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Resistencia a clopidogrel y fracaso del tratamiento con clopidogrel

Autores: , Udaya S Tantry, PhD, Charles H Hennekens, MD, DrPH, James L Zehnder, MD, Paul A Gurbel, MD
Editores de sección: , Lawrence LK Leung, MD, Donald Cutlip, MD
Subeditor: Todd F Dardas, MD, MS

Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se completa nuestro proceso de revisión por pares.

Revisión de la literatura actualizada a través de: Abr 2022. | Este tema se actualizó por última vez: 09 de noviembre de 2021.

INTRODUCCIÓN

Clopidogrel, una plaqueta oral P2Y12 bloqueador de receptores, se usa con aspirina en pacientes que se someten a stent en las arterias coronarias o que tienen un síndrome coronario agudo (SCA)
para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares posteriores, como trombosis de stent o SCA recurrente. No obstante, los eventos cardiovasculares adversos ocurren a pesar del uso de la terapia
antiplaquetaria dual y son en parte atribuibles a la farmacodinámica variable de la aspirina y P2Y.12 bloqueadores de los receptores.

Este tema abordará si existe un papel clínico para la detección de P2Y en pacientes12 la resistencia a los medicamentos y el tratamiento de los pacientes que tienen eventos clínicos a pesar de la
terapia con clopidogrel.

Los problemas relacionados con la falta de respuesta y la resistencia a la aspirina se presentan por separado. (Ver "No respuesta y resistencia a la aspirina").

Las indicaciones para P2Y12 el uso de inhibidores para el tratamiento de la enfermedad de las arterias coronarias se discute en otra parte. (Ver "Infarto agudo de miocardio con elevación del ST:
terapia antiplaquetaria", sección sobre 'Pacientes que reciben ICP primaria' y "Terapia antitrombótica para la intervención coronaria percutánea electiva: uso general", sección sobre 'Bloqueadores de
los receptores P2Y12' y "Síndromes coronarios agudos no elevadores del ST: terapia antiplaquetaria temprana" y "Terapia antiplaquetaria a largo plazo después de la colocación de stents en la arteria
coronaria en pacientes estables", sección sobre 'Información para pacientes'.

Las indicaciones para P2Y12 el uso de inhibidores en el accidente cerebrovascular se discuten por separado. (Ver "Terapia antitrombótica a largo plazo para la prevención secundaria del accidente
cerebrovascular isquémico", sección sobre 'Clopidogrel'.)

DEFINICIONES

"La falta de respuesta" a un fármaco antiplaquetario es un fenómeno farmacodinámico en el que no hay un cambio clínicamente significativo en la función plaquetaria después del tratamiento. En
los estudios que emplean aggregometría de transmitancia de luz, un cambio en la agregación máxima ≤10 por ciento desde el inicio, utilizando difosfato de adenosina (ADP) como agonista, se define
como "resistencia". El cambio porcentual entre la función plaquetaria previa al tratamiento y la función plaquetaria durante el tratamiento (es decir, "capacidad de respuesta") se puede clasificar como
"no responde" (≤10 por ciento), "hiporrespuesta" (10 a 20 por ciento) o "receptiva" (>20 por ciento).

El aumento de la reactividad plaquetaria (HPR), también llamada alta reactividad plaquetaria en el tratamiento, a ADP durante la terapia con clopidogrel indica una respuesta subóptima
persistente de la P2Y12 receptor (diana clopidogrel). Se basa en una medición de la reactividad plaquetaria durante el tratamiento. Por lo general, los puntos de corte de la HPR se han relacionado con
el riesgo clínico de trombosis en función de las comparaciones no aleatorias de los pacientes con stent. La evidencia para apoyar estos puntos de corte se describe en otra parte. (Consulte 'HPR y
eventos trombóticos' a continuación).
El fracaso del tratamiento con clopidogrel se define mejor como la aparición de un evento trombótico/evento isquémico durante el tratamiento con clopidogrel en pacientes con HPR. El fracaso del
tratamiento puede ser el resultado del incumplimiento del paciente y/o de una respuesta antiplaquetaria inadecuada al clopidogrel. Como múltiples vías de señalización median la activación
plaquetaria y la aparición de eventos trombóticos, no se puede esperar que una estrategia de tratamiento dirigida contra una sola vía prevenga la aparición de todos los eventos.

En este contexto, no todos los eventos isquémicos en pacientes que toman clopidogrel pueden deberse a la falta de efecto farmacodinámico de clopidogrel. Existen múltiples mecanismos implicados
en la génesis de un evento trombótico que pueden superar los efectos farmacodinámicos del clopidogrel. Por lo tanto, un paciente que toma clopidogrel después de la colocación de stent puede
tener un nuevo evento isquémico en presencia de una respuesta potente a clopidogrel según lo medido por un ensayo de función plaquetaria.

PREVALENCIA

Se ha estimado que entre el 16 y el 50 por ciento de los pacientes tratados con clopidogrel tienen una alta reactividad plaquetaria (HPR) durante el tratamiento [1]. La HPR depende del valor de corte
utilizado para cada ensayo: cuanto mayor sea el punto de corte, menor será el porcentaje de pacientes con HPR. Además, la respuesta biológica deficiente está determinada por factores distintos de
la HPR. (Consulte "Posibles explicaciones" a continuación).

La variabilidad de la respuesta de clopidogrel se demostró inicialmente midiendo la agregación plaquetaria inducida por adenosina difosfato (ADP), así como la p-selectina y la expresión activada de
GP IIb / IIIa, al inicio y en serie durante 30 días después de la colocación de stent en pacientes tratados con una carga de clopidogrel de 300 mg seguida de una terapia diaria de 75 mg. Algunos
pacientes no tuvieron ningún efecto antiplaquetario demostrable; cuando la diferencia absoluta entre la agregación plaquetaria antes y después del tratamiento fue del ≤10 por ciento, los pacientes
fueron etiquetados como considerados como "resistentes" [2]. La prevalencia de pacientes resistentes fue del 31 por ciento en el quinto día después de la colocación de stent, y cayó al 15 por ciento
en el día 30. ( figura 1).

Además, el nivel de reactividad plaquetaria temprana después de un régimen estándar de clopidogrel para la colocación de stents coronarios se relacionó directamente con la reactividad previa al
tratamiento. Se ha informado que los pacientes tratados con clopidogrel (o prasugrel) que eran hipersensibles a la ADP antes del tratamiento tenían probabilidades de ser hipersensibles a la ADP
durante la P2Y plaquetaria12 tratamiento con bloqueadores de receptores [3,4].

Se ha observado una reducción en la reactividad plaquetaria con el tiempo (después del inicio de la terapia) en algunos [5-8], pero no en todos [9], estudios. Por ejemplo, dos estudios han
demostrado una disminución en la prevalencia de una alta reactividad plaquetaria en el tratamiento de hasta el 50 por ciento en el día 30 en comparación con el primer día después de la colocación
de stent [2,6,7]. La razón de esta disminución dependiente del tiempo no está clara.

POSIBLES EXPLICACIONES

La variabilidad de la respuesta de clopidogrel se ha atribuido a la variabilidad en la generación de metabolitos activos que es causada por: absorción variable, que está influenciada por un
polimorfismo del gen ABCB1 [1,10]; variabilidad funcional en la actividad de la isoenzima CYP, que está influenciada por polimorfismos de un solo nucleótido (SNP); e interacciones medicamentosas.
Los dos últimos se analizan a continuación.

