Investigación

Bases moleculares de la herencia

¿Qué es las bases moleculares de la herencia?

Es un proceso semicon-servativo por el cual cada una de las moléculas
hijas contiene una cadena de la molécula progenitora y una cadena recién
formada.

La biología molecular es la rama de la biología que tiene como objetivo el

estudio de los procesos que se desarrollan en los seres vivos desde un
punto de vista molecular. En su sentido moderno, la biología molecular
pretende explicar los fenómenos de la vida a partir de sus propiedades
macromoleculares.
La comprensión de las bases moleculares de la herencia juega un rol
esencial en la interpretación de las enfermedades genéticas. El
diagnóstico, pronóstico y seguimiento de estas enfermedades no son solo
del interés de los genetistas clínicos sino también de obstetras-
ginecólogos, pediatras, perinatólogos, oncólogos, hematólogos, médicos
familiares y otros.
Diversos tipos de variantes genómicas han sido descritas debido al
desarrollo y expansión de las técnicas moleculares y se ha explicado su
contribución a las enfermedades en humanos, a las variaciones normales
del fenotipo y a la evolución de los humanos como especie.
El estudio de las bases moleculares y cromosómicas de la herencia le
brinda al cursistas las herramientas para enfrentar todo este aval de
nuevos conocimientos en el campo de la biología molecular.
¿Cómo son y cómo funcionan las moléculas de la herencia?
¿Cuáles son las moléculas de la herencia? El ADN es la molécula de la
herencia, los genes son moléculas de ADN (ácido desoxirribonucleico).
Almacena la información genética y, por tanto, tiene una función
fundamental en los fenómenos de la reproducción y de la trasmisión de
caracteres hereditarios. La molécula de ADN es una larga cadena formada
por la unión de muchos nucleótidos. Cada nucleótido está constituido por
tres moléculas menores: - Desoxirribosa - Base nitrogenada - Ácido
fosfórico. En la cadena de ADN se alternan la desoxirribosa y los ácidos
fosfóricos. Las bases nitrogenadas quedan colgando de las desoxirribosas.

La genética molecular se ocupa de la naturaleza de los genes y de su

expresión. Los genes están compuestos por moléculas de ADN que se
replican antes de la mitosis. Cada una de las copias originadas en esta
replicación contiene la información necesaria para el desarrollo del nuevo
ser; por tanto, lo que se hereda es fundamentalmente ADN, una molécula
informativa. Las funciones del ADN son la conservación y la transmisión de
la información, funciones ambas que requieren energía ya que, desde el
punto de vista termodinámico, la información es orden, es decir, entropía
negativa. La expresión de los genes, el fenotipo, es, en última instancia,
una o varias proteínas que desempeñan unas funciones específicas, las
cuales dependen de su forma, de su conformación. Esta se halla
determinada por la secuencia de aminoácidos que la componen y la
secuencia de aminoácidos está determinada a su vez por la secuencia de
nucleótidos del ADN. Los genes son fragmentos de ADN que se
expresan cuando la información que contienen se traduce para formar
proteínas con una función biológica específica.

¿Que es el ADN?
El ácido desoxirribonucleico, conocido también por las siglas ADN, es un
ácido nucleico que contiene las instrucciones genéticas usadas en el
desarrollo y funcionamiento de todos los organismos vivos y algunos virus;
también es responsable de la transmisión hereditaria.
¿Que es la herencia?
Del ADN vine concepto de la herencia es el proceso por el cual la
información genética se transmite de padres a hijos. Es por esto que
los miembros de la misma familia tienden a tener características similares.
De hecho, cada persona tiene dos genomas. Un genoma es un conjunto
completo de instrucciones genéticas de un organismo.

El descubrimiento de que el ADN era la molécula portadora de

la información ge nética ha sido la revolución de la biología del siglo xx.

Hoy sabemos que la molécula que contiene la información de las

características biológicas de los seres vivos es el ADN. Sin embargo, la
demostración de que este ácido nucleico constituía el material hereditario
sólo fue posible gracias a la paciente labor de investigación de muchos
científicos durante la primera mitad del siglo xx.

Antes de que se identificara la molécula portadora del mensaje genético,

ya se sabía que ésta debía cumplir ciertos requisitos:

- Tenía que ser químicamente estable para que la información contenida

en la molécula no sufriera alteraciones.
- Debía ser capaz de replicarse y originar copias de sí misma que pasaran
a las células hijas durante la división celular, asegurando de esta manera
la pervivencia de la información biológica de una célula determinada en su
estirpe.
- Era necesario, además que esa información pudiera transmitirse de una
generación a otra para permitir que las características biológicas pasaran a
la descendencia.
- Por último, aunque fuera químicamente estable, la molécula debía ser
susceptible de sufrir cambios que posibilitaran la aparición de cierta
variabilidad a fin de poder explicar la evolución de los seres vivos.
Aunque el ADN ya se conocía desde su descubrimiento en 1869 por el
científico suizo Friedrich Miescher, se consideraba que eran las proteínas,
y no el ADN, las portadoras de la información genética.

