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Biología plaquetaria
Autor: Dr. Charles S Abrams
Editor de sección: Dr. Lawrence LK Leung
Subeditor: Jennifer S Tirnauer, MD

Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se completa nuestro proceso de revisión por pares.

Revisión de la literatura actualizada a través de: Abr 2022. | Este tema se actualizó por última vez: 11 de junio de 2021.

INTRODUCCIÓN

La plaqueta es una célula circulante en forma de disco anucleado, responsable del inicio de los mecanismos hemostáticos que reparan la lesión del endotelio vascular.

La biología subyacente a estas funciones plaquetarias se discutirá aquí. Las discusiones sobre las pruebas de función plaquetaria, así como los trastornos congénitos y adquiridos de la función
plaquetaria y una visión general de la hemostasia se presentan por separado. (Ver "Pruebas de función plaquetaria" y "Trastornos congénitos y adquiridos de la función plaquetaria" y "Visión general
de la hemostasia").

La biología de las células precursoras de plaquetas (megacariocitos) y la formación de plaquetas se discuten por separado. (Ver "Biología de megacariocitos y la producción de plaquetas").

Las funciones plaquetarias distintas de las enumeradas anteriormente (por ejemplo, el papel de las plaquetas en las respuestas inflamatorias e inmunes, así como los trastornos específicos
caracterizados por la activación plaquetaria local o sistémica) se han revisado en otros lugares [1].

VALORES NORMALES

El rango normal para los recuentos de plaquetas en el adulto se discute por separado. (Ver "Enfoque diagnóstico del adulto con trombocitopenia inexplicable", sección sobre 'Definiciones y áreas de
preocupación' y "Abordaje del paciente con trombocitosis", sección sobre 'Terminología'.)

DESCRIPCIÓN GENERAL DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA

Papel en la hemostasia: las plaquetas son responsables de la primera fase de la hemostasia, conocida como hemostasia primaria [2]. Hay cuatro pasos principales en este proceso ( figura 1):

● Adhesión al sitio de la lesión

● Activación y secreción
● Agregación
● Interacción con factores de coagulación

Las plaquetas circulantes normalmente no se encuentran con la matriz del tejido conectivo que se encuentra debajo de las células endoteliales vasculares. Una vez que se produce una ruptura dentro
de la integridad de este revestimiento vascular, las plaquetas están expuestas e interactúan con las fibrillas de colágeno. Las interacciones plaquetarias con el colágeno no solo proporcionan una
superficie para la adhesión plaquetaria, sino que también sirven como un fuerte estímulo para la activación plaquetaria. Esto da como resultado vías de señalización que inducen a las plaquetas a
cambiar su forma, extendiéndose a lo largo de las fibrillas de colágeno y secretando tromboxano A2 y ADP en la circulación. El tromboxano A2 y el ADP liberados estimulan las plaquetas vecinas, lo
que hace que se activen y, a su vez, secreten tromboxano A2 y ADP adicionales.

Las plaquetas activadas no solo secretan tromboxano A2 y ADP, sino que también se unen directamente a la proteína de coagulación circulante fibrinógeno, a través de la abundante glicoproteína de
integrina plaquetaria (GP)IIb/IIIa (también conocida como alfaIIb/beta3) [3,4]. El fibrinógeno (y la fibrina) pueden unirse simultáneamente a dos receptores GPIIb/IIIa y, por lo tanto, pueden funcionar
como un enlace entre dos plaquetas ( figura 1). Esta conexión plaquetario-fibrinógeno-plaqueta inicia el proceso de agregación plaquetaria [2]. Dado que cada plaqueta tiene de 40,000 a 80,000
copias de GPIIb / IIIa en su superficie, grupos muy grandes (o agregados) de plaquetas pueden ensamblarse en el sitio de activación plaquetaria [5,6]. Un coágulo de fibrina reticulado finalmente
estabiliza el agregado plaquetario en crecimiento. (Ver "Trastornos del fibrinógeno", sección sobre 'Biología'.)

Además del colágeno, el ADP y el tromboxano A2, otros agonistas pueden activar las plaquetas en los sitios de lesión vascular. El factor tisular, que se expresa en todas las células no vasculares, se
expone a la sangre circulante tras la interrupción de la capa endotelial protectora de la vasculatura. El factor tisular puede interactuar con el factor VIIa para promover la coagulación local y, en última
instancia, la generación de trombina, el más potente de los agonistas plaquetarios. Las plaquetas facilitan este proceso al proporcionar fosfolípidos procoagulantes que aceleran la generación de
trombina ( figura 2). En consecuencia, la activación plaquetaria y la deposición de fibrina están íntimamente vinculadas, maximizando el crecimiento y la fuerza del tapón hemostático. (Ver "Visión
general de la hemostasia", sección sobre 'Cascada de coagulación y propagación del coágulo'.)

También se ha demostrado que las plaquetas contribuyen a una variedad de procesos no relacionados con la hemostasia. Estas funciones biológicas adicionales para las plaquetas incluyen la
diseminación de metástasis del cáncer, la regeneración hepática, la artritis inflamatoria y la inmunidad contra los patógenos. Muchas, pero no todas, de estas funciones para las plaquetas están
mediadas por la secreción de sus gránulos, que contienen grandes cantidades de citoquinas y factores de crecimiento. Debido a que las plaquetas contienen tantos factores de crecimiento dentro de
sus gránulos, algunos investigadores han intentado acelerar la cicatrización de heridas inyectando plaquetas suspendidas dentro del plasma (plasma rico en plaquetas). Aunque hay anécdotas y
testimonios ampliamente informados sobre los méritos de la terapia con plasma rico en plaquetas, los ensayos aleatorios bien realizados de administración de plasma rico en plaquetas han
demostrado que este enfoque no tiene ningún beneficio. La evidencia se discute en revisiones de temas separados. (Ver "Overview of the management of overuse (persistent) tendinopathy", sección
sobre 'Inyección autóloga de sangre y plasma rico en plaquetas' y "Enfoques en investigación para el tratamiento de la osteoartritis", sección sobre 'Plasma rico en plaquetas' y 'Fascitis plantar',
sección sobre 'Tratamientos no probados' y 'Lesiones musculares y tendinosas en los isquiotibiales', sección sobre 'PRP y otras inyecciones biológicas' y "Tendinopatía del codo (codo de tenista y de
golf)", sección sobre 'Plasma rico en plaquetas y otras inyecciones biológicas'.)

Medicamentos con acciones antiplaquetarias: varios medicamentos se usan específicamente por su capacidad para interferir con la función plaquetaria, especialmente en cardiología y medicina
vascular. (Ver "Trastornos congénitos y adquiridos de la función plaquetaria", sección sobre 'Agentes antiplaquetarios terapéuticos' e "Infarto agudo de miocardio con elevación del ST: terapia
antiplaquetaria", sección sobre 'Fundamentos'.

