Muerte celular:

Apoptosis
Carlos Saavedra Herrera
a) Concepto de muerte celular
• La muerte es una parte fundamental del ciclo vital de la célula
• Regulación apropiada de este proceso es crucial para mantener el
equilibrio de un organismo multicelular
• Puede ser accidental o programada
• La exposición a agentes nocivos pude producir daño o lesión celular
• La exposición intensa o persistente pueden llegar a un punto de “no
retorno” y terminar en muerte celular
b) Tipos de muerte celular
Según sus características morfológicas y bioquímicas:
• Necrosis
• Apoptosis
• Autofagia
• Cornificación
• Otras….
b) Tipos de muerte celular
Según sus características morfológicas y bioquímicas:
• Necrosis:
• Aumento de volumen celular
• Tumefacción de organelas
• Estallido de membrana plasmática
• Pérdida simultánea de contenido intracelular.
• Usualmente forma accidental o incontrolable de muerte después de una
lesión grave.
• También puede controlarse e iniciarse mediante vías de señalización
específicas: RIP1 serina/treonina cinasas (MCP necrosis-like o necroptosis)
en células tumorales, con daños del ADN y en células infectadas por ciertos
virus (virus vaccinia).
b) Tipos de muerte celular
Según sus características morfológicas y bioquímicas:
• Apoptosis:
• Redondeamiento de la célula
• Retracción de seudópodos
• Reducción del volumen nuclear y celular (picnosis)
• Condensación y fragmentación de la cromatina (cariorexis / cariolisis)
• Abultamientos de la membrana plasmática
• Formación de cuerpos apoptóticos
• Invaginación por parte de los fagocitos residentes in vivo.
Resumen general de las características distintivas entre la
necrosis y la apoptosis
b) Tipos de muerte celular
Según sus características morfológicas y bioquímicas:
• Autofagia (muerte celular autofágica):
• Vacuolización masiva del citoplasma
• Acumulación de vacuolas autofágicas de doble membrana
• Sin condensación de cromatina
• Captación escasa o ausente por fagocitos in vivo.
b) Tipos de muerte celular
Según sus características morfológicas y bioquímicas:
• Cornificación (queratinización)
• Variedad de MCP específica de la
epidermis
• Eliminación de organelas citoplasmáticas
• Modificaciones de la membrana
plasmática
• Acumulación de lípidos y proteínas
específicas
Apoptosis
Apoptosis
• La apoptosis es una forma de muerte celular programada en la que
las células activan enzimas que degradan su propio ADN nuclear y
las proteínas nucleares y citoplásmicas (apoptosis, «separación»,
«caer desde»).
• En el cuerpo humano cada día mueren 1010 a 1011 células por
apoptosis
• Importante para mantener la homeostasis en
organismos multicelulares; su falla puede ocasionar
daños graves
• Eliminación de células innecesarias o con daño
genómico irreparable
Causas de apoptosis
Causas de apoptosis
Características de la apoptosis
• Fragmentación del ADN
• Disminución de volumen celular
• Pérdida de la función mitocondrial
• Vesiculización de la membrana
• Formación de cuerpos apoptóticos
Mecanismos de la apoptosis
Blancos de las caspasas
• La apoptosis se regula por vías
bioquímicas que controlan el
equilibrio entre las señales de
muerte y supervivencia y, en
último término, la activación de
unas enzimas denominadas
caspasas.
• Caspasas: proteasas de cisteína
que rompen proteínas después
de residuos de ácido aspártico.
Mecanismos de la apoptosis
Blancos de las caspasas
• La apoptosis se regula por vías
bioquímicas que controlan el
equilibrio entre las señales de
muerte y supervivencia y, en
último término, la activación de
unas enzimas denominadas
caspasas.
• Caspasas: proteasas de cisteína
que rompen proteínas después
de residuos de ácido aspártico.
Mecanismos de la apoptosis
Blancos de las caspasas
• La apoptosis se regula por vías
bioquímicas que controlan el
equilibrio entre las señales de
muerte y supervivencia y, en
último término, la activación de
unas enzimas denominadas
caspasas.
• Caspasas: proteasas de cisteína
que rompen proteínas después
de residuos de ácido aspártico.
