidativo, etc.)1, y por otro lado, la
presencia de marcadores de lesión renal en pa-
cientes con factores de riesgo cardiovascular,
en especial hipertensión arterial esencial, im-
plica un peor pronóstico2. Sin embargo, en este
último caso el incremento del riesgo no parece
atribuible a un papel patogénico del riñón, sino
más bien a que este último sufre paralelamente
a otros lechos vasculares el desarrollo de la en-
fermedad arteriosclerótica favorecida por dife-
rentes agentes lesivos (dislipemia, tabaquismo,
hipertensión, predisposición genética, etc.), por
lo que el daño renal es representativo del dete-
rioro global del sistema cardiovascular y, por
tanto, del riesgo de sufrir eventos. La capacidad
lesiva de la hipertensión sobre la función renal
está bien establecida3.
El aspecto más interesante es que el daño renal
puede ser detectado en estadios precoces me-
diante determinaciones habitualmente utilizadas
en la clínica, mientras que la evaluación de la
Porcentaje de mortalidad
60
50
40
Fig. 1. Tasa de mortalidad por 30
cualquier causa a 5 años 20
(sombreado oscuro) y a 8 años
(barra completa) de los pa- 10
cientes hipertensos segui- 3,8% 8,2%
dos en el estudio HDFP. En 0
la columna se indica el por- 0,70 0,70-0,79 0,80-0,99 1,00-1,19 1,20-1,49 1,50-1,69 1,70-1,99 2,00-2,49
centaje de participantes
con ese nivel de creati-
nina2.
lesión subclínica vascular exige medios costosos
(ecografía, sonografía doppler, scanner, etc.)4.
En la presente revisión nos centraremos en este
último aspecto, analizando las evidencias que
apoyan el incremento del riesgo cardiovascular
asociadas a diferentes marcadores de lesión re-
nal y la posible utilidad clínica de su determina-
ción en el manejo del paciente hipertenso. Así, la
estimación de la tasa de filtrado glomerular (me-
diante la creatinina plasmática y su aclaramien-
to), la excreción urinaria de albúmina (como pro-
teinuria y microalbuminuria) y los niveles de
ácido úrico sérico serán los aspectos evaluados.
Tasa de filtrado glomerular
La más clara demostración de que la función
renal alterada se asocia a un riesgo cardiovascu-
l ar aumentado provi ene del estudi o H D FP
(H i pertensi on D etecti on and Fol l ow -up
Program)2, donde la tasa de mortalidad por to-
das las causas tras 8 años de seguimiento esta-
ba en relación con los niveles de creatinina sé-
rica al inicio del estudio (fig. 1). El aumento de
riesgo asociado a la creatinina comenzaba a
observarse por encima de 1,2 mg/dl.
Posteriormente, los resultados de este estudio
han sido corroborados por los del megaensayo
HOT (Hipertension Optimal Treatment)5 que in-
cluyó a casi 20.000 pacientes comparando 3 di-
ferentes objetivos de control de presión diastó-
lica. El subestudio HOT-renal indica que las
concentraciones elevadas de creatinina sérica
29,7% 31,5% 19,6% 3,0% 1,3% 0,7% 0,7%
≥ 2,50
Concentración sérica de creatinina (mg/dl)
365
REVISIONES

se asocian a un aumento del riesgo de mortali- renal, algunas sofisticadas como aclaramiento
dad cardiovascular y de eventos cardiovascula- de radionucleidos, pero en la práctica clínica
res6. están universalizadas la creatinina sérica y el
Existen diversas formas de evaluar la función aclaramiento de creatinina.
Sin embargo, las cifras de creatinina no tienen
un valor de normalidad único y la interpreta-
ción de este parámetro es compleja. La creati-
200 nina es un metabolito del catabolismo muscu-
lar y sus niveles plasmáticos (para una función
renal dada) dependen de la masa muscular to-
tal y en menor medida de la ingesta proteica.
Por ello en sujetos con menor masa muscular
(bajo peso o edad avanzada) podemos encon-
trar una función renal disminuida a pesar de
CCR

100 presentar creatinina sérica aparentemente nor-

mal. Por tanto, la creatinina debe interpretarse
respecto al sexo, el peso, la complexión y la
edad del sujeto. Así, una mujer anciana puede
Rsq = 0,1221

tener insuficiencia renal con creatinina menor

de 1 mg/dl, mientras que un varón joven muscu-
loso con función renal normal puede alcanzar
creatininas de 1,6-1,7. De hecho, como puede
0 apreciarse en la figura 2, la creatinina no aumen-
0 20 40 60 80 100 ta significativamente con la edad, a pesar del
Edad
claro deterioro de la función renal con el enve-
3,5 jecimiento, como se aprecia en la gráfica del
aclaramiento de creatinina. La corrección de
3,0
Cockroft y Gaultf7 (tabla 1) permite mejorar la
2,5 correlación entre creatinina y función renal,
aunque no elimina todas las limitaciones de este
2,0 marcador.
Además, respecto al valor de la creatinina co-
CR

1,5
mo marcador de la tasa de filtrado glomerular,
Rsq = 0,0146

1,0 la relación entre estos dos parámetros sigue

una curva exponencial (fig. 3)8, esto quiere de-
0,5 cir que con valores próximos al rango normal
0,0
de creatinina (0,5-1,5) pequeñas variaciones
del valor suponen grandes variaciones de la ta-
0 Edad sa de filtrado glomerular (TFG). Por ejemplo, pa-
200 sar de 1 a 1,4 mg/dl de creatinina puede supo-
ner un descenso de 100 a 80 ml/min de TFG.
Mientras que con valores reducidos de función
renal, grandes cambios de creatinina implican
pequeñas variaciones de TFG. Por ejemplo, pa-
sar de 30 ml/min a 20 de TFG puede represen-
tar un cambio de 3 a 6 mg/dl de creatinina.
COCKROF