No obstante, el descubrimiento de que los cromosomas se dividían y

transmitían durante la división celular en las células eucariotas, permitió
comprobar que ambos componentes cromosómicos (ADN y proteínas)
cumplían los requisitos citados.

Ya en 1928, en el curso de sus experimentos con la

bacteria Streptococcus pneumoniae, agente causal de la neumonía,
Frederick Griffith demostró que la capacidad biológica de producir una
cápsula (hecho que determina la virulencia de las bacterias) podía ser
adquirida de otra cepa por medio de una sustancia, aún no identificada, a
la que se denominó «factor transformante».

Experimentos de Griffith sobre la transformación bacteriana.

En 1944, Oswald T. Avery, Maclyn McCarty y Colin MacLeod observaron
que la capacidad transformante de las cepas virulentas de Streptococcus
pneumoniae desaparecía cuando se agregaban enzimas que destruían el
ADN. Dedujeron de este hecho que el factor transformante era la molécula
de ADN.

Existían, además, otros indicios que apoyaban esta idea. Por una parte, se
había comprobado que la cantidad de ADN era la misma para todas las
células somáticas de los individuos de una determinada especie, mientras
que los gametos sólo tenían la mitad. Así mismo, los estudios de Erwin
Chargaff sobre las similitudes en las proporciones de bases nitrogenadas
presentes en el ADN de los individuos de la misma especie parecían
confirmar la relación existente entre esta molécula y la información
genética.

La prueba definitiva fue obtenida en 1952 por Alfred Hershey y Martha

Chase, quienes demostraron de forma concluyente que el ADN, y no una
proteína, era el material genético del bacteriófago T2. Al año siguiente,
James Watson y Francis Crick elaboraron su famoso modelo de doble
hélice para explicar la estructura de la molécula del ADN.

REPLICACIÓN DEL ADN.

El ADN debe transmitirse fielmente a las células hijas. Por tanto debe
formar copias exactas de sí mismo. Este proceso se conoce como
Replicación o Duplicación del ADN. Se propusieron varias hipótesis de los
posibles procedimientos de la duplicación:
a) CONSERV ATIVA: La cadena original se mantiene y se sintetiza otra
nueva.
b) SEMICONSERVATIVA: Propuesta por Watson y Crick. La doble hélice
se separa y se fabrica una nueva hebra para cada una. De esta manera,
cada célula hija conserva una hebra original de la célula madre y una
hebra nueva recién sintetizada.
c) DISPERSIVA: Las células hijas reciben fragmentos nuevos y antiguos
al azar
Los experimentos de MESELSON y STAHL en 1957 demostraron que la
hipótesis correcta era la SEMICONSERVATIVA.

ADN y cromosomas.

Los cromosomas son estructuras cilíndricas que representan el grado más

elevado de empaquetamiento del ADN y, por tanto, de la cromatina en la
célula. Durante la metafase, cada cromosoma está formado por dos
estructuras idénticas, llamadas cromátidas, que confieren al cromosoma
la característica apariencia simétrica en X. Las cromátidas están unidas
entre sí por una región denominada centrómero o constricción
primaria, llamada así porque aparece como un estrechamiento
(constricción) del cromosoma. En el centrómero se encuentra
el cinetocoro, que es la región del cromosoma por la que éste se une al
huso mitótico. Las partes del cromosoma a cada lado del centrómero se
denominan brazos. Según la posición del centrómero los cromosomas se
clasifican en:
- Telocéntricos: el centrómero se sitúa en un extremo del cromosoma, de
manera que puede decirse que éste posee un único brazo.
- Subtelocéntrico o acrocéntrico: uno de los brazos es mucho más corto
que el otro.
- Submetacéntrico: hay cierta diferencia, aunque no mucha, de longitud
entre los brazos.
- Metacéntrico: los brazos son prácticamente iguales.

Además del centrómero, se observan otros estrechamientos que son

denominados constricciones secundarias. Se sabe que alguna de ellas
constituye el organizado nucleolar.
El segmento final de cada cromátida es denominado telómero. Los
telómeros parecen estar relacionadas con la estabilidad de los
cromosomas. En ocasiones, un segmento final de la cromátida puede
aparecer casi separado del resto por una constricción secundaria,
recibiendo el nombre de satélite, o simplemente sat.
Concepto de gen.