Mecanismos de la apoptosis
Blancos de las caspasas
• La apoptosis se regula por vías
bioquímicas que controlan el
equilibrio entre las señales de
muerte y supervivencia y, en
último término, la activación de
unas enzimas denominadas
caspasas.
• Caspasas: proteasas de cisteína
que rompen proteínas después
de residuos de ácido aspártico.
Mecanismos de la apoptosis
• Dos vías distintas convergen en la activación de las caspasas:
• Vía mitocondrial (intrínseca)
• Vía del receptor de muerte (extrínseca)
• Consecuencia final de la muerte por apoptosis es la
eliminación de cuerpos apoptóticos por los fagocitos.
Mecanismos de la apoptosis
1. Vía mitocondrial (intrínseca)
• Responsable de apoptosis en mayor parte de
situaciones fisiológicas y patológicas.
• ↑ permeabilidad de Membranas mitocondriales
• Citocromo c sale a citoplasma y activa caspasas
• Una familia de más de 20 proteínas (prototipo: Bcl-2)
controla permeabilidad de las mitocondrias.
• En células sanas: Bcl-2 y proteína Bcl-xL relacionada,
mantienen la integridad de las membranas
mitocondriales, controlando a dos miembros
proapoptósicos de la familia, Bak y Bax.
Mecanismos de la apoptosis
1. Vía mitocondrial (intrínseca)
• Ausencia de factores de crecimiento y señales de supervivencia o
exposición a agentes que lesionan ADN o acumulación de grandes
cantidades de proteínas mal plegadas: activación de sensores (proteínas
BH3) [contienen el 3er módulo de proteínas de la familia Bel]
• Causan dimerización de Bax y Bak, se insertan en la membrana
mitocondrial y forman canales por los que proteínas mitocondriales salen
al citosol.
• Citocromo c en el citosol + otros cofactores: apoptosoma
• Recluta 7 moléculas de activador de procaspasa 9.
• Activa cascada de caspasas, que culmina en la fragmentación del núcleo y
la formación de cuerpos apoptóticos.
(p. ej. Apaf-1)
Mecanismos de la apoptosis
2. Vía del receptor de muerte (extrínseca)
• Moléculas de superficie llamadas
Receptores de muerte (receptor de TNF
tipo I; Fas [CD95])
• Contienen en sus regiones citoplásmicas un
«dominio de muerte»
• Media la interacción con otras proteínas
implicadas en la muerte celular.
Mecanismos de la apoptosis
2. Vía del receptor de muerte (extrínseca)
• Unión de receptor a ligando produce unión a proteínas adaptadoras a
través del dominio de muerte, que recluta y activa la caspasa 8
• Caspasa 8 se conoce como caspasa iniciadora: comienza la apoptosis
mediante la división y activación corriente abajo, o como caspasa
ejecutora porque realiza la autodestrucción controlada de la célula
Mecanismos de la apoptosis
• Activación de caspasa 9 o caspasa 8: se escinden y activan caspasas
adicionales que acaban activando enzimas que degradan proteínas y
núcleos celulares.
• Resultado final: fragmentación celular propia de la apoptosis.
• Células apoptóticas y sus fragmentos atraen a fagocitos, como la inversión
de la fosfatidilserina de la cara interna a la externa de la membrana
plasmática
• Células apoptóticas también secretan factores solubles que reclutan
fagocitos.
• La fagocitosis de las células apoptóticas es tan eficiente que prácticamente
no existe inflamación.
Formas de apoptosis
• Anoikis
• (Del griego vagabundo sin hogar): apoptosis inducida por la pérdida de
anclaje celular que impide que las células desprendidas sigan creciendo y
se adhieran a una matriz extracelular inadecuada.
• Señales de la matriz intercelular son percibidas por integrinas que forman
una parte integral del anclaje de las uniones célula-matriz extracelular.
• Integrinas participan en mecanismos de señalización de la vía intrínseca
que controla la apoptosis, las respuestas al daño al ADN y la función de los
receptores de muerte.
• Anoikis se desencadena por activación de la familia de proteínas
proapoptóticas Bcl -2.
• Conduce a la liberación de citocromo c y SMAC/DIABLO hacia el citosol,
que activan caspasas y dan inicio a la apoptosis.