Variación en el metabolismo de clopidogrel: Clopidogrel es un pro-fármaco que requiere la conversión en un metabolito activo para la actividad biológica después de la administración oral.
Aproximadamente el 85 por ciento del clopidogrel absorbido es hidrolizado por la carboxilesterasa-1 humana en un metabolito inactivo del ácido carboxílico, y el 15 por ciento se metaboliza en un
metabolito activo por el citocromo P450 hepático (CYP). La biotransformación hepática implica un proceso oxidativo de dos pasos. En el primer paso, el anillo de tiofeno de clopidogrel se oxida para
formar 2-oxo-clopidogrel por CYP2C19, CYP1A2 y CYP2B6. En el segundo paso, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C19 y CYP2C9 catalizan la formación del metabolito activo (R-130964). Se ha propuesto que
CYP2C19 es la principal enzima implicada en la generación del metabolito activo clopidogrel [11].
Entre varios polimorfismos de CYP2C19, las dos variantes más frecuentes asociadas con la pérdida de función (SNP loF) son CYP2C19 * 2, una mutación G681A en el exón 5 que resulta en un sitio de
empalme aberrante que conduce a la producción de una proteína truncada y no funcional y CYP2C19 * 3, una mutación G636A en el exón 4 que resulta en un codón de parada prematuro [12-15]. La
variante *17 se asocia con una mayor transcripción de genes y una mayor función enzimática. La prevalencia de los SNP loF varía según la raza; la prevalencia en las poblaciones de Asia oriental es de
hasta el 65 por ciento, mientras que es de aproximadamente el 30 por ciento en las poblaciones blancas [16].

Interacción con otros medicamentos: el metabolismo de clopidogrel está potencialmente influenciado por agentes administrados concomitantemente, como inhibidores de la bomba de protones
(IBP), bloqueadores de los canales de calcio (BCC) o warfarina, que inhiben o mejoran la actividad del CYP o compiten con clopidogrel durante el metabolismo mediado por el citocromo P450 hepático
[1 ]. Aunque se ha informado de la influencia de estas interacciones sobre la farmacocinética y la farmacodinámica de clopidogrel, ningún estudio prospectivo ha demostrado de manera concluyente
un efecto clínicamente importante de estos fármacos en pacientes tratados con clopidogrel.

Además, las variables demográficas como la edad, la insuficiencia renal, la diabetes y el índice de masa corporal también influyen en la respuesta plaquetaria al difosfato de adenosina (ADP) al afectar
directamente la función plaquetaria o al afectar el metabolismo de clopidogrel. El fenotipo final de reactividad plaquetaria y los resultados clínicos de los pacientes tratados con clopidogrel es el
resultado de todas estas influencias [1].

● Medicamentos sin interacción clínicamente significativa: algunos medicamentos podrían causar una interacción con clopidogrel, pero los ensayos o estudios no respaldan una interacción
clínicamente importante. Estos medicamentos incluyen:

• Estatinas – Aunque algunos estudios han sugerido una posible asociación entre la administración de estatinas solubles en lípidos y los efectos farmacodinámicos de clopidogrel, no se ha
demostrado la relevancia clínica de estos hallazgos farmacodinámicos. Aunque tal relación puede explicarse por el hecho de que algunas estatinas son metabolizadas por algunas de las
mismas vías que el clopidogrel, la totalidad de la evidencia sugiere que los médicos no necesitan prescribir preferentemente ninguna estatina en particular con la coadministración de
clopidogrel [17-19]. (Ver "Estatinas: Acciones, efectos secundarios y administración", sección sobre 'Interacciones medicamentosas').

• Inhibidores de la bomba de protones: en la mayoría de los pacientes, creemos que los IBP y el clopidogrel se pueden usar juntos. Estamos de acuerdo con el aviso de la Administración de
Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos de 2009 que sugiere que los pacientes que toman clopidogrel y un IBP deben consultar con su médico si están tomando o considerando un
IBP [20,21]. A pesar de la interacción farmacodinámica conocida entre los IBP y clopidogrel, que disminuye el efecto antiplaquetario de clopidogrel, la evidencia disponible sugiere que los IBP
no disminuyen la eficacia clínica de clopidogrel [22-26].

Ejemplos de estudios que apoyan este enfoque incluyen los siguientes:

- En una revisión sistemática de los datos publicados, uso simultáneo de un P2Y12 un inhibidor y un IBP no aumentaron significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares adversos
mayores (4,5 versus 4,7 por ciento en el grupo de IBP; riesgo relativo [RR] 0,99; IC del 95%: 0,76-1,28) [26].

- En uno de los ensayos más grandes en el metanálisis, 3761 pacientes tratados con clopidogrel fueron asignados al azar a omeprazol o placebo [24]. No hubo diferencias significativas en
los eventos cardiovasculares (4,9 versus 5,7 por ciento con placebo; cociente de riesgos instantáneos [CRI] 0,99; IC del 95%: 0,68-1,44) y una tasa más baja de hemorragia gastrointestinal
en pacientes asignados a omeprazol (1,1 versus 2,9 por ciento con placebo; HR 0,34, IC del 95%: 0,18-0,63).

● Bloqueadores de los canales de calcio: los BCC inhiben el CYP3A4, y ha existido la preocupación de que puedan disminuir la eficacia de clopidogrel. Algunos [27,28], pero no todos [29-31], los
estudios han sugerido un posible impacto perjudicial de ccB en la eficacia de clopidogrel. Sobre la base de la totalidad actual de la evidencia, no se recomienda la restricción del uso de CCB en
pacientes a los que se les prescribe clopidogrel.

● Fármacos con interacción clínica incierta – Ejemplos de medicamentos que pueden alterar el metabolismo de clopidogrel pero cuya interacción clínica no está bien establecida incluyen:

Fármacos que pueden aumentar la actividad de clopidogrel mediante la inducción de enzimas CYP P450:
 • Rifampicina [32,33]
• Hierba de San Juan [34]

Fármacos que pueden disminuir la actividad de clopidogrel mediante la inhibición de las enzimas CYP P450:

• Ácidos grasos omega-3 poliinsaturados [35]

• Eritromicina, troleandomicina
• Ketoconazol

Diabetes mellitus: los pacientes con diabetes mellitus han aumentado la activación plaquetaria [5,36-38] y un mayor porcentaje de plaquetas inmaduras circulantes [39]. Estas características
podrían, en teoría, contrarrestar el efecto inhibidor del clopidogrel (o aspirina) sobre las plaquetas [37,40-43]. La totalidad de la evidencia disponible es incompleta e inconsistente [44-48].

Se ha postulado que los pacientes con diabetes mellitus pueden requerir dosis aumentadas de uno o ambos de estos agentes para mostrar un efecto terapéutico óptimo [49], o pueden ser
candidatos para un inhibidor plaquetario más potente (por ejemplo, prasugrel [50,51], ticagrelor [52-55]). (Ver "Prevalencia y factores de riesgo de enfermedad coronaria en pacientes con diabetes
mellitus", sección sobre 'Activación plaquetaria' y "Biología plaquetaria", sección sobre 'Prasugrel' y "Biología plaquetaria", sección sobre 'Agonistas plaquetarios y sus receptores').

Insuficiencia renal: no hay evidencia convincente de que la enfermedad renal crónica (ERC) influya significativamente en la respuesta plaquetaria al clopidogrel [56,57].

Incumplimiento: el incumplimiento de la terapia con clopidogrel es común y ofrece una explicación plausible para la falta de beneficio clínico [15,58,59].

