Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.

com

Serie de magistrales

Diferencias en las manifestaciones del síndrome de Marfan, síndrome de

Ehlers-Danlos y síndrome de Loeys-Dietz

Josefina AN Meester1, Aline Verstraeten1, Dorien Schepers1, Maaike Alaerts1, Lut Van Laer1, Bart
L.Loeys1,2

1 Centro de Genética Médica, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de Amberes y Hospital Universitario de Amberes, Amberes, Bélgica;

2Departamento de Genética, Centro Médico de la Universidad de Radboud, Nijmegen, Países Bajos

Correspondencia a:Bart L. Loeys. Centro de Genética Médica, Universidad de Amberes, Hospital Universitario de Amberes, Prins Boudewijnlaan 43/6, 2650 Amberes,
Bélgica. Correo electrónico: bart.loeys@uantwerpen.be.

En las últimas décadas se han descrito muchos trastornos hereditarios del tejido conjuntivo (HCTD, por sus siglas en inglés).

Estos síndromes a menudo afectan el tejido conectivo de varios sistemas de órganos, incluidos el corazón, los vasos sanguíneos,

la piel, las articulaciones, los huesos, los ojos y los pulmones. El descubrimiento de estos HCTD fue seguido por la identificación

de mutaciones en una amplia gama de genes que codifican proteínas estructurales, enzimas modificadoras o componentes de

la vía de señalización de TGFβ. Tres ejemplos típicos de HCTD son el síndrome de Marfan (MFS), el síndrome de Ehlers-Danlos

(EDS) y el síndrome de Loeys-Dietz (LDS). Estos síndromes muestran cierto grado de superposición fenotípica de características

cardiovasculares, esqueléticas y cutáneas. El MFS se caracteriza típicamente por manifestaciones cardiovasculares, oculares y

esqueléticas y es causado por mutaciones heterocigóticas enFBN1, que codifica la proteína fibrilina-1 de la matriz extracelular

(MEC). El fenotipo cardiovascular más común involucra aneurisma aórtico y disección en los senos de Valsalva. LDS es causado

por mutaciones enTGBR1/2,SMAD2/3, oTGFB2/3, todos codificantes de componentes de la vía de señalización de TGFβ. LDS se

puede distinguir de MFS por la presencia única de hipertelorismo, úvula bífida o paladar hendido, y aneurisma y tortuosidad

aórtica y arterial generalizada. En comparación con MFS, las manifestaciones cardiovasculares de LDS tienden a ser más graves.

Por el contrario, no se informa ninguna asociación entre LDS y la presencia de ectopia lentis, una característica distintiva clave

de MFS. Las características superpuestas entre MFS y LDS incluyen escoliosis, pie plano, deformidad torácica anterior,

neumotórax espontáneo y ectasia dural. El SED se refiere a un grupo de trastornos del tejido conjuntivo clínica y genéticamente

heterogéneos y todos los subtipos se caracterizan por anomalías variables de la piel, los ligamentos y las articulaciones, los

vasos sanguíneos y los órganos internos. Las características típicas de presentación incluyen hiperlaxitud articular,

hiperextensibilidad de la piel y fragilidad de los tejidos. Hasta una cuarta parte de los pacientes con SED presentan enfermedad

aneurismática aórtica. La última nosología de SED distingue 13 subtipos. Muchas características fenotípicas muestran

superposición entre los diferentes subtipos, lo que dificulta el diagnóstico clínico y destaca la importancia de la confirmación del

diagnóstico molecular.

Palabras clave:Trastornos hereditarios del tejido conjuntivo (HCTD); síndrome de Marfan (MFS); síndrome de Loeys-Dietz (LDS);

síndrome de Ehlers-Danlos (EDS); manifestaciones clínicas

Enviado el 1 de julio de 2017. Aceptado para su publicación el 9 de octubre de

2017. doi: 10.21037/acs.2017.11.03

Ver este artículo en:http://dx.doi.org/10.21037/acs.2017.11.03

Introducción Es una estructura altamente organizada, compuesta por varias

proteínas y polisacáridos. Proporciona estructura y apoyo a las
Hasta la fecha, se han descrito más de 200 trastornos hereditarios del tejido conectivo

(HCTD, por sus siglas en inglés), que afectan el tejido conectivo de varios sistemas de
células circundantes y participa en la diferenciación, la adhesión

órganos, incluidos el corazón, los vasos sanguíneos, los huesos, los ojos, la piel, las celular y la comunicación de célula a célula. Además, se cree que
articulaciones y los pulmones. La matriz extracelular (MEC) las proteínas de la MEC también proporcionan