Otras formas de muerte celular programada
Autofagia
• Proceso celular regulado que permite a las células el recambio de su
contenido mediante la degradación de sus propios componentes.
Comienza cuando una membrana intracelular (con frecuencia parte
de la cisterna del REL) se enrolla alrededor de un orgánulo o de una
porción del citoplasma para formar una vesícula limitada por una
doble membrana cerrada (autofagosoma), que luego se fusiona con
los lisosomas e inicia la digestión.
Otras formas de muerte celular programada
Catástrofe Mitótica
• Tipo de muerte celular que ocurre durante la mitosis. Se produce por
una combinación de lesión celular y funcionamiento defectuoso de
varios puntos de control del ciclo celular, como los puntos de control
de lesión del ADN en G1, S, y G2 o
el punto de control del armado del
huso mitótico. Si no se detiene el
ciclo celular antes de la mitosis, se
generan problemas en la
separación de los cromosomas,
que desencadenan el proceso
apoptótico y la muerte celular.
Otras formas de muerte celular programada
Paraptosis
• Muerte celular no apoptótica alternativa que
puede ser inducida por los receptores de los
factores de crecimiento (p.ej IGF-1). No está
mediada por caspasas pero sí por la proteína
cinasa activada por mitógenos (MAPK). Se
caracteriza por formación de múltiples
vacuolas grandes dentro del citoplasma
celular junto con tumefacción mitocondrial.
Otras formas de muerte celular programada
Piroptosis
• Inducida por la infección con ciertos microorganismos que generan
reacciones inflamatorias intensas. Depende únicamente de la enzima
caspasa 1, la cual no participa en el cascada de caspasas de la muerte
celular apoptótica. La caspasa 1 activa las citocinas inflamatorias
como IL-1 e IL-18 que median las reacciones inflamatorias intensas en
el tejido circundante.
Otras formas de muerte celular programada
Necroptosis
• Independiente de las caspasas, puede inducirse en
diferentes tipos de células. Se inicia a través de la
activación de receptores del factor de necrosis tumoral
(TNFR o receptores de muerte) y el mecanismo de
señalización de Fas. Si bien ocurre en condiciones
reguladas, presenta las mismas características
morfológicas de la necrosis no regulada.
• La necrostatina I es un inhibidor específico de la
necroptosis que reduce de modo significativo la lesión
isquémica en los tejidos afectados.
Otras formas de muerte celular programada
Entosis
• Muerte celular no apoptótica programada en la cual una célula puede
incorporar en forma activa una célula semejante separada de la
matriz extracelular. Después de la incorporación, las células
“engullidas” permanecen vivas dentro de la célula hospedadora hasta
que se degrada mediante el mecanismo lisosómico o se libera.
• Regulada por receptores
específicos del que participan
las cadherinas y la formación de
las uniones de anclaje
intercelulares entre dos tipos
celulares similares (p.ej., dentro
del epitelio).
• Distinto del canibalismo celular,
que es un proceso no específico
observado en los tumores
metastáticos que implican
células cancerígenas que
“comen” y matan a las células
inmunitarias que se dirigen
contra ellos.
 Importancia de la Apoptosis
• Alteraciones en su regulación
implicadas en diversas patologías
• Apoptosis excesiva: ligada a
enfermedades neurodegenerativas y
a inmunodeficiencias
• Evasión de apoptosis: oncogénesis y
enfermedades autoinmunitarias.
Importancia de la Apoptosis
Envejecimiento y apoptosis
• Envejecimiento se asocia con mayor fragilidad celular
• Linfocitos mueren por apoptosis cuando son activados
(inmunodeficiencia asociada al envejecimiento)
• Agotamiento replicativo: un clon celular puede activarse y proliferar
un número finito de veces. Si el estímulo continúa, las células ya no
pueden responder y sufren un proceso de apoptosis.
Importancia de la Apoptosis
Apoptosis y alergia
• Eosinófilos importantes en patogenia de alergia y asma.
• Muerte por apoptosis de eosinófilos colabora en la resolución de la
inflamación característica del asma bronquial
• Resolución de rinitis y dermatitis alérgica
• Inducción de apoptosis parece ser mediada por un proceso de
agotamiento replicativo por el tratamiento inmunoterápico