Tabaquismo: en los análisis de subgrupos de ensayos aleatorizados de tratamiento con clopidogrel, los no fumadores que tomaron clopidogrel tuvieron menos beneficios clínicos que los fumadores
que tomaron clopidogrel. Este efecto se conoce como una "paradoja del fumador" [60-63]. La estimulación del CYP1A2 asociada con el tabaquismo aumenta la inhibición plaquetaria por clopidogrel;
dejar de fumar revierte este efecto [28,29,42,60-62,64-67]. Aunque este hallazgo de subgrupo puede deberse al azar, una menor exposición al metabolito activo de clopidogrel y los efectos
farmacodinámicos de clopidogrel en no fumadores en relación con los fumadores es una explicación alternativa plausible para la paradoja de los fumadores [68].

La magnitud del efecto del tabaquismo sobre la eficacia de clopidogrel se evaluó en una revisión sistemática de 2013, metanálisis y comparación indirecta de ensayos aleatorios que incluyeron a casi
75,000 pacientes (29 por ciento fumadores) en los que clopidogrel se comparó con placebo, aspirina u otra P2Y plaquetaria12 bloqueador de receptores [63]. Entre el subgrupo de fumadores, los
pacientes que tomaron clopidogrel tuvieron una reducción del 25 por ciento en el resultado compuesto primario de muerte cardiovascular, infarto de miocardio (IM) y accidente cerebrovascular en
comparación con la terapia de control (RR 0,75; IC del 95%: 0,67-0,83). En el subgrupo de no fumadores, los pacientes que tomaron clopidogrel tuvieron una reducción menor del 8 por ciento (0,92; IC
del 95%: 0,87-0,98).

Finalmente, se ha planteado la hipótesis de que la patobiología subyacente de la trombosis puede diferir entre fumadores y no fumadores [69].

HPR Y EVENTOS TROMBÓTICOS

La mayoría, pero no todos, los estudios analíticos descriptivos y observacionales contribuyen a la formulación de la hipótesis de una asociación entre la "resistencia" al clopidogrel o la alta reactividad
plaquetaria (HPR) en el tratamiento y los eventos cardiovasculares posteriores después de la intervención coronaria percutánea (ICP) o la intervención arterial periférica:

Función plaquetaria y resultados

● En una serie de casos de aggregometría, 60 pacientes sometidos a ICP primaria para IM con elevación del ST (IAMCEST) que se encontraban en el nivel más bajo de respuesta a clopidogrel al
sexto día (en comparación con los niveles basales) tuvieron las tasas más altas de eventos isquémicos durante el seguimiento [70].
● En el estudio PREPARE POST-STENTING, un umbral de aproximadamente el 50 por ciento de agregación periprocedimental máxima (con 20 micromol de difosfato de adenosina [ADP]) se asoció
con la ocurrencia de eventos isquémicos de seis meses [71]. En estudios posteriores, aproximadamente el 40 por ciento de agregación (con 20 micromoles de ADP) se asoció con el inicio del
riesgo de aparición de trombosis del stent y aproximadamente el 40 por ciento de agregación plaquetaria (5 micromoles de ADP) entre los pacientes que recibieron tratamiento a largo plazo con
clopidogrel y aspirina antes de que la colocación de stents se asociara con la aparición de eventos isquémicos de 12 meses [72,73].

● En una serie de casos de 340 pacientes sometidos a ICP, aquellos con alta reactividad postratamiento medidos por VerifyNow (>235 P2Y12 las unidades de reacción [PRU]) tuvieron tasas más
altas de muerte cardiovascular (2,8 frente a 0 por ciento, p = 0,04) y trombosis del stent (4,6 frente a 0 por ciento, p = 0,004) [74].

● En una serie de casos de 1608 pacientes sometidos a ICP electiva utilizando el analizador multiplaca, los respondedores bajos indicados por la reactividad plaquetaria del quintil superior
(aproximadamente 482 unidades de agregación [AU]*min) tuvieron un riesgo significativamente mayor de trombosis definitiva del stent y una mayor tasa de mortalidad dentro de los 30 días en
comparación con los pacientes con menos de 482 AU*min [75].

● En una serie de casos de 802 pacientes consecutivos sometidos a ICP electiva que recibieron una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel seguida de 75 mg diarios [76], la agregación
plaquetaria se evaluó inmediatamente antes de la ICP mediante aggregometría óptica después de 5 micromoles de ADP. El análisis multivariante confirmó la agregación plaquetaria por encima
del nivel medio como un predictor independiente significativo del compuesto de 30 días de muerte, IM y revascularización de la lesión diana (riesgo relativo [RR] 6,7; IC del 95%: 1,5-29).

● Reactividad plaquetaria en tratamiento utilizando el VerifyNow P2Y12 El ensayo en el punto de atención se evaluó en un estudio de 683 pacientes con síndromes coronarios agudos (SCA) que
fueron tratados con aspirina y clopidogrel y estaban programados para someterse a PCI [77]. En un modelo multivariante, una reactividad plaquetaria residual (RPR) ≥240 PRU fue un predictor
significativo e independiente de muerte cardiovascular e IM no mortal a los 12 meses (cociente de riesgos instantáneos [HR] 2,5; IC del 95%: 1,3-5,1). No se encontró una asociación significativa
entre una RPR alta y la revascularización de los vasos diana. Un metanálisis posterior, que incluyó este estudio, concluyó que una RPR ≥230 PRU se asoció con una tasa significativamente mayor
del punto final compuesto de muerte, IM y trombosis del stent (HR 2.10, IC del 95%: 1.62-2.73), así como una tasa significativamente mayor para cada uno de los puntos finales individuales de
muerte, IM y trombosis del stent [78].

● El registro prospectivo, ADAPT-DES, es la serie de casos más grande de estudio de función plaquetaria realizado, que fue en pacientes tratados con stent. La reactividad plaquetaria se evaluó
mediante ensayos verifyNow en el punto de atención en 8582 pacientes (52 por ciento pacientes con SCA) después de una ICP exitosa. La HPR (pruo de >208) se asoció de forma independiente
con trombosis de stent definida/probable a los 30 días (HR 3,0, p = 0,005), trombosis de stent definida/probable a un año (HR 2,49, p = 0,001) e IM (HR 1,42, p = 0,01); y trombosis de stent
definida/probable a dos años (HR ajustado 1,84, p = 0,009) e IM (HR 1,33, p = 0,01). Además, >208 PRU se asoció de forma independiente con una menor incidencia de hemorragia al año (HR
0,73, p = 0,002) y a los dos años (HR 0,82, p = 0,02) [79,80]. Se observó una asociación monótona entre los quintiles prurios sucesivamente más altos y la trombosis del stent a dos años, mientras
que el mayor riesgo de hemorragia clínicamente relevante ocurrió en el quintil PRU más bajo, con riesgos similares en los cuatro quintiles más altos. Estas relaciones siguieron siendo
significativas en los análisis multivariables totalmente ajustados (HR ajustado para la trombosis del stent en Q5 versus Q1: 2,32; IC del 95%: 1,17-4,59; p = 0,02; HR ajustado para la hemorragia
clínicamente relevante en Q5 versus Q1: 0,61; IC del 95%: 0,47-0,77; p<0,001).

ADAPT-DES proporciona información importante y relevante para la formulación de hipótesis sobre pacientes con HPR y morfología de lesión culpable, así como morfología adversa de la placa.
Específicamente, la enfermedad de las arterias coronarias de tres vasos, la incidencia de fibroateroma, el porcentaje elevado de carga de placa y la lesión culpable más larga atenuaron la
longitud de la placa [81].