© Anales de Cirugía Cardiotorácica. Reservados todos los derechos. www.annalscts.com Cirugía Cardiotorácica Ann2017;6(6):582-594
Anales de cirugía cardiotorácica, Vol 6, No 6 Noviembre 2017
un papel regulador en el secuestro de citocinas, por ejemplo, el
factor de crecimiento transformante beta (TGFβ).
Durante las últimas décadas, se han identificado muchos
genes como causa de HCTD. Estos genes codifican proteínas
estructurales (p. ej.,FBN1,COL1A1,COL3A1, COL5A1,BGN),
enzimas modificadoras (p. ej.,ADAMTS2, PLOD1), o
componentes de las vías de señalización de TGFβ (p. ej.,
SMAD2/3,TGFBR1/2yTGFB2/3) (1). Sin embargo, estos genes
no explican todos los pacientes con HCTD y muchos genes
aún esperan su descubrimiento.
El síndrome de Marfan (MFS), el síndrome de Ehlers-Danlos (EDS)
y el síndrome de Loeys-Dietz (LDS) son ejemplos de HCTD que
muestran cierta superposición clínica con respecto a las
características cardiovasculares, esqueléticas, craneofaciales,
oculares y cutáneas. Dentro de este manuscrito, se discuten las
manifestaciones clínicas únicas y comunes de estos síndromes.
síndrome de Marfan
El SMF fue descrito por primera vez por Antoine Bernard-Jean Marfan en
1896. La prevalencia varía de 1,5 a 17,2 por 100.000 individuos (2) y el
fenotipo se caracteriza principalmente por manifestaciones
cardiovasculares, oculares y esqueléticas. El fenotipo cardiovascular más
común involucra el aneurisma aórtico en los senos de Valsalva, que
podría evolucionar hacia la disección y ruptura aórtica si no se detecta y
se asocia con altas tasas de mortalidad. Sin embargo, el primer síntoma
de presentación de los pacientes con MFS se debe más frecuentemente a
características no aórticas, incluidas características esqueléticas,
oftalmológicas o pulmonares.
Genética y patogenia
En 1991,FBN1Las mutaciones fueron identificadas como la causa
genética de MFS (3). MFS típicamente tiene un patrón de herencia
autosómico dominante y es causado por mutaciones heterocigotas
enFBN1. Sin embargo, en casos muy raros, se han identificado
mutaciones homocigóticas o heterocigóticas compuestas (4).
Aproximadamente el 95% de los probandos de Marfan se explican
por FBN1mutaciones y hasta ahora se han descrito más de 1.800
mutaciones diferentes. En alrededor de un tercio de los pacientes,
unde novo la mutación es la causa de la enfermedad (5). La
anteriormente llamada forma neonatal de MFS (nMFS) generalmente
es causada por mutaciones en la parte media delFBN1gen, exones
24-32, que comprende el dominio 3 similar a la proteína de unión del
factor de crecimiento transformante beta hasta el dominio 18 similar
al factor de crecimiento epidérmico de unión al calcio. Aunque esta
forma neonatal de SMF se consideraba una entidad separada en el
pasado, ahora se considera como el extremo más severo del MFS
© Anales de Cirugía Cardiotorácica. Reservados todos los derechos.
583
espectro, mortalidad infantil asociada (6,7).
FBN1codifica la proteína fibrilina-1, un componente importante
de la MEC. Tiene una función tanto estructural como reguladora. Por
su función estructural, la fibrilina-1 está incrustada en la MEC como
componente de las microfibrillas. Las mutaciones en la fibrilina-1 no
solo provocan el debilitamiento de la estructura de la MEC, sino que
también influirán en la regulación de la citoquina TGFβ. En los
tejidos aórticos de pacientes con MFS, la señalización de TGFβ está
regulada al alza y esto dará como resultado una transcripción
alterada de genes diana, incluido el factor de crecimiento del tejido
conectivo y las metaloproteinasas de matriz.
Una disquisición más detallada sobre los aspectos genéticos y patogénicos
de MFS se puede encontrar en otra parte de este número.
Diagnóstico
En el pasado, el diagnóstico de MFS se hacía con base en la
nosología de Berlín y Gante (8,9). Hoy en día, el diagnóstico se
realiza con base en la nosología de Gante revisada, establecida en
2010 (10). Esta última nosología pone más énfasis en la presencia de
características cardiovasculares y determina la dilatación de la raíz
aórtica y la ectopia del cristalino como manifestaciones primarias
clave. Además, se da más importancia a la detección genética de
FBN1. En ausencia de antecedentes familiares, la presencia de
dilatación de la raíz aórtica y ectopia del cristalino es suficiente para
hacer el diagnóstico de MFS. Sin embargo, en presencia de una sola
de esas manifestaciones primarias, la presencia de unFBN1mutación
o una puntuación sistémica de≥Se requiere 7 para cumplir con el
diagnóstico de MFS. En presencia de antecedentes familiares,
ectopia lentis, una puntuación sistémica de≥7, o una aorta dilatada
son suficientes para hacer el diagnóstico de MFS. La puntuación
sistémica se basa en la presencia de varias características clave, que
incluyen deformidad del pectus, signo de la muñeca y el pulgar,
deformidad del retropié, protrusión acetabular, neumotórax, ectasia
dural, escoliosis, extensión reducida del codo, rasgos faciales, estrías
en la piel, miopía >3 dioptrías, y prolapso de la válvula mitral (MVP)
(10).
Características cardiovasculares
Las manifestaciones cardiovasculares del SMF representan una
gran proporción de la morbilidad y mortalidad observadas. La
característica cardiovascular más destacada es una dilatación de
la raíz aórtica, a nivel del seno de Valsalva, que está presente en
la gran mayoría de los pacientes. Sin embargo, se observa una
gran variabilidad en la tasa de dilatación entre los individuos
afectados. Como consecuencia de la dilatación de la raíz aórtica,
puede desarrollarse insuficiencia aórtica (11). la dilatacion
www.annalscts.com Cirugía Cardiotorácica Ann2017;6(6):582-594
584
puede evolucionar hacia un aneurisma, que a su vez puede conducir
a una disección o ruptura tipo A (12). Una posible explicación de la
pronunciada dilatación en la raíz de la aorta está relacionada con las
altas presiones que debe soportar. Estudios más recientes también
apuntan hacia diferencias en el origen embriológico de las células
del músculo liso vascular en la raíz en comparación con el resto de la
aorta (13). Una minoría de pacientes con SMF (10-20 %) muestra
dilatación de la aorta descendente y abdominal, lo que puede
conducir a una disección tipo B (1,12). Este último puede presentarse
como una manifestación primaria, pero más comúnmente solo
ocurre después de que la raíz se haya sometido a una cirugía. La
dilatación aórtica o el aneurisma pueden ir acompañados de rigidez
del vaso. La rigidez también puede estar presente sin dilatación, lo
que sugiere que podría ser un marcador temprano de enfermedad
(14).
Otra manifestación importante de MFS es MVP, que también está
presente en la mayoría de los pacientes con MFS (15,16). Aunque,
solo una minoría de pacientes con MFS requerirá cirugía como
consecuencia de MVP. La MVP provoca complicaciones como la
insuficiencia grave de la válvula mitral, especialmente en mujeres
adolescentes, y puede provocar insuficiencia cardíaca e hipertensión
pulmonar (12). Además, la calcificación del anillo mitral ya puede
estar presente a una edad temprana (5). También se describe la
afectación de otras válvulas cardíacas, incluido el prolapso y la
regurgitación de la válvula tricúspide y la insuficiencia de la válvula
aórtica (12). Aunque se ha sugerido que la válvula aórtica bicúspide
es más común (17), las malformaciones cardíacas congénitas
ocurren con mucha menos frecuencia en MFS en comparación con
LDS (18).
La dilatación de la arteria pulmonar principal también se observa
comúnmente en pacientes con MFS, pero estos rara vez se disecan o
se rompen.
A diferencia de LDS, en MFS los aneurismas arteriales no
se ven más allá de la aorta. La tortuosidad a nivel de las
arterias y la aorta, muy frecuente en SLD, se observa
ocasionalmente en SMF y se considera un marcador
predictivo de peor evolución cardiovascular (12).
La miocardiopatía dilatada es una característica clínica poco
reconocida del síndrome. A menudo se considera que la disfunción
miocárdica es consecuencia de insuficiencia valvular y sobrecarga de
volumen ventricular (12). Sin embargo, en un subgrupo de pacientes
sin disfunción valvular significativa, se describe disfunción cardíaca
subclínica. De hecho, en algunos pacientes se observaron
características similares a la miocardiopatía dilatada, que no
correspondían a la aortopatía aneurismática y/o valvulopatía (19).
Una combinación de aumento de la rigidez de la pared aórtica y
anomalías de la ECM podría ser la base de estas características (19).
Además, en una minoría de pacientes
© Anales de Cirugía Cardiotorácica. Reservados todos los derechos.
Meester et al. Manifestaciones clínicas aórticas sindrómicas
las arritmias pueden observarse en presencia o ausencia de
disfunción ventricular (5,12).
El SMF neonatal se caracteriza típicamente por insuficiencia grave de
las válvulas mitral y tricúspide de aparición temprana, que puede
provocar insuficiencia cardíaca, una causa frecuente de muerte en
pacientes con SMFn (7). Las insuficiencias valvulares ocurren sin una
dilatación aórtica significativa.
Se ha descrito una mayor incidencia de complicaciones
relacionadas con el embarazo, en particular disección aórtica, en
pacientes con SMF (20). Sin embargo, en LDS la incidencia es aún
mayor. El mayor riesgo está relacionado con una combinación de
cambios hemodinámicos, influencias hormonales y el cambio en la
organización de las fibras elásticas durante el embarazo (19).
características esqueléticas
MFS se caracteriza por muchas características esqueléticas que se
caracterizan por una edad de inicio muy variable. Estas características son
importantes en el diagnóstico, porque muchos pacientes presentan
síntomas esqueléticos. Varias manifestaciones esqueléticas son
consecuencia de la laxitud articular, como el pie plano, mientras que
otras son el resultado del crecimiento excesivo de los huesos largos,
como la dolicostenomelia y la aracnodactilia. La laxitud articular se
observa en la mayoría de los pacientes con MFS, mientras que en LDS
podría depender del defecto genético subyacente. Por ejemplo, sólo una
minoría de pacientes LDS que llevan unSMAD3mutación sufren de laxitud
articular (21) pero estos suelen presentar artrosis. Las deformidades del
tórax anterior (pectus excavatum o carinatum) son el resultado de una
combinación de hiperlaxitud articular y crecimiento excesivo de huesos
largos (es decir, las costillas) (5). Los más típicos son la envergadura de
los brazos alargada (más del 5% de diferencia con la estatura) y la
aracnodactilia (evidenciada por signos positivos en la muñeca y el pulgar).
Estos últimos tienden a ser más pronunciados en MFS que en LDS. Otras
características esqueléticas comunes incluyen deformidad de la columna
vertebral (escoliosis y cifosis toracolumbar), sobremordida maxilar,
extensión reducida del codo, protrusión del acetábulo, deformidad del
pie trasero (pie plano) y paladar muy arqueado con apiñamiento de los
dientes (12). Por último, la disminución de la densidad ósea no se ha
estudiado bien en el MFS, pero podría ser una causa importante del dolor
crónico que experimentan los pacientes con MFS (22). Algunos informes
han sugerido un ligero aumento en la tasa de fracturas en pacientes con
MFS. Las contracturas articulares se mencionan con más frecuencia en
LDS que en MFS.
Características oculares
La ectopia lentis [(sub)luxación del cristalino] es la manifestación
ocular más típica del SMF y está presente en aproximadamente
www.annalscts.com Cirugía Cardiotorácica Ann2017;6(6):582-594
Anales de cirugía cardiotorácica, Vol 6, No 6 Noviembre 2017
60% de los pacientes. La cirugía solo es necesaria cuando se altera la
visión normal. Además, el globo ocular a menudo se alarga, lo que
provoca miopía y estiramiento de la retina, lo que a su vez podría
provocar un desprendimiento de retina (5). Otra característica
frecuente de MFS es la planitud de la córnea, pero esto es difícil de
evaluar durante un examen ocular de rutina (23). Las cataratas y el
glaucoma también se desarrollan con mayor frecuencia en pacientes
con MFS y podrían acelerarse por la presencia de ectopia lentis (5).
Por último, el estrabismo, aunque más frecuente en LDS, también se
observa y puede causar el desarrollo de ambliopía (24).
características pulmonares
Considerando el sistema pulmonar, las ampollas pulmonares son una
característica frecuente y evolucionan hacia un neumotórax espontáneo.
La apnea obstructiva y central del sueño se observa con mayor frecuencia
en pacientes con SMF y está relacionada con un mayor riesgo de cirugía
de la válvula mitral, fibrilación auricular, disminución de la fracción de
eyección del ventrículo izquierdo y eventos aórticos (25,26).
Rasgos craneofaciales
El MFS se caracteriza por varias características craneofaciales, que
incluyen dolicocefalia, exoftalmos, fisuras palpebrales inclinadas
hacia abajo, hipoplasia malar, paladar muy arqueado con
apiñamiento dental y micro o retrognatia (5,12). Sin embargo, estas
características faciales no son específicas para distinguir MFS de
otros trastornos del tejido conectivo. En general, las características
craneofaciales en MFS son menos pronunciadas que las de LDS.
Características adicionales
Una característica cutánea importante de MFS es la presencia de
striae distensae, un hallazgo compartido con LDS. Sin embargo,
a diferencia de LDS y EDS, los pacientes de Marfan suelen tener
una textura y elasticidad normales de la piel (5).
Las características neurológicas frecuentes incluyen ectasia
dural, que también se observa comúnmente en LDS y EDS (5), y
quistes aracnoideos espinales o divertículos. La ectasia dural
grave, incluidos los meningoceles, a veces se acompaña de
signos neurológicos debido a la presión sobre los nervios. En
