4.

1 DISPLASIAS ESQUELÉTICAS

EndocrinoPEDia
Sentchordi Montané L, Heath KE. Fecha de última modificación del capítulo: 01/06/2018
Fecha de última revisión bibliográfica: 09/06/2016
Las displasias esqueléticas (DO) son un grupo amplio, heterogéneo y poco conocido de enfermedades de origen genético que se caracterizan por una organización
anormal del tejido óseo y cartilaginoso. Esta organización defectuosa del sistema esquelético supone una anomalía en su formación, crecimiento y/o homeostasis.

Su prevalencia se estima en 1/5000 siendo la gravedad de las enfermedades que lo componen muy variable y, por tanto, su morbilidad y pronóstico. Su interés en la edad
pediátrica radica en la importancia del diagnóstico prenatal (algunas son letales), la afectación del crecimiento, el consejo genético (muchas son severas) y la potencial
afectación multisistémica (cardiaca, renal, cutánea, neurológica, etc.)
La clasificación actual recoge 436 entidades divididas en 42 grupos (tabla 4.1.1, donde aparecen ejemplos de algunas de ellas junto con los genes implicados) en base a
criterios clínicos, radiológicos o sobre una base molecular común. Se conocen 364 genes relacionados con ellas (Bonafé et al, 2015) existiendo una gran heterogeneidad
genética. Los espectros clínicos se amplían a medidas que somos capaces de identificar la base molecular de los pacientes con displasias óseas.

En términos globales, las entidades más frecuentes son la acondroplasia, la osteogénesis imperfecta, la exóstosis múltiple, la hipocondroplasia y la
discondroteosis de Leri-Weill.

Tabla 4.1.1 Nomenclatura y clasificación de las DO (Bonafé L et al, 2015)

• GRUPOS 1-8: Base molecular común

- Grupo condrodisplasias FGFR3 (tabla 4.1.11): Displasia tanatofórica tipos 1 y 2, acondroplasia, hipocondroplasia, etc.
- Grupo colágeno tipo 2 (COL2A1) y trastornos similares (tabla 4.1.12): Acondrogénesis, hipocondrogénesis, displasia espondilopifisaria congénita SECD, displasia Kniest, síndrome
Stickler tipo 1, etc
- Grupo colágeno tipo 11 (COL11A1): Hipocondrogénesis, síndrome de Stickler tipo 2, etc.
- Grupo trastornos de la sulfatación (SLC26A2) (tabla 4.1.14): Acondrogénesis tipo 1B, atelosteogénesis tipo 2, displasia diastrófica, displasia epifisaria tipo 4, etc.
- Grupo Perlecan (PLC): Displasia disegmentaria tipo Silverman-Handmaker, displasia disegmentaria tipo Rolland-Desbuquois, síndrome Schwartz-Jample
- Grupo Aggrecan (AGC1): Displasia espondiloepifisaria tipo Kimberley, Displasia espondiloepimetafisaria tipo Aggrecan etc.
- Grupo Filamina y trastornos relacionados (FLNA – FLNB): Displasia frontometafisaria, atelosteogénesis tipos 1 y 3, síndrome de Larsen (dominante), displasia
espondilocarpotarsal, etc.
- Grupo TRPV4 (TRVP4) (tabla 4.1.13): Displasia metatrópica, displaisa espondiloepimetafisaria tipo Maroteaux, displasia espondilometafisaria tipo Kozlowski, braquiolmia tipo AD,
etc.

• GRUPOS 9-20: Características radiológicas

- Grupo ciliopatías con afectación esquelética mayor (EVC1, AVC2, DYNC2H1, IFT80, WDR34, WDR19, etc) (tabla 4.1.15): Displasia condroectodérmica, displasia torácica
asfixiante (Jeune), etc.
- Grupo displasia epifisaria múltiple y pseudoacondroplasia (COMP, COL9A2, COL9A3, MATN3, COL9A1) (tabla 4.1.16): Pseudoacondroplasia y displasia epifisaria múltiple tipos
1-6, etc.
- Grupo displasias metafisarias (COL10A1, RMRP, POP1, PTHR1, etc.): Displasia metafisaria Schmid, hipoplasia pelo-cartílago (tipo McKusick)
- Grupo displasias espondilometafisarias (SMD): tipo Kozlowski (TRPV4), tipo Sutcliffe (o 'fracturas de esquina' ), tipo Schmidt o Algerian, etc.
- Grupo displasias espondil-epi-(meta)-fisarias (SE(M)D) (DYM, RAB33B, SMARCAL1, EIF2K3, MATN3, etc.): Displasia Gyggve-Melchior-Clausen, displasia inmunósea Schimke,
etc.
- Grupo displasias espondilodisplásticas severas
- Grupo displasias acromélicas (TRPS1, EXT1, IHH, ADAMTSL2, FBN1, ADAMTSL10, SMAD4, PRKAR1A, GNAS, etc.): Displasia trico-rino-falángica tipo 1-3, d. Geleofísica, d.