Un gen es un segmento de ADN que contiene la información necesaria

para que, al ser transcrito y traducido, se sintetice una cadena
polipeptídica.
A principios de siglo Garrod descubrió que ciertas enfermedades (como la
alcaptonuria) estaban producidas por defectos metabólicos. Además, eran
heredables de padres a hijos. En 1948 Beadle y Tatum emitieron la teoría
de "un gen ---- un enzima ". Dedujeron que al fallar un gen (y faltar, por
tanto un enzima) la ruta metabólica queda bloqueada en aquella sustancia
sobre la que el enzima debería actuar.

Debido a que hay enzimas formados por más de una cadena polipeptídica
se prefiere formular la teoría "un gen ---- un polipéptido". Actualmente se
sabe que los genes pueden ser discontinuos y constar de fragmentos de
información dispersos a lo largo de la molécula de ADN (exones e
intrones).

Gregor Mendel ya hablaba de “factores hereditarios” que se transmiten de

generación en generación sin mezclarse ni alterarse y daban lugar a los
caracteres de los individuos (genes). A principios de siglo, el conocimiento
de los cromosomas y de los mecanismos de la mitosis y de la meiosis
permitió deducir a Morgan que los genes se alojaban en los cromosomas.
Éstos se transmiten íntegros de generación en generación, y cada
individuo recibe un juego de cromosomas del padre y otro de la madre,
que al transmitirlos a la descendencia vuelven a separarse y pasan a
individuos distintos. Los individuos diploides tienen un par de genes para
regir cada carácter, uno aportado por el padre y otro aportado por la
madre. El carácter que poseerá el individuo dependerá de la interacción
entre ambos genes, que ahora se llaman alelos.

Puede ocurrir que un alelo se exprese y otro no (dominante y recesivo:

Herencia dominante) o que el carácter expresado sea intermedio al
expresado por cada alelo (herencia intermedia).

A veces un carácter está codificado por más de una pareja de

genes: alelismo múltiple. Otros genes, en homocigosis, producen la
muerte del individuo que los posee, normalmente en estado
embrionario: genes letales. Algunos caracteres son el resultado de la
interacción entre dos o más genes, que pueden cooperar o modificar
mutuamente su acción: interacción génica o epistasis .

Conservación de la información: replicación del ADN.

El ADN portador de la información genética debe transmitirse fielmente a

cada una de las células hijas obtenidas tras la división celular. Por tanto,
antes de producirse ésta, es imprescindible que el ADN pueda formar
réplicas exactas de sí mismo para disponer de dos copias iguales. Este
proceso, conocido como replicación o autoduplicación, resulta
fundamental para asegurar que todas las células de un organismo
pluricelular mantienen la misma identidad.

Cuando Watson y Crick elaboraron su modelo de doble hélice en 1953,

indicaron también cuál podría ser el mecanismo para llevar a cabo la
replicación del ADN: separación de las dos cadenas y síntesis de la
cadena complementaria de cada una de ellas. Sin embargo, otros
investigadores plantearon distintas hipótesis que dieron lugar a tres
posibles formas de replicación:

- Conservativa . La doble cadena original se mantiene y se sintetiza otra

completamente nueva.
- Semiconservativa . Es la propuesta por Watson y Crick. Una de las
hebras de cada doble hélice procede de la original, mientras que la otra se
sintetiza nuevamente.
- Dispersiva . En cada doble hélice existen fragmentos de la original y
fragmentos nuevos.
 Poco después, Matthew Meselson y Franklin Stahl demostraron
experimentalmente que la hipótesis correcta era la semiconservativa.
Herbert Taylor confirmó, 63 J. Cairns visualizó el proceso en
MECANISMO DE LA REPLICACIÓN