En las secciones pertinentes del presente examen se examinan los siguientes mecanismos:

● Interferencia con el receptor de trombina (ver 'PAR1 (receptor de trombina)' a continuación)

● Interferencia con la unión a ADP (por ejemplo, clopidogrel) (ver 'P2Y1 y P2Y12 (receptores ADP)' más abajo)
● Interferencia con la síntesis de prostaglandinas (por ejemplo, aspirina, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos [AINE]) (ver 'Eicosanoides y araquidonato' a continuación)
● Interferencia con AMP cíclico (por ejemplo, dipiridamol) (ver 'AMP cíclico y GMP cíclico' a continuación)
● Inhibición del receptor GPIIb/IIIa (por ejemplo, abciximab) (ver 'Activación GPIIb/IIIa' a continuación)

El uso de estos agentes se analiza en las siguientes revisiones separadas:

● Prevención de enfermedades cardiovasculares (ver "Prevención de eventos de enfermedades cardiovasculares en personas con enfermedad establecida (prevención secundaria) o con riesgo
muy alto" y "Aspirina en la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares y cáncer")
● Síndrome coronario agudo (no elevación del ST) (ver "Síndromes coronarios agudos sin elevación del ST: terapia antiplaquetaria temprana")
 ● Síndrome coronario agudo (elevación del ST) (ver "Infarto agudo de miocardio con elevación del ST: terapia antiplaquetaria")
● Colocación de stents coronarios (ver "Terapia antiplaquetaria a largo plazo después de la colocación de stents en la arteria coronaria en pacientes estables")
● Prevención del accidente cerebrovascular (ver "Terapia antitrombótica a largo plazo para la prevención secundaria del accidente cerebrovascular isquémico")

Otros fármacos utilizados en medicina cardiovascular y/o como agentes antitrombóticos (por ejemplo, nitratos, heparina, agentes trombolíticos), también pueden tener un efecto directo o indirecto
sobre la función plaquetaria. Estos agentes se discuten por separado. (Ver "Trastornos congénitos y adquiridos de la función plaquetaria", sección sobre 'Agentes antiplaquetarios terapéuticos'.)

Ciertas clases de medicamentos, incluidos algunos de los mencionados anteriormente, también pueden tener efectos tóxicos en la médula ósea, el megacariocito en desarrollo y / o la plaqueta
madura a través de una serie de mecanismos diferentes, que incluyen, entre otros, la formación de anticuerpos (por ejemplo, abciximab, clopidogrel, heparina). Estos se discuten por separado. (Ver
"Trombocitopenia inmune inducida por fármacos", sección sobre 'Mecanismos de DITP'.)

Las plaquetas son muy sensibles a la temperatura y expresan marcadores de apoptosis cuando se exponen a condiciones de almacenamiento frías durante unos días. En consecuencia, las plaquetas
se mantienen a temperatura ambiente después de la donación de sangre, lo que las hace susceptibles a la contaminación bacteriana. El dogma de que las plaquetas no se pueden almacenar a
temperaturas frías ha sido desafiado, y se están realizando ensayos clínicos para analizar diferentes condiciones de almacenamiento en un esfuerzo por mejorar el suministro de plaquetas donadas
para la terapia de transfusión. (Ver "Transfusión de plaquetas: indicaciones, pedidos y riesgos asociados", sección sobre 'Almacenamiento en frío (en investigación)'.

AGONISTAS PLAQUETARIOS Y SUS RECEPTORES

La mayoría de los agonistas plaquetarios, incluyendo la trombina, ADP, epinefrina y tromboxano A2, estimulan los receptores de la superficie celular que abarcan la membrana plaquetaria. La
superficie citoplasmática de estos receptores interactúa con las proteínas G heterotriméricas. Estas proteínas G consisten en una subunidad alfa de unión a GTP y heterodímeros beta-gamma (
figura 3) [7]. Cuando el GDP se une a la subunidad alfa, las proteínas G están inactivas. Los receptores estimulados por agonistas promueven el reemplazo de GDP con GTP, activando la proteína G.
Los receptores acoplados a la proteína G suelen tener una duración limitada de la actividad, después de lo cual se desactivan por fosforilación y, en algunos casos, se eliminan de la superficie celular
por endocitosis.

La subclase de su subunidad alfa caracteriza la función de los diferentes heterotrímeros de la proteína G y, en consecuencia, el papel de los receptores que se asocian con ellos. Los receptores que se
asocian con proteínas G que contienen una subunidad G alfa-q estimulan la hidrólisis de fosfoinositidas por fosfolipasa Cbeta (PLCbeta) [8]. Los receptores junto con la subclase alfa "s" de G
estimulan la formación de AMP cíclico (cAMP), mientras que los asociados con la subclase alfa "i" de G inhiben la producción de cAMP [9]. Los receptores acoplados a la subclase alfa "i" G también
estimulan la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3Kgamma) y la fosfolipasa Cbeta. Finalmente, los receptores acoplados a la subclase alfa G "12/13" estimulan las vías de señalización que conducen al
cambio de forma plaquetaria y a la hidrólisis de fosfoinositida [10].

Los agonistas plaquetarios a veces se clasifican como fuertes o débiles, presumiblemente reflejando diferencias en los conjuntos de señales intracelulares que evocan. Los agonistas fuertes (por
ejemplo, trombina, colágeno) estimulan potentemente la hidrólisis de fosfoinositida y no se ven afectados por los inhibidores de la ciclooxigenasa (COX; por ejemplo, aspirina). Los agonistas más
débiles (por ejemplo, ADP, epinefrina) tienen poca o ninguna capacidad para inducir hidrólisis de fosfoinositida y son más dependientes de un efecto intermedio de inducir la formación de
tromboxano A2 para mediar en sus efectos.

PAR1 (receptor de trombina): la trombina es posiblemente el activador más potente de las plaquetas. Cuando se agrega en picomolar (es decir, 10-12 Molar) concentraciones a plaquetas in vitro,
causa hidrólisis de fosfoinositida, formación de tromboxano A2, fosforilación de proteínas y un aumento en la concentración de Ca libre citosólico. Estas vías conducen al cambio de forma de las
plaquetas, la agregación y la secreción de gránulos [8]. Los receptores de trombina se activan por escisión en un sitio específico, exponiendo un nuevo N-terminal (el "ligando atado") que interactúa
con los residuos en el segundo bucle extracelular del receptor [11]. Esta interacción da como resultado la activación de las proteínas G en la superficie citoplasmática del receptor y, en consecuencia,
eventos de señalización adicionales.++
El receptor primario de trombina en las plaquetas humanas se conoce como el Receptor Activado por Proteasa-1, o PAR-1, para distinguirlo de tres receptores estrechamente relacionados, PAR-2,
PAR-3 y PAR-4. Hay aproximadamente 2000 copias de la subclase G alfa q-, o G alfa-subclase 12/13-, acoplada PAR-1 en la superficie de las plaquetas humanas [12]. Dado que las plaquetas sintetizan
muy poca proteína, no tienen la capacidad real de reemplazar los receptores escindidos por otros nuevos. Por lo tanto, las plaquetas humanas generalmente responden a la trombina solo una vez.

Antagonistas par-1: Vorapaxar y atopaxar son antagonistas selectivos par-1 activos por vía oral que bloquean la activación plaquetaria mediada por trombina sin interferir con la escisión del
fibrinógeno mediada por trombina [13]. Atopaxar estaba siendo evaluado en ensayos clínicos y no ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA).
Vorapaxar fue aprobado por la FDA en 2014. Varios ensayos han demostrado su eficacia en la prevención de la trombosis en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea, así como en
pacientes con enfermedad aterotrombótica, aunque a costa de un aumento de la hemorragia.