4.1.1
 Acromícrica, Weill-Marchesani, d Myhre, acrodisostosis, osteodistrofia hereditaria Albright, etc.
- Grupo displasias acromesomélicas (NPR2, GDF5, etc): D. Acromesomélica Maroteaux (NPR2), D. Grebe, etc.
- Grupo displasias meso y rizomesomélicas (SHOX, ROR2, WNT5A, etc.) (tabla 4.1.18): Discondrosteosis Leri-Weil, d. Mesomélica de Langer, síndrome de Robinow, etc.
- Grupo huesos incurvados (SOX9, LIFR, etc.): D. Campomélica, d. Stuve-Wiedeman, d. Cifomélica, etc.
- Grupo huesos gráciles (CUL7, OBSL1, CCDC8, TBCE, FAM111A, PCNT2, etc.): Síndrome 3M, d. Kenny-Caffey, enanismo primordial microcefálico osteodisplásico tipos 1-3, etc.
- Displasias con luxaciones articulares múltiples (CANT1, XYLT1, etc): D. Desbuquois, D. Pseudodiastrófica, etc.

• GRUPOS 21-29: Mineralización anormal

- Condrodisplasia punctata CDP (EBP, ARSE, NSDHL, etc.): Condrodisplasia punctata lig a X tipo Conradi-Hunerman, CDP tipo braquitelefalángica, etc.
- Displasias osteoescleróticas neonatales (PTHR1, DHCR24, COL1A1, FAM20C): D. Blomstrand, desmosterolosis, enf. Caffey, d. Raine, etc.
- Grupo osteopetrosis y trastornos relacionados (CLCN7, RANKL, CTSK, etc.): Osteopetrosis formas severa neonatal e infantil, intermedia (etc.), picnodisostosis, etc.
- Otras enfermedades óseas esclerosantes (TFGB1, ANKH, TBXAS1, etc.): D craneometafisaria, d diafisaria Camaruti Engelman, etc.
- Osteogénesis imperfecta y grupo densidad ósea disminuída (COL1A1, COL1A2, LEPRE, SERPINH1, WNT1, PLOD2, LRP5, etc.): OI tipos 1-5, síndrome de Bruck tipos 1-2, etc.
- Grupo mineralización anormal (ALPL, PHEX, FGFR23, etc): Hipofosfatasia, raquitismo hipofosfatémico lig-X, raquitismo hipofosfatémico AD, etc.
- Grupo enfermedades depósito de origen lisosomal con afectación esquelética (disostosis múltiplex) (GALNS, MANA, MANB, GNPTAB, etc.) (tabla 4.1.17): MPS tipos 1-7,
manosidosis, mucolipodosis, etc.
- Grupo osteolisis (NOTCH2, etc.): Síndrome de Hajdu-Cheney, etc.
- Grupo desarrollo desorganizado de los componentes esqueléticos (EXT1, EXT2, GNAS, PTPN11, ACVR1, NF1, IDH1-2): Exostosis múltiple cartilaginosa 1-3 (tabla 4.1.19),
heteroplasia ósea progresiva, metacondromatosis, fibrodisplasia osificante progresiva, neurofibromatosis tipo 1, encondromatosis (Ollier y Maffucci), etc.

• GRUPO 30: Síndromes de sobrecrecimiento con afectación esquelética (EZH2, NSD1, SEDT2, NFIX, AKT1, FBN1, etc): Síndrome de Weaver, Sd. Sotos, Sd. Marshall-
Smith, Sd. Proteus, Sd. Marfan, etc. Véase Cap. 3.1.

• GRUPO 31: Osteoartropatías genéticas inflamatorias/reumatoide like (WISP3, GALNT3, etc.): Displasia pseudorreumatoide progresiva, síndrome
hiperostosis/hiperfosfatemia, etc.

• GRUPOS 32-42: Disostosis. Malformaciones finitas secundarias a defectos de señalización transitorios durante la organogénesis del esqueleto. Son estáticas. Aparecen solas, en
combinación o como parte de desórdenes pleotrópicos si el gen se expresa en otros órganos y sistemas. Pueden ser asimétricas. La histología del hueso y cartílago es normal. La talla
baja no es una manifestación primaria salvo afectación de huesos axiales.
- Displasia cleidocraneal y trastornos relacionados (RUNX2): D. cleidocraneal
- Síndromes craneosinostosis (FGFR1, FGFR2, FGFR3, etc.): S. Pfeiffer, s Apert, Crouzon, s Muenke, etc.
- Disostosis con afectación craneofacial predominante (TCOF1, POLR1D, CXORF5, EVC1-2): Disostosis mandibulofacial, s oro-facio-digital tipo 1, disostosis acrofacual Weyers,
etc.
- Disostosis de predominio vertebral con/sin afectación costal (HLXB9, DLL3, MESP2, LFNG, HES7, TBX6, MESP2, etc.): Triada de Curraino, disostosis espondilocostal 1-5,
disostosis espondilotorácica, etc.
- Disostosis patelar (TBX4, LMX1B, KAT6B, etc.): D. isquiopatelar, s. uña-rótula, s. Genitopatelar, etc.
- Braquidactilias (IHH, BMPR1B, BMP2, GDF5, ROR2, NOG, HOXDL13, PTHLH, SOX9): Tipos A1-2, B-B2, C, D, E, con anoniquia.
- Braquidactilias con afectación extraesquelética (CREBBP, EP300, etc.): S. Rubinstein-Taybi, etc.
- Grupo Defectos por hipoplasia – reducción de extremidades: Anemia Fanconi, Holt-Oram, Poland, etc.
- Ectrodactilia con/sin otras manifestaciones
- Grupo polidactilia-sindactilia-trifalangismo
- Defectos de la formación articular y sinostosis (FGF9, NOG, GDF5, PITX1, etc.): S. Sinostosis múltiple tipo 3, sinfalangismo proximal tipos 1-2, pies zambos congénitos, etc.