Los que recibieron un IBP tuvieron una HPR más alta (odds ratio 1,38; IC del 95%: 1,25-1,52; p = 0,0001) y también una mayor tasa de resultados adversos posteriores al alta (HR 1,21; IC del 95%:
1,04-1,42; p = 0,02) [82]. Después de un análisis adicional de los pacientes que fueron tratados con DAPT a los dos años en el estudio ADAPT DES (que comprende el 46 por ciento de los
pacientes), aquellos con HPR prescrito clopidogrel tuvieron tasas más altas de trombosis de stent definida o probable (HR ajustado 2.16, p = 0.003), IM (HR ajustado 1.35, p = 0.02), ausencia de
sangrado clínicamente relevante (HR ajustado 0.74, p = 0,002), y mortalidad por todas las causas (HR ajustado 1,36, p = 0,04) [83]. Estos resultados son útiles para formular hipótesis, pero no
para probar, y pueden deberse, total o parcialmente, a la confusión por indicación. Además, sin embargo, son compatibles con la "ventana terapéutica de P2Y".12 inhibición" en pru pru
 moderadamente inhibida para evitar el riesgo de ocurrencia de eventos isquémicos y sangrado y contribuir a la formulación de la hipótesis plaquetaria para la cual se prescribe la terapia
antiplaquetaria personalizada [84].

● La revisión sistémica y el metanálisis de los datos de pacientes individuales sobre los resultados de MACE utilizando 13 estudios observacionales prospectivos con 6478 pacientes tratados con
clopidogrel revelaron que la fuerza de la asociación entre el riesgo de MACE y la reactividad plaquetaria medida por la agregación inducida por ADP por aggregometría convencional aumentó
significativamente (p = 0,04) con el número de factores de riesgo presentes (edad >75 años, SCA en la inclusión, diabetes e hipertensión). La reactividad plaquetaria permitió la reclasificación del
44 por ciento de la población total a un nivel de riesgo diferente para el resultado de MACE, principalmente en pacientes de riesgo intermedio o alto [85]. En este sentido, cabe señalar que los
metanálisis de los estudios observacionales seguramente reducirán el papel del azar, pero también introducirán sesgos y confusión, ya que los estudios individuales no son aleatorios [86,87].

● En la serie de casos de PRECLOP de 100 pacientes sometidos a angioplastia infrainguinal o colocación de stent y tomando clopidogrel 75 mg diarios fueron evaluados con VerifyNow antes del
procedimiento [88]. Al año, el punto final compuesto primario (muerte, accidente cerebrovascular mayor, amputación mayor, revascularización del vaso diana y bypass) aumentó con el cuartil
creciente de PRU (4, 12, 52 y 84 por ciento, respectivamente; todos p<0.05 excepto el primer cuartil versus el segundo cuartil).

Dado que las series de casos son descriptivas y son hipótesis que formulan pero no prueban, algunos pacientes manejados médicamente no apoyan esta hipótesis:

● En el ensayo aleatorizado TRILOGY, 9326 pacientes con angina inestable manejada médicamente o IM sin elevación del ST fueron asignados al azar al tratamiento con clopidogrel o prasugrel y
el 27,5 por ciento de estos pacientes se incluyeron en el subestudio de función plaquetaria [89]. La función plaquetaria se midió en serie hasta 30 meses después de la aleatorización mediante el
ensayo VerifyNow. Sólo hubo una asociación modesta y no ajustada entre los valores de PRU en tratamiento y el estado de HPR con la ocurrencia de eventos isquémicos que no persistieron
después del ajuste multivariable.

● En la serie de casos ADIRE de 771 pacientes ambulatorios cardiovasculares estables, la reactividad plaquetaria a ADP no se asoció con eventos adversos cardiovasculares mayores a tres años
[90].

Pérdida de función portadores de genes y resultados — Evidencia de estudios prospectivos de P2Y12 La terapia sugiere tasas más altas de eventos cardiovasculares en pacientes con pérdida de
función cyp2C19 variantes del gen que están tomando clopidogrel [91-95]. Como ejemplos:

● En un estudio de los NIH Implementing Genomics In Practice (IGNITE), los pacientes con una variante del gen LoF tratados con clopidogrel tuvieron tasas más altas de MACE después de la PCI.
Después de 1 año de observación, los portadores de alelos CYP2C19 LOF que recibieron clopidogrel tuvieron más probabilidades de experimentar un MACE que los portadores de alelos que
recibieron terapia alternativa (HR ajustado 2,21, p = 0,021). En los pacientes que recibieron prasugrel o ticagrelor, los pacientes con un alelo CYP2C19 LOF tuvieron un riesgo similar de MACE en
comparación con los pacientes sin un alelo LOF (HR ajustado 0,81; IC del 95%: 0,48-1,35; p = 0,41) [91].

● En un metanálisis de ensayos aleatorizados diseñados para comparar la eficacia de clopidogrel con prasugrel o ticagrelor en portadores del gen CYP219 LOF, los pacientes con una variante del
gen CYP219 LOF tuvieron un mayor riesgo de eventos cardiovasculares con clopidogrel que con otros P2Y12 inhibidores (RR 1,42; IC del 95%: 1,2-1,7) [92]. Los pacientes sin una variante del gen
LoF tuvieron un riesgo similar de eventos cardiovasculares con clopidogrel o P2Y alternativo12 tratamiento (CR 1,0; IC del 95%: 0,8-1,25). Los pacientes con PCI constituyeron el 77 por ciento de la
muestra.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO

Como se mencionó anteriormente, el fracaso del tratamiento con clopidogrel es la aparición de un evento trombótico / evento isquémico durante la terapia con clopidogrel en pacientes con mayor
reactividad plaquetaria (HPR). Estos eventos suelen ser trombosis de stent o síndrome coronario agudo recurrente (SCA). Las presentaciones clínicas de estos eventos se discuten por separado. (Ver
"Trombosis del stent de la arteria coronaria: Presentación clínica y manejo", sección sobre "Presentación clínica" y "Diagnóstico de infarto agudo de miocardio").
Un diagnóstico definitivo de fracaso del tratamiento con clopidogrel requiere el hallazgo de HPR en pruebas de laboratorio en un paciente con trombosis de stent o SCA recurrente. En la mayoría de
los pacientes, no creemos que sea necesario realizar pruebas para la hiporreactividad de clopidogrel. Si el paciente parece haber estado tomando clopidogrel según lo prescrito, es razonable cambiar
a un antiplaquetario más potente. (Consulte 'Manejo de la posible falla de clopidogrel' a continuación).

Si se toma la decisión de utilizar una de las siguientes pruebas para evaluar el grado de P2Y plaquetaria12 inhibición del receptor (capacidad de respuesta a la terapia antiplaquetaria), nos sentimos
más cómodos con el VerifyNow P2Y12 ensayo, ya que con él se ha obtenido el mayor cuerpo de datos que correlacionan la reactividad plaquetaria con los resultados clínicos.

Los siguientes métodos de laboratorio se utilizan para evaluar el grado de plaqueta p2Y12 inhibición del receptor (capacidad de respuesta a la terapia antiplaquetaria):

● Ensayos en el punto de atención y cerca del punto de atención: VerifyNow P2Y12 ensayo, analizador multiplaca, trombelastografía con ensayo de mapeo plaquetario y ensayo de función
plaquetaria-100 con cartucho de colágeno-adenosina difosfato (ADP). Los ensayos VerifyNow y Multiplate se han utilizado ampliamente para demostrar la relación de la HPR con los resultados
clínicos en estudios observacionales. VerifyNow se ha utilizado en los principales ensayos clínicos prospectivos de terapia antiplaquetaria personalizada [96]. Con el VerifyNow P2Y12 Ensayo,
valores >208 PRU son necesarios para el hallazgo de HPR. Con Multiplate, se requieren valores >47 UA para HPR.