100
Para complicar más la interpretación de la crea-
Rsq = 0,3708

tinina, el porcentaje de creatinina excretada

por el túbulo aumenta cuando disminuye el fil-
trado glomerular. Como aparece representado
en la figura 3 por los puntos, y que constituye
0
0 20 40 60 80 100
Edad TABLA 1
Fórmula de Cockroft y Gault
Fig. 2. Relación de la edad con diferentes estimadores de la
tasa de filtrado glomerular: el aclaramiento de creatinina (140-edad) ∞ peso (kg)
(CCr). La concentración de creatinina sérica (Cr) y la creati- Aclaramiento de Cr = (∞ 0,85 en muje-
nina sérica corregida mediante la fórmula de Cockroft-Gault res)
en una muestra de 1.589 hipertensos esenciales atendidos en 72 ∞ Cr sérica
la Unidad de Hipertensión del Hospital 12 de Octubre.

366 HIPERTENSIÓN. VOL. 17, NÚM. 8, 2000

REVISIONES
8.0
7.0
6.0
Pcr, mg/dl
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
TFG, ml/min/1.73 m2
Fig. 3. Relación entre la concentración de creatinina plas-
mática (Pcr) y la tasa de filtrado glomerular (TFG) estima-
do mediante aclaramiento de inulina. La línea representa la
curva hipotética si la creatinina se excretara sólo por filtra-
ción y no fuera secretada en el túbulo8.
una curva aún más asintótica que la teórica.
En definitiva, la creatinina sérica debe interpre-
tarse con cautela, y se recomienda la aplicación
de fórmulas correctoras, como la de Cockroft y
Gault, o la utilización de nomogramas basados
en estas fórmulas. En todo caso si se detecta o
sospecha un posible descenso de función renal
la realización de aclaramiento de creatinina
con orina de 24 horas es lo más aconsejable,
puesto que ofrece una buena estimación de la
función renal medida con otros métodos, aun-
que en realidad la bondad de su ajuste se debe
al hecho de que la creatinina que se excreta
por el túbulo (cuando debería sólo filtrarse) se
compensa por un exceso en la determinación
de creatinina sérica al interferir otros cromóge-
nos. Su gran limitación es que tiende a infraes-
timar la función renal cuando la recogida de
orina es incompleta, aspecto que puede paliar-
se con información adecuada al paciente (es-
crita preferiblemente) y repetición de las deter-
minaciones.
A pesar de que el aclaramiento de creatinina es
el mejor estimador en la clínica habitual, no
existen estudios prospectivos en los que se haya
demostrado su capacidad predictiva de la evo-
lución cardiovascular, aunque muy probable-
mente permitirían establecer con mayor preci-
sión el pronóstico de estos pacientes.
Excreción urinaria de albúmina
La proteinuria es un indicador del aumento de
riesgo cardiovascular en los pacientes hiperten-
sos9. Pero, en general, la proteinuria acompaña
C. CAMPO ET AL—MARCADORES RENALES DE RIESGO CARDIOVASCULAR 367
TABLA 2
Definición de microalbuminuria
Tasa de excreción
20-200 g/min (orina nocturna)
30-300 mg/24 h
Cociente albúmina/creatinina
2,5-25 mg/mmol (Europa)
30-300 mg/g (USA)
Concentración de albúmina (primera orina de la
mañana)
30-300 mg/l
ya a una función renal disminuida. Por ello co-
bra creciente interés la más reciente descrip-
ción del valor pronóstico de la microalbuminu-
ria. El término microalbuminuria define una
elevación anormal de la excreción urinaria de
albúmina (EUA) en ausencia de proteinuria clí-
nica, tal como se mide por los métodos están-
dares de laboratorio en ausencia de infección
del tracto urinario o enfermedad aguda inclu-
yendo infarto de miocardio10.
La definición de microalbuminuria (tabla 2)
puede hacerse en función de la tasa de excre-
ción de 24 horas o en una recolección de orina
de la noche, o midiendo el cociente albúmi-
na/creatinina o la concentración de albúmina
en una muestra de orina de la mañana u obte-
nida en cualquier momento del día. La deter-
minación de la EUA en una muestra de primera
orina de la mañana constituye la prueba ideal
para la detección, y la recogida de la orina de
la noche puede ser la mejor elección para mo-
nitorizar la microalbuminuria.
En 1974, Parving et al 11 comunicaron el hallaz-
go de niveles elevados de EUA en pacientes hi-
pertensos esenciales insuficientemente tratados.
También comunicaron que la EUA se correla-
cionaba significativamente con los niveles de
presión arterial y descendían después de con-
trolar la presión arterial. Esta correlación ha si-
do confirmada por la mayoría de grupos11-13. La
correlación es más pronunciada cuando se rea-
liza entre UAE y los valores de presión arterial
ambulatoria14, especialmente para la presión
sistólica15. La microalbuminuria puede ser en-
contrada en más del 40 % de la población hi-
pertensa no tratada12, 16. La prevalencia de EUA
elevada aumenta con la edad y con la duración
y la severidad de la hipertensión15. El daño hi-
pertensivo en los órganos diana es más frecuen-
te en los pacientes microalbuminúricos17-20. Los
pacientes con EUA elevada tienen mayor masa
de ventrículo izquierdo19, 20 y una mayor preva-
lencia de retinopatía hipertensiva21. Además, la
presencia de microalbuminuria en pacientes
con hipertensión esencial se ha interpretado
Y LA HOMEOSTASIS DEL LÍQUIDO EXTRACELULAR8319
REVISIONES
como un marcador precoz de la disfunción vascu-