4.1.2
Las manifestaciones clínicas se resumen en la tabla 4.1.2. El retraso del crecimiento prenatal o postnatal unido a desproporción corporal constituye la manifestación clínica
más recurrente y conocida.

Tabla 4.1.2 Manifestaciones clínicas de las displasias esqueléticas

1. PRENATAL:
a. Retraso del crecimiento
b. Deformidades
c. Dismorfia facial
d. Fracturas
2. POSTNATAL
a. Retraso crecimiento
b. Desproporción, deformidad
c. Limitación articular, dolor
d. Dismorfia facial
e. Fracturas
f. Sobrecrecimiento

El diagnóstico se basa en la experiencia clínica, en un amplio conocimiento de las entidades y, cada vez más, en la disponibilidad de estudios moleculares. Conocer los
elementos diferenciadores de cada una de ellas, su momento de aparición, así como su evolución conduce a considerar las entidades más posibles en cada caso así como
la patología asociada. La variabilidad en la expresión fenotípica (tanto en la aparición de signos y síntomas como en su gravedad) es la norma, lo que debe ser tenido en
cuenta.

A continuación, se muestra un algoritmo de aproximación ante la sospecha de displasia esquelética (3a, 3b, 3c, 3d) así como un resumen del seguimiento (3e). Se incluyen
las entidades más importantes de cada grupo. Más adelante (tablas 4.1.11 a 4.1.19) se describen algunas enfermedades relevantes y, al final, las endocrinopatías que
pueden asociar (tabla 4.1.20).

4.1.3
 Algoritmo ante la SOSPECHA de DISPLASIA ÓSEA

Sospecha de displasia ósea Sospecha de displasia ósea

1 3
PRENATAL POSTNATAL

Displasia ósea Displasia ósea prenatal Displasia ósea de

2
LETAL NO letal (al nacimiento) aparición en la INFANCIA
- Enanismo tanatofórico
- Osteogénesis imperfecta tipo 2
- Hipofosfatasia Protocolo de estudio postnatal
- Acondrogénesis Anamnesis y Exploración Física 3a
- Ciliopatías
- Fibrocondrogénesis SERIE ÓSEA 3b
- Atelosteogénesis APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA 3c
OTROS ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS 3d
Protocolo de estudio
(tabla 4.1.6) MANEJO TERAPEÚTICO y SEGUIMIENTO 3e

DO con DO con expresión al DO con alteración del crecimiento

otros elementos claves nacimiento y micromelia en la infancia
- Displasias con desarrollo anárquico - Epifisarias: Pseudoacondroplasia, - Acrodisplasias: Síndrome
- Acondroplasia
del cartílago y tejido fibroso: displasia epifisaria múltiple tricorrinofalángico, acrodisostosis
- Osteogénesis imperfectas (3 y 4)
Exostosis múltiple, encondromatosis, - Displasias metafisarias: - Displasias acromélicas: Displasia
- Colagenopatías tipo 2
displasia fibrosa. Hipocondroplasia, displasia metafisaria geleofísica, displasia acromícrica
- Displasia metatrópica
- Displasias con transparencia ósea de Schmidt, hipoplasia pelo-cartílago - Displasias mesomélicas: D. Leri -Weill
- Displasia diastrófica
excesiva: Osteogénesis imperfecta, - Displasias espondilometafisarias - Displasias acromesomélicas: D.
- Ciliopatías (antiguos síndromes costilla
hipofosfatasia graves: Enfermedad de Morquio, acromesomélica de Maroteaux, displasia
corta-polidactilia)
- Enfermedades óseas esclerosantes: displasia espondilometafisaria tipo Grebe
- Displasia cleidocraneal
osteopetrosis, picnodisostosis, Kozlowski, displasia Dygge-Melchior, - Enanismo primordial
- Condrodisplasias punctatas
osteopatías estriada Clausen, displasia pseudoreumatoide - Dislocaciones múltiples: Larsen,
- Disostosis: Craneales, faciales, progresiva atelosteogénesis, síndrome de
(tabla 4.1.3)
raquídeas y costales, de los miembros - Platiespondilias: Displasia Desbuquois
(braquidactilias) espondiloepifisaria tarda, braquiolmia.