● Agregación inducida por ADP medida por aggregometría de transmitancia de luz utilizando plasma rico en plaquetas. Se requieren valores >46 por ciento con 5 micromol ADP o >59 por ciento
con 20 micromol ADP para el hallazgo de HPR.

● P2Y12 reactividad del receptor determinada por el grado de reducción de los niveles máximos de fosforilación estimulada por vasodilatadores (VASP) fosforilación (P) estimulada por PFEP después
de la adición de ADP. VASP-P se mide por citometría de flujo y es específico para determinar P2Y12 actividad del receptor. Con VASP, se requieren valores >50 por ciento de PRI para el hallazgo de
HPR.

Los valores de corte presentados anteriormente se derivan de estudios que han utilizado el análisis de la curva de características operativas del receptor (ROC) utilizado para definir un umbral o
punto de corte de la reactividad plaquetaria en el tratamiento asociada con la combinación óptima de sensibilidad y especificidad para identificar el riesgo trombótico/isquémico. Cabe señalar que
tales puntos de corte pueden depender del subconjunto de pacientes estudiados. De hecho, los valores de corte se han investigado principalmente en pacientes sometidos a intervención coronaria
percutánea (ICP) y se pueden obtener diferentes objetivos en otros entornos según el manejo del paciente o el perfil de riesgo basal. Los hallazgos consistentes a través de múltiples investigaciones
apoyan el importante papel de la HPR en la etiología de los eventos isquémicos después de la ICP, incluida la trombosis del stent, y sugieren la existencia de un nivel umbral de reactividad plaquetaria
por debajo del cual se pueden prevenir los eventos isquémicos.

Los valores de corte observados para la reactividad plaquetaria señalados anteriormente tuvieron un valor predictivo negativo muy alto para la ocurrencia de eventos trombóticos/isquémicos. Sin
embargo, el valor predictivo positivo es bajo para todos los ensayos. Esto es consistente con el hecho de que, aunque es un determinante importante de los eventos trombóticos, la HPR no es el
único factor responsable de estos eventos [1].

Una declaración de consenso de 2010 propuso valores de corte basados en el análisis de la curva característica operativa del receptor para diferentes ensayos de función plaquetaria que se utilizarán
en estudios futuros de terapia antiplaquetaria personalizada [1]. Un metanálisis de estudios que emplean el ensayo de punto de atención VerifyNow brinda más apoyo para el papel potencial del
monitoreo de P2Y12 terapia con inhibidores de receptores como marcador diagnóstico [78].

Tomados en conjunto, estos datos son compatibles con la hipótesis de que la protección adecuada contra los eventos isquémicos con el tratamiento con clopidogrel podría lograrse mediante niveles
generales bajos a moderados de reactividad plaquetaria posterior al tratamiento. Algunos estudios sugirieron que el valor pronóstico de la HPR puede mejorarse mediante la adición de factores de
riesgo clínicos y de procedimiento clásicos y sugirieron que se debe considerar un algoritmo integral que incluya hallazgos clínicos y de laboratorio (reactividad plaquetaria y genotipo) en futuras
investigaciones personalizadas de terapia antiplaquetaria para optimizar los resultados [97,98].

CHEQUEO
La utilidad de la detección de rutina para la hiporreactividad o falta de respuesta de clopidogrel es controvertida [99]. En ausencia de un beneficio bien establecido de la terapia guiada por genotipos,
no probamos rutinariamente a los pacientes para detectar resistencia a clopidogrel con pruebas genéticas para detectar la pérdida de función de los portadores del gen (por ejemplo, prueba de
alelos CYP2C19) o con pruebas de función plaquetaria para detectar P2Y12 resistencia [100,101].

Algunos expertos recomiendan pruebas de rutina basadas en la plausibilidad biológica y estudios observacionales que sugieren una asociación entre el genotipo o la función plaquetaria y la
trombosis del stent. Por el contrario, la mayoría de los ensayos aleatorizados no muestran un beneficio del tratamiento antiplaquetario guiado por genotipo [102-104] o guiado por reactividad
plaquetaria [105-108]. Como ejemplos:

● El TAILOR-PCI fue un gran ensayo de terapia antiplaquetaria guiada por genes en la era del stent liberador de fármacos [102]. En este ensayo, 5302 pacientes sometidos a intervención coronaria
percutánea (PCI; 84 por ciento para el síndrome coronario agudo [SCA]) y que iban a recibir 12 meses de DAPT fueron asignados al azar a la terapia con clopidogrel o a la terapia guiada por
genotipo. En el brazo guiado por genotipo, los portadores de alelos Cyp2C19 LoF recibieron ticagrelor y los portadores de alelos de tipo salvaje recibieron clopidogrel; todos los pacientes en el
brazo de terapia estándar recibieron clopidogrel. El análisis primario solo incluyó pacientes con alelos LoF, que incluyeron 903 pacientes en el grupo guiado por genotipo y 946 pacientes en el
grupo de terapia estándar. La terapia guiada por genotipo se asoció con una reducción no significativa del 34 por ciento en el criterio de valoración primario de muerte cardiovascular, infarto de
miocardio (IM), accidente cerebrovascular, trombosis del stent o isquemia recurrente grave a los 12 meses (4,0 versus 5,9 por ciento; cociente de riesgos instantáneos [HR] 0,66; IC del 95%: 0,43-
1,02). La reducción en el criterio de valoración fue impulsada principalmente por una reducción en la isquemia recurrente grave (es decir, cambios en el ECG que conducen a una
revascularización urgente sin un diagnóstico de IM, angina cardíaca). El riesgo de hemorragia mayor o menor fue similar en ambos grupos. En un análisis de sensibilidad preespecificado que
evaluó eventos repetidos, la terapia guiada por genotipo se asoció con una reducción significativa del 40 por ciento en el criterio de valoración primario en comparación con la terapia estándar
(HR 0,60; IC del 95%: 0,41-0,89).

● El ensayo POPULAR GENETICS encontró que la terapia guiada por genotipos en pacientes con IAMCEST se asoció con tasas similares de MACE [103]. En este ensayo, 1242 pacientes fueron
asignados al azar a la terapia guiada por genes y 1246 fueron asignados a la atención estándar. En el grupo guiado por genes, los portadores de LoF recibieron prasugrel o ticagrelor, mientras
que todos los pacientes en el grupo de terapia estándar recibieron prasugrel o ticagrelor. La tasa de muerte por todas las causas, infarto de miocardio, trombosis definitiva del stent, accidente
cerebrovascular y sangrado fueron similares entre los grupos (5,1 versus 5,9 por ciento en el grupo de tratamiento estándar; diferencia absoluta de la tasa 0,7 por ciento; IC del 95%: 2,0 a -0,7).

● En el ensayo aleatorizado ANTARCTIC, 877 pacientes con SCA de 75 años o más que se sometieron a stent coronario y fueron tratados con prasugrel 5 mg fueron asignados al azar a grupos de
monitoreo plaquetario o sin monitoreo [107]. No hubo diferencias entre las dos estrategias en el punto final compuesto primario de muerte cardiovascular, IM, accidente cerebrovascular,
trombosis del stent, revascularización urgente y complicaciones hemorrágicas a los 12 meses (28 por ciento en ambos grupos) o el único punto final de los eventos hemorrágicos. La principal
fortaleza de ANTARCTIC es el diseño aleatorizado, pero las limitaciones incluyen el hecho de que, con prasugrel en dosis bajas, la necesidad de intensificar la terapia para la alta reactividad
plaquetaria fue poco común en el grupo de monitoreo (aproximadamente el 4 por ciento). Además, casi todo el P2Y12 Los ajustes de dosis en ANTARCTIC fueron la desintensificación de
prasugrel a clopidogrel en un intento de reducir el sangrado.