GPIa/IIa y GPVI (receptores de colágeno): el colágeno subendotelial ha sido reconocido durante mucho tiempo como un importante iniciador de las respuestas plaquetarias, sirviendo tanto como
sustrato para la adhesión plaquetaria como un potente agonista plaquetario. La interacción entre las plaquetas y el colágeno es compleja. Las respuestas de colágeno se acompañan de hidrólisis de
fosfoinositida, formación de tromboxano A2, fosforilación de proteínas y un aumento del Ca citosólico [14]. Al igual que con la trombina, los inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) retrasan, pero no
eliminan, las respuestas plaquetarias al colágeno, lo que sugiere que la formación de tromboxano A2 no es esencial para esta respuesta.++

Las plaquetas poseen dos tipos diferentes de receptores de colágeno [14]:

● Glicoproteína Ia/IIa
● Glicoproteína VI

Estos se discuten con más detalle a continuación.

Glicoproteína Ia/IIa — El primer receptor de colágeno descubierto fue alfa2beta1 (también conocido como VLA-2, plaquetas GPIa/IIa). Es un miembro de la familia de receptores de adhesión de
integrinas y sirve principalmente como ancla para que las plaquetas se adhieran al colágeno expuesto después de interrupciones en la capa endotelial vascular ( figura 1) [15]. Un paciente con una
deficiencia adquirida de esta integrina (GPIa/IIa) presentó una diátesis hemorrágica leve [16].

Glicoproteína VI: la identificación de un paciente con una diátesis hemorrágica leve que tenía cantidades normales de GPIa / IIa, pero cantidades marcadamente reducidas de glicoproteína
plaquetaria VI (GPVI), sugirió que GPVI también sirvió como un importante receptor de colágeno [17]. Los experimentos con anticuerpos bloqueadores de receptores, receptores expresados
heterólogamente y ratones genéticamente alterados han dilucidado las funciones relativas de cada una de estas proteínas [15,18]. GPVI sirve como el principal receptor agonista del colágeno y es
responsable de la agregación y secreción plaquetaria inducida por colágeno. También puede servir como un receptor de adhesión al colágeno, al menos en condiciones de bajo cizallamiento.

Se ha descrito un paciente con un trastorno hemorrágico leve, un recuento de plaquetas moderadamente reducido y un autoanticuerpo que se unió a plaquetas GPVI positivas [19]. Las plaquetas de
este paciente no se activaron en respuesta al colágeno y se adhirieron ineficientemente al colágeno inmovilizado en condiciones de cizalladura arterial. Se han descrito otros pacientes con un
trastorno hemorrágico más grave, a menudo asociado con disfunción inmune o enfermedad autoinmune [20].

P2Y1 y P2Y12 (receptores ADP): el difosfato de adenosina (ADP) se almacena en gránulos densos en plaquetas y se libera al activar las plaquetas. ADP interactúa con dos receptores plaquetarios
acoplados a proteínas G, P2Y1 y P2Y12 [21,22]. Estos receptores muestran actividad a una gama de agonistas de pirimidina y purina [23]. Cuando ADP estimula la plaqueta G alfa-subclase q-acoplada
P2Y1 receptor, causa hidrólisis de fosfoinositida, formación de tromboxano A2, fosforilación de proteínas y un aumento en el Ca citosólico. ADP también estimula el P2Y acoplado a la subclase I de G
alfa++12 receptor que inhibe la formación de cAMP. Los estudios que utilizan plaquetas derivadas de ratones knockout, o varios antagonistas diferentes de los receptores ADP, han demostrado que la
estimulación simultánea de ambos P2Y1 y P2Y12 es necesario para la respuesta completa a ADP en plaquetas [21].

Anomalías del receptor plaquetario P2Y12 — Deficiencia congénita del P2Y12 El receptor es un trastorno autosómico recesivo asociado con sangrado excesivo, tiempo de sangrado prolongado,
agregación plaquetaria reversible en respuesta a agonistas débiles, agregación alterada en respuesta a bajas concentraciones de colágeno o trombina y, más típicamente, incapacidad para lograr la
agregación plaquetaria completa e irreversible a ADP, incluso a concentraciones muy altas [24]. Una variedad de mutaciones diferentes en el P2Y12 se han descrito receptores, aunque todos son
extremadamente raros [23].
La plaqueta P2Y12 el receptor puede ser inhibido por varios medicamentos, que incluyen los siguientes:

● Clopidogrel
● Ticlopidina
● Prasugrel
● Ticagrelor
● Cangrelor

Estos se discuten con más detalle en las siguientes secciones.

Clopidogrel y ticlopidina: se han descrito varios pacientes con defectos hemorrágicos cuyas plaquetas muestran una respuesta muy disminuida a la ADP [25]. Este fenotipo no es diferente del
producido por los agentes antiplaquetarios de tienopiridina ticlopidina y clopidogrel. Ambos son profármacos que dependen del metabolismo por las isoenzimas del citocromo P450 por sus efectos
antiplaquetarios. Se ha demostrado que tanto la ticlopidina como el clopidogrel inhiben la agregación plaquetaria ex vivo y prolongan el tiempo de sangrado en humanos. El grado de prolongación
del tiempo de sangrado es equivalente o mayor que el de la aspirina, y el efecto de las tienopiridinas y la aspirina parece aditivo. (Ver "Síndromes coronarios agudos no elevadores del ST: Terapia
antiplaquetaria temprana", sección sobre 'Uso de P2Y12').

Los efectos de la ticlopidina y el clopidogrel sobre la agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado se pueden observar dentro de las 24 a 48 horas de la primera dosis, pero no son máximos
durante cuatro a seis días. Además, los efectos pueden durar de 4 a 10 días después de que se hayan suspendido los medicamentos. Esto puede explicarse por su vida media prolongada después de
dosis múltiples o por efectos irreversibles sobre las plaquetas.

Aunque el objetivo de estos dos fármacos fue inicialmente difícil de alcanzar, finalmente se demostró que sus metabolitos bloquean la plaqueta P2Y12 receptor. Los estudios ex vivo indican que la
ticlopidina y el clopidogrel inhiben la señalización mediada por ADP y, por lo tanto, afectan indirectamente la unión del fibrinógeno a su receptor plaquetario, GPIIb / IIIa, e inhiben la agregación
plaquetaria en respuesta a muchos agonistas, particularmente ADP. El efecto sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP parece explicar la disminución observada en las respuestas a bajas
concentraciones de otros agonistas, ya que ADP liberado de gránulos densos desempeña un papel en esas respuestas. De acuerdo con esta hipótesis, la agregación en respuesta a altas
concentraciones de trombina o colágeno es normal.

Algunos pacientes parecen ser "resistentes" al clopidogrel. Esto a veces es atribuible a polimorfismos dentro del P2Y12 o más comúnmente, el sistema del citocromo P450 puede ser responsable de la
reducción de la eficacia de clopidogrel en pacientes con enfermedad cardiovascular, con el consiguiente aumento del riesgo de eventos vasculares [26]. Alternativamente, el metabolismo de
clopidogrel puede ser alterado por medicamentos concurrentes incluyendo warfarina o inhibidores de la bomba de protones, aunque la importancia clínica de estas interacciones no está clara. Este
tema se describe en detalle por separado. (Ver "Resistencia a clopidogrel y fracaso del tratamiento con clopidogrel").