El mecanismo de la replicación es un proceso que ocurre una sola vez

en cada generación celular, durante la fase S del ciclo celular.
El principio de la replicación según el cual cada cadena de la doble hélice
de ADN sirve como molde para la formación de una nueva cadena, es
relativamente simple; sin embargo, el proceso real es considerablemente
complejo. Para su estudio se pueden diferenciar las siguientes etapas:
Inicio de la replicación
- La iniciación siempre comienza con una secuencia específica de
nucleótidos conocida como origen de la replicación; requiere enzimas
llamadas helicasas, las cuales rompen los enlaces de hidrógeno que
mantienen unidas las bases complementarias, abriendo así la doble hélice.
- La separación de las cadenas, provoca superenrollamientos en las zonas
vecinas, por lo que existen otras enzimas,
las topoisomerasas o girasas que rebajan la tensión.
- Una vez separadas las dos cadenas, unas proteínas de unión a cadena
simple (proteínas ssb) se unen a las hebras individuales, manteniéndolas
separadas y evitando que se retuerzan.
Formación de las nuevas hebras
- Ahora bien, para que se forme una nueva cadena no es suficiente que
esté presente la cadena vieja que sirve de molde, sino que debe estar
presente el inicio de la nueva cadena; este inicio lo proporciona un
fragmento de ARN llamado cebador (sintetizado por una ARN primasa,
acoplado mediante una ARN-polimerasa y retirado por una ADN
polimerasa), los cuales son reconocidos por las ADN polimerasas que se
ponen a sintetizar la nueva cadena de ADN.
La síntesis real de las nuevas cadenas es catalizada por un grupo de
enzimas conocidas como ADN polimerasas, que van añadiendo los
nucleótidos uno a uno. La zona donde ocurre la replicación se observa al
microscopio electrónico como un ojo o burbuja de replicación; estos
segmentos de ADN en replicación se denominan replicones. En los
extremos de la burbuja las cadenas forman una estructura en «Y»
conocida como horquilla de replicación.
Como la replicación sólo ocurre en un sentido y las dos cadenas del ADN
son antiparalelas, se planteaba un problema sobre cómo se efectuaría la
replicación en los dos brazos de la horquilla

Así, aunque en la replicación resulta fundamental mantener la fidelidad del

mensaje genético en la síntesis de nuevas copias de ADN, se deja siempre
un pequeñísimo margen a la aparición de variaciones que contribuyen a
los cambios evolutivos.

Expresión de la información genética: transcripción y traducción. El

código genético.

El ADN contiene información para que los aminoácidos se unan y formen

las proteínas. Sin embargo, dado que la síntesis de proteínas se realiza en
los ribosomas (situados en el citoplasma) y que el ADN se halla en el
núcleo, del que no sale, se hace necesaria la existencia de alguna
molécula que actúe como intermediario entre el ADN y los ribosomas. Este
papel de intermediario lo realiza un tipo de ARN, el ARN
mensajero (ARNm). El proceso de formación de los ARN se
denomina transcripción.
Con la información contenida en la molécula de ARNm se puede sintetizar
una cadena polipeptídica en un proceso denominado traducción que
ocurre en los ribosomas. En este proceso intervienen otros tipos de ARN,
el ARN ribosómico (ARNr), componente fundamental de los ribosomas, y
el ARN de transferencia (ARNt), que transporta los aminoácidos hasta los
ribosomas.

EL CODIGO GENÉTICO

Una vez obtenida una copia del mensaje genético en forma de cadena de
ARNm, ésta dirige la síntesis de proteínas en los ribosomas. Para ello,
estos orgánulos interpretan la secuencia concreta de nucleótidos existente
en la molécula de ARNm como la información necesaria para la unión de
los aminoácidos precisos para constituir la proteína específica.
Consiste, pues, en una equivalencia entre dos polímeros específicos. Uno
de ellos, el ARN, tiene dispuestas sus bases nitrogenadas en una
secuencia concreta que contiene la información que determina el orden en
que han de engancharse los sucesivos aminoácidos que forman la cadena
polipeptídica. Por tanto, los ARNm con secuencias de bases nitrogenadas
distintas llevan información para la síntesis de proteínas diferentes.
El código genético es, en definitiva, la clave que permite la traducción del
mensaje genético a su forma funcional, las proteínas.
Este código genético presenta unas características que ayudan al
cumplimiento de su función:
- Es universal. El código es compartido por todos los organismos
conocidos, incluyendo los virus; así, por ejemplo, el codón UUG codifica
para el aminoácido leucina tanto en los procariontes como en los
eucariontes, lo mismo que ocurre con todos los codones. Este hecho
indica que el código ha tenido un solo origen evolutivo.
Gracias a la genética molecular, recientemente se ha descubierto
que esta universalidad tiene excepciones: concretamente, las
mitocondrias y algunos protozoos, como Tetrahymena, utilizan un código
genético ligeramente diferente.
- Es degenerado. Este término indica que la mayor parte de los
aminoácidos, a excepción de la metionina y el triptófano, están codificados
por más de un codón.
Los distintos codones que codifican para un mismo aminoácido se
denominan codones sinónimos; esto supone una ventaja, ya que en el
caso de que se produzcan cambios en algún nucleótido, es decir, que haya
mutaciones, no se tiene por qué alterar el orden de los aminoácidos que
forman una proteína.
- No presenta imperfección. Ningún codón codifica más de un
aminoácido; lo contrario conllevaría problemas considerables, pues a partir
de un gen se sintetizarían proteínas diferentes.
- Carece de solapamiento. Los tripletes de bases se hallan dispuestos de
manera lineal y continua, sin que entre ellos existan comas ni espacios y
sin que compartan ninguna base nitrogenada. Su lectura se hace en un
solo sentido (5'®3'), desde el codón que indica el comienzo de la proteína
hasta el que indica su final. Sin embargo, existe la posibilidad de que un
mismo ARNm contenga varios codones de iniciación. Esto significaría que
se podrían realizar varias fases de lectura y se sintetizaría más de un
polipéptido.