contraste con LDS, las anormalidades cerebrovasculares no
ocurren con mayor frecuencia en MFS (27).
Síndrome de Loeys-Dietz
LDS fue descrito por primera vez en 2005 por Bart Loeys y
© Anales de Cirugía Cardiotorácica. Reservados todos los derechos.
585
Harry Dietz. En su presentación más típica, puede distinguirse del
MFS por la presencia única de hipertelorismo, úvula anormal (ancha,
con rafe o bífida) o paladar hendido, y aneurisma y tortuosidad
arterial y aórtica generalizados. Las características adicionales
importantes que distinguen a LDS de MFS incluyen craneosinostosis,
pie zambo, contracturas articulares e inestabilidad de la columna
cervical (12). En comparación con MFS, las manifestaciones
cardiovasculares son más graves y los aneurismas aórticos tienden a
disecarse o romperse con un diámetro más pequeño y a una edad
más temprana. Además, los aneurismas aórticos no se limitan a la
raíz o a la aorta ascendente, sino que con frecuencia afectan las
ramas laterales de la aorta y los vasos cerebrales. La tortuosidad
arterial afecta principalmente a los vasos del cuello y la cabeza (28).
Además, hernia inguinal, umbilical e hiatal, piel delgada translúcida,
mala cicatrización de heridas, y las cicatrices atróficas también se
observan con frecuencia en LDS y no en MFS (12). Por el contrario,
no existe una asociación informada entre LDS y la presencia de
ectopia lentis, una característica distintiva clave de MFS (29). Las
características superpuestas entre MFS y LDS incluyen escoliosis, pie
plano, deformidad torácica anterior (pectus excavatum y carinatum),
neumotórax espontáneo y ectasia dural.
Los pacientes LDS con mayor frecuencia se presentan primero con
características cardiovasculares, mientras que este no es el caso de MFS (11). El
resto de los pacientes LDS a menudo muestran primero síntomas esqueléticos
o articulares (11,30).
Genética
Cuando se describió LDS por primera vez, los dos subtipos
diferentes (tipo 1 y tipo 2) se estratificaron según la gravedad de las
características craneofaciales y cutáneas. En 2014, se propuso la
nosología revisada, estratificando los subtipos LDS (tipos 1–6) según
el gen involucrado (tabla 1) (29). En LDS, los componentes de la vía
de señalización de TGFβ están mutados, incluidas las citoquinas
reales (TGFB2/3), los receptores (TGFBR1/2), y los efectores aguas
abajo (SMAD2/3). Paradójicamente, todas estas mutaciones de
pérdida de función conducen a un aumento en la vía de señalización
de TGF-β en la pared aórtica. Con frecuencia,de novose observa
herencia en LDS (31).
Diagnóstico
En la actualidad, no se dispone de criterios diagnósticos formales y una
combinación de una mutación en uno de los genes LDS conocidos y la
presencia de aneurismas aórticos o disección debería ser suficiente para
hacer el diagnóstico de LDS. A menudo, también se tienen en cuenta los
antecedentes familiares. Curiosamente, intrafamiliar
www.annalscts.com Cirugía Cardiotorácica Ann2017;6(6):582-594
586
tabla 1subtipos SUD
subtipo SUD Gene Proporción
SUD tipo 1 TGFBR1 20-25%
SUD tipo 2 TGFBR2 55–60%
SUD tipo 3 SMAD3 5-10%
SUD tipo 4 TGFB2 5-10%
SUD tipo 5 TGFB3 1–5%
SUD tipo 6 SMAD2 1–5%
LDS, síndrome de Loeys-Dietz.
la variación y la falta de penetración se observan en las familias LDS
y deben tenerse en cuenta (28).
Características cardiovasculares
Al igual que en el MFS, la principal característica cardiovascular en el
LDS es una dilatación de la raíz aórtica al nivel del seno de Valsalva y
está presente en la gran mayoría de los pacientes (27). Al igual que
en el MFS, se observa una gran variabilidad en la dilatación aórtica
entre los pacientes (11). Cuando no se detecta ni se trata, una
dilatación puede convertirse en disección o ruptura, y se ha
observado desde los 3 meses (32). En consecuencia, estas
complicaciones se asocian con altas tasas de mortalidad. Similar a
MFS, se observa un aumento de la rigidez aórtica (27). La dilatación
de la raíz aórtica se puede asociar con insuficiencia aórtica (12).
Además de los aneurismas que afectan a la raíz aórtica, la LDS es
conocida por afectar a las ramas arteriales de la cabeza, el cuello, los
pulmones, las extremidades inferiores y la aorta torácica y
abdominal (21,27,33). Se han descrito disecciones de la arteria
coronaria y de la arteria ilíaca interna y mesentérica superior sin
dilatación previa (21,34). La alteración de la función sistólica del
ventrículo izquierdo podría ser consecuencia de la disección de la
arteria coronaria (12). La dilatación de la arteria pulmonar principal y
el aneurisma se observan con frecuencia en pacientes con LDS
gravemente afectados (12). A menudo se observan malformaciones
cardíacas congénitas, siendo las más frecuentes la válvula aórtica
bicúspide, el conducto arterioso permeable y la comunicación
interauricular. Estas malformaciones cardíacas congénitas rara vez
se ven en MFS. En pacientes LDS, la estenosis de la válvula pulmonar
también podría desarrollarse con el tiempo (21). Similar a MFS, MVP
e insuficiencia de la válvula mitral se observan con más frecuencia
que en la población general (27,35), pero parecen ser algo menos
comunes en LDS en comparación con MFS (36).
© Anales de Cirugía Cardiotorácica. Reservados todos los derechos.
Meester et al. Manifestaciones clínicas aórticas sindrómicas
Con el aumento de la edad, se pueden desarrollar hipertrofia
ventricular izquierda y fibrilación auricular (21,27), que son poco
comunes en SMF. La tortuosidad arterial afecta de manera más
prominente a los vasos de la cabeza, el cuello y la aorta, pero
también afecta a otras arterias torácicas y abdominales o puede
ser generalizada (21,27,37,38). Las anomalías cerebrovasculares
se diagnostican con frecuencia e incluyen tortuosidad, que
afecta a las arterias vertebral, carótida interna, cerebral y
pericallosa, y aneurismas intracraneales, que suelen afectar a
las arterias vertebral, carótida, basilar y oftálmica (21). La
hemorragia cerebral es otra causa importante de muerte en
pacientes con LDS y se informa desde los 3 años (32). En
general, se puede afirmar que el fenotipo aórtico y arterial de
pacientes con mutaciones enSMAD2,TGFB2yTGFB3parece ser
menos grave que aquellos con mutaciones enTGFBR1/2, y
SMAD3(1,12). Además enTGFB3las familias no penetrancia se
observa comúnmente.
De manera similar a MFS, se ha descrito una mayor incidencia de
complicaciones relacionadas con el embarazo en pacientes con LDS
e incluyen ruptura del útero grávido y las arterias durante o después
del embarazo (20,31). En comparación con MFS, la incidencia de
complicaciones podría ser aún mayor en LDS (19,29). Con respecto al
resultado quirúrgico, la LDS se puede distinguir de la EDS por la baja
tasa de mortalidad intraoperatoria, debido a que los tejidos blandos
son menos frágiles (28,31,39).
Rasgos craneofaciales
El hipertelorismo ocular y el paladar hendido son las dos principales
características craneofaciales que caracterizan a LDS. Con frecuencia se
observa un paladar muy arqueado y una úvula bífida, una presentación
más leve de un paladar hendido (21). Alternativamente, la úvula también
puede tener una apariencia ancha. Tanto el hipertelorismo como el
paladar hendido/úvula bífida son característicos de LDS y no se observan
con frecuencia en otras formas de aneurisma aórtico sindrómico, incluido
MFS. Sin embargo, recientemente se describió una nueva forma
sindrómica grave de aneurisma de la aorta torácica, causada por
mutaciones en el genBGN, en el que también se han descrito anomalías
de la úvula e hipertelorismo (40). En un subconjunto de pacientes LDS
(principalmenteTGFBR1/2lleva la mutación), la craneosinostosis se
observa con frecuencia, especialmente en pacientes más gravemente
afectados. Todas las suturas pueden estar involucradas, pero con mayor
frecuencia se afecta la sutura sagital, lo que resulta en dolicocefalia.
Además, las suturas coronal y metópica pueden estar comprometidas,
dando como resultado braquicefalia y trigonocefalia, respectivamente
(31). Otras características craneofaciales de LDS son retrognatia,
aplanamiento malar, frente alta y ancha, y protuberancia frontal con una
línea de cabello anterior alta.
www.annalscts.com Cirugía Cardiotorácica Ann2017;6(6):582-594
Anales de cirugía cardiotorácica, Vol 6, No 6 Noviembre 2017
Pacientes que llevanSMAD3las mutaciones a menudo muestran características
craneofaciales más leves en comparación con otros pacientes LDS (21).
Pacientes LDS portadores de una mutación enSMAD2presente con fisuras
palpebrales inclinadas hacia abajo (12).
características esqueléticas
Teniendo en cuenta las características esqueléticas en LDS, se puede
apreciar una clara superposición con MFS, que incluye deformidad
de pie plano, escoliosis y pectus. Aunque se pueden observar
características esqueléticas debido al crecimiento excesivo de hueso
en pacientes LDS, estas son más leves en comparación con MFS. La
aracnodactilia se observa en aproximadamente un tercio de los
pacientes con LDS, pero la verdadera dolicostenomelia, que conduce
a un aumento en la relación brazo-espanto-altura, se observa con
mucha menos frecuencia en comparación con MFS (28). Otras
características esqueléticas clave en LDS incluyen cifosis
toracolumbar, contracturas articulares, asimetría de la unión
costoesternal y malformación o inestabilidad de la columna cervical
(21). La hiperlaxitud articular se observa comúnmente y a menudo
conduce a dislocaciones congénitas de la cadera y subluxaciones de
las articulaciones. Por el contrario, la movilidad articular reducida se
caracteriza por pie zambo y camptodactilia (29,31). Otras
manifestaciones esqueléticas recurrentes incluyen espondilolistesis
y protrusión acetabular. En la infancia, puede haber hipotonía
muscular, que también puede observarse en varios subtipos de SED.
También hay indicaciones de que la baja densidad mineral ósea y la
osteoporosis con mayor riesgo de fracturas y retraso en la
cicatrización ósea están involucradas en el fenotipo LDS, pero esto
debe investigarse a mayor escala (29).
Rasgos cutáneos
Se observan varios hallazgos cutáneos en pacientes LDS y se asemejan a
los observados en EDS. Lo más habitual es que se observe una piel
aterciopelada, fina y translúcida con venas visibles, fácil formación de
hematomas, mala cicatrización de heridas y cicatrices distróficas (30,31).
En ausencia de características craneofaciales, estas características
cutáneas podrían ser importantes para distinguir LDS de MFS (29). Similar
a MFS, a menudo se observan estrías atróficas (21).
Características oculares
Una característica distintiva importante entre LDS y MFS es la falta
de ectopia lentis en LDS (28). Sin embargo, en LDS, se observan otras
características oculares, que incluyen esclerótica azul, estrabismo,
desprendimiento de retina, cataratas, ambliopía y miopía (29).
Curiosamente, en comparación con MFS, la miopía
© Anales de Cirugía Cardiotorácica. Reservados todos los derechos.
587
es menos grave en LDS. La presencia de escleróticas azules
parece más específica de LDS, ya que no suele observarse en
MFS (37). Por último, se ha descrito tortuosidad retiniana en
SLD, pero queda por determinar el significado clínico (29).
Características adicionales
Las complicaciones potencialmente mortales, como la ruptura
espontánea del intestino o del bazo y la ruptura uterina periparto, se
describen tanto en EDS como en LDS. El neumotórax espontáneo es
común en LDS y MFS. Las características neurorradiológicas incluyen
ectasia dural, que también se observa con frecuencia en MFS, y
malformación de Arnold-Chiari tipo I, que no está asociada con MFS,
pero sí con SED (12,28,37,41). Además, el retraso en el desarrollo se
describió inicialmente en pacientes con LDS, mientras que esto no
está asociado con MFS y podría estar relacionado con la presencia
de hidrocefalia, craneosinostosis o hemorragia intracerebral (29,37).
Los problemas dentales de los pacientes LDS involucran esmalte
dental defectuoso y maloclusión dental (12,28). Otros hallazgos
recurrentes requieren más investigación e incluyen hipoplasia
muscular y problemas autoinmunes, que incluyen reacciones
alérgicas, eccema, alergias alimentarias, asma y rinitis alérgica (12).
La enfermedad inflamatoria intestinal, incluida la enfermedad de
Crohn o la colitis ulcerosa, y la enfermedad gastrointestinal
eosinofílica son más comunes en LDS en comparación con la
población general. Los bebés y los niños a menudo sufren retraso en
el crecimiento y estreñimiento, que también se pueden encontrar
con otros trastornos del tejido conectivo (12,29). Pacientes que
llevanSMAD3Las mutaciones suelen verse afectadas por la
osteoartritis a una edad temprana y la gran mayoría sufre de dolor
en las articulaciones (21,30). Otras anomalías articulares descritas en
SMAD3Los pacientes son generación de disco intervertebral,
espondilolistesis, osteocondritis disecante y anomalías meniscales.
Estas anomalías articulares características no suelen verse en MFS u
otros subtipos de LDS (21). Sin embargo,SMAD2los portadores de la
mutación también presentan una forma degenerativa leve de
osteoartritis y sufren dolor en las articulaciones (12,42). El dolor
articular y la fatiga en MFS y LDS parecen estar relacionados con la
hiperlaxitud articular.
Síndrome de Ehlers-Danlos
El SED es un grupo de trastornos del tejido conectivo que es clínica y
genéticamente heterogéneo y todos los subtipos se caracterizan por
anomalías de la piel, los ligamentos y las articulaciones, los vasos
sanguíneos y los órganos internos. Más concretamente, hiperlaxitud
articular, hiperextensibilidad cutánea y fragilidad tisular.
www.annalscts.com Cirugía Cardiotorácica Ann2017;6(6):582-594
588 Meester et al. Manifestaciones clínicas aórticas sindrómicas