Prasugrel — Prasugrel es una tienopiridina activa por vía oral de tercera generación que también debe convertirse en un metabolito activo por el sistema del citocromo P450 (CYP). Sin embargo, su
activación no se ve afectada negativamente por los polimorfismos comunes de CYP que pueden inhibir la efectividad de clopidogrel [27-29]. El uso de prasugrel para reducir el riesgo de eventos
cardiovasculares trombóticos en pacientes con síndrome coronario agudo que se manejan con stents de arteria coronaria se discute por separado. (Ver "Síndromes coronarios agudos no elevadores
del ST: Terapia antiplaquetaria temprana").

Ticagrelor — Ticagrelor no es una tienopiridina, pero es un P2Y activo por vía oral12 bloqueador de receptores. No requiere conversión metabólica a una forma activa, por lo que tiene la ventaja de
un inicio de acción más rápido [22]. Ticagrelor se une directamente al P2Y12 y puede inhibir más completamente la respuesta sostenida de agregación plaquetaria a ADP que clopidogrel. El uso de
ticagrelor para reducir los eventos cardiovasculares trombóticos en pacientes con síndromes coronarios agudos se discute por separado. (Ver "Infarto agudo de miocardio con elevación del ST:
terapia antiplaquetaria", sección sobre 'Pacientes que reciben PCI primaria' y "Síndromes coronarios agudos sin elevación del ST: Terapia antiplaquetaria temprana", sección sobre 'Cangrelor'.)

Cangrelor — Cangrelor es otro análogo de trifosfato de adenosina (ATP) no tienopiridina que bloquea el P2Y12 receptor. Las ventajas potenciales de este agente administrado por vía intravenosa
son su rápido inicio de acción y el rápido retorno de la función plaquetaria después del cese. (Ver "Terapia antitrombótica para la intervención coronaria percutánea electiva: Estudios clínicos", sección
sobre 'Cangrelor'.)

Receptores adrenérgicos: las respuestas plaquetarias a la epinefrina están mediadas por los receptores alfa alfa-subclase i (o sus altamente relacionados G alfa-subclase z) acoplados alfa(2)-
adrenérgicos [30]. Aunque las dosis altas de epinefrina inducen la activación plaquetaria in vitro, las plaquetas no se agregan cuando se estimulan con dosis fisiológicas de epinefrina sola. En este
sentido, la epinefrina es única entre los agonistas plaquetarios. Se cree que la epinefrina inducida por el estrés in vivo aumenta la capacidad de las plaquetas para responder a dosis bajas de otros
agonistas plaquetarios.

La epinefrina es un potente inhibidor de la formación de AMP cíclico (cAMP), pero esto por sí solo no es suficiente para desencadenar la activación plaquetaria. Las dosis altas de epinefrina causan la
activación de la fosfolipasa C ex vivo. Sin embargo, esto puede ser suprimido por la aspirina, lo que sugiere que depende de la formación de tromboxano A2.

Receptor de tromboxano: el tromboxano A2 se produce a partir del araquidonato en las plaquetas por la vía de la ciclooxigenasa sensible a la aspirina (COX) ( figura 4). Una vez formado, el
tromboxano A2 puede difundirse pasivamente a través de la membrana plasmática y activar otras plaquetas a través de un receptor acoplado a la subclase Q G conocido como receptor de
tromboxano (también llamado receptor de tromboxano A2 o receptor TP prostanoide). El tromboxano A2, al igual que el ADP, amplifica la señal inicial para la activación plaquetaria, lo que ayuda a
estimular plaquetas adicionales. Este proceso es efectivo localmente y está limitado por la breve vida media del tromboxano A2. Esto ayuda a confinar la propagación de la activación plaquetaria al
área original de la lesión.

Cabe destacar que las plaquetas solo expresan COX-1. Por lo tanto, la aspirina y otros inhibidores no selectivos de la COX ( cuadro 1) bloquear la activación plaquetaria; por el contrario, los
inhibidores selectivos de la COX-2 no lo hacen. Esto contribuye al aumento de los riesgos cardiovasculares asociados con los inhibidores de la COX-2. (Consulte 'Aspirina' a continuación y "Descripción
general de los AINE selectivos de COX-2", sección sobre 'Falta de inhibición plaquetaria y uso durante la anticoagulación').

Se han sintetizado varios análogos estables de endoperóxido/tromboxano, incluido U46619. Cuando se agrega a las plaquetas ex vivo, U46619 causa cambio de forma de plaquetas, agregación,
secreción, hidrólisis de fosfoinositidas, fosforilación de proteínas y un aumento en el Ca citosólico, mientras que tiene poco efecto sobre la formación de cAMP [31]. Respuestas similares se observan
cuando las plaquetas se incuban con ácido araquidónico exógeno. Dado que los efectos del araquidonato se pueden inhibir con aspirina, se cree que se deben en gran medida a la formación de
tromboxano A2.++

SEGUNDOS MENSAJEROS Y MÁS ALLÁ

Después de la activación plaquetaria por un agonista, se necesita señalización intracelular para la reorganización citoesquelética, la exposición al receptor de fibrinógeno y la secreción de gránulos.
Dos vías que son fundamentales para la activación plaquetaria son la vía de hidrólisis de fosfoinositida y la vía de síntesis de eicosanoides.

● La vía de hidrólisis de fosfoinositidos comienza cuando la fosfolipasa C escinde la membrana de fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) para formar inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol, los
cuales sirven como segundos mensajeros ( figura 5).

● La vía eicosanoide comienza cuando la fosfolipasa A2 libera araquidonato de los fosfolípidos de membrana para formar tromboxano A2. Como se mencionó anteriormente, la mayoría de los
agonistas que activan las plaquetas lo hacen a través de receptores acoplados a proteínas G, y es la activación de las proteínas G el primer paso en la vía de señalización intracelular que conduce
a la formación de un segundo mensajero plaquetario.

Señalización de inositol: fosfolipasa C y PI 3-quinasas — Una de las primeras respuestas de las plaquetas a la mayoría de los agonistas es la activación de la fosfolipasa C (PLC) ( figura 3). Las
plaquetas contienen formas beta y gamma de esta enzima. Las formas beta son activadas por las proteínas G, mientras que las formas gamma (predominantemente PLC gamma2) están reguladas
por la fosforilación de tirosina [32,33]. Se cree que el PLC beta es el principal responsable de la rápida explosión de hidrólisis de fosfoinositida que ocurre durante la activación plaquetaria por
agonistas como la trombina y el tromboxano A2.
En general, PLC(beta1) y PLC(beta3) responden mejor a G alfa, particularmente a los miembros de la familia G alfa-subclase q, mientras que PLC(beta2) responde mejor a G beta-gamma. Sobre la base
de estudios con toxina de tos ferina y ratones modificados genéticamente, se cree que PAR-1 en plaquetas está acoplado a PLCbeta por isotipos G alfa derivados de receptores acoplados A Gq o
G12/13, y en menor medida por G beta-gamma derivado de G-subclase i [8,34]. Los receptores de tromboxano A2 están acoplados a PLCbeta por G alfa derivado de los receptores acoplados a Gq o
G12/13 [8]. Una vez activada, la fosfolipasa C hidroliza PI-4,5-P(2) en DAG e IP(3) ( figura 5) [35,36]. Una vez generado, DAG activa PKC, que a su vez fosforila pleckstrin (una proteína crítica para la
secreción de gránulos) [37]. IP(3) se une a los receptores en el sistema tubular denso y libera Ca secuestrado en el citosol [38,39]. A continuación se presenta una discusión adicional de estos
eventos.++

Las fosfatidilinositol 3-quinasas (PI3K) son un grupo de enzimas que fosforilan la posición D-3 del anillo de inositol del fosfatidilinositol para producir fosfatidilinositol 3-fosfato (PI 3-P),
fosfatidilinositol 3,4-bisfosfatos (PI 3,4-P2) y fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfatos (PI 3,4,5-P2 o PIP3) ( figura 5) [40]. Se han descrito varias isoformas de PI3K que fosforilan PI, PI 4-P y PIP2 en humanos,
y se clasifican según su subunidad catalítica: p110alpha, p110beta, p110gamma y p110delta.