4.1.4
Notas al algoritmo ante la SOSPECHA de DISPLASIA ÓSEA
1
Sospecha de displasia ósea PRENATAL
Las displasias esqueléticas (DO) tienen como signo guía ecográfico en la etapa prenatal el fémur corto, si bien, otros rasgos característicos de algunos tipos de displasia
es preciso buscarlos (tabla 4.1.3). En la tabla 4.1.4 se muestran los elementos necesarios para la orientación diagnóstica en este momento de la vida. Dicho diagnóstico
debe recaer en manos expertas dada su dificultad e implicación (tabla 4.1.5).
Tabla 4.1.3 Rasgos característicos de las displasias prenatales más frecuentes
Formas letales:
1. Osteogénesis imperfecta tipo 2: Densidad ósea disminuída, fracturas e
incurvación de huesos largos
2. Enanismo tanatofórico: Micromelia, tórax estrecho, cráneo en trébol,
vértebras en “H”, iliacos rectangulares
3. Colagenopatías tipo 2: Micromelia, platiespondilia y defectos osificación
vertebral, retraso maduración ósea severo
4. Ciliopatías: Micromelia, tórax estrecho y costillas cortas, ± polidactilia.
Formas no letales:
1. Acondroplasia: Baja longitud al nacimiento con rizomelia, macrocrania, tórax algo
estrecho, mano corta en tridente y ensilladura nasal.
2. Osteogénesis imperfectas 3 y 4: Densidad ósea disminuída, fracturas e incurvación de
huesos largos.
3. Colagenopatías tipo 2 (SEDC, displasia de Kniest, síndrome de Stickler tipo 1, etc.):
Retraso maduración, platiespondilia, micromelia, sordera, miopía.
4. Displasia metatrópica: Micromelia, tronco normal y apéndice caudal al nacimiento.
Escoliaseis severa y huesos largos normales de forma evolutiva.
5. Displasia diastrófica: Micromelia, adelanto maduración, epífisis planaspies zambos,
hipoplasia primer metacarpiano; evolutivamente escoliosis severa.
6. Ciliopatías: Micromelia, tórax estrecho/cilíndrico/costillas cortas, +/- polidactilia, +/-
malformaciones diversas.
7. Displasia cleidocraneal: Hipoplasia o ausencia de clavículas, presencia huesos
wormianos, cierre tardío fontanelas y talla baja.
8. Condrodisplasias punctatas: Calcificaciones puntiformes periarticulares al nacimiento
que desaparecen junto con otras posibles manifestaciones (asimetría de miembros,
micromelia, anomalías epifisarias, facies de Binder, anomalías oftalmológicas)

Tabla 4.1.4 Esquema de orientación diagnóstica prenatal

Objetivo: Establecer letalidad y pronóstico
1. Ecografía obstétrica. FÉMUR CORTO como signo guía: comprobación y comparación con tablas por edad gestacional.
a. Biometría completa (perímetro cefálico, perímetro torácico, perímetro abdominal, longitud huesos largos, índices)
b. Valoración de la morfología/aspecto de los huesos: costillas, raquis, cráneo, huesos largos
c. Valorar anomalías en otros órganos
d. Cantidad de líquido amniótico
e. Otros signos sospecha: inmovilidad, anasarca, signos específicos (deformabilidad cráneo en la osteogénesis imperfecta)
2. Anamnesis familiar, contexto clínico: abortos previos, antecedentes familiares de patología esquelética, tallas familiares, tóxicos y fármacos, enfermedades maternas.
3. Estudios complementarios:
a. Amniocentesis.
i. Cariotipo
ii. Estudio molecular: CGH-array, NGS panel displasias (si disponibilidad), estudio directo de genes según sospecha clínica o familiar (FGFR3, COL1A1, etc.)
b. Valorar TC esqueleto fetal (28 sem). Permite valorar con detalle el tamaño y la morfología de los huesos largos, el tamaño torácico, la presencia de
incurvaciones/fracturas, la morfología de la pelvis y las vértebras, así como la densidad mineral.

4.1.5
 Tabla 4.1.5 Proceder ante un diagnóstico de displasia ósea prenatal
1. Informar sobre la letalidad y el pronóstico del cuadro que se sospecha
2. Ofrecer interrupción médica del embarazo. En caso de interrupción, aborto espontáneo o mortinato consultar tabla 4.1.6.
3. Consejo genético

2
Mortinato o aborto de una sospecha de displasia ósea LETAL
Ante un feto muerto (aborto) o un mortinato en quien se sospeche una displasia letal se requiere de un protocolo de estudio (tabla 4.1.6) que permita un adecuado consejo
genético. Diagnóstico diferencial en tabla 4.1.3 (formas letales).

