PARTE 1 Genética

  

Fundamentos de genética humana

Janey L. Wiggs 1.1
Definición:  principios fundamentales de la genética humana, con GENOMA HUMANO
especial referencia a la enfermedad ocular. El ADN humano está empaquetado en cromosomas localizados en los núcleos
de las células. Dichos cromosomas constan de cadenas individuales de ADN
arrolladas en torno a unas proteínas llamadas histonas. El complejo proceso
de arrollamiento y formación de espirales culmina con la formación de un
cromosoma. El conjunto de los cromosomas humanos comprende 22 auto-
Conceptos clave somas emparejados y 2 cromosomas sexuales. Las mujeres tienen dos copias
• Estructura y expresión génicas. del cromosoma X y los hombres una del cromosoma X y otra del Y (fig. 1.1.3).
• Organización y herencia del genoma humano. El conjunto formado por cada uno de los autosomas y los dos cromosomas
• Mutaciones y fenotipos clínicos. sexuales se denomina genoma humano. Las moléculas cromosómicas del ADN
• Terapias de base génica. de un genoma humano, dispuestas en tándem de un extremo a otro, contienen
unos 3.300 millones de pares de bases (pb). El Proyecto Genoma Humano
se inició formalmente en 1990, con los siguientes objetivos: identificar
los 20.000-25.000 genes del ADN humano; determinar las secuencias de los
3.000 millones de pares de bases químicas que constituyen el ADN humano;
EL ADN Y EL DOGMA CENTRAL archivar esta información en bases de datos de acceso público; mejorar las
DE LA GENÉTICA HUMANA herramientas de análisis de datos; transferir las tecnologías relacionadas al
sector privado y abordar la problemática ética, legal y social que pudiera surgir
La regulación del crecimiento y la función celulares en todos los tejidos del proyecto. Uno de los principales objetivos, la secuenciación completa del
humanos dependen de las actividades de las moléculas proteínicas específicas. genoma humano, se concluyó en forma de borrador en 2001. 3 Asimismo,
A su vez, la actividad de las proteínas depende de la expresión de los genes
que contienen la secuencia de ADN correcta para la síntesis de proteínas. La
molécula de ADN es una hélice de doble cadena. Cada cadena está compuesta
por una secuencia de cuatro bases nucleotídicas –adenina (A), guanina (G),
citosina (C) y timina (T)– unidas a un azúcar y un fosfato. El orden de las
bases en la secuencia de ADN determina el código genético que regula la
expresión de los genes. La hélice de doble cadena se forma como consecuencia
de enlaces de hidrógeno entre las bases nucleotídicas de cadenas opuestas.1
El enlace es específico, de modo que la A siempre se empareja con la T, y
la G siempre con la C. La especificidad del enlace de hidrógeno es la base
molecular de la copia precisa de la secuencia de ADN que se requiere durante
los procesos de replicación del ADN (necesarios para la división celular) y de
transcripción de ADN a ARN (necesarios para la expresión génica y la síntesis
de proteínas; fig. 1.1.1).
La expresión génica comienza con el reconocimiento de una determinada
secuencia de ADN, llamada secuencia promotora, establecida como sitio
de inicio de la síntesis de ARN por la enzima ARN polimerasa. La ARN poli-
merasa «lee» la secuencia de ADN y ensambla una cadena de ARN
complementaria de la secuencia de ADN. El ARN es un ácido nucleico
monocatenario compuesto por las mismas bases nucleotídicas que el ADN,
excepto por el hecho de que en él el uracilo reemplaza a la timina. Los
genes humanos (y los de otros organismos eucariotas) contienen múltiples
secuencias de ADN que no se traducen a polipéptidos y proteínas. Estas secuen-
cias se denominan secuencias intercaladas o intrones. Los intrones
no tienen ninguna función específica conocida y, aunque son transcritos a
ARN por la ARN polimerasa, son cortados y empalmados del producto
de ARN inicial (el ARN heteronuclear, ARNhn) para formar el ARN mensajero
(ARNm) completo. El ARN no traducido puede desempeñar funciones espe-
cíficas. Por ejemplo, el ARN no codificante y el micro-ARN (miARN) parecen
regular la expresión de genes.2 El ARNm es la plantilla para la síntesis de
proteínas. Las proteínas constan de una o varias cadenas de polipéptidos,
que son secuencias de aminoácidos específicas. La secuencia de bases en
el ARNm determina el orden de los aminoácidos que conforman la cadena
polipeptídica. Los aminoácidos individuales son codificados por unidades
de tres bases del ARNm, denominadas codones. Las moléculas del ARN de
transferencia (ARNt) se unen a aminoácidos específicos y reconocen el
Figura 1.1.1  Estructura de la doble hélice del ADN. El esqueleto de azúcar-fosfato
correspondiente codón de tres bases en el ARNm. Los orgánulos celulares y las bases nitrogenadas de cada cadena se disponen según se muestra. Las dos
llamados ribosomas se unen al ARNm, con una configuración que permite cadenas de ADN se emparejan mediante enlaces de hidrógeno entre las bases
que la secuencia de ARN sea accesible para las moléculas de ARNt y que los apropiadas, para formar la estructura de la doble hélice. La separación de las cadenas
aminoácidos se alineen para formar el polipéptido. La cadena polipeptídica individuales de la molécula permite la replicación del ADN, catalizada por la ADN
puede ser procesada a través de otras muchas reacciones químicas para polimerasa. A medida que se sintetizan nuevas cadenas complementarias, se van
formar proteínas maduras (fig. 1.1.2). formando enlaces de hidrógeno entre las bases nitrogenadas adecuadas. 1
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Genética