lar intrarrenal en hipertensión19, 22. En los pacien-
tes con microalbuminuria existe una abolición
de la capacidad de la vasculatura renal de va-
sodilatar en respuesta a la infusión intravenosa
de aminoácidos22 o a la inhibición de la ECA23.
Estos hallazgos podrían tener gran importancia
por dos razones: primero, por la existencia de
una vasoconstricción renal funcional desde fa-
ses muy precoces de la hipertensión esencial y
que contribuye al desarrollo de cifras elevadas
de presión arterial 24; segundo, porque la micro-
albuminuria puede ser un marcador de la pre-
sencia de nefroangiosclerosis19, 20.
Estudios iniciales25-28 indican que la microalbu-
minuria puede ser un fuerte predictor de la
mortalidad de origen cardiovascular. Además,
aunque se acepta 20 µg/min como límite de
normalidad, un reciente estudio encontraba
que el riesgo de enfermedad cardiovascular en
hipertensión arterial estaba elevado a un nivel
de EUA tan bajo como 15 µg/min17.
Sin embargo, no se puede concluir si la microal-
buminuria es un predictor con valor propio o si
lo importante es su asociación con otros facto-
res de riesgo. En este sentido se ha encontrado
una relación entre una EUA elevada con trigli-
céridos séricos aumentados, niveles bajos de
colesterol unido a lipoproteínas de alta densi-
dad, obesidad, intolerancia a la glucosa, resis-
tencia insulínica y niveles de ácido úrico18, 29.
También se ha descrito una asociación entre
hábito tabáquico, ingesta de alcohol y microal-
buminuria29, 30. Los pacientes con microalbumi-
nuria son más viejos y tienen predominante-
mente sexo masculino17, 18.
Una EUA elevada refleja, habitualmente, la
existencia de un paso glomerular de albúmina
aumentado que no puede ser reabsorbido por
el túbulo proximal. El incremento en la EUA
podría ser la consecuencia de una presión ca-
pilar intraglomerular aumentada que reflejaría
la existencia de una lesión glomerular intrínse-
ca que causa cambios en la barrera de filtra-
ción glomerular o podría ser consecuencia de
una alteración tubular que impidiera la normal
reabsorción de la albúmina filtrada. Se ha suge-
rido que la microalbuminuria puede represen-
tar la manifestación renal de una disfunción en-
dotelial vascular generalizada y genéticamente
condicionada, que puede subyacer tras la rela-
ción entre la EUA aumentada y el incremento
en el riesgo de enfermedad cardiovascular31, 32.
Además, la enfermedad vascular aterosclerótica
se asocia con el grado de permeabilidad renal
y transvascular sistémico para la albúmina33.
Algunos recientes hallazgos apoyan una rela-
ción eventual entre la microalbuminuria y la
disfunción endotelial: una correlación positiva
entre microalbuminuria y el anfígeno circulante
368 HIPERTENSIÓN. VOL. 17, NÚM. 8, 2000
del factor von Willebrand, hiperactividad del
factor Vll, fibrinógeno y lesión de la célula en-
dotelial 32, 34, 35. Sin embargo, cuando la función
endotelial fue evaluada directamente mediante
la acción vasodilatadora de la acetilcolina no
se encontró correlación con la EUA36.
Otros mecanismos podrían estar implicados en
la presencia de microalbuminuria en la hiper-
tensión esencial, como los cambios hemodiná-
micos renales debidos a la transmisión directa
al glomérulo de la presión sistémica aumenta-
da11, 37, 38, cambios en la permiselectividad del
filtro glomerular y/o insuficiente reabsorción tu-
bular de albúmina37 y daño estructural en el
glomérulo y arteriolas38.
En resumen, la microalbuminuria es un pre-
dictor independiente de la morbilidad y morta-
lidad cardiovascular tanto en hombres como
mujeres con hipertensión esencial 16, 25. Esto po-
dría estar relacionado con la frecuente asocia-
ción entre una EUA elevada y una serie de alte-
raci ones: di sfunci ón endotel i al , resi stenci a
insulínica, dislipemia, obesidad, hiperuricemia,
y sal sensibilidad18, 32, 34, 35, 39, 40. Todas estas alte-
raciones podrían facilitar el riesgo de arterioes-
clerosis y explicar la asociación entre EUA y el
riesgo de cardiopatía isquémica35.
Un reciente trabajo de Berton et al 41 describe
que el conocido aumento de EUA durante el
infarto agudo de miocardio predice la mortali-
dad intrahospitalaria, siendo esta información
pronóstica independiente de otros marcadores
clínicos. El aumento de EUA fue atribuido a un
incremento en la permeabilidad vascular como
parte del proceso i nfl amatori o agudo que
acompaña al infarto42.
La agregación de la microalbuminuria con otros
factores de riesgo cardiovascular (tabla 3) con-
tribuye a considerar que la microalbuminuria en
la hipertensión tiene un origen genético40, 43.
Por tanto, la microalbuminuria parece consti-
tuir un método simple y seguro para detectar
pacientes hipertensos con elevado riesgo car-
diovascular y de lesión renal.
Ácido úrico sérico
Hace más de cien años Davies ya describió las
complicaciones cardiovasculares de la gota,
TABLA 3
Factores conocidos que se asocian
a microalbuminuria en hipertensión esencial
Disfunción endotelial
Resistencia insulínica
Alteración de los niveles lipídicos
Mayor índice de masa corporal
Sensibilidad a la sal
REVISIONES