Utilizando inhibidores farmacológicos y plaquetas obtenidas de ratones modificados genéticamente, los investigadores han comenzado a comprender el papel de diferentes isoformas PI3K en las
plaquetas y sus efectores aguas abajo [41]:

● Los ratones que carecen de la subunidad catalítica p110gamma de PI3K tienen un defecto en la agregación plaquetaria mediada por ADP [42].

● Los ratones que carecen de la subunidad p110alpha o p110beta de PI3K tienen un defecto en los eventos de señalización iniciados por el receptor de colágeno plaquetario, GPVI, mientras que
no hay ningún defecto en la activación plaquetaria después de la estimulación por otros agonistas plaquetarios como ADP o trombina [43].

En conjunto, la literatura sugiere que PI3K está involucrado tanto en la activación inicial de GPIIb / IIIa como en la estabilización posterior de la interacción GPIIb / IIIa / fibrinógeno que conduce a la
agregación plaquetaria irreversible [44].

Iones de calcio citosólicos: los iones de calcio (Ca) sirven como segundos mensajeros intracelulares y, al igual que las proteínas quinasas, afectan la actividad enzimática y las interacciones proteína-
proteína. Según estudios con sondas intracelulares como Fura-2, la concentración de Ca libre citosólico en plaquetas en reposo es de aproximadamente 0,1 microM. Los agonistas fuertes, como la
trombina o el colágeno causan un aumento a ≥1.0 microM. Los agonistas más débiles, particularmente la epinefrina, pueden tener poco o ningún efecto sobre el Ca citosólico.++++++

Cuando se activan las plaquetas, la concentración de Ca citosólico aumenta debido a una combinación de liberación de Ca del sistema tubular denso e afluencia de Ca a través de la membrana
plasmática [45]. El desencadenante de la liberación de Ca del sistema tubular denso es 1,4,5-IP3, y los mediadores de la afluencia de Ca del líquido extracelular son los canales de calcio operados por
almacenamiento (SOCC). El aumento del Ca citosólico contribuye a la activación plaquetaria al estimular enzimas que no son óptimamente activas a bajas concentraciones de Ca. Ejemplos de estos
incluyen cPLA(2), fosfolipasa C, fosforilasa quinasa, gelsolin, calpaína y miosina quinasa de cadena ligera.++++++++++++++

Proteína quinasa C: las isoenzimas de la proteína quinasa C (PKC) son una familia de serina/treonina quinasas que desempeñan un papel esencial en los mecanismos de transducción de señales
después de la activación de los receptores [46]. PKC ha sido identificado como el receptor celular para el segundo mensajero lipídico diacilglicerol (DAG), y por lo tanto es una enzima clave en los
eventos de señalización que siguen a la activación de los receptores acoplados a la fosfolipasa C (PLC). Las isoenzimas PKC fosforilan múltiples proteínas celulares sobre residuos de serina y treonina.
Aunque existen algunas discrepancias entre diferentes estudios sobre la expresión de isoenzimas PKC, las plaquetas probablemente expresan PKC alfa, beta, delta, epsilon, eta, theta, y tal vez zeta y
lambda [47].

Las isoenzimas PKC controlan una variedad de funciones, incluida la agregación, la liberación de contenido granular, la movilización de calcio intracelular y la regulación de la forma celular. Las
isoenzimas PKC también juegan un papel importante en la diferenciación de megacariocitos. Un sustrato prominente de PKC es la pleckstrin. Los ratones que carecen de pleckstrin tienen una pérdida
completa de secreción de gránulos mediada por PKC [37].

Eicosanoides y araquidonato: la liberación pasiva de tromboxano A2 de las plaquetas es otro mecanismo para amplificar la activación plaquetaria. Los eicosanoides se forman a partir del
araquidonato liberado de los fosfolípidos de membrana por la fosfolipasa A2 durante la activación plaquetaria [48]. La fosfolipasa plaquetaria A2 es estimulada por el aumento del Ca citosólico que
acompaña a la activación plaquetaria. Una vez liberado de los fosfolípidos de membrana, el araquidonato puede ser metabolizado a tromboxano A2 por la ciclooxigenasa-1 (COX-1) [48].++
Una vez formado, el tromboxano A2 puede difundirse a través de la membrana plasmática y activar otras plaquetas a través de sus receptores de tromboxano A2. Esto conduce a un cambio de forma
plaquetaria, agregación, secreción, hidrólisis de fosfoinositida, fosforilación de proteínas y un aumento en el Ca citosólico, mientras que tiene poco efecto sobre la formación de cAMP.++

Aspirina— La aspirina acetila la COX-1, lo que hace que se inactive irreversiblemente ( figura 6). Dado que las plaquetas carecen de la capacidad de sintetizar cantidades significativas de proteína,
la inactivación de la COX-1 por aspirina bloquea la síntesis de tromboxano A2 durante la vida de la plaqueta (es decir, aproximadamente siete días). Las plaquetas que no sintetizan tromboxano A2
normalmente tienen una estimulación deficiente por ADP, epinefrina, ácido araquidónico y dosis bajas de colágeno y trombina, pero respuestas normales a los principales agonistas plaquetarios,
colágeno y trombina. Por lo tanto, la aspirina es el medicamento más utilizado para la terapia antitrombótica. (Ver "La aspirina en la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares y cáncer").

La síntesis de prostaglandinas plaquetarias en un adulto se inhibe casi por completo con una sola dosis oral de 325 mg de aspirina o por tan solo 30 mg tomados diariamente durante 7 a 10 días. La
aspirina es uno de los pocos medicamentos que prolonga el tiempo de sangrado en los seres humanos y parece hacerlo bloqueando la agregación plaquetaria en lugar de la adhesión. (Consulte
"Pruebas de función plaquetaria", sección sobre "Pruebas de uso común").

En individuos con plaquetas que funcionan normalmente, el efecto de la aspirina sobre el tiempo de sangrado es leve (generalmente no más de 1.2 a 2.0 veces el tiempo de sangrado previo a la
aspirina). El tiempo de sangrado puede permanecer prolongado durante cuatro días después de que se haya suspendido la aspirina; las pruebas de agregación plaquetaria pueden permanecer
anormales hasta por una semana, hasta que las plaquetas afectadas sean reemplazadas por otras no afectadas.