Tabla 4.1.6. Protocolo de estudio ante una displasia letal (mortinato o aborto)
1. Historia clínica
2. Autopsia completa
3. Fotos y radiografías del mortinato.
4. Toma de muestras de tejido fetal: cartílago, sangre (EDTA), piel (0.5 cm dermis). Estudio anatomopatológico.
5. Orientación de estudios moleculares según sospecha
6. Nueva entrevista con los padres (consejo genético)

3
Sospecha de displasia ósea al nacimiento o postnatal
En la tabla 4.1.7 se recogen los cuadros clínicos ante los que el endocrino pediatra debe pensar en una DO. Dada la heterogeneidad de las mismas hemos obviado
aquellas donde el signo guía no es la talla baja u otra patología endocrinológica, donde el reconocimiento de las mismas recae sobre otros profesionales (neonatólogo,
neuropediatra, dismorfólogo, ortopeda, etc).

Tabla 4.1.7 Cuadros clínicos ante los que sospechar una displasia para el endocrino pediatra

1. Talla baja:
a. Hipocrecimiento o deformidad detectados en etapa prenatal (fémur corto, incurvación de huesos largos)
b. Talla baja al nacimiento con sospecha de desproporción (acondroplasia, displasia espondiloepifisaria congénita, metatrópica, diastrófica)
c. Talla baja postnatal:
i. Con desproporción (pseudoacondroplasia, MPS tipo IV)
ii. Con desproporción tronco/extremidades, braquidactilia o dismorfia facial (acrodisostosis, hipocondroplasia, discondrosteosis)
iii. Talla baja idiopática con progenitores afectos de talla baja y desproporción (discondrosteosis, hipocondroplasia)
d. Talla baja muy severa, por debajo de -4 DS (enanismos primordiales), de origen pre o postnatal.
2. Talla alta (Marfan y síndromes de sobrecrecimiento → Cap. 3.1)
3. Artralgias de inicio precoz (displasia epifisaria múltiple, displasia pseudoreumatoide progresiva)
4. Fracturas de repetición, dolores osteoarticulares (osteogénesis imperfecta, hipofosfatasia)

4.1.6
3a
Anamnesis y Exploración Física
1. Anamnesis:
a. Inicio síntomas (prenatal, postnatal, edad)
b. Antropometría al nacimiento
c. Otras enfermedades previas, intervenciones, etc.
2. Árbol genealógico: Tallas familiares, desproporción corporal (medir segmentos a los padres).
3. Examen Físico:
a. Antropometría: Peso, talla, perímetro cefálico, envergadura o braza (distancia desde la punta del dedo medio de una mano a su homólogo de la otra
mano con los brazos en extensión horizontal máxima perpendiculares al eje axial, paciente en bipedestación apoyado contra la pared pudiendo medirse
por cara ventral o dorsal), segmento inferior (distancia desde la sínfisis del pubis hasta el suelo con el paciente en bipedestación), talla sentado
(distancia vértex-nalgas con cabeza nalgas y dorso apoyadas en plano vertical y medida con estadiómetro o tablero de medición de talla). Diríjase a
http://www.webpediatrica.com/endocrinoped/antropometria.php para el cálculo de percentiles.
b. Examen minucioso sistema esquelético: Forma del cráneo, fontanelas, clavículas, tórax, raquis, miembros, manos, pies. Sensación subjetiva de
proporciones corporales: tronco corto, miembros cortos, segmentos cortos: rizomelia/acortamiento segmento proximal de extremidades (brazo, muslo),
mesomelia/acortamiento segmento medio (antebrazo, pierna), acromelia/acortamiento segmento distal (mano, pie). Presencia de asimetrías.
c. Aspecto: Musculoso, achaparrado-tosco, delgado-longilíneo, etc.
d. Estática y marcha
e. Limitación articular, hiperlaxitud
f. Dismorfias faciales
g. Examen general incluyendo piel y faneras
h. Examen neurológico: Fuerza, tono y reflejos.

3b
Serie ósea
La serie ósea es la herramienta principal y, en ocasiones, su repetición más tarde puede ser clave. Para optimizar la radiación, conviene se hagan distintas
regiones según la edad:
a. Recién nacido y lactante: Hemiesqueleto izquierdo y cráneo anteroposterior (AP) y lateral (L).
b. Niño, adolescente, adulto: Cráneo AP y L, mano izquierda, antebrazo, tórax, columna dorsolumbar AP y L, pelvis, rodilla izquierda.
Su interpretación exige una sistemática que valore ordenadamente distintas zonas (tabla 4.1.8) y, a continuación, la presencia de elementos radiológicos
característicos (signos guía – tabla 4.1.9). Una comparativa con radiografías normales de cada región esquelética por edad resultará muy útil (véase
http://bones.getthediagnosis.org/)
Tabla 4.1.8 Aspectos a valorar en la serie ósea

1. Morfología y dimensiones:
a. Vertebral: platiespondilia (achatamiento cráneo-caudal o vértebra plana), distancia interpedicular, espacio intervertebral.
b. Huesos largos:
1. Aspecto
2. Acortamiento (segmento proximal - rizomélico, segmento medio – mesomélico o segmento distal - acromélico)
3. Afectación epifisaria, metafisaria o diafisaria
c. Pelvis: Tamaño, morfología
d. Cráneo: Tamaño, deformidades, suturas, huesos wormianos
e. Presencia fracturas, calcificaciones