Tabla 2Subtipos de SED según nosología de 2017

Herencia
subtipo de SED Gene Principales características clínicas
patrón

Grupo A: trastornos de la estructura primaria del colágeno y del procesamiento del colágeno

EDS clásico ANUNCIO COL5A/COL5A2 Hiperextensibilidad de la piel, hiperlaxitud articular

SED vascular ANUNCIO COL3A1 Piel fina/translúcida, aspecto facial característico, fragilidad vascular

Atrocalasia EDS ANUNCIO COL1A/COL1A2 Hiperlaxitud articular severa, luxación congénita de cadera,
hiperextensibilidad de la piel

Dermatosparaxis EDS Arkansas ADAMTS2 Fragilidad extrema de la piel, hiperlaxitud articular leve, rasgos faciales
característicos

SED cardiaco-valvular Arkansas COL1A2 Defectos valvulares cardíacos severos, hiperlaxitud articular,
hiperextensibilidad de la piel

Grupo B: trastornos del plegamiento y entrecruzamiento del colágeno

SED cifoescoliótico Arkansas PLOD1/FKBP14 Cifoescoliosis, laxitud articular, hipotonía muscular

Grupo C: trastornos de la estructura y función de la miomatriz

EDS de tipo clásico Arkansas TNXB Hiperextensibilidad de la piel, hipermovilidad articular, fácil formación de hematomas

SED miopático Anuncio/AR COL12A1 Hipotonía/atrofia muscular, contracturas articulares proximales, hiperlaxitud
articular distal

Grupo D: trastornos de la biosíntesis de glicosaminoglicanos

SED espondilodisplásico Arkansas B4GALT7/B3GALT6 Baja estatura, hipotonía muscular, arqueamiento de las extremidades.

musculocontractura Arkansas CHST14/DSE Contracturas congénitas, rasgos craneofaciales característicos, fragilidad/

EDS hiperextensibilidad de la piel

Grupo E: trastornos de la vía del complemento

SED periodontal ANUNCIO C1R/C1S Periodontitis severa, falta de encía adherida, placas pretibiales

Grupo F: trastornos de los procesos intracelulares

SED espondilodisplásico Arkansas SLC39A13 Baja estatura, hipotonía muscular, arqueamiento de las extremidades.