Otros AINE: a diferencia de la aspirina, otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) inhiben las enzimas COX de forma reversible [49]. A pesar de que estos medicamentos pueden
causar una prolongación transitoria del tiempo de sangrado, los defectos plaquetarios inducidos por los AINE generalmente no son clínicamente significativos. De hecho, se ha demostrado que el
ibuprofeno se puede administrar de forma segura a pacientes con hemofilia A [50,51]. Los agentes que son selectivos para la COX-2 no tienen ningún efecto sobre la función plaquetaria. (Ver "AINE
no selectivos: Visión general de los efectos adversos", sección sobre 'Efectos antiplaquetarios' y "Descripción general de los AINE selectivos de COX-2", sección sobre 'Falta de inhibición plaquetaria y
uso durante la anticoagulación'.

Otras proteínas quinasas: además de las serinas/treonina quinasas como pkC, las plaquetas contienen una gran cantidad de tirosina quinasas, algunas de las cuales se activan durante la activación
plaquetaria. Las plaquetas humanas contienen tirosina quinasas que son receptores de ligandos extracelulares, así como un gran número de tirosina quinasas no receptoras (citoplasmáticas),
incluidas Btk, Tec, Src, Fyn, Lyn, Hck y Syk. Algunos de estos juegan un papel crítico en la activación plaquetaria inducida por colágeno.

Los inhibidores de las fosfotirosina fosfatasas, como el vanadato, promueven la activación plaquetaria. En general, la fosforilación de tirosina puede cumplir dos funciones. Puede tener un efecto
regulador sobre la proteína fosforilada, tal vez causando un cambio conformacional, o puede proporcionar un sitio de unión para dominios modulares ubicados en otras proteínas, como los dominios
SH2. Aunque los estudios de ratones knockout han identificado el papel de algunas de estas proteínas en las vías de señalización aguas abajo del receptor de colágeno GPVI, la función de la mayoría
de las tirosina quinasas en las plaquetas aún no se comprende completamente [52].

AMP cíclico y GMP cíclico: los agentes que aumentan la concentración de AMP cíclico (cAMP) en las plaquetas inhiben la activación plaquetaria, pero el mecanismo por el cual esto ocurre no está
claro. En general, se cree que los efectos del cAMP están mediados por la proteína quinasa dependiente de cAMP, también conocida como proteína quinasa A [53]. Los sustratos plaquetarios para
esta enzima incluyen la cadena beta de 24 kDa de la glicoproteína Ib, la proteína de unión a la actina y la cadena ligera de miosina, VASP y Rap1B. El aumento de los niveles de cAMP causa una serie
de cambios específicos en la función plaquetaria, incluida la hidrólisis de fosfoinositida deteriorada, un aumento menor en la concentración de Ca libre citosólico en respuesta a los agonistas y una
absorción acelerada de Ca en el sistema tubular denso.++++

La PGI2 liberada de las células endoteliales activadas eleva los niveles de cAMP plaquetario al estimular los receptores en la superficie plaquetaria que están acoplados a la adenilil ciclasa a través de
las proteínas G. Esto resulta en una inhibición de la activación plaquetaria. En consecuencia, los ratones que carecen del receptor PGI2 muestran un mayor riesgo de trombosis [54]. La mayoría de los
agonistas plaquetarios suprimen la formación de cAMP al inhibir la adenilil ciclasa a través de uno o más de los miembros de la familia de la subclase G i que se expresan en plaquetas.

Dipiridamol: el medicamento dipiridamol (Persantine) ejerce efectos antiplaquetarios al inhibir la fosfodiesterasa cAMP, elevando así los niveles de cAMP dentro de las plaquetas [53]. Sin embargo,
su eficacia como agente antiplaquetario ha sido debatida. (Ver "Trastornos congénitos y adquiridos de la función plaquetaria", sección sobre 'Dipiridamol'.)
 Sildenafil: sildenafil, un agente utilizado para la disfunción eréctil en los hombres, es un inhibidor de la fosfodiesterasa-5 y potencia la capacidad del óxido nítrico (NO) para inhibir la agregación
plaquetaria in vitro mediante la prevención del catabolismo plaquetario cGMP [55-57]. (Ver "Actividad sexual en pacientes con enfermedad cardiovascular", sección sobre 'Sildenafil' y "Tratamiento de
la disfunción sexual masculina", sección sobre 'Inhibidores de la fosfodiesterasa-5'.)

Cilostazol: el cilostazol, un inhibidor específico de la fosfodiesterasa cAMP en las plaquetas y las células del músculo liso vascular, es un potente agente antiplaquetario y vasodilatador. (Ver "Terapia
antitrombótica para la intervención coronaria percutánea electiva: Estudios clínicos", sección sobre 'Cilostazol' y "Manejo de la claudicación debida a enfermedad arterial periférica", sección sobre
'Cilostazol'.)

ACTIVACIÓN PLAQUETARIA

Cambio de forma: uno de los eventos más dramáticos durante la activación plaquetaria es la metamorfosis que ocurre cuando las plaquetas se adhieren y se propagan en las fibrillas de colágeno
expuestas o se activan en la circulación por factores solubles como la trombina o el ADP [58]. En cualquier caso, las plaquetas pierden su forma discoide distintiva y adquieren una morfología
irregular con múltiples proyecciones filopodiales. Esta transformación se asocia con, y en gran parte debido a, reordenamientos citoesqueléticos dentro de la plaqueta.

Las proteínas citoesqueléticas plaquetarias están dispuestas en tres estructuras principales: una red de actina citoplasmática, un borde de citoesqueleto asociado a la membrana y una banda
marginal que consiste en una bobina de microtúbulos. Juntos, estos prestan soporte a la membrana plasmática plaquetaria y dan forma tanto a las plaquetas en reposo como a las activadas.

La red de actina citoplasmática está compuesta por filamentos de actina y proteínas asociadas. La actina es una proteína de 42 kDa que representa hasta el 20 por ciento de la proteína plaquetaria
total [59]. En las plaquetas en reposo, del 40 al 50 por ciento de la actina está presente como F-actina filamentosa, y el resto está presente como G-actina monomérica globular. El cambio para
aumentar la proporción de F-actina al 70 a 80 por ciento durante la activación plaquetaria implica una secuencia coordinada de eventos en los que los filamentos de actina presentes en las plaquetas
en reposo se cortan y los fragmentos más pequeños resultantes se utilizan como nidus para nuevos filamentos de actina más largos.

Se cree que este proceso está regulado en parte por el aumento de los niveles de un fosfatidilinositol (PI-4,5-P2) que acompaña a la activación plaquetaria [60]. Al mismo tiempo, la miosina es
fosforilada por la miosina quinasa de cadena ligera y se asocia con la F-actina, formando filamentos que se anclan a la membrana plasmática plaquetaria mediante la unión, a través de la proteína de
unión a la actina, al complejo GPIb / IX.

El borde citoesquelético está compuesto por actina, filamina, P235 (talina), vinculina, espectrina, alfa-actinina y varias glicoproteínas de membrana. La filamina es una proteína alargada de 280 kDa
que está presente en las plaquetas y funciona como una proteína de unión a actina. En las plaquetas en reposo, la filamina es parte de una matriz semirrígida que ayuda a mantener la forma discoide
de la plaqueta y limita el movimiento lateral de GPIb. Este papel es análogo al realizado por la espectrina en los eritrocitos.