4.1.7
 2. Mineralización, anomalías de la densidad:
a. Disminuída: Trastornos mineralización (osteogénesis imperfecta, hipofosfatasia, etc)
b. Aumentada: Enfermedades condensantes (osteopetrosis)
c. Global/localizada: Osteogénesis imperfecta/ McCune Albright

3. Maduración:
a. Adelantada (acrodisostosis, displasia metatrópica, displasia diastrófica)
b. Retrasada (colagenopatías tipo 2, displasia epifisaria múltiple)

3c
Displasias óseas según elemento característico
Los grupos de DO que componen la clasificación actual (2015) no aluden a características exclusivas que los definan y diferencien del resto, sino que comparten
entre sí elementos clínicos, radiológicos y/o moleculares, por lo que una determinada entidad podría pertenecer a distintos grupos. Como ejemplo, cabe citar la
acondroplasia que, perteneciendo al grupo 1 de las displasias FGFR3, presenta, sin embargo, alteraciones tanto vertebrales como epi y metafisarias propias del
grupo 13 (displasias espondilo-epi-metafisarias) donde no se ha incluido. También es necesario saber que la clasificación de las DO es objeto de continuas
variaciones de forma periódica con el hallazgo de nuevos genes y la descripción de nuevos cuadros clínicos. Con todo esto, la aproximación diagnóstica exige el
conocimiento de ciertos datos:
- Carácter pre/postnatal de la alteración.
- Hallazgos radiológicos: estructuras afectadas, imágenes clave (tabla 4.1.9)
- Presencia de micromelia (miembros cortos) y severidad de la misma, y presencia de acortamiento del tronco (displasias espondilares o costovertebrales).
- Tipo de herencia, carácter familiar.
- Asociación con otras anomalías y defectos
- Presencia de rasgos muy característicos de un grupo (tabla 4.1.13)

Tabla 4.1.9 Elementos radiológicos característicos (SIGNOS GUÍA)

1. Epífisis en cono: Tricorrinofalángico 1 y 2, acrodisostosis, displasia acromícrica, osteodistrofia hereditaria de Albright, displasia torácica asfixiante de Jeune, síndrome de
Ellis Van Creveld
2. Abducción del pulgar: Displasia diastrófica
3. Acortamiento de metacarpianos/falanges: Pseudohipoparatiroidismo, braquidactilias
4. Deformidad de Madelung: Displasia de Leri-Weill
5. Osteopenia, fracturas: Osteogénesis imperfecta (OI), hipofosfatasia
6. Persistencia de huesos wormianos: osteogénesis imperfecta, displasia cleidocraneal, etc.
7. Aumento densidad: Osteopetrosis, picnodisostosis
8. Vértebras ovoideas, displasia caderas, coxa valga, deformidad de miembros, engrosamiento costillas: Disostosis múltiple
9. Costillas cortas: Ciliopatías (displasia torácica asfixiante de Jeune, síndrome de Ellis van Creveld, etc.)
10. Ausencia/hipoplasia clavículas: Displasia cleidocraneal
11. Retraso severo osificación epifisaria: Colagenopatías tipo 2, displasia epifisaria múltiple
12. Incurvación huesos largos (sobre todo prenatal): Osteogénesis imperfecta, hipofosfatasia, ciliopatías (antiguo síndrome de costillas cortas/polidactilia), enanismo
tanatóforo, hipoplasia femoral, displasia campomélica, displasia cifomélica, síndrome de Stuve- Wiedeman

4.1.8
3d
Ampliación de los estudios complementarios según la sospecha clínica
Tabla 4.1.10 Ampliación de los estudios según la sospecha clínica o los hallazgos encontrados
1. Otros estudios
a. Laboratorio. En determinadas patologías: metabolismo P/Ca, estudio hormonal o de metabolitos (alteraciones endocrinas, enfermedades de depósito, etc.).
b. Densitometría ósea por absorciometría de rayos X (DEXA), ante sospecha clínica o radiográfica de trastornos de la mineralización.
c. RM cervico-ocipital o dorsolumbar, en patologías que asocian estenosis cervical o lumbar
d. Interconsulta otros especialistas: ORL, oftalmólogo, ortopeda infantil.
2. Estudio molecular:
a. Estudio molecular directo de genes sospechosos: FGFR3 (acondropasia, hipocondroplasia), SHOX (Leri-Weill), COL2A1 (osteogenesis imperfecta, etc), etc.
b. NGS: Estudio mediante secuenciación masiva de panel de genes implicados en displasias esqueléticas según disponibilidad

3e
Manejo terapéutico y seguimiento tras el diagnóstico
El manejo es multidisciplinar atendiendo a las complicaciones propias de cada entidad (tabla 4.1.10). Existen guías de actuación clínica para determinadas
enfermedades a las que se remite al lector.