Síndrome de córnea frágil Arkansas ZNF469/PRDM5 Córnea delgada, queratocono, queratoglobo, esclerótica azul

Formas no resueltas de EDS

EDS hipermóvil ANUNCIO ? Hiperlaxitud articular, hiperextensibilidad cutánea, piel suave y aterciopelada

AD, autosómico dominante; AR, autosómico recesivo; EDS, síndrome de Ehlers-Danlos; ?, desconocido.

son las características de presentación más típicas. Hasta una cuarta
parte de los pacientes con SED presentan enfermedad aneurismática
aórtica (1). La prevalencia estimada de SED oscila entre 1:5.000 y
1:25.000 (43). Las formas clásicas e hipermóviles de SED representan
más del 90% de los casos de SED. El SED vascular (vEDS) representa
menos del 5% de los casos (44). El SED es causado por mutaciones
en genes que codifican fibrillas de colágeno o proteínas involucradas
en el procesamiento de estos colágenos.
La primera nosología internacional de HCTD se estableció
en 1986 y los diferentes subtipos de SED fueron
numerado (8). Sin embargo, la nosología de Villefranche,
establecida en 1997, reconoció seis subtipos diferentes y los
nombró según las características clínicas típicas (45). La
última nosología, propuesta en 2017, distingue 13 subtipos y
enfatiza la identificación molecular de las variantes causales
(Tabla 2) (46). Siguiendo esta nosología, varias condiciones
han sido abandonadas de la clasificación EDS actual. Estos
abarcan el SED relacionado con filamina A anteriormente
llamado con heterotopía nodular periventricular, en el que la
ruptura vascular esporádicamente