Cuando se activan las plaquetas, se forman filamentos de actina y se unen a la proteína de unión a la actina. Más tarde, el aumento de la concentración de Ca citosólico activa la calpaína que escinde
la proteína de unión a la actina, cortando el vínculo con GPIb.++

El tercer elemento estructural importante en las plaquetas es la banda marginal [61]. Esta bobina de microtúbulos es un único polímero de tubulina herméticamente enrollado que rodea el perímetro
plaquetario y ayuda a mantener su forma discoide. Durante la activación plaquetaria, la bobina de microtúbulos se contrae. Inicialmente se pensó que la contracción de la banda marginal era
necesaria para la adhesión estable de las plaquetas bajo presiones de cizallamiento arterial. Sin embargo, la evidencia más reciente ha desafiado la naturaleza de esta banda marginal y su función
durante los estados plaquetarios en reposo y activados [61,62].

Activación de GPIIb/IIIa — El proceso de transformación de GPIIb/IIIa (alfaIIb-beta3) en la superficie plaquetaria en un receptor competente para el fibrinógeno fue uno de los aspectos más difíciles
de alcanzar de la señalización plaquetaria. Es la última vía común en las respuestas plaquetarias a la mayoría de los agonistas, por lo que es un objetivo frecuente para el desarrollo de fármacos. Las
plaquetas circulantes normalmente no se unen al fibrinógeno ni se adhieren entre sí a menos que se hayan activado. Las razones de esto son múltiples, pero en última instancia se deben a la
incapacidad del fibrinógeno o la fibrina para unirse a la conformación en reposo de GPIIb / IIIa.
La activación plaquetaria altera la conformación, o competencia, de GPIIb/IIIa, permitiendo la unión al fibrinógeno. El proceso por el cual los eventos intracelulares alteran GPIIb/IIIa en la superficie
celular se conoce como señalización "de adentro hacia afuera" ( figura 1) [3,63]. El proceso requiere la unión de talina y encendido-3 a la cola citoplasmática de GPIIIa. La unión de estas dos
proteínas al lado citoplasmático del receptor abre el lado extracelular y, por lo tanto, le permite unirse al fibrinógeno. Normalmente, esto debe ocurrir solo en sitios de lesión vascular. Además, se
inician y propagan una serie de eventos de señalización intracelular, incluyendo tirosina y serina/treonina quinasa y activación de fosfatasa, como consecuencia de la unión al fibrinógeno y la
agregación plaquetaria (llamada señalización "outside-in") [64].

Trabajando contra esta tendencia a la activación plaquetaria hay una serie de controles internos y externos que amortiguan las señales intracelulares que de otro modo permitirían una activación
plaquetaria inadecuada, contribuyendo así a complicaciones tales como el infarto de miocardio o el accidente cerebrovascular. Estos controles incluyen una regulación estricta de la concentración de
Ca citosólico, fosfatasas intracelulares que limitan la señalización a través de vías dependientes de la quinasa, ADPasas extracelulares que hidrolizan el ADP liberado y los efectos inhibitorios de PGI2 y
óxido nítrico (NO) liberado de las células endoteliales. Colectivamente, estos proporcionan un umbral que ayuda a prevenir la activación plaquetaria en momentos y lugares inapropiados.++

Inhibidores de GPIIb/IIIa— Los anticuerpos GPIIb/IIIa y los antagonistas de los receptores (por ejemplo, abciximab, tirofiban, eptifibatida) inhiben la vía común final de agregación plaquetaria, la
contracocción cruzada de plaquetas secundaria a la unión del fibrinógeno al receptor GPIIb/IIIa activado ( figura 1).

Estos agentes también pueden prevenir la adhesión inicial de las plaquetas a la pared del vaso. Su uso en la enfermedad coronaria se discute por separado. (Ver "Early trials of platelet glycoprotein
IIb/IIIa receptor inhibitors in coronary heart disease", sección sobre 'The platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor' y "Acute non-ST-elevation acute coronary syndromes: Early antiplatelet therapy",
sección sobre 'Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors'.)

Secreción (exocitosis de gránulos): otra función importante de las plaquetas es la liberación de una variedad de sustancias que estimulan o inhiben las plaquetas u otras células sanguíneas y
vasculares, un proceso que puede modificarse en presencia de aspirina [65]. Estos pueden modificar covalentemente el trombo para afectar sus propiedades mecánicas, así como regular la
coagulación, contribuir a los eventos adhesivos celulares y modular el crecimiento de las células de la pared del vaso. Las plaquetas contienen tres tipos de gránulos:

● Gránulos densos – Agonistas plaquetarios (por ejemplo, ADP, ATP, serotonina) que sirven para amplificar la activación plaquetaria
● Gránulos alfa – Proteínas que mejoran el proceso adhesivo (por ejemplo, fibrinógeno, fibronectina, vitronectina, factor von Willebrand)
● Gránulos lisosomales – Glucosidasas y proteasas que tienen una función poco clara en la biología plaquetaria [66].

Sobre la base de las lecciones aprendidas sobre el papel del complejo SNARE (soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptors) en la exocitosis de células neuronales, ha
habido un aumento sustancial en nuestra comprensión de la secreción plaquetaria. Las plaquetas tienen los tres componentes básicos de la maquinaria SNARE: t-SNARE (receptores objetivo), v-
SNARE (receptores de membrana asociados a vesículas) y componentes solubles (incluidas las proteínas NSF y NSF-union) [66]. La maquinaria SNARE regula la asociación y posterior fusión de
vesículas con membranas. Este proceso involucra una pequeña proteína de unión a GTP llamada Arf6 [67]. Los estudios han demostrado que los pacientes con síndrome de plaquetas grises tienen un
defecto en una proteína de andamiaje llamada NBEAL2 [68]. La evidencia disponible sugiere que NBEAL2 es crítico para transportar proteínas sintetizadas dentro del retículo endoplásmico al gránulo
alfa. La ausencia de esta proteína conduce a la ausencia de gránulos alfa dentro de las plaquetas [69]. (Ver "Trastornos congénitos y adquiridos de la función plaquetaria", sección sobre 'Trastornos de
la piscina de almacenamiento'.

RESUMEN

● Funciones – Las plaquetas son responsables de iniciar los mecanismos hemostáticos que reparan la lesión del endotelio vascular. Esto se logra a través de las siguientes funciones plaquetarias
principales ( figura 1). (Consulte "Descripción general de la función plaquetaria" más arriba).

• Interacciones plaquetarias con colágeno y otros agonistas (ver 'Agonistas plaquetarios y sus receptores' arriba)
• Señalización intracelular (ver 'Segundos mensajeros y más allá' arriba)
• Activación plaquetaria y cambio de forma (consulte 'Activación plaquetaria' arriba y 'Cambio de forma' arriba)
 • Secreción del contenido de gránulos (ver 'Secreción (exocitosis de gránulos)' más arriba)

● Agentes antiplaquetarios: una serie de agentes antiplaquetarios se utilizan específicamente por su capacidad para interferir con varios aspectos de la función plaquetaria, especialmente en
cardiología y medicina vascular. (Ver 'Medicamentos con acciones antiplaquetarias' arriba.)