atribuyendo los cambios vasculares, cardíacos TABLA 4

y renales a la acumulación en sangre de ácido Clasificación de las hiperuricemias
úrico44. Posteriormente se comunicó que los
pacientes hipertensos con hiperuricemia pre- POR AUMENTO EN POR DISMINUCIÓN MECANISMO
LA PRODUCCIÓN DE EXCRECIÓN COMBINADO
sentaban tres veces más prevalencia de eventos
cardiovasculares comparados con los normouri- Primaria Primaria Déficit de glucosa-
cémicos45. Tradicionalmente, la hiperuricemia Déficit de HPRT Insuficiencia renal 6-fosfato
se ha relacionado con diferentes factores de ries- (S. de Lesch- Poliquistosis renal deshidrogenasa
go cardiovascular como la edad, la obesidad, la Nyhan) Diabetes insípida Déficit de
dislipemia, el sexo masculino, la enfermedad re- Sobreactividad de Hipertensión esencial fructosa-1-
nal o la arterioesclerosis46. Varios estudios de co- la PRPP sintetasa Acidosis láctica fosfato aldolasa
hortes habían demostrado previamente esta Procesos hemolíticos Cetoacidosis Consumo de
asociación, pero quedaba explicada por la rela- Enfermedades linfo y diabética alcohol
ción de la hiperuricemia con otros factores de mieloproliferativas Cetosis de inanición Shock
Policitemia vera Beriliosis
riesgo47-59. Sin embargo, dos reciente trabajos, Psoriasis Sarcoidosis
un anál i si s de l a U S N ati onal H eal th and Enfermedad de Paget Intoxicación por
Nutrition Survey (NHANES IlI)60 y el seguimien- Glucogenosis plomo
to de casi 8.000 hi pertensos l eves a tipos III-V-VII Hiperparatiroidismo
moderados61 sugieren que los niveles de ácido Rabdomiólisis Toxemia del
úrico sérico se asocian de forma independiente Ejercicio intenso embarazo
con la aparición de eventos cardiovasculares. Consumo de alcohol Síndrome de Bartter
Como se discutirá más adelante, a pesar de es- Obesidad Síndrome de Down
tas recientes evidencias se mantiene una gran Dieta rica en purinas Consumo de drogas
Salicilatos
controversia en este tema62. (>2 g/día),
El ácido úrico (AU) es el producto final común diuréticos, alcohol,
del metabolismo de las purinas (procedentes del levodopa,
catabolismo de las nucleoproteínas y de la etambutol,
transformación directa de las purinas endóge- pirazinamida,
nas) debido a la inactividad de la uricasa en los isoniazida,
humanos. A pH fisiológico circula en forma di- ciclosporina
sociada como urato, algo más soluble y filtrado
libremente por los riñones, excretándose defini- HPRT: hipoxantina fosforribosil transferasa82.
tivamente alrededor del 10 % del urato filtra-
do63. Aproximadamente un tercio es eliminado
por heces, vía que aumenta su importancia en la ción general, 25 %-30 % en hipertensos no trata-
insuficiencia renal 63. EI urato plasmático aumen- dos, 40 %-50 % si están tratados hasta el 75 % si
ta con la edad en mujeres postmenopáusicas y la hipertensión es maligna o se acompaña de in-
es más alto en hombres que en mujeres tal vez suficiencia renal 63, 64, 67. Sin embargo, esta preva-
por el efecto uricosúrico de los estrógenos64. La lencia tan elevada no ha sido confirmada en
propia definicion de hiperuricemia se encuen- una reciente evaluación efectuada por nuestro
tra en discusión. Desde un punto de vista epi- grupo, por lo que podría estar relacionada con
demiológico se considera el valor medio más la mayor frecuencia de formas severas de hiper-
dos desviaciones estándar de población sana: tensión que se atendían hace algunas décadas68.
6 mg/dl en mujeres premenopáusicas y 7 mg/dl Existen diversos mecanismos patogénicos que
en hombres63, 65. Sin embargo, tiende a consi- se han implicado en la hiperuricemia de los pa-
derarse como límite 7 mg/dl en ambos sexos, cientes hipertensos, como la enfermedad mi-
puesto que coincide con el valor de saturación crovascular renal, la isquemia intrarrenal y el
de urato en plasma a 37° C, cifras superiores daño tubulointersticial.
que representan supersaturación en sentido fisi- Messerli 69 describió que la hiperuricemia refle-
coquímico. Además en un reciente estudio epi- ja compromiso renal temprano en la hiperten-
demiológico en población sana el 95 % de los sión, ya que el aumento de urato sérico se aso-
sujetos tienen concentraciones séricas de urato cia con la disminución del flujo plasmático
< 7 mg/dl 66. renal y el aumento de las resistencias vascula-
En la tabla 4 se recogen las principales causas de res renales, sin cambios en el filtrado glomeru-
hiperuricemia. En la mayoría de las situaciones lar. La distribución de flujo intrarrenal en la ne-
que cursan con hiperuricemia se observa un tras- froangioesclerosis con lesión microvascular
torno en la eliminación renal de úrico52. La aso- induce hipoxia que aumenta la degradación de
ciación entre úrico e hipertensión fue descrita ATP, la producción de lactato y la xantino oxi-
hace más de 30 años45. La frecuencia de hiper- dasa. Así aumenta la producción local de ácido
uricemia oscila desde el 2 %-13 % en la pobla- úrico y disminuye su eliminación resultando en