© Anales de Cirugía Cardiotorácica. Reservados todos los derechos. www.annalscts.com Cirugía Cardiotorácica Ann2017;6(6):582-594
Anales de cirugía cardiotorácica, Vol 6, No 6 Noviembre 2017
se observa (1), pero también el SED ligado al cromosoma X con
hematoma muscular, la forma deficiente en fibronectina, y el síndrome
del cuerno occipital, un síndrome de deficiencia de cobre. Los 13 subtipos
de SED más comunes y reconocidos se discutirán brevemente en este
manuscrito. Para cada subtipo, se proponen criterios mayores y menores
dentro de la nosología de 2017, de los cuales los criterios mayores
involucran características que ocurren en la mayoría de los pacientes y
son bastante específicos para ese subtipo, mientras que los criterios
menores pueden superponerse con otros subtipos o HCTD y podrían solo
estar presente en un pequeño subconjunto de pacientes (46).
Vale la pena señalar que muchos hallazgos clínicos muestran
superposición entre los diferentes subtipos de SED. Esto hace que el
diagnóstico clínico de SED sea bastante difícil y destaca la
importancia de la confirmación del diagnóstico molecular.
Genética
En todos los subtipos de SED, excepto en el subtipo hipermóvil,
se identifican mutaciones en genes que codifican colágenos
fibrilares o genes implicados en la modificación del colágeno.
Con base en el mecanismo genético y patogénico subyacente,
los subtipos de SED se reagrupan en trastornos de la estructura
primaria del colágeno y el procesamiento del colágeno (grupo
A), plegamiento del colágeno y entrecruzamiento del colágeno
(grupo B), estructura y función de la miomatriz (interfaz entre el
músculo y la MEC). ) (grupo C), biosíntesis de
glicosaminoglicanos (grupo D), vía del complemento (grupo E) y
procesos intracelulares (grupo F) (Tabla 2) (46) .
Subtipos de SED
EDS clásico
El SED clásico es causado por mutaciones enCOL5A1o COL5A2y se
caracteriza predominantemente por hiperlaxitud articular generalizada e
hiperextensibilidad de la piel con cicatrización atrófica. Además, una piel
de textura pastosa suave, hematomas fáciles, fragilidad de la piel,
pseudotumores mulluscoides, esferoides subcutáneos, hernia y pliegues
epicánticos pueden ser parte del fenotipo, pero son menos específicos
para el subtipo clásico de SED o están presentes solo en una minoría de
casos. pacientes (46). La aparición fácil de moretones durante la infancia
suele ser el primer síntoma de presentación. La hiperlaxitud articular
puede estar asociada con complicaciones como esguinces,
(sub)luxaciones, dolor, pie plano y osteoartritis temprana. También se
observan regularmente hipotonía muscular, escoliosis, deformidades del
pectus, osteopenia y aumento de la fragilidad ósea y estas características
también pueden presentarse en pacientes con LDS y MFS. En una minoría
de casos, las complicaciones arteriales, incluida la rotura
© Anales de Cirugía Cardiotorácica. Reservados todos los derechos.
589
y se informan disecciones y estos casos a menudo se asemejan
al fenotipo vEDS (46,47). Los síntomas gastrointestinales se
observan principalmente en el tipo hipermóvil de SED, pero
ocasionalmente están presentes en pacientes con SED clásico e
incluyen disfagia, reflujo, estreñimiento y diarrea (47).
EDS de tipo clásico
A diferencia del SED clásico, que se hereda de manera autosómica
dominante, el SED de tipo clásico es causado por mutaciones
recesivas enTNXB(codificando tenascina-X). Al igual que el SED
clásico, se caracteriza por hiperextensibilidad de la piel e
hiperlaxitud articular generalizada (que a menudo afecta las
articulaciones pequeñas de las manos) con o sin dislocaciones (más
comúnmente tobillo y hombro). Sin embargo, a diferencia del SED
clásico, no se observa cicatrización atrófica. Además, la facilidad para
que se formen hematomas en la piel es un criterio importante en el
SED de tipo clásico. Otros hallazgos recurrentes incluyen
deformidades de los pies, edema de los pies (en ausencia de
insuficiencia cardíaca), debilidad muscular proximal y distal leve,
polineuropatía axonal, atrofia de los músculos de las manos y los
pies, manos acrogéricas, dedo(s) en martillo, clinodactilia,
braquidactilia y prolapso vaginal/útero/rectal (46).
SED cardiaco-valvular
La forma cardíaco-valvular del SED es causada por mutaciones recesivas
de pérdida de función enCOL1A2. Al igual que en otros tipos de EDS,
tanto la piel como las articulaciones se ven afectadas y constituyen la
base de los criterios principales. La hiperextensibilidad de la piel, las
cicatrices atróficas, la piel delgada y la fácil formación de hematomas son
parte del fenotipo cutáneo en este subtipo de SED. La hiperlaxitud
articular puede estar restringida a articulaciones pequeñas, pero también
puede generalizarse. Específicos de este subtipo son los problemas
cardiovalvulares progresivos graves que afectan tanto a la válvula aórtica
como a la mitral (46) y, por tanto, se incluyen en la nosología como
criterio mayor. Se ha documentado un agrandamiento límite de la raíz
aórtica (12). Otros hallazgos recurrentes incluyen hernia inguinal,
deformidad del pectus, deformidades del pie con pie plano y hallux
valgus (46).
vEDS
vEDS se hereda de manera autosómica dominante y es causado
por mutaciones enCOL3A1. Su prevalencia estimada oscila entre
1:50.000 y 1:100.000 (12,39) y representa aproximadamente el
5% de todos los casos de SED (44). vEDS se caracteriza por
anomalías de la piel, las articulaciones, los órganos huecos y los
vasos sanguíneos y tiene el peor pronóstico entre todos los
subtipos de SED, debido a la ruptura de arterias y órganos
huecos (39). ruptura arterial con
www.annalscts.com Cirugía Cardiotorácica Ann2017;6(6):582-594
590
o sin aneurisma a una edad temprana, que afecta con mayor frecuencia a los vasos abdominales de tamaño
mediano, incluidas las arterias renal, ilíaca, mesentérica femoral y hepática, es específico de este subtipo (39,46).
En varios casos, se informa compromiso aórtico (12). Las arterias carótida, subclavia, cubital, poplítea y tibial
también pueden verse afectadas (39). Además, otros reportes mencionan la presencia de aneurismas de aorta
abdominal y MVP (1). Además, las perforaciones espontáneas del colon sigmoide y la formación de fístulas del
seno carotídeo-cavernoso son criterios principales en este subtipo (39,46). Las rupturas uterinas durante el tercer
trimestre se asocian con un riesgo significativo de mortalidad (12). Los hallazgos de la piel en vEDS incluyen
moretones y sangrado fáciles, cicatrices atróficas y acrogeria. A diferencia de otros tipos de EDS que se
caracterizan por hiperextensible, suave, piel aterciopelada, vEDS se caracteriza por una piel delgada y translúcida
con venas visibles, pero sin hiperextensibilidad (39). Además, los pacientes con vEDS muestran una apariencia
facial característica, caracterizada por la presencia de ojos prominentes, nariz fina y aguileña, labios pequeños,
mejillas hundidas y orejas sin lóbulos (39). Otros hallazgos recurrentes incluyen neumotórax espontáneo, pie
zambo, luxación congénita de cadera, rotura de tendones y músculos, subluxación articular recurrente, hernia
inguinal, queratocono, recesión y fragilidad gingival y varices de aparición temprana (46). A diferencia del SED
clásico, la hiperlaxitud de las articulaciones grandes y la hiperextensibilidad de la piel no son típicas del SEDv.
caracterizado por la presencia de ojos saltones, nariz fina y aguileña, labios pequeños, mejillas hundidas y orejas
sin lóbulos (39). Otros hallazgos recurrentes incluyen neumotórax espontáneo, pie zambo, luxación congénita de
cadera, rotura de tendones y músculos, subluxación articular recurrente, hernia inguinal, queratocono, recesión y
fragilidad gingival y varices de aparición temprana (46). A diferencia del SED clásico, la hiperlaxitud de las
articulaciones grandes y la hiperextensibilidad de la piel no son típicas del SEDv. caracterizado por la presencia de
ojos saltones, nariz fina y aguileña, labios pequeños, mejillas hundidas y orejas sin lóbulos (39). Otros hallazgos
recurrentes incluyen neumotórax espontáneo, pie zambo, luxación congénita de cadera, rotura de tendones y
músculos, subluxación articular recurrente, hernia inguinal, queratocono, recesión y fragilidad gingival y varices
de aparición temprana (46). A diferencia del SED clásico, la hiperlaxitud de las articulaciones grandes y la
hiperextensibilidad de la piel no son típicas del SEDv.
Las intervenciones quirúrgicas se asocian con altas tasas de
complicaciones, debido a la fragilidad de los tejidos blandos (39).
Esto es diferente en comparación con MFS y LDS, donde la
experiencia quirúrgica es excelente (31). Además, el embarazo en
pacientes con SEDv se considera de alto riesgo, debido a la muerte
materna como consecuencia de la ruptura uterina o hemorragia
periparto (39).
Debido a que muchas características pueden ser muy sutiles y
también se observan en otros trastornos del tejido conectivo, esto hace
que el diagnóstico de vEDS sea bastante difícil. Diagnóstico
complementario de patógenosCOL3A1Las mutaciones ayudan a
confirmar el diagnóstico de vEDS.
EDS hipermóvil
Este subtipo de SED sigue un patrón de herencia autosómico
dominante con expresión clínica variable, pero la causa molecular
sigue siendo desconocida hasta la fecha. Por lo tanto, este grupo
podría ser un grupo genéticamente heterogéneo. El diagnóstico de
SED hipermóvil solo debe asignarse en caso de que se cumplan
todos los criterios, para reducir la heterogeneidad. Estos criterios
incluyen la presencia de hiperlaxitud articular generalizada y
ausencia de fragilidad inusual de la piel.
© Anales de Cirugía Cardiotorácica. Reservados todos los derechos.
Meester et al. Manifestaciones clínicas aórticas sindrómicas