● El ensayo ARCTIC y el posterior estudio ARCTIC-Monitoring no demostraron un beneficio claro de la terapia antiplaquetaria guiada por la función plaquetaria antes de la ICP o durante un año de
seguimiento y observaron una alta variabilidad en el acuerdo entre los ensayos de función plaquetaria [105,106].

MANEJO DE UN POSIBLE FALLO DE CLOPIDOGREL

Los pacientes que tienen trombosis de stent o un síndrome coronario agudo (SCA) mientras toman clopidogrel pueden tener resistencia a clopidogrel o hipo/ falta de respuesta. Como ningún estudio
con poder estadístico adecuado ha demostrado claramente que las pruebas de hiporespuesta de clopidogrel mejoran los resultados clínicamente importantes, la mayoría de nuestros autores y
revisores no realizan estas pruebas.

Para estos pacientes, en base a estudios que han demostrado que las plaquetas P2Y más potentes12 los bloqueadores de los receptores (como ticagrelor o prasugrel) reducen la reactividad
plaquetaria durante el tratamiento, la mayoría de nuestros expertos cambian a uno de estos medicamentos. Sin embargo, dos de nuestros autores realizan pruebas de función plaquetaria y pruebas
genéticas en el punto de atención para evaluar la hiporespuesta de clopidogrel en estos casos y manejar al paciente en consecuencia: el hallazgo de resistencia plaquetaria conduce a una
recomendación de ticagrelor o prasugrel; el hallazgo de un efecto adecuado de clopidogrel conduce a la continuación del tratamiento con clopidogrel.

Ninguna de las intervenciones que se analizan a continuación, incluido el uso de un agente más potente, ha demostrado mejorar los resultados clínicos a largo plazo.

Síndrome coronario agudo

Ajuste de la dosis de carga: se ha demostrado que lograr un nivel de reactividad plaquetaria por debajo de la alta reactividad plaquetaria (HPR) durante el tratamiento mediante el aumento
selectivo de la dosis de carga de clopidogrel basada en la evidencia de laboratorio de la resistencia al clopidogrel beneficia el resultado a corto plazo [109-116].

El beneficio clínico de aumentar la dosis de carga de clopidogrel en la reducción de la incidencia de eventos cardíacos adversos posteriores se demostró en un ensayo aleatorizado prospectivo de 162
pacientes programados para someterse a una intervención coronaria percutánea (ICP). La hipo-falta de respuesta de Clopidogrel se definió como un análisis de fosforilación de fosfoproteínas
estimulada por vasodilatadores in vitro (índice VASP) >50 por ciento después de una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel [111]. Todos los pacientes con un índice VASP >50 por ciento fueron
asignados al azar a un grupo de control o grupo guiado por VASP. En el grupo de comparación, la ICP se llevó a cabo sin un bolo adicional de clopidogrel, mientras que en el grupo guiado por VASP,
se administraron hasta tres bolos adicionales de 600 mg de clopidogrel en incrementos de 24 horas. El índice VASP se evaluó 12 horas después de la administración hasta que se logró un índice <50
por ciento, después de lo cual se realizó la PCI. Se observaron las siguientes conclusiones:

● En el grupo guiado por VASP, 38 pacientes requirieron dos dosis de clopidogrel para lograr un índice VASP <50 por ciento, 14 requirieron tres dosis y 15 requirieron cuatro dosis.

● A pesar de una dosis total de clopidogrel de 2400 mg, 11 pacientes (14 por ciento) permanecieron "resistentes" y recibieron PCI. No hubo eventos cardíacos adversos importantes en este
subgrupo.

● El número de eventos cardíacos adversos graves (dos muertes cardiovasculares, cuatro trombosis agudas o subagudas de stent, dos SCA recurrentes) durante el seguimiento de un mes fue
significativamente menor en el grupo guiado por VASP (0 versus 8 eventos).

Ajuste de la dosis de mantenimiento: los siguientes estudios en los que se ajustó la dosis de mantenimiento no mostraron mejoría en el resultado clínico a largo plazo:

● En el ensayo GRAVITAS, 2214 sujetos con alta reactividad plaquetaria en clopidogrel (según lo medido por el VerifyNow P2Y12 prueba) después de la ICP con un stent liberador de fármacos, se
asignaron al azar al tratamiento con dosis estándar (sin dosis de carga, 75 mg / día) o dosis alta (dosis de carga de 600 mg, 150 mg / día a partir de entonces) clopidogrel durante 60 días [6]. El
criterio de valoración primario del estudio (incidencia de muerte a los seis meses por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal o trombosis del stent) fue prácticamente idéntico
en los que recibieron dosis estándar o altas de clopidogrel (2,3 por ciento en cada grupo; cociente de riesgos instantáneos 1,01; IC del 95%: 0,58 a 1,76). Además de tener poca potencia, existen
otras explicaciones potenciales para los resultados neutrales del ensayo GRAVITAS [117]. En un análisis dependiente del tiempo de GRAVITAS, <208 PRU se asoció de forma independiente con el
punto final primario de 60 días (cociente de riesgos instantáneos [CRI] 0,23; IC del 95%: 0,05-0,98) y tendió a ser un predictor independiente a los seis meses (HR 0,54; IC del 95%: 0,28-1,04)
[118]. Solo una minoría de los pacientes que recibieron dosis altas de clopidogrel logró <208, lo que indica que el régimen de clopidogrel en dosis altas puede haber sido subóptimo y una
intervención más potente que reduce la HPR en mayor medida habría tenido un mayor potencial para mejorar los resultados clínicos dada la tasa de eventos muy baja. En apoyo de esta
hipótesis, el ensayo ELEVATE-TIMI (Escalating Clopidogrel by Involving a Genetic Strategy - Thrombolysis In Myocardial Infarction) 56 mostró que hasta 225 mg de clopidogrel podrían ser
necesarios para superar la HPR en pacientes portadores de un gen de pérdida de función del citocromo 2C19 (ver más abajo). GRAVITAS inscribió a una población con bajo riesgo absoluto de
eventos isquémicos a pesar de mostrar HPR. La mayoría de los pacientes tenían angina estable, fueron tratados con éxito con ICP y los eventos periprocedimentales no se incluyeron en el
criterio de valoración primario. La intervención farmacológica probada se administró más de 12 horas después de la ICP y la lesión aguda asociada del vaso / despliegue del stent, que puede
haber sido demasiado tarde para atenuar una lesión incipiente relacionada con las plaquetas. Finalmente, es posible que una sola prueba de función plaquetaria no refleje de manera confiable
el efecto de clopidogrel sobre la reactividad plaquetaria inducida por adenosina difosfato en todos los pacientes [117].

● En el ensayo CREATIVE, 1078 pacientes sometidos a ICP que tenían baja capacidad de respuesta a clopidogrel, según lo evaluado por tromboelastografía, fueron asignados al azar a la terapia
antiplaquetaria estándar (clopidogrel 75 mg diarios más aspirina 100 mg al día), dosis doble de clopidogrel (clopidogrel 150 mg diarios más aspirina 100 mg al día) o uso adyuvante de cilostazol
 (cilostazol 100 mg dos veces al día más aspirina 100 mg al día más clopidogrel 75 mg diarios) [119 ]. El criterio de valoración primario de la incidencia de eventos cardíacos y cerebrovasculares
adversos mayores a los 18 meses ocurrió en 14,4, 10,6 y 8,5 por ciento de los tres grupos, respectivamente (HR 0,72; IC del 96%: 0,47-1,09 y 0,55; IC del 95%: 0,35-0,87, comparando la dosis
doble de clopidogrel o el cilostazol adyuvante, respectivamente). No hubo diferencias significativas en las tasas de hemorragia grave.