C. CAMPO ET AL—MARCADORES RENALES DE RIESGO CARDIOVASCULAR 369

Y LA HOMEOSTASIS DEL LÍQUIDO EXTRACELULAR8319
REVISIONES
hiperuricemia64.
Además, la disminución de la excreción renal
de ácido úrico observada en los hipertensos se
correlaciona con aumento reabsortivo de sodio.
Por otro lado, la insulina aumenta la reabsor-
ción renal de sodio y disminuye el aclaramien-
to de ácido úrico a nivel del túbulo proximal.
Esto sugiere que la hiperuricemia podría ser un
marcador del aumento en la reabsorción renal
de sodio y de hiperinsulinismo70-72.
Algunas formas de HTA sensibles a la sal pue-
den ser el resultado de daño tubulointersticial
con disminución de la excreción renal de so-
di o, en l as que se observa hi peruri cemi a.
Muchas condiciones que cursan con hiperten-
sión como son la obesidad, envejecimiento, ra-
za negra, uso de ciclosporina, intoxicación por
plomo, asocian también hiperuricemia y enfer-
medad intersticial 64.
Las evidencias de la relación entre hiperurice-
mia y daño cardiovascular son extensas y de
muy diversas fuentes.
La correlación entre los niveles de urato sérico y la
vasculopatía coronaria se ha podido demostrar,
incluso mediante estudios angiográficos73.
En hombres con enfermedad cardíaca previamen-
te conocida, la existencia de hiperuricemia incre-
menta claramente la mortalidad cardiovascular58.
Algunos estudios que encuentran asociación en
hombres entre niveles plasmáticos de ácido úri-
co y enfermedad cardiovascular no ajustan sus
hallazgos al uso de diuréticos, índice de masa
corporal, presencia de diabetes o enfermedad
cardiovascular previa51, 52, 59, 74, 75.
El estudio de Honolulu 51 encuentra que esta
asociación se debilita después de excluir hom-
bres y uso de diuréticos. Un estudio sobre la
población del estudio Framingham52 el análisis
multivariante no demuestra aumento de la pre-
dicción de la hiperuricemia sobre el riesgo car-
diovascular cuando se incluye tensión arterial,
tabaquismo, edad, colesterol total.
El riesgo de muerte por enfermedad cardiovas-
cular y muerte por todas las causas que se en-
contró en mujeres asociado al ácido úrico en
un estudio70, se redujo sustancialmente después
de ajustar por edad y despareció por completo
en el análisis multivariante.
Los diuréticos aumentan los niveles de urato sé-
rico64, 65, 76 y hay estudios que los asocian con
riesgo cardiovascular77. En un análisis del estu-
dio SHEP76 se encontró además que aquellos
pacientes con el mayor grado de aumento de
AU plasmático asociado al uso de diuréticos
perdían el beneficio hipotensor de éstos.
Por todo ello, la asociación observada entre los
niveles de ácido úrico sérico y enfermedad car-
diovascular puede ser debida a confundentes
como hipertensión, uso de diuréticos, índice de
masa corporal, dislipemia, diabetes, enferme-
370 HIPERTENSIÓN. VOL. 17, NÚM. 8, 2000
dad cardiovascular preexistente o tabaquismo70.
En estudios previos, se describió la asociación
de la hiperuricemia con mayor vasoconstric-
ción renal y por tanto con un flujo plasmático
renal disminuido69. La existencia de vasocons-
tricción renal caracteriza las fases iniciales de
la lesión vascular renal de la hipertensión y se
correlaciona con la lesión de otros territorios
vasculares como la arterioesclerosis coronaria50.
Además, la nefroangioesclerosis frecuentemen-
te se acompaña del síndrome plurimetabólico
que acompaña la hipertensión78.
De hecho se ha propuesto que la hiperuricemia
puede representar la culminación de un síndro-
me multimetabólico, en el cual las alteraciones
de la hemodinámica renal, mediadas en parte
por insulina, a través de vasoconstricción renal
y mayor reabsorción de sodio y de ácido úrico
contribuirían a mantener la hipertensión arte-
rial y favorecer el desarrollo de lesión renal 53.
Una progresión de la lesión renal se acompa-
ñaría de mayores niveles de ácido úrico, cifras
superiores de presión arterial y repercusión car-
diovascular hipertensiva generalizada.
Si bien la hiperuricemia se asocia con la morbi-
mortalidad cardiovascular y no cardiovascu-
lar51, 59, 63, 74, se ha visto que esto se relaciona
con la presencia de otros factores de riesgo me-
jor establecidos, por lo que el AU pudiera tra-
tarse de un marcador de enfermedad vascular o
ser miembro de una constelación de anormali-
dades metabólicas, hemodinámicas, genéticas,
con una fisiopatología común.
Por otro lado, aunque se han hipotetizado posi-
bles mecanismos patogénicos del AU 79 no exis-
ten evidencias de su capacidad lesiva. De hecho
en el síndrome de Lesch-Nyhan, un trastorno
hereditario caracterizado por el déficit total del
enzima HPRT, se observa hiperuricemia, gota,
hiperuricosuria y trastornos neurológicos seve-
ros, pero no aumento de la incidencia de enfer-
medad cardiovascular65, 80, 81.
La acumulación de evidencias permite estable-
cer que la presencia de hiperuricemia se asocia
con peor pronóstico cardiovascular, y aunque
quizá no por el AU per se, resulta aconsejable
intensificar el control de los factores de riesgo
modificables. Sin embargo, no se dispone de