Tabla 4.1.10 Manejo multidisciplinar

1. Seguimiento médico
a. Diagnóstico. En él pueden intervenir obstetra, genetista (clínico/molecular), patólogo, pediatra endocrinólogo, radiólogo, etc.
b. Prevención y tratamiento de las complicaciones. Es necesaria la intervención de distintas especialidades (ORL, oftalmólogo, neumólogo, odontólogo,
neurocirujano, cirujano plástico, etc.) bajo la coordinación del genetista clínico o el pediatra endocrinólogo según los centros y las patologías.
c. Tratamiento del dolor
d. Consejo genético

2. Tratamiento farmacológico específico: En la actualidad existen algunas enfermedades para las que existen fármacos que mejoran el pronóstico de la enfermedad,
disminuyendo su progresión y sus complicaciones. Se citan a continuación algunas de estas terapias:
a. Bifosfonatos en osteogénesis imperfecta, que podría disminuir el número de fracturas, previene deformidad y mejora dolor.
b. KRN23 (anticuerpo monoclonal frente a FGFR23), en raquitismo hipofosfatémico ligado a X
c. Denosumab en displasia fibrosa y osteogénesis imperfecta en fase de ensayo (anticuerpo frente a RANKL)
d. Elosulfasa alfa en mucopolisacaridosis tipo IV-A o enfermedad de Morquio (terapia de reemplazo enzimático en fase 4 de ensayo clínico)
e. Palovaroteno en fibrodisplasia osificante progresiva (ensayo clínico en fase 2)
f. Asfotasa alfa (terapia de reemplazo enzimático) en formas graves de hipofosfatasia
g. CNP en acondroplasia (en fase 3 de ensayo clínico).

3. Ortopeda infantil: Manejo de las deformidades. Implantación de ortesis e indicaciones quirúrgicas (cirugía desvarizante, escoliosis, manejo de fracturas, etc…)

4. Neurocirujano: Descompresión charnela cervicooccipital, cirugía estenosis lumbar, etc…

5. Tratamiento rehabilitador y fisioterapia.

6. Adaptación escolar, social, familiar.

7. Acompañamiento psicológico, asociaciones de enfermos y grupos de apoyo.

4.1.9
GRUPOS DE DISPLASIAS ESQUELÉTICAS más RELEVANTES y sus ENTIDADES
Tabla 4.1.11 GRUPO FGFR3
• Etiología: Mutaciones FGFR3 (4p16.3). Herencia AD (mutaciones de novo).
• Clínica:
a. Formas letales: Enanismos tanatofóricos 1 y 2. Observación en primer trimestre de la gestación de fémur corto, tórax estrecho y suturas amplias.
b. Si aparece al nacimiento: Acondroplasia. Talla al nacimiento límite bajo con rizomelia, macrocraneo, tórax algo estrecho, mano corta en tridente y ensilladura nasal.
Rx: pelvis en tridente con cotilos horizontales, cuerpos vertebrales pequeños, fémur proximal en bola de helado. Talla baja adulta 125-135 cm. Complicaciones médicas
(SAHS, hipotonía, obesidad) y ortopédicas en infancia (estenosis cervicoocipital, cifosis dorsal, varo tibial, hiperlordosis lumbar) y edad adulta (estenosis lumbar)
c. Si aparece durante la infancia: Hipocondroplasia. Gran variabilidad fenotípica. Talla baja moderada (-2.5/-3 DE), rizomelia, macrocefalia, frente abombada, manos
pequeñas, varo MMII. Signos radiológicos sutiles: huesos largos cortos y anchos, ensanchamiento metafisario, ausencia de aumento de distancia interpedicular lumbar,
peroné largo, braquimetacarpia. No complicaciones ortopédicas.

Tabla 4.1.12 COLAGENOPATÍAS TIPO 2

• Etiología: Mutaciones en COL2A1 (12q13.11). Herencia AD (mutaciones de novo y mosaicismos germinales)
• Clínica:
a. Formas letales: Acondrogénesis tipo 2, enanismo platiespondílico tipo Torrance e Hipocondrogénesis. Características: micromelia severa, defectos mineralización
vertebral, ausencia de osificación ramas isquiopubianas.
b. Formas no letales: Displasia espondiloepfisaria congénita (SEDC), displasia de Kniest, síndrome de Stickler tipo 1, etc…Rx: Micromelia, platiespondilia, retraso
maduración, afectación epifisaria. Asociaciones: Paladar hendido, sordera, miopía, Pierre Robin. Complicaciones: Escoliosis, artropatía precoz, inestabilidad cervical

Tabla 4.1.13 GRUPO TRPV4

• Etiología: Mutaciones en TRPV4 (12q24.11). Herencia AD.
• Clínica:
a. Letales: Displasia metatrópica (1/3)
b. No letales: Displasia metatrópica (2/3). Displasia espondiloepimetafisaria. Al nacimiento micromelia y tronco normal; durante la evolución tronco corto con cifoescoliosis
severa y progresiva con huesos largos normales.
c. Durante la infancia: Braquiolmia: platiespondilia y anomalías de la estática vertebral.