Además, se deben descartar otros trastornos hereditarios o adquiridos
del tejido conjuntivo o diagnósticos alternativos. Las características
adicionales que afectan a otros tejidos conectivos incluyen piel suave o
aterciopelada, hiperextensibilidad leve de la piel, estrías inexplicables,
pápulas piezogénicas bilaterales en el talón, hernias abdominales,
cicatrización atrófica, suelo pélvico, prolapso uterino o rectal,
apiñamiento dental y paladar alto o estrecho, aracnodactilia, MVP,
dilatación de la raíz aórtica y extensión del brazo a la altura≥1.05. Las
complicaciones musculoesqueléticas comprenden dolor
musculoesquelético en dos o más extremidades, dolor crónico
generalizado y dislocaciones articulares recurrentes o inestabilidad
articular (46). En raras ocasiones se reporta malformación de Chiari tipo I
en estos pacientes, lo que también se ha observado en casos de LDS (41).
Esta condición debe distinguirse de los trastornos del espectro de
hiperlaxitud articular en función de la presencia de suficientes de las
características enumeradas anteriormente (46).
SED de artrocalasia
El tipo de artrocalasia de SED se hereda de manera autosómica
dominante y es causado por mutaciones heterocigotas en
COL1A1oCOL1A2, afectando el procesamiento del propéptido C-
terminal de COL1A1 o COL1A2. Los principales hallazgos son la
luxación bilateral congénita de la cadera, la hiperlaxitud
articular generalizada grave con luxaciones o subluxaciones y la
hiperextensibilidad de la piel. Otras características menores
incluyen hipotonía muscular, cifoescoliosis, osteopenia,
fragilidad de los tejidos con cicatrices atróficas y fácil formación
de hematomas en la piel (46). En raras ocasiones se describen
disecciones de arterias de mediano calibre que, cuando ocurren,
suelen localizarse en la región infrarrenal (1,12).
Dermatosparaxis EDS
Dermatosparaxis EDS es causado por mutaciones bialélicas en el
genADAMTS2. El fenotipo incluye extrema fragilidad de la piel con
desgarros en la piel, rasgos craneofaciales característicos, piel
redundante, aumento de las arrugas palmares, hematomas severos,
hernia umbilical, retraso del crecimiento posnatal, extremidades
cortas, manos cortas, pies cortos y complicaciones perinatales
debido a la fragilidad del tejido conectivo, que todos sirven como
criterios mayores en esta enfermedad. Otras características
recurrentes incluyen piel blanda y pastosa, hiperextensibilidad de la
piel, cicatrices atróficas, hiperlaxitud articular generalizada,
complicaciones por fragilidad visceral, retraso en el desarrollo
motor, osteopenia, hirsutismo, anomalías dentales, errores de
refracción y estrabismo (46).
SED cifoescoliótico
El SED cifoescoliótico es causado por mutaciones recesivas en
www.annalscts.com Cirugía Cardiotorácica Ann2017;6(6):582-594
Anales de cirugía cardiotorácica, Vol 6, No 6 Noviembre 2017
PLOD1oFKBP14. Los principales criterios de este subtipo incluyen
hipotonía muscular congénita, cifoescoliosis e hiperlaxitud articular
generalizada con dislocaciones/subluxaciones. Los hallazgos
cutáneos incluyen hiperextensibilidad de la piel y piel que presenta
hematomas con facilidad. La ruptura/aneurisma de una arteria de
tamaño mediano o la dilatación/disección aórtica son características
cardiovasculares raras que pueden ocurrir (1). La osteopenia/
osteoporosis, las escleróticas azules, la hernia, la deformidad del
pectus, el hábito marfanoide, el pie zambo y los errores de
refracción también se observan con frecuencia y forman los criterios
menores. En comparación, también se observan escleróticas azules
en LDS. Además de estas características generales, también se
pueden asignar características específicas de genes. En pacientes
con SED cifoescoliótico con PLOD1las mutaciones, la fragilidad de la
piel, la fragilidad/ruptura escleral y ocular, la microcórnea y la
dismorfología facial son características distintivas. La deficiencia
auditiva congénita, la hiperqueratosis folicular, la atrofia muscular y
los divertículos vesicales son específicos de los pacientes con
cifoescoliosis. FKBP14mutaciones (46).
Síndrome de córnea frágil
El síndrome de córnea quebradiza se ha agregado al espectro de
EDS por la clasificación internacional de EDS de 2017, porque se
sospecha clínicamente que varios pacientes tienen una forma de
EDS. Este síndrome sigue un patrón de herencia autosómico
recesivo y está causado por mutaciones en cualquiera de losZNF469
oPRDM5. Los pacientes muestran principalmente un fenotipo ocular,
que incluye córnea delgada, queratocono progresivo de inicio
temprano, queratoglobo progresivo de inicio temprano y
escleróticas azules. Otras características oculares menos específicas
incluyen enucleación o cicatrización corneal, pérdida progresiva de
la profundidad del estroma corneal, miopía alta y desprendimiento
de retina. Otros síntomas orgánicos incluyen sordera, membranas
timpánicas hiperdistensibles, displasia del desarrollo de la cadera,
hipotonía en la infancia, escoliosis, aracnodactilia, hipermovilidad de
las articulaciones distales, pie plano, hallux valgus, contracturas
leves de los dedos y piel suave, aterciopelada y translúcida (46). ).
SED espondilodisplásico
El SED espondilodisplásico se caracteriza por un patrón de herencia
autosómico recesivo y es causado por mutaciones en B4GALT7o
B3GALT6. Las características específicas de este fenotipo son baja
estatura, hipotonía muscular y extremidades arqueadas. Además, la
hiperextensibilidad de la piel, la piel blanda y pastosa, la piel
translúcida, el pie plano, el desarrollo motor retrasado, la
osteopenia y el desarrollo cognitivo retrasado pueden formar parte
del fenotipo. Dependiendo del gen mutado, se pueden observar
características específicas. EnB4GALT7
© Anales de Cirugía Cardiotorácica. Reservados todos los derechos.
591
portadores de mutaciones, sinostosis radiocubital, contracturas
bilaterales del codo o limitación del movimiento del codo,
hiperlaxitud articular generalizada, pliegue palmar transverso único,
rasgos craneofaciales característicos, hallazgos radiográficos
característicos, hipermetropía severa y córnea nublada se observan
con frecuencia. Características específicas paraB3GALT6los
portadores de mutaciones incluyen cifoescoliosis, hiperlaxitud
articular con dislocaciones articulares, contracturas articulares,
dedos peculiares, pie zambo, rasgos craneofaciales característicos,
decoloración de los dientes y dientes displásicos (46).
SED musculocontractural
La forma musculocontractural de EDS también se hereda de forma
autosómica recesiva y es causada por mutaciones en cualquiera de
los dos CHST14oDSE. Se caracteriza principalmente por contracturas
múltiples congénitas, contracturas de aducción-flexión
características, pie zambo, rasgos craneofaciales característicos,
aumento de las arrugas palmares y rasgos cutáneos característicos
que incluyen hiperextensibilidad de la piel, fácil formación de
hematomas y fragilidad de la piel con cicatrices atróficas. Los
criterios menores que involucran el sistema esquelético incluyen
dislocaciones recurrentes/crónicas, deformidades de la columna y
dedos peculiares. Otras características recurrentes incluyen grandes
hematomas subcutáneos, estreñimiento crónico, divertículos
colónicos, neumo(hemo)tórax, nefrolitiasis/cistolitiasis,
hidronefrosis, criptorquidia en hombres, estrabismo, errores de
refracción y glaucoma/presión intraocular elevada (46).
SED miopático
El SED miopático se puede heredar de manera autosómica
dominante o recesiva y el genCOL12A1 está mutado en este
fenotipo. Los criterios mayores incluyen hipotonía muscular
congénita, atrofia muscular, contracturas de las articulaciones
proximales e hipermovilidad de las articulaciones distales. Otras
características observadas con frecuencia incluyen piel blanda y
pastosa, cicatrización atrófica, retraso en el desarrollo motor y
miopatía en la biopsia muscular (46).
SED periodontal
Este subtipo de SED sigue un patrón de herencia autosómico
dominante y mutaciones enC1RyC1Sson la causa de esta
enfermedad. El fenotipo se caracteriza por periodontitis intratable
grave y de aparición temprana, falta de encía adherida y placas
pretibiales. Las características adicionales comprenden hematomas
fáciles, hipermovilidad articular (principalmente articulaciones
distales), hiperextensibilidad y fragilidad de la piel, cicatrización
anormal, mayor tasa de infecciones, hernias, rasgos faciales
marfanoide, acrogeria y vasculatura prominente (46).
www.annalscts.com Cirugía Cardiotorácica Ann2017;6(6):582-594
592
Tipos raros de EDS
Aparte de los 13 subtipos de SED reconocidos por la clasificación
internacional más reciente de SED [2017], en la literatura se
describen muchos otros subtipos raros de SED (48). Sin
embargo, la discusión de estos subtipos raros está más allá del
alcance de este artículo.
Conclusiones
MFS, EDS y LDS son ejemplos de HCTD que muestran cierta
superposición clínica con respecto a las características
cardiovasculares, esqueléticas y cutáneas. La presentación de
características cardiovasculares puede dar lugar a complicaciones
que se asocian con altas tasas de mortalidad y, por lo tanto, deben
controlarse en consecuencia. También se observa un considerable
solapamiento fenotípico entre los diferentes subtipos de LDS y EDS,
respectivamente, lo que dificulta el diagnóstico clínico y destaca la
importancia de la confirmación diagnóstica molecular.
Agradecimientos
Fondos:Esta investigación fue financiada con fondos de la
Universidad de Amberes (Lanceringsproject), la Fundación
de Investigación de Flandes (FWO, Bélgica, G.0221.12), la
Fundación Holandesa del Corazón (2013T093), la Fondation
Leducq (MIBAVA—Leducq 12CVD03). El Dr. Loeys es