evidencias acerca de los posibles beneficios
cardiovasculares de la reducción de los niveles
de ácido úrico. Serán necesarios estudios pros-
pectivos para resolver la verdadera contribu-
ción de la hiperuricemia.
Bibliografía
1. London GM, Drúeke TB. Atehrosclerosis and arteriosclero-
sis in chronic renal failure. Kidnay Int 1995; 51:1.678-
1.695.
2. Shulman NB, Ford CE, Hall WD, Blaufox MD, Simon D,
REVISIONES
Langford HG, Schneider KA, en nombre del Hypertension
Detection and Follow-up Program Cooperative Group.
Prognostic value of serum creatinine and effect of treat-
ment of hypertension on renal function. Hypertension
1989; 13(suppl 1): 180-193.
3. Klag MJ, Whelton PK, Randall BL, Neaton JD, Brancati FL,
Ford CE, et al. Blood pressure and end-stage renal disease
in men. N Engl J Med 1996; 334:13-18.
4. Adams MR, Celermajer DS. Detection of presymptomatic
atherosclerosis: a current perspective. Clinical Science
1999; 97:615-624.
5. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlóf B, Elmfeldt D,
Julius S, et al, por el HOT Study Group. Effects of intensive
blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients
with hypertension: principal results of the Hypertension
Optimal treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998;
351:1.755-1.762.
6. Zanchetti A, Hansson L, en nombre de los investigadores
del HOT. The incidence of cardiovascular events in the hy-
pertensive patients of the Hypertension OptimaI Treatment
(HOT) study: effects of additional risk factors. (Resumen).
J Hypertens 1999; 17 (suppl 3):S86-S87.
7. Cockroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance
from serum creatinine. Nephron 1976; 16:13.
8. Shemesh O, Gilbezt H, Kriss JP, Myers BD. Limitations of
serum creatinine as a filtration marker in glomerulopathic
patients. Kidney Int 1985; 28:830-834.
9. Samuel sson O, Wi l hel msen L, El mfel dt D, Pennert K,
Wedel H, Wikstrand J, Berglund G. Predictors of cardiovas-
cular morbidity in treated hypertension: results from the
primary prevention trial in Göteborg, Sweden. J Hypertens
1985; 3:167-176.
10. Marshall SM. Screening for microalbuminuria: which mea-
surement? Diabetic Med 1991; 8:706-711.
11. Parvi ng H H , Jensen H AE, M ogensen CE, Evri n PE.
Increased urinary albumin excretion rate in benign essen-
tial hypertension. Lancet 1974; i:1.190-1.192.
12. Gerber LM, Shmukler C, Alderman MH. Differences in uri-
nary albumin excretion rate between normotensive and hy-
pertensive, white and nonwhite subjects. Arch Intern Med
1992; 152:373-377.
13. Redon J, Pascual JM, Miralles A, Sanz C, Gutiérrez M, Ros MJ,
et al. Microalbuminuria in essential hypertension. Med Clín
(Barc) 1991; 96:525-529.
14. Redon J, Liao Y, Lozano JV, Miralles A, Pascual JM, Cooper RS.
Ambulatory blood pressure and microalbuminuria in es-
senti al hypertensi on: rol e of ci rcadi an vari abi l i ty. J
Hypertens 1994; 12:947-953.
15. Palatini P, Graniero GR, Mormino P, Mattarei M, Sanzuol F,
Cignacco GB, et al. Prevalence and clinical correlates of
microalbuminuria in stage I hypertension. Results from the
Hypertension and Ambulatory reccording Venetia Study
(HARVEST Study). Am J Hypertens 1996; 9:334-341.
16. Bigazzi R, Bianchi S, Campese V, Baldari G. Prevalence of
microalbuminuria in a large population of patients with
mild to moderate essential hypertension. Nephron 1992;
61:94-97.
17. Jensen JS, Feldt-Rasmussen B, Borch-Johnsen K, Clausen P,
Appleyard M, Jensen G. Microalbuminuria and its relation
to cardiovascular disease and risk factors. A population-ba-
sed study of 1,254 hypertensi ve i ndi vi dual s. J H um
Hypertens 1997; 11:727-732.
18. Pontremoli R, Sofía A, Ravera M, Nicolella C, Viazzi F,
Tirotta A, et al. Prevalence and clinical correlates of micro-
albuminuria in essential hypertension. The MAGIC study.
Hypertension 1997; 30:1.135-1.143.
19. Agrawal B, Berger A, Wolf K, Luft F. Microalbuminuria
screening by reagent strip predicts cardiovascular risk in
hypertension. J Hypertens 1996; 14:223-228.
20. Cerasola G, Cottone S, Mule G, Nardi E, Mangano MT,
Andronico G, et al. Microalbuminuria, renal dysfunction
and cardiovascular complications in essential hyperten-
s i o n . Microalbuminuria is an early response following acute
J Hypertens 1996; 14:915-920.
21. Biesenbach G, Zazgornik J. High prevalence of hypertensi-
C. CAMPO ET AL—MARCADORES RENALES DE RIESGO CARDIOVASCULAR 371
ve retinopathy and coronary heart disease in hypertensive
patients with persistent microalbuminuria under short in-
tensive antihypertensive therapy. Clin Nephrol 1994; 41:
211-218.
22. Losito A, Fortunati F, Zampi I, del Favero A. Impaired renal
functional reserve and albuminuria in essential hyperten-
sion. Br Med J 1988; 296:1.562-1.564.
23. Minram A, Ribstein J, DuCalair G. Is microalbuminuria a
marker of early intrarenal vascular dysfunction in essential
hypertension? Hypertension 1994; 23 (part 2):1.018-1.021.
24. Ruilope LM, Lahera V, Rodicio JL, Romero JC. Are renal he-
modynamics a key factor in the development and mainte-
nance of arterial hypertension in humans? Hypertension