● Producción de plaquetas: la biología de las células precursoras de plaquetas (megacariocitos) y la formación de plaquetas se discuten por separado. (Ver "Biología de megacariocitos y la
producción de plaquetas").

El uso de UpToDate está sujeto a los Términos de uso.

Tema 6683 Versión 30.0

GRAFISMO

La plaqueta y sus interacciones

Dibujo esquemático de la plaqueta (figura superior), mostrando sus gránulos

alfa y densos y sistema canalicular. La figura inferior ilustra las principales
funciones de la plaqueta, incluida la secreción de productos almacenados, así
como su unión, a través de glicoproteínas de superficie específicas (GP),
incluido el factor von Willebrand (VWF), al epitelio desnudo (abajo) y otras
plaquetas (izquierda).

VWF: factor von Willebrand; TSP: trombospondina; PF4: factor plaquetario 4;

PDGF: factor de crecimiento derivado de plaquetas; β-TG: beta
tromboglobulina; ADP: difosfato de adenosina; ATP: trifosfato de adenosina.

Cortesía de Steven Coutre, MD.

Gráfico 81908 Versión 3.0

Vista detallada/tradicional de la cascada de
coagulación

Representación esquemática de la cascada de coagulación, incluida

nuestra mejor comprensión del papel de la vía del factor tisular (TF)
en el inicio de la coagulación, las interacciones entre las vías y el
papel de la trombina en el mantenimiento de la cascada mediante la
activación de la retroalimentación de los factores de coagulación.

PK: prekallikrein; HK: cininógeno de alto peso molecular; PL:

fosfolípido.

Adaptado de: Ferguson JD, Banning AP. Hematoma aórtico intramuros espontáneo:
incidencia, pronóstico y complicaciones. Eur Heart J 1998; Supl 19:8.

Gráfico 69920 Versión 10.0

Receptores plaquetarios acoplados a proteína g

Esta figura ilustra la función de los receptores plaquetarios acoplados a

la proteína G. Tras la estimulación del receptor por el agonista
apropiado (arriba a la izquierda), hay una disociación de la proteína G
heterotrimérica asociada en una subunidad alfa de unión a GTP y una
subunidad heterodimérica beta-gamma, cada una de las cuales es libre
de estimular aquellas enzimas que producen segundos mensajeros
dentro de la plaqueta. Como ejemplos, la subunidad G alfa-subclase
12/13 induce un cambio de forma plaquetaria, la subunidad G alfa-
subclase s y la subunidad G alfa-subclase i estimulan o inhiben la
actividad de la adenil ciclasa, respectivamente, y la subunidad G alfa-
subclase q activa la fosfolipasa C beta (PLC). La subunidad G beta-
gamma separada también activa el PLC beta, así como la
fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K).

Gráfico 70545 Versión 2.0

Síntesis de prostaglandinas y tromboxanos

Representación esquemática de las vías de síntesis de

prostaglandinas con enzimas que catalizan reacciones específicas.
Cabe destacar que las plaquetas solo expresan ciclooxigenasa
(COX)-1. Consulte los temas de UpToDate sobre medicamentos
antiinflamatorios no esteroideos (AINE), medicamentos
antiplaquetarios, inhibidores de la COX y estados específicos de la
enfermedad para obtener más detalles.

PG: prostaglandina; Tx: tromboxano.

Gráfico 66146 Versión 11.0

AINE y reactividad cruzada de la aspirina: Fuerza de la inhibición de cox-1 y COX-2

AINE que inhiben preferentemente la COX-1 y reaccionan de forma cruzada con la aspirina
Diclofenaco

Etodolac

Fenoprofeno

Floctafenina (disponible fuera de los Estados Unidos)

Flurbiprofeno

Ibuprofeno

Indometacina

Ketoprofeno

Ketorolaco

Meclofenamato

Ácido mefenámico

Naproxeno

Oxaprozina

Piroxicam

Sulindaco

Ácido tiaprofénico (disponible fuera de los Estados Unidos)

Analgésicos no opioides y salicilatos no acetilados que son inhibidores pobres de la COX-1 y solo con concentraciones más altas de fármaco; reacciones cruzadas con dosis más altas
Acetaminofén (paracetamol)

Diflunisal

Salsalato

Subsalicilato de bismuto, salicilato de bismuto (NOTA: La absorción de salicilato se produce a partir de salicilatos de bismuto orales [por ejemplo, como se usa para el tratamiento de la diarrea y otras quejas
gastrointestinales])

AINE que inhiben preferentemente la COX-2 pero también inhiben la COX-1 cuando se administran dosis más altas; reacciones cruzadas con dosis más altas
Meloxicam

Nabumetona

Nimesulida (disponible fuera de los Estados Unidos)

Inhibidores altamente selectivos de la COX-2 que no inhiben la COX-1; Las reacciones cruzadas son raras (pueden ocurrir en las dosis más altas)
Celecoxib

Etoricoxib (disponible fuera de los Estados Unidos)

Parecoxib (parenteral) (disponible fuera de los Estados Unidos)

Lumiracoxib (disponibilidad limitada fuera de los Estados Unidos)

AINE: medicamentos antiinflamatorios no esteroideos; COX-1: ciclooxigenasa, isoforma 1; COX-2: ciclooxigenasa, isoforma 2.

Adaptado con permiso de: Stevenson DD. Aspirina y sensibilidad a los AINE. Alergia a Immunol Clin North Am 2004; 24:491. Derechos de autor © 2004 Elsevier.

Gráfico 62880 Versión 14.0

Destino del fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) en
plaquetas y producción de segundo mensajero

Esta figura muestra el resultado de la activación agonista de la

fosfolipasa plaquetaria C beta (PLC) a través de la subunidad G alfa-
q y la activación de la fosfoinositol 3-quinasa gamma (PI3K) a través
de la subunidad G beta-gamma. En ambos casos, el sustrato es
fosfatidilinositol 4,5-bifosfato asociado a membrana (PIP2), que se
muestra en el centro superior de la figura. Las flechas verdes
apuntan a los carbonos número 1 y 3 en el anillo de inositol. La
hidrólisis de PIP2 por PLC produce 1,4,5-inositol trifosfato (IP3), que
eleva la concentración de Ca++ citosólico al liberar Ca++ secuestrado
del sistema tubular denso y diacilglicerol (DAG), que activa la
proteína quinasa C. La fosforilación del carbono de inositol número
3 de PIP2 por PI3K genera el segundo mensajero fosfoinositol 3,4,5-
trifosfato (PIP3), importante para la agregación plaquetaria estable.

Gráfico 71705 Versión 2.0

Síntesis e inhibición de prostanoides

Representación de la síntesis de prostanoides y las acciones y los niveles

potenciales de inhibición: 1. Aspirina y otros medicamentos
antiinflamatorios no esteroideos; 2. Sustratos alternativos de ácidos
grasos; 3. Glucocorticoides e inhibidores selectivos de PGHS-2 (COX-2);
4. Antagonistas de los receptores prostanoides; 5. Inhibidores de la
óxido nítrico sintasa, antihistamínicos; 6. Anticuerpos monoclonales
contra moléculas de adhesión.

Gráfico 56707 Versión 1.0

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