● El estudio ELEVATE de PCI demostró que se requieren 225 mg diarios de clopidogrel para reducir la reactividad plaquetaria (índice de reactividad plaquetaria <50 medido por el ensayo de
fosforilación VASP) en heterocigotos CYP2C19 * 2 a niveles alcanzados con clopidogrel estándar, 75 mg, en no portadores [120]. No se evaluaron los resultados clínicos.

Uso de agentes antiplaquetarios alternativos: no hay ensayos aleatorios que hayan probado si la sustitución (de clopidogrel) de plaquetas P2Y más potente12 los bloqueadores de los receptores
(ticagrelor y prasugrel) en pacientes con HPR reducen el riesgo de resultados cardiovasculares adversos posteriores. Dado que se ha demostrado que el uso de estos dos fármacos reduce la
reactividad plaquetaria durante el tratamiento, puede ser prudente adoptar esta estrategia [54.121.122] y creemos que este es un enfoque razonable. Los profesionales y los pacientes deben ser
conscientes del mayor riesgo de sangrado con estos agentes.

El apoyo adicional a este enfoque se deriva de los datos que se resumen a continuación:

● En un estudio aleatorizado, simple ciego, cruzado, prasugrel fue más eficiente en la reducción de la función plaquetaria en comparación con clopidogrel según lo medido por VerifyNow P2Y12
Ensayo. La prevalencia de HPR fue significativamente menor en todos los pacientes (7,5 frente a 35,8 por ciento), en los portadores de CYP2C19*2 (5,3 frente a 47,4 por ciento) y en los no
portadores (8,8 frente a 29,4 por ciento). En otro estudio aleatorizado y cruzado, los mismos autores demostraron que la terapia con prasugrel de 10 mg fue muy efectiva para superar la tasa de
HPR en comparación con la terapia con clopidogrel de 150 mg en portadores de CYP2C19 * 2 (0 versus 100 por ciento) [123].

● En el estudio RAPID GENE, 200 pacientes sometidos a PCI fueron asignados al azar a un genotipado rápido en el punto de atención para el alelo CYP2C19 * 2 o al tratamiento estándar. Los
portadores recibieron 10 mg de prasugrel al día, mientras que los no portadores y los del grupo de tratamiento estándar recibieron 75 mg de clopidogrel al día [122]. El criterio de valoración
primario fue una alta reactividad plaquetaria durante el tratamiento después de una semana de tratamiento antiplaquetario, que no ocurrió en ninguno de los 23 portadores en el grupo de
genotipado tratados con prasugrel en comparación con 7 de los 23 portadores (30 por ciento) en el grupo de tratamiento estándar que fueron tratados con clopidogrel.

● En un análisis de subgrupos post-hoc de los datos de los estudios ONSET/OFFSET y RESPOND, la prevalencia de una alta reactividad plaquetaria en el tratamiento, utilizando una serie de
ensayos de laboratorio diferentes, fue significativamente menor para los tratados con ticagrelor (0 a 8 por ciento) que para los tratados con clopidogrel (21 a 81 por ciento) [121]. (Ver "Biología
plaquetaria", sección sobre 'Prasugrel' y "Síndromes coronarios agudos no elevadores del ST: Terapia antiplaquetaria temprana").)

● En el ensayo aleatorizado TRIGER-PCI de 212 pacientes con enfermedad arterial coronaria estable y alta reactividad plaquetaria en tratamiento sometidos a ICP, una dosis diaria de 10 mg de
prasugrel fue efectiva para reducir la reactividad plaquetaria durante el tratamiento en comparación con la dosis diaria de 75 mg de clopidogrel [108]. Sin embargo, el estudio se terminó antes
de tiempo por inutilidad debido a las tasas de eventos extremadamente bajas.

● En un ensayo aleatorizado de pacientes con IAMCEST sometidos a ICP, dos horas después de la dosis, la prevalencia de HPR (>208 PRU) fue del 46,2 y el 34,6 por ciento en pacientes tratados con
ticagrelor y prasugrel, respectivamente. La eficacia, definida como la reducción de la reactividad plaquetaria durante las primeras 24 horas de IAMCEST fue similar en los dos grupos [124].

● En dos estudios, la respuesta a la aspirina y el clopidogrel se evaluó mediante el ensayo VerifyNow en pacientes sometidos a ICP electiva. Los que respondieron mal a la aspirina o clopidogrel
fueron tratados con un inhibidor del receptor de glicoproteína (GP) IIb / IIIa que disminuyó los eventos isquémicos posteriores a la ICP de 30 días y de un año sin aumentar las tasas de sangrado
[125,126].

● Estudios previos a gran escala de terapia antiplaquetaria personalizada que utilizaron el VerifyNow P2Y12 El ensayo reclutó principalmente a pacientes de bajo riesgo sometidos a ICP y utilizó
principalmente la terapia subóptima de 150 mg diarios de clopidogrel para superar la HPR [6,106,108]. Los últimos estudios no pudieron demostrar la utilidad de la personalización de la terapia
antiplaquetaria. En un estudio de 714 pacientes con SCA sometidos a PCI, la función plaquetaria se midió mediante analizador multiplaca, y los pacientes con HPR en terapia estándar con
clopidogrel fueron tratados con dosis altas de clopidogrel o prasugrel a discreción del médico tratante. En este estudio, el riesgo de muerte por todas las causas, infarto de miocardio, trombosis
del stent o accidente cerebrovascular al año fue mayor en el grupo de clopidogrel en dosis altas en comparación con los pacientes sin HPR (HR 2,27; IC del 95%: 1,45-3,55), mientras que los
 resultados fueron similares entre el grupo tratado con prasugrel y los pacientes sin HPR (HR 0,90; IC del 95%: 0,44-1,81) [127]. Los últimos resultados se asociaron con una reactividad
plaquetaria significativamente menor en el grupo tratado con prasugrel en comparación con el grupo tratado con clopidogrel en dosis altas (p<0,0001).

● El ensayo TROPICAL ACS, discutido en otra parte, proporciona alguna evidencia adicional para cambiar P2Y12 bloqueadores de los receptores en pacientes con SCA. (Ver "Síndromes coronarios
agudos no elevadores del ST: Terapia antiplaquetaria temprana", sección sobre 'Cambio de ticagrelor o prasugrel a clopidogrel'.)

● Un ensayo farmacodinámico aleatorizado de clopidogrel 300 mg al día, ticagrelor 90 mg dos veces al día o ticagrelor 60 mg dos veces al día en 162 pacientes estables tratados con aspirina que
se sometieron a PCI encontró lo siguiente [128]:

• Ambas dosis de mantenimiento de ticagrelor lograron una inhibición plaquetaria más potente y consistente que el clopidogrel al mes.

• No hubo impacto de ticagrelor en la absorción de adenosina in vitro o los niveles plasmáticos de adenosina con ninguna de las dosis de ticagrelor en comparación con clopidogrel.