1994; 23:3-9.
25. Yudkin JS, Forrest RD, Jackson CA. Microalbuminuria as
predictor of vascular disease in non-diabetic subjects.
Islington Diabetes Survey. Lancet 1988; ii:530-533.
26. Damsgaard EM, Froland A, Jorgensen OD, Mogensen CE.
Microalbuminuria as predictor of increased mortality in el-
derly people. Br Med J 1990; 300:297-300.
27. Hahhner SM, Stern MP, Gruber MKK. Microalbuminuria-
potential markerfor increased cardiovascular risk factors in
nondiabetic subjects? Arteriosclerosis 1990; 10:727-731.
28. Winocour PH, et al. Microalbuminuria and associated car-
diovascular risk factors in the community. Atherosclerosis
1992; 93:71-81.
29. Mimran A, Ribstein J, DuCailar G, Halimi JM. Albuminuria
in normals and essential hypertension. J Diab Complic
1994; 8:150-156.
30. Ticket J, Vol S, Hallab M, Caces F, Marre M. Epidemiology
of microalbuminuria in a french population. J Diab Compl
1994; 8:294-295.
31. Stehouwer CD, Nauta JJ, Zeldenrust GC, Hackeng WH,
Donker AJ, den Ottolander GJ. Urinary albumin excretion,
cardiovascular disease, and endothelial dysfunction in
non-insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet 1992;
340:319-323.
32. Pedrinelli R, Giampietro O, Carmassi F, Melillo E, Dell’OI-
mo G, Catapano G, et al. Microalbuminuria and endothelial
dysfunction in essential hypertension. Lancet 1994; 344:14-18.
33. Jensen JS. Renal and systemic transvascular albumin leaka-
ge in severe atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol
1995; 15:1.324-1.329.
34. Kario K, Matsuo T, Kobayashi H, Matsuo M, Sakata T,
Miyata T, Shimada K. Factor Vll hyperactivity and endothe-
lial call damage are found in elderly hypertensives only
when concomitant with microalbuminuria. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 1996; 16:455-461.
35. Yudkin JS. Hyperinsulinaemia, insulin resistance, microal-
buminuria and the risk of coronary heart disease. Ann Med
1996; 28:433-438.
36. Taddei S, Virdis A, Mattei P, Ghiadoni L, Sudano I, Arrighi P,
et al. Lack of correlation between microalbuminuria and
endothelial function in essential hypertensive patients. J
Hypertens 1994; 13:357-365.
37. Ljungman S. Microalbuminuria in essential hypertension.
Am J Hypertens 1990, 3:956-960.
38. Ruilope LM, Alcázar JM, Rodicio JL. Renal consequences
of arterial hypertension. J Hypertens 1992; 10 (suppl 7):
S85-S90.
39. Wasada T, Katsumori K, Saeki A, Saito S, Omori Y. Urinary
albumin excretion rate is related to insulin resistance in
normotensive subjects with impaired glucose tolerance.
Diabetes Res Clin Pract 1997; 34:157-162.
40. Redon J, Liao Y, Lozano JV, Miralles A, Baldo E, Cooper RS.
Factors related to the presence of microalbuminuria in es-
sential hypertension. Am J Hypertens 1994, 7:801-807.
41. Berton G, Citro T, Palmieri R, Petucco S, De Toni R, Palatini P.
Albumin excretion rate increased during acute myocardial
i nfarcti on and strongl y predeci ts earl y mortal i ty.
Circulation 1997; 96:3.338-3.345.
42. Gosl i ng P, H ughes EA, Reynol ds JP, Fox JP.
myocardial infarction. Eur Heart J 1991; 12:508-513.
43. Basdevant A, Cassuto D, Gibault T, Raison J, Guygrand B.
Y LA HOMEOSTASIS DEL LÍQUIDO EXTRACELULAR8319
REVISIONES
Microalbuminuria and body fat distribution in obese sub-
jects. Int J Obes 1994, 18:806-811.
44. Davies NS, Jr. The cardiovascular and renal relations and
manifestations of gout. JAMA 1897; 29:261.
45. Breckenridge A. Hypertension and hyperuricemia. Lancet
1966; 1:15-18.
46. García Puig J, Ruilope LM. Uric acid as a cardiovascular
risk factor. J Hypertens 1999; 17:869-872.
47. Klein R, Klein BE, Cornni JC, Maready J, Cassel JC, Tyroler HA.
Serum uric acid. Its relationship to coronary heart disease
risk factors and cardiovascular disease, Evans County,
Georgia. Arch Intern Med 1973; 132:401-410.
48. The Coronary Drug Project Research Group. Serum uric
acid: Its association with other risk factors and with morta-
lity in coronary heart isease. J Chron Dis 1976; 29:557-569.
49. Persky VW, Dyer AR, Idris-Soven E, Stamler J, Shekelle RB,
Schoenberger JA, et al. Uric acid: a risk factor for coronary
heart disease? Circulation 1979; 59:969-977.
50. Fessel WJ. High uric acid as an indicator of cardiovascular
disease. lndependence from obesity. Am J Med 1980; 68:
401-404.
51. Yano K, Reed DM, McGee DL. Ten-year incidence of coro-
nary heart di sease i n the H onol ul u H eart Program.
Relationship to biologic and lifestyle characteristics. Amm J
Epidemiol 1984; 119:653-666.
52. Brand FN, McGee DL, Kannel WB, Stokes JD, Castelli WP.
Hyperuricemia as a risk factor of coronary heart disease:
The Framingham Study. Am J Epidemiol 1985; 121:11-18.
53. Bengtsson C, Lapi dus L, Stendahl C, Wal denstrom J.
Hyperuricemia and risk of cardiovascular disease and ove-
rall death. A 12-year follow-up of participants in the popu-
lation study of women in Gothenburg, Sweden. Acta Med
Scand 1988; 224:549-555.
54. Levine W, Dyer AR, Shekelle RB, Schoenberger JA, Stamler J.
Serum uric acid and 11.5-year mortality of middle-aged
w omen: fi ndi ngs of the Chi cago H eart Associ ati on