Figura 1.1.2  Dogma central de la genética molecular. La transcripción de ADN a

ARN tiene lugar en el núcleo de la célula, catalizada por la enzima ARN polimerasa. El
ARNm maduro es transportado al citoplasma, donde la traducción de código produce
aminoácidos, unidos para formar una cadena polipeptídica y, en última instancia, una
proteína madura.

se han elaborado catálogos completos de variaciones en las secuencias del

genoma humano, que incluyen un mapa de repeticiones de microsatélites
dado a conocer en 1994;4 el mapa HapMap a cargo del Consorcio Internacional
HapMap, publicado en 2004;5 y, más recientemente, el catálogo de variantes
del Proyecto 1.000 genomas.6 La dbSNP (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
projects/SNP/) es una base de datos que incluye una lista de polimorfismos de
nucleótido único (SNP), que son variaciones de una sola letra en una secuencia
de bases de ADN. Los SNP se unen para formar haplotipos, bloques de SNP
que habitualmente se heredan de manera conjunta. Esta unión se produce por
el fenómeno de desequilibrio de ligamiento. En un bloque de haplotipos, que
puede estar constituido por entre 10.000 y 100.000 bases de ADN, el análisis de
un solo subgrupo del total de SNP puede «marcar» el haplotipo completo. El
Proyecto Internacional HapMap ha desarrollado una tipificación inicial de los
Figura 1.1.3  Empaquetamiento del ADN en los cromosomas. Las cadenas de ADN
patrones de desequilibrio de ligamiento entre SNP en múltiples poblaciones
están estrechamente arrolladas en torno a proteínas llamadas histonas. El complejo
diferentes. Los bloques de haplotipos de SNP identificados pueden analizarse ADN-histona se arrolla más para formar un nucleosoma que, a su vez, continúa
para determinar su eventual asociación a la enfermedad humana y, en especial, arrollándose para formar un solenoide. A continuación, los solenoides forman
a trastornos frecuentes con herencia compleja. El conocimiento de los efectos complejos con proteínas adicionales, transformándose en la cromatina que, en último
de las variaciones del ADN entre individuos apunta a la consecución de nuevos término, integra el cromosoma.
medios de diagnóstico, tratamiento y prevención de la enfermedad humana.
Este planteamiento se ha aplicado con éxito a la identificación de locus de ries-
go de degeneración macular relacionada con la edad,7-9 miopía,10,11 glaucoma homólogos se alinean en el huso de microtúbulos y se dividen, de modo
de ángulo abierto primario12-14 y distrofia endotelial de Fuchs.15 que las copias maternas y paternas de los cromosomas duplicados se dis-
tribuyen en células hijas separadas. A continuación, se produce una segunda
Mitosis y meiosis replicación del ADN y los cromosomas duplicados se dividen, lo que da
lugar a células hijas que tienen la mitad del material genético de las células
Para que las células se dividan, debe copiarse la secuencia de ADN entera, de somáticas (tisulares).
modo que cada célula hija reciba un complemento completo de ADN. La fase
de crecimiento del ciclo celular termina con la separación de dos cromátidas
hermanas de cada cromosoma, y la célula se divide durante la mitosis. Antes
PRINCIPIOS MENDELIANOS BÁSICOS
de la división celular, la secuencia de ADN completa es copiada por la enzima Dos importantes reglas básicas en genética humana nacieron del trabajo de
ADN polimerasa en la llamada replicación del ADN. La ADN polimerasa Gregor Mendel, un monje austríaco del siglo xix. La primera es el principio
es una enzima capaz de sintetizar nuevas cadenas de ADN utilizando la de segregación, que establece que los genes existen formando pares y que
secuencia exacta del ADN original como plantilla. Una vez copiado el ADN, solo un miembro de cada par se transmite a la descendencia de una pareja.
las viejas y las nuevas copias de los cromosomas forman sus respectivos El principio de segregación describe el comportamiento de los cro-
pares, y la célula se divide de modo que una copia de cada par de cromosomas mosomas en la meiosis. La segunda ley de Mendel es la ley de la segre-
pertenece a cada una de las células (fig. 1.1.4). La replicación mitótica del ADN gación independiente, que establece que genes en locus diferentes se
produce una célula hija que es réplica exacta de la célula en división. transmiten de manera independiente. El trabajo de Mendel también demos-
La replicación meiótica es una modalidad especial de replicación del tró la existencia de rasgos dominantes y recesivos, y que ciertos rasgos eran
ADN que determina una reducción del material genético presente en las dominantes y podían enmascarar la presencia de un gen recesivo.
células hijas, que se transforman en células reproductivas: óvulos (mujeres) Al tiempo que observó que la mayoría de los rasgos se segregan inde-
y espermatozoides (hombres). La meiosis comienza con la replicación del pendientemente, siguiendo la ley de la segregación independiente, Mendel
ADN, seguida del emparejamiento de los cromosomas maternos y paternos inesperadamente halló que algunos rasgos se segregan con frecuencia de
2 (emparejamiento homólogo) y un intercambio de material genético entre manera conjunta. La situación física de los genes en una disposición lineal a
los cromosomas por recombinación (fig. 1.1.5). Los pares de cromosomas lo largo de un cromosoma es la explicación de esta sorprendente observación.
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Fundamentos de genética humana