● Un subestudio de genotipado de TROPIC ACS reveló que el estado de portador de CYP2C19 * 2 y CYP2C19 * 17 en metabolizadores rápidos se correlaciona con la reactividad plaquetaria en
pacientes con SCA con clopidogrel. Sobre la base de estos resultados, los autores sugirieron que el genotipado CYP2C19 puede desempeñar un papel valioso para la preselección de pacientes
que serán y que pueden no ser adecuados para la desescalada guiada temprana del tratamiento antiplaquetario. También demostraron que en pacientes tratados con estrategia de desescalada
guiada por la función plaquetaria, el genotipado puede no proporcionar un beneficio adicional en la predicción del riesgo isquémico o hemorrágico [129].

El ensayo CREATIVE presentado anteriormente sugiere que la terapia triple con clopidogrel, aspirina y cilostazol puede ser beneficiosa. (Consulte "Ajuste de la dosis de mantenimiento" más arriba).

En el ensayo HOST-REDUCE-POLYTECH-ACS, realizado en Corea del Sur, 2338 pacientes con SCA sometidos a PCI fueron asignados al azar a la estrategia de desescalada de 10 mg de prasugrel
durante un mes, seguido de 5 mg de prasugrel frente a la estrategia convencional de 10 mg de prasugrel durante un año, además de 100 mg de aspirina en ambos grupos. El criterio de valoración
primario de los eventos clínicos adversos netos (muerte por todas las causas, IM no mortal, trombosis del stent, revascularización repetida, accidente cerebrovascular y eventos hemorrágicos de
grado 2 o superior según los criterios del Consorcio de Investigación Académica de la Hemorragia [BARC]) fue similar entre los grupos (Kaplan-Meier estimó 7,2 por ciento en el grupo de desescalada
y 10,1 por ciento en el grupo convencional, una reducción estadísticamente significativa [HR 0,70, IC del 95%: 0,52-0,92; p equivalencia = 0,012]). El riesgo isquémico fue similar entre los grupos (HR
0,76; IC del 95%: 0,40-1,45; p = 0,40), mientras que el riesgo de hemorragia disminuyó significativamente en el grupo de desescalada (HR 0,48; IC del 95%: 0,32-0,73; p = 0,0007).

Trombosis del stent: el enfoque de la terapia antiplaquetaria adicional en pacientes con trombosis del stent que toman clopidogrel se presenta por separado. (Ver "Trombosis del stent de la arteria
coronaria: Presentación clínica y manejo", sección sobre 'Terapia antiplaquetaria a largo plazo').

BAJA REACTIVIDAD PLAQUETARIA Y SANGRADO

Mientras que la terapia antiplaquetaria dual (DAT) reduce el riesgo de eventos isquémicos en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea, el riesgo de sangrado aumenta,
particularmente cuando P2Y es más potente.12 se utilizan inhibidores de los receptores. En este contexto, la baja reactividad plaquetaria (LPR) se asocia con un mayor riesgo de sangrado. Un
documento de consenso que destaca las observaciones anteriores con un concepto de ventana terapéutica y puntos de corte actualizados para una alta reactividad plaquetaria en el tratamiento y
LPR para P2Y12 se ha publicado la terapia con inhibidores de receptores [130]. Sin embargo, no se recomienda el cribado de baja reactividad plaquetaria, ya que no hay datos suficientes para apoyar
su uso.

Las pruebas de función plaquetaria ofrecen la posibilidad de discernir la elección óptima del fármaco y la estrategia de dosificación para un paciente individual. La seguridad y eficacia de la
desescalada temprana del tratamiento antiplaquetario de prasugrel a clopidogrel guiado por pruebas de función plaquetaria se investigó en el ensayo abierto, ciego al evaluador, TROPICAL-ACS, que
se discute en otra parte. (Ver "Infarto agudo de miocardio con elevación del ST: terapia antiplaquetaria", sección sobre 'Cambio de ticagrelor o prasugrel a clopidogrel'.)
ENLACES DE LAS DIRECTRICES DE LA SOCIEDAD

Los enlaces a la sociedad y las directrices patrocinadas por el gobierno de países y regiones seleccionados de todo el mundo se proporcionan por separado. (Ver "Society guideline links: Non-ST-
elevation acute coronary syndromes (non-ST-elevation myocardial infarction)" y "Society guideline links: St-elevation myocardial infarction (STEMI)".

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

● La "resistencia" o "falta de respuesta/hiporeactividad" a un fármaco antiplaquetario es un fenómeno farmacodinámico en el que no hay una reducción significativa de la función plaquetaria
después del tratamiento en comparación con la línea de base. La alta reactividad plaquetaria (HPR) en el tratamiento es un concepto similar e indica una respuesta persistente de la P2Y12
receptor (diana clopidogrel) basado en una medición de la reactividad plaquetaria en tratamiento. (Ver 'Definiciones' arriba.)

● La mayoría, pero no todos, los estudios han encontrado una asociación positiva entre los pacientes con hipo/falta de respuesta o HPR y los eventos trombóticos/isquémicos posteriores después
de la intervención coronaria percutánea. (Ver 'HPR y eventos trombóticos' arriba.)

● El fracaso del tratamiento con clopidogrel es la aparición de un evento trombótico/isquémico durante el tratamiento con clopidogrel en pacientes con mayor reactividad plaquetaria (HPR). Estos
eventos suelen ser trombosis de stent o síndrome coronario agudo recurrente (SCA). (Ver 'Manifestaciones clínicas y diagnóstico' arriba.)

● Para los pacientes que han comenzado a tomar clopidogrel, no probamos rutinariamente a los pacientes para detectar resistencia a clopidogrel con pruebas genéticas para detectar la pérdida
de función de los portadores del gen (por ejemplo, pruebas de alelos CYP2C19) o con pruebas de función plaquetaria para detectar P2Y12 resistencia. (Consulte 'Detección' más arriba).

● No se conoce el enfoque óptimo para los pacientes que toman clopidogrel para un SCA previo (sin colocación de stent) que desarrollan un SCA posterior. Para estos pacientes, sugerimos
cambiar de clopidogrel a una plaqueta P2Y más potente12 bloqueador de receptores en lugar de cualquier otra estrategia (Grado 2C). (Ver 'Manejo de la posible falla de clopidogrel' arriba.)

● Nuestro enfoque para los pacientes que toman clopidogrel que desarrollan trombosis de stent se discute por separado. (Ver "Trombosis del stent de la arteria coronaria: Presentación clínica y
manejo", sección sobre 'Terapia antiplaquetaria a largo plazo').

El uso de UpToDate está sujeto a los Términos de uso.

Tema 6684 Versión 104.0

GRAFISMO

La falta de respuesta de Clopidogrel varía según la duración de la terapia

Relación entre la frecuencia de los pacientes y el cambio absoluto en la agregación (agregación Δ

[porcentaje]) en respuesta a 5 μmol/L ADP a las 2 horas, 24 horas, 5 días y 30 días después de la
colocación de stent. La agregación Δ (porcentaje) se define como la agregación basal (porcentaje)
menos la agregación posterior al tratamiento (porcentaje). La resistencia, como se define aquí, es
la agregación Δ (porcentaje) ≤10 por ciento. La resistencia está presente en aquellos pacientes
subtendidos por flecha de dos puntas. Las curvas representan la distribución normal de los datos
y fueron creadas por el software Statistica.

Reproducido con permiso de: Gurbel PA, Bliden KP, Hiatt BL, O'Connor CM. Clopidogrel para la colocación de stents
coronarios: variabilidad de la respuesta, resistencia a los medicamentos y el efecto de la reactividad plaquetaria previa
al tratamiento. Circulación 2003; 107:2908. Copyright © 2003 Lippincott Williams & Wilkins.

Gráfico 87715 Versión 5.0