D etecti on Proj ect i n Industry. J Cl i n Epi demi ol 1989;
42:257-267.
55. W oo J, Sw ami nathan, Cockram C, Lau E, Chan A.
Association between serum uric acid and some cardiovas-
cular risk factors in a Chinese population. Postgrad Med J
1994; 70: 486-491.
56. Freedman D S, W i l l i amson D F, Gunter EW, Byers T.
Relation of serum uric acid to mortality and ischemic heart
disease. The NHANES I Epidemiologic Follow-up Study.
Am J Epidemiol 1995; 141:637-644.
57. Lee J, Sparrow D, Vokonas PS, Landsberg L, Weiss ST. Uric
acid and coronary heart disease risk: evidence for a role of
uric acid in the obesity-insulin resistance syndrome. The
Normative Aging Study. Am J Epidemiol 1995; 142:288-294.
58. Wannamethee SG, Shaper AG, Whincup PH. Serum urate
and the risk of major coronary heart disease events. Heart
1997; 78:147-153.
59. Lehto S, Niskanen L, Ronnemaa T, Laakso M. Serum uric
acid is a strong predictor of stroke in patients with non-in-
sulin-dependent diabetes mellitus. Stroke 1998; 29:635-639.
60. Fang J, Alderman MH. Serum uric acid and cardiovascular
mortality. The NHANES I epidemiologic follow-up study,
1971-1992. JAMA 2000; 283:2.404-2.410.
61. Alderman MH, Cohen H, Madhavan S, Kivlighn S. Serum
uric acid and cardiovascular events in successfully treated
hypertensive patients. Hypertension 1999; 34:144-150.
62. Hollenberg NK. Literature alert. Curr Hypertens Rep 2000;
2:5-8.
63. Dzielak DJ, Kivlighn SD. Emerging concepts in cardiovascu-
lar disease: should elevated serum uric acid be considered
372 HIPERTENSIÓN. VOL. 17, NÚM. 8, 2000
a risk factor?. Exp Opin Invest Drugs 1998; 7:1-5.
64. Johnson RJ, Kivl i ghn SD, Ki m YG, Suga S, Fogo AB.
Reappraisal of the pathogenesis and consequence of hipe-
ruricemia in hypertension, cardiovascular disease and renal
disease. Am J Kid Dis 1999; 33 (2):225-234.
65. Wortmann RL. Gout and others disorders of purine me-
tabolism. En: Harrison’s Principles of Internal Medicine.
McGraw-Hill, Inc., 1994: 2.079-2.088.
66. Mikkelsen WM, Dodge HJ, Vallkenburg H. The distribution
of serum uric acid values in a population unselected as to
gout or hyperuricemia: Tecumseh, Michigan, 1959-1960.
Am J Med 1965; 39:242-251.
67. Marín R. El ácido úrico como factor de riesgo cardiovascu-
lar. Hipertensión Clínica 1999; 3 (6):499-500.
68. Campo C, Segura J, Guerrero L, Vallejo OG, Alcázar JM,
Rodicio JL, Ruilope LM. ls the prevalence of hyperuricemia
decreasing? J Hypertens 1999; 17 (suppl 3):S56 (abstract).
69. M esserl i FH , Frohl i ch ED, Presl i nski GR, Suarez D H ,
Aristimuno GG. Serum uric acid in essential hypertension:
an indicator of renal vascular involvement. Ann Intern Med
1980; 93:817-821.
70. Culleton BF, Larson MG, Kannel WB, Levy D. Serum uric
acid and risk of cardiovascular disease and death: the
Framingham Heart Study. Ann Intern Med.
71. Cappuccio FP, Strazzullo P, Farinaro E, Trevisan M. Uric
acid metabolism and tubular sodium handling. Results
from a population-based Study. JAMA 1993; 270:354-359.
72. Facchi ni F, Chen YD I, H ol l enbeck CD, Reaven GM .
Relationship between resistance to insulin-mediated gluco-
sa uptake, urinary uric acid clearance and plasma uric acid
concentration. JAMA 1991; 266:3.008-3.011.
73. Hiyamuta K, Toshima H, Koga Y, Nakayama H, Yamaga A,
Shiraishi A, et al. Relationship between coronary risk factor
and arteriographic feature of coronary atherosclerosis. Jpn
Circ J 1990; 59:442-447.
74. Li ese AD, H ense H W, Low el H , D ori ng A, Kei l U .
Association of serum uric acid with incident myocardial in-
farction, all cause and CVD mortality in the MONICA
Augsburg cohort (abstract). Circulation 1998; 97:822.
75. Freedman D S, W i l l i amson D F, Gunter EW, Byers T.
Relation of serum uric acid to mortality and ischemic heart
disease. The NHANES I Epidemiologic Follow-up Study.
Am J Epidemiol 1995;14:637-644; 1999; 131 (1):7-13.
76. Franse LV, Pahor M, Di Bari M, Shorr Rl, War JY, Somes GW,
Applegate WB. Serum uric acid, its change with diuretic
use and ri sk of cardi ovascul ar events i n the Systol i c
Hypertension in the Elderly Program (SHEP). Orals.
77. Ames R, Hill P. Antihypertensive therapy and the risk of coro-
nary heart disease. J. Cardiovasc Pharmacol 1980; 4 (suppl 2):
S206- S212.
78. Ruilope LM, Campo C, Rodríguez-Artalejo F, Lahera V,
García-Robles R, Rodicio JL. Blood pressure and renal
function: therapeutic implications. J Hypertens 1996; 14:
1.259-1.263.
79. Ward HJ. Uric acid as an independent risk factor in the treat-
ment of hypertension. Lancet 1998; 352:670-671.
80. McKusick VA. Mendelian inheritance in man (sixth ed).
The Johns Hopkins University Press, 1983; 1.054.
81. Kelley WN, Wyngaarden JB. Clinical syndromes associated
with hipoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase defi-
ciency. En: Stanbury JB, ed. The metabolic basis of inherited
disease (fifth ed.). Mc Graw-Hill, Inc., 1983; 1.115-1.143.
82. Wortman RL. Gout and other disorders of purine meta-
bolism. En: Harrison’s Principles of Internal Medicine.
McGraw-Hill, Inc., 1994; 2.080.