Figura 1.1.5  Ciclo celular meiótico. Durante la meiosis, se replica el ADN de una
Figura 1.1.4  Ciclo celular mitótico. Durante la mitosis, el ADN de una célula diploide célula diploide, lo que determina la formación de una célula tetraploide que se
se replica, lo que determina la formación de una célula tetraploide que se divide, divide dos veces, formando cuatro células haploides (gametos). Como consecuencia
formando dos células hijas diploides idénticas. de los episodios de entrecruzamiento y recombinación que se producen durante
el emparejamiento de los cromosomas homólogos antes de la primera división,
las cuatro células haploides contienen diferentes segmentos de los cromosomas
Como promedio, un episodio de recombinación se registra una o dos veces parentales originales. A efectos de una mayor concisión, no se muestran la profase II
entre dos cromosomas homólogos emparejados durante la meiosis (fig. 1.1.6). ni la telofase II.
Los rasgos más observables, por casualidad, se localizan alejados el uno del
otro en un cromosoma, de modo que es probable que se produzca recombi-
nación entre ellos, o bien están localizados en cromosomas completamente
diferentes. Si ello sucede en dos rasgos, o si es probable que entre ellos se
produzca un episodio de recombinación en el mismo cromosoma, el gameto
resultante, formado durante la meiosis, tiene una probabilidad del 50% de
heredar alelos diferentes de cada locus, y ambos rasgos respetan la ley de la
segregación independiente. No obstante, si los locus de estos dos rasgos están
próximos en un cromosoma, con lo cual el episodio de recombinación entre
ellos solo se registra de forma ocasional, los alelos de cada locus pasan a los
gametos descendientes «en fase». Ello implica que los alelos específicos que
se presentan en cada locus en la descendencia reflejan la orientación en el
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progenitor, y los rasgos parecen estar «ligados». Por ejemplo, en el estudio

realizado por Mendel con plantas de guisante, las hojas rizadas siempre
estaban presentes en plantas de flores rosas, aunque los genes de las hojas
rizadas y las flores rosas se localizan en locus distintos. Estos rasgos están
ligados, porque el gen de las hojas rizadas y el de las flores rosas están próxi-
mos entre sí en un cromosoma, y es infrecuente que entre ellos se produzca
un episodio de recombinación. Los conceptos de recombinación y ligamiento
son fundamentales en el análisis de ligamiento genético.
Figura 1.1.6  Recombinación genética por entrecruzamiento. Dos copias de un
cromosoma se forman por replicación del ADN. Durante la meiosis, tiene lugar el
emparejamiento de cromosomas homólogos, que favorece el entrecruzamiento
de los cromosomas. Durante la división celular, los cromosomas recombinados se
separan en células hijas individuales.