investigador clínico sénior de la Fundación de Investigación
de Flandes y tiene una subvención inicial del Consejo
Europeo de Investigación (ERC-StG-2012-30972-BRAVE). JA
Meester es investigador predoctoral de la Research
Foundation - Flanders. A Verstraeten es investigador
postdoctoral de la Research Foundation - Flanders.
Nota
Conflictos de interés: Los autores no tienen ningún conflicto de interés
que declarar.
Referencias
1. Verstraeten A, Alaerts M, Van Laer L, et al. Síndrome de Marfan
y trastornos relacionados: 25 años de descubrimiento de
genes. Hum Mutat 2016;37:524-31.
2. von Kodolitsch Y, De Backer J, Schuler H, et al. Perspectivas sobre los
criterios de Gante revisados para el diagnóstico del síndrome de
Marfan. Appl Clin Genet 2015;8:137-55.
3. Dietz HC, Cutting GR, Pyeritz RE, et al. Síndrome de Marfan
causado por una falta de sentido recurrente de novo
© Anales de Cirugía Cardiotorácica. Reservados todos los derechos.
Meester et al. Manifestaciones clínicas aórticas sindrómicas
mutación en el gen de la fibrilina. Naturaleza 1991;352:337-9.
4. Arnaud P, Hanna N, Aubart M, et al. Mutaciones homocigotas
y heterocigotas compuestas en el gen FBN1: hallazgos
inesperados en el diagnóstico molecular del síndrome de
Marfan. JMed Genet 2017;54:100-3.
5. Juez DP, Dietz HC. Síndrome de Marfan. Lancet
2005;366:1965-76.
6. Kirschner R, Hubmacher D, Iyengar G, et al. Las mutaciones clásicas y
neonatales del síndrome de Marfan en fibrilina-1 causan
susceptibilidades diferenciales de proteasa y función proteica. J Biol
Chem 2011;286:32810-23.
7. Maeda J, Kosaki K, Shiono J, et al. Gravedad variable de los fenotipos
cardiovasculares en pacientes con una forma de inicio temprano del
síndrome de Marfan que albergan mutaciones FBN1 en los exones
24-32. Vasos del Corazón 2016;31:1717-23.
8. Beighton P, de Paepe A, Danks D, et al. Nosología
internacional de trastornos hereditarios del tejido
conectivo, Berlín, 1986. Am J Med Genet 1988;29:581-94.
9. De Paepe A, Devereux RB, Dietz HC, et al. Criterios de
diagnóstico revisados para el síndrome de Marfan. Am J
Med Genet 1996;62:417-26.
10. Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC, et al. La nosología de
Gante revisada para el síndrome de Marfan. J Med Genet
2010;47:476-85.
11. Attias D, Stheneur C, Roy C, et al. Comparación de
presentaciones clínicas y resultados entre pacientes con
mutaciones TGFBR2 y FBN1 en el síndrome de Marfan y
trastornos relacionados. Circulación 2009;120:2541-9.
12. Bradley TJ, Bowdin SC, Morel CF, et al. El espectro clínico en
expansión de las manifestaciones extracardiovasculares y
cardiovasculares del aneurisma hereditario de la aorta
torácica y la disección. Can J Cardiol 2016;32:86-99.
13. Sherif HM. Heterogeneidad en el desarrollo segmentario del
árbol aórtico: impacto en el manejo de los aneurismas aórticos
desencadenados genéticamente. Aorta (Stamford)
2014;2:186-95.
14. Teixido-Tura G, Redheuil A, Rodriguez-Palomares J, et al. Biomecánica
aórtica por resonancia magnética: ¿marcadores precoces de enfermedad
aórtica en el síndrome de Marfan independientemente de la dilatación
aórtica? Int J Cardiol 2014;171:56-61.
15. De Backer J, Loeys B, Devos D, et al. Un análisis crítico de los
criterios cardiovasculares menores en la evaluación diagnóstica
de pacientes con síndrome de Marfan. Genet Med 2006;8:401-8.
16. Faivre L, Collod-Beroud G, Loeys BL, et al. Efecto del tipo y
ubicación de la mutación en el resultado clínico en 1013
probandos con síndrome de Marfan o fenotipos relacionados
www.annalscts.com Cirugía Cardiotorácica Ann2017;6(6):582-594
Anales de cirugía cardiotorácica, Vol 6, No 6 Noviembre 2017
y mutaciones FBN1: un estudio internacional. Am J Hum
Genet 2007;81:454-66.
17. Amezcua-Guerra L, Santiago C, Espínola-Zavaleta N, et al.
Válvula aórtica bicúspide: ¿un factor sinérgico para la
dilatación y disección aórtica en el síndrome de Marfan? Rev
Invest Clin 2010;62:39-43.
18. Attias D, Mansencal N, Auvert B, et al. Prevalencia,
características y resultados de los pacientes que presentan
edema pulmonar unilateral cardiogénico. Circulación
2010;122:1109-15.
19. Takeda N, Yagi H, Hara H, et al. Fisiopatología y manejo de
las manifestaciones cardiovasculares en los síndromes de
Marfan y Loeys-Dietz. Int Heart J 2016;57:271-7.
20. Smith K, Gros B. Disección aórtica aguda relacionada con el embarazo
en el síndrome de Marfan: una revisión de la literatura. Cardiopatía
Congénita 2017;12:251-60.
21. van de Laar IM, van der Linde D, Oei EH, et al. Espectro
fenotípico del síndrome de aneurisma osteoartritis
relacionado con SMAD3. J Med Genet 2012;49:47-57.
22. Carter N, Duncan E, Wordsworth P. Densidad mineral ósea en
adultos con síndrome de Marfan. Reumatología (Oxford)
2000;39:307-9.
23. Pyeritz RE, Mc Kusick VA. El síndrome de Marfan:
diagnóstico y manejo. N Engl J Med 1979;300:772-7.
24. Izquierdo NJ, Traboulsi EI, Enger C, et al. Estrabismo en el
síndrome de Marfan. Am J Ophthalmol 1994;117:632-5.
25. Rybczynski M, Koschyk D, Karmeier A, et al. Frecuencia de
apnea del sueño en adultos con síndrome de Marfan. Am J
Cardiol 2010;105:1836-41.
26. Kohler M, Pitcher A, Blair E, et al. El impacto de la apnea
obstructiva del sueño en la enfermedad aórtica en el
síndrome de Marfan. Respiración 2013;86:39-44.
27. van der Linde D, van de Laar IM, Bertoli-Avella AM, et al.
Fenotipo cardiovascular agresivo del síndrome de
aneurisma-osteoartritis causado por variantes patogénicas
de SMAD3. J Am Coll Cardiol 2012;60:397-403.
28. Loeys BL, Schwarze U, Holm T, et al. Síndromes aneurismáticos
causados por mutaciones en el receptor TGF-beta. N Engl J
Med 2006;355:788-98.
29. Maccarrick G, Black JH 3rd, Bowdin S, et al. Síndrome de
Loeys-Dietz: un manual para el diagnóstico y manejo.
Genet Med 2014;16:576-87.
30. van de Laar IM, Oldenburg RA, Pals G, et al. Las mutaciones en
SMAD3 causan una forma sindrómica de aneurismas aórticos y
disecciones con osteoartritis de aparición temprana. Nat Genet
2011;43:121-6. .
31. Van Hemelrijk C, Renard M, Loeys B. El síndrome de Loeys-
Dietz: una actualización para el médico. Curr Opinión Cardiol
© Anales de Cirugía Cardiotorácica. Reservados todos los derechos.
593
2010;25:546-51.
32. Williams JA, Loeys BL, Nwakanma LU, et al. Experiencia quirúrgica
temprana con Loeys-Dietz: un nuevo síndrome de enfermedad de
aneurisma de aorta torácica agresiva. Ann Thorac Surg
2007;83:S757-63; discusión S85-90.
33. Martens T, Van Herzeele I, De Ryck F, et al. Múltiples
aneurismas en un paciente con síndrome de
aneurismas-artrosis. Ann Thorac Surg 2013;95:332-5.
34. Fattori R, Sangiorgio P, Mariucci E, et al. Disección espontánea
de arteria coronaria en una mujer joven con síndrome de
Loeys-Dietz. Am J Med Genet A 2012;158A:1216-8.
35. Renard M, Callewaert B, Malfait F, et al. Aneurisma de la aorta
torácica y disección en asociación con enfermedad de la válvula
mitral significativa causada por mutaciones en TGFB2. Int J Cardiol
2013;165:584-7.
36. Allocco E, Melker M, Rojas-Miguez F, et al. Comparación de las
manifestaciones del síndrome de abstinencia neonatal en bebés
prematuros versus bebés a término expuestos a opioides. Atención
Neonatal Adv 2016;16:329-36.
37. Loeys BL, Chen J, Neptune ER, et al. Un síndrome de desarrollo
cardiovascular, craneofacial, neurocognitivo y esquelético
alterado causado por mutaciones en TGFBR1 o TGFBR2. Nat
Genet 2005;37:275-81.
38. Bertoli-Avella AM, Gillis E, Morisaki H, et al. Las mutaciones en
un ligando de TGF-beta, TGFB3, causan sindrómica
aneurismas y disecciones aórticas. J Am Coll Cardiol
2015;65:1324-36.
39. Eagleton MJ. Complicaciones arteriales del síndrome de
Ehlers-Danlos vascular. J Vasc Surg 2016;64:1869-80.
40. Meester JA, Vandeweyer G, Pintelon I, et al. Las mutaciones de pérdida
de función en el gen del biglicano ligado al cromosoma X causan una
forma sindrómica grave de aneurismas y disecciones de la aorta
torácica. Genet Med 2017;19:386-95.
41. Henderson FC Sr, Austin C, Benzel E, et al. Manifestaciones
neurológicas y espinales de los síndromes de Ehlers-Danlos. Am
J Med Genet C Semin Med Genet 2017;175:195-211.
42. Zhang W, Zeng Q, Xu Y, et al. La secuenciación del exoma
identificó una nueva mutación SMAD2 en una familia china con
aneurismas aórticos de aparición temprana. Clin Chim Acta
2017;468:211-4.
43. Germán DP. Síndrome de Ehlers-Danlos tipo IV. Orphanet J
Rare Dis 2007;2:32.
44. Papagiannis J. Muerte súbita por patología aórtica.
Cardiol Young 2017;27:S36-S42.
45. Beighton P, De Paepe A, Steinmann B, et al. Síndromes de
Ehlers-Danlos: nosología revisada, Villefranche, 1997.
Fundación Nacional Ehlers-Danlos (EE.UU.) y Grupo de
Apoyo Ehlers-Danlos (Reino Unido). Soy J Med Genet
www.annalscts.com Cirugía Cardiotorácica Ann2017;6(6):582-594
594 Meester et al. Manifestaciones clínicas aórticas sindrómicas

1998;77:31-7. síndrome, tipo clásico. Am J Med Genet C Semin Med

46. Malfait F, Francomano C, Byers P, et al. La clasificación
internacional de 2017 de los síndromes de Ehlers-
Danlos. Am J Med Genet C Semin Med Genet
2017;175:8-26.
47. Bowen JM, Sobey GJ, Burrows NP, et al. Ehlers-Danlos
Genet 2017;175:27-39.
48. Brady AF, Demirdas S, Fournel-Gigleux S, et al. Los
síndromes de Ehlers-Danlos, tipos raros. Am J Med Genet C
Semin Med Genet 2017;175:70-115.

Citar este artículo como:Meester JA, Verstraeten A, Schepers D,

Alaerts M, Van Laer L, Loeys BL. Diferencias en las
manifestaciones del síndrome de Marfan, síndrome de Ehlers-
Danlos y síndrome de Loeys-Dietz. Ann Cardiothorac Surg
2017;6(6):582-594. doi: 10.21037/acs.2017.11.03

© Anales de Cirugía Cardiotorácica. Reservados todos los derechos. www.annalscts.com Cirugía Cardiotorácica Ann2017;6(6):582-594