Alteraciones de la información genética.

El material genético no se mantiene inmutable generación tras generación;

de forma inesperada y aleatoria, se producen alteraciones en el ADN
(mutaciones) que pueden tener importantes consecuencias para el
individuo en el que se manifiestan o pasar inadvertidas. Estas alteraciones,
por otra parte, pueden ser negativas para el individuo, pero enormemente
ventajosas para la especie a la que pertenece, ya que permiten aumentar
la variabilidad genética, sin la cual no habría sido posible la evolución de
los seres vivos por selección natural.

Concepto de mutación.

En 1901, Hugo de Vries creó el término mutación para referirse a los

cambios repentinos aparecidos en individuos de la especie
vegetal Oenothera lamarckiana con la que estaba trabajando. Sin
embargo, el verdadero estudio genético de las mutaciones no comenzó
hasta 1943, con las investigaciones de Salvador Luria y Max Delbrück, que
contribuyeron de manera decisiva al esclarecimiento de sus causas y de
su importancia biológica.
Las repercusiones biológicas de las mutaciones se derivan de la alteración
que se produce en la secuencia de bases nitrogenadas del ADN, que se
traduce, a su vez, en un cambio en la secuencia de los aminoácidos que
constituyen la proteína correspondiente. De esta forma, la proteína
codificada por ese ADN puede cambiar su función biológica o actuar
incorrectamente. Si el segmento de ADN alterado corresponde a una zona
reguladora, se puede modificar la expresión de otros genes.
Hoy se conoce perfectamente el papel que desempeñan las mutaciones en
numerosos procesos biológicos, desde la evolución de las especies hasta
el desarrollo del cáncer. Además, los individuos mutantes constituyen una
valiosa fuente de información en multitud de trabajos de investigación
sobre el material genérico.

MUTACIONES GENICAS

Las mutaciones génicas son las que alteran la secuencia de nucleótidos de

un solo gen, por lo que se denominan puntuales. Se pueden distinguir dos
tipos de mutaciones génicas: las sustituciones de bases y las mutaciones
por corrimiento de la pauta de lectura.
 Sustituciones de bases
Suponen alrededor del 20% de las mutaciones génicas. Consisten en el
cambio de una base del ADN por otra. Pueden ser:
- Transiciones. Si se sustituye una base púrica por otra púrica o bien una
pirimidínica por otra pirimidínica.
- Transversiones. Si la sustitución es de una base púrica por otra
pirimidínica, o viceversa.
Cualquiera de estas mutaciones afecta a uno solo de los nucleótidos y
solo un triplete de bases es el que se ve afectado. Como el código
genético es degenerado, el triplete puede sustituirse por otro que codifique
al mismo aminoácido, de modo que la mutación no afectara al individuo y
sería entonces una mutación silenciosa.
Por otra parte, puede que el nuevo triplete codifique otro aminoácido
diferente. En este caso, salvo que sea un aminoácido que conforman el
centro activo de una proteína, no tienen graves consecuencias. Si la
mutación ocurre en el codón de terminación, se producirá una proteína
más larga, hasta que aparezca un nuevo codón de terminación. Si la
mutación crea un codón de terminación antes del lugar apropiado, se
formará una proteína más corta.
En algún caso se puede producir una proteína que mejore a la
original, y entonces el portador tendrá una ventaja que podrá transmitir a
sus descendientes.
 Mutaciones por corrimiento de la pauta de lectura

Se denominan inserciones y deleciones si consisten en la adición o en la

pérdida de algún nucleótido en la molécula de ADN, respectivamente. A
partir del punto en el que inserción o deleción varían todos los tripletes de
bases, por ello se dice que estas mutaciones provocan un corrimiento de
la pauta de lectura. Cuando el gen afectado se traduce produce una
proteína completamente diferente.

Mutaciones numéricas, etc. (Explicado clase anterior)