MUTACIONES bien podría formarse con función deficiente o, incluso, con efecto patológico
(efecto dominante negativo). Las mutaciones puntuales (con sustitución de
Las mutaciones son cambios en la secuencia génica del ADN que determinan un solo par de bases) son las más frecuentes en la genética humana. Las
alteraciones biológicamente significativas en la función de la proteína codifica- mutaciones de sentido erróneo son mutaciones puntuales que causan un cambio 3
da. Si un determinado gen muta, el producto proteínico podría no formarse, o en la secuencia de aminoácidos de la cadena polipeptídica. La gravedad de
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 Figura 1.1.7  Translocación
1 recíproca entre dos
cromosomas. El cromosoma
Filadelfia (responsable de la
leucemia mielógena crónica)
Genética
se muestra como ejemplo de
translocación cromosómica
recíproca, que genera un
producto génico anómalo,
responsable de un trastorno
clínico. En este caso, se
produce un intercambio
entre el brazo largo del
cromosoma 9 y el brazo
largo del cromosoma 22.
una mutación de sentido erróneo depende de las propiedades químicas de
los aminoácidos intercambiados y de la importancia de un aminoácido en
particular en la función de las proteínas maduras. Las mutaciones puntuales
también disminuyen el nivel de producción de polipéptidos, ya que inte-
rrumpen la secuencia promotora, cortan y empalman las secuencias de los
sitios o crean un codón de parada prematuro.
La expresión génica puede verse afectada por la inserción o deleción de
grandes bloques de la secuencia de ADN. Este tipo de mutaciones son menos
frecuentes que las puntuales, aunque, en ocasiones, provocan cambios más
graves de la actividad del producto proteínico. Una categoría específica de
mutaciones de inserción es la expansión de repeticiones de trinucleótidos obser-
vada en pacientes con ciertos trastornos neurodegenerativos. Un interesante
fenómeno clínico, la «anticipación», fue comprendido a nivel molecular a
raíz del descubrimiento de las repeticiones de trinucleótidos como causantes
de la distrofia miotónica.16 Con frecuencia, la descendencia con distrofia
miotónica presentaba manifestaciones más graves y a una edad más tem-
prana que las de la enfermedad de sus padres y abuelos afectados. El análisis
de las repeticiones de trinucleótidos causantes de la enfermedad en árboles
genealógicos afectados puso de manifiesto que la gravedad de la dolencia se
correlaciona con el número de repeticiones encontradas en el gen de la dis-
trofia miotónica en personas afectadas. Este fenómeno se ha observado en
otras muchas patologías, entre ellas la enfermedad de Huntington.17
Los reordenamientos cromosómicos provocan, en ocasiones, roturas en
genes específicos, causantes de una interrupción de la secuencia de ADN.
Generalmente la rotura en dicha secuencia da lugar a un producto proteínico
truncado, inestable y disfuncional. En ocasiones, el gen roto se fusiona con
otro para formar un «producto polipeptídico de fusión», que es posible que
se asocie a una nueva actividad de la célula. Un ejemplo de estas proteínas
de fusión es el producto de la translocación en el cromosoma 9;22, vinculado
a numerosos casos de leucemia (fig. 1.1.7).18,19
Un conjunto integrado por uno de cada uno de los autosomas y un cro-
mosoma X o Y se denomina juego haploide de cromosomas. La existencia
de un complemento normal de dos copias de cada gen (o de dos copias de
cada cromosoma) se llama diploidía. En ocasiones infrecuentes, debido a la
separación anómala de cromosomas durante la replicación del ADN, una
célula presenta tres copias de cada cromosoma, lo que se denomina triploidía.
Un ser humano triploide no es viable, aunque algunas personas tienen un
cromosoma o un fragmento cromosómico adicional. En tal situación, la
anomalía se designa como trisomía del cromosoma afectado. Por ejemplo,
los pacientes con síndrome de Down, también