Tabla 4.1.14 GRUPO SLC26A2 o DTDST

• Etiología: Mutaciones en DTDST (5q32). Herencia AR (mutaciones de novo y mosaicismos germinales)
• Clínica:
a. Letales: Acondrogénesis 1b, Atelosteogénesis tipo 2
b. No letales: Displasia diastrófica. Hipocrecimiento severo, pies zambos, pulgar adducto. Rx: Micromelia, adelanto maduración ósea, huesos largos cortos, epífisis
planas. Complicaciones: Retracciones articulares, escoliosis severa.
c. Infancia: Displasia epifisaria múltiple tipo 4 (MED tipo 4, AR)

4.1.10
Tabla 4.1.15 CILIOPATÍAS CON AFECTACIÓN ESQUELÉTICA
1. Etiología: Herencia AR (14 genes identificados)
2. Clínica. Características comunes: Huesos toscos, ± polidactilia, malformaciones asociadas diversas y tórax estrecho/cilíndrico con costillas cortas (determina el
pronóstico)
a. Letal: Síndrome costillas cortas polidactilia tipos 1,2,3 y 4.
b. No letal: Displasia condroectodérmica Ellis-van Creveld (+cardiopatía, afectación dientes, encías y uñas) y displasia torácica asfixiante de Jeune (estrechez torácica
variable, afectación oftalmológica, hepática y renal, polidactilia rara)

Tabla 4.1.16 DISPLASIA EPIFISARIA MÚLTIPLE Y PSEUDOACONDROPLASIA

1. Displasias epifisarias múltiples (MED): herencia AD y AR (COMP, COL9A1, COL9A2, COL9A3, MATN3): Grupo heterogéneo con dolor, artropatía precoz y retraso
crecimiento inconstante. RX: Retraso maduración constante.
2. Pseudoacondroplasia: Herencia AD (COMP): Displasia epimetafisaria con inflexión crecimiento y dificultades marcha segundo año de vida. Talla baja severa, hiperlaxitud y
facies normal. RX: Platiespondilia regresiva, metáfisis irregulares, cabezas femorales puntiformes.

Tabla 4.1.17 DISOSTOSIS MULTIPLEX (DM)

1. Definición de DM: Manifestaciones esqueléticas propias de las enfermedades de depósito
2. Clínica relacionada sistema musloesquelético. Importante comorbilidad. Variabilidad en expresión fenotípica:
- Deformidades: cifosis, escoliosis, displasia caderas, genu valgo
- Riesgo medular y radicular: inestabilidad cervical, estenosis cervicodorsal,
- Déficit estatural
- Otros: Dientes, opacidad corneal, hipoacusia, valvulopatía, reatracción traqueal

Tabla 4.1.18 DISCONDROSTEOSIS DE LERI-WEILL (véase Cap. 2.4)

1. Etiología: Herencia AR (SHOX y PAR-1)
2. Clínica. Formas heterogéneas: Talla baja variable, acortamiento mesomélico, deformidad de Madelung. RX: Incurvación radial, triangulación y piramidalización distal radio,
cuello femoral corto. Posibilidad tratamiento con GH.

Tabla 4.1.19 EXOSTOSIS MÚLTIPLE

1. Etiología: Heterogeneidad génica (EXT1, EXT2, EXT3, etc.). Herencia AD (90% familiar, 10% esporádica)
2. Clínica: Expresión variable inter e intrafamiliar. Desarrollo de osteocondromas múltiples a partir de metáfisis huesos largos o superficie de huesos planos. Según
localización: trastornos del crecimiento y deformidades, dolor agudo y crónico, limitación movilidad, compresión vasculonerviosa, malignización.
3. Tratamiento quirúrgico (repetido e incompleto)

4.1.11
Para finalizar, las displasias esqueléticas tienen interés endocrinológico no sólo por la afectación del esqueleto en crecimiento, que es común a muchas de ellas, sino
porque también asocian otras patologías endocrinológicas.

Tabla 4.1.20 Problemas endocrinológicos de las displasias esqueléticas

- Sobrepeso y obesidad: Displasias con micromelia severa (acondroplasia, pseudoacondroplasia)
- Problemas del metabolismo Ca/P: Hipofosfatasia, pseudohipoparatiroidismo, raquitismos hereditarios
- Maduración ósea acelerada: Acrodisostosis, displasias grupo Aggrecan, displasias grupo SLC26A2, dislocaciones múltiples
- Resistencia hormonal: Pseudohipoparatiroidismo y acrodisostosis
- Hiperproducción hormonal: Síndrome de McCune Albright
- Diabetes neonatal: Síndrome de Wolcott Rallison
- Ambigüedad genital: Sindrome Robinow, displasia campomélica.
- Insuficiencia suprarrenal por hipoplasia suprarrenal: síndrome de IMAGe
- Talla baja con respuesta variable al tratamiento con GH recombinante: Discondrosteosis Leri- Weil, hipocondroplasia, picnodisostosis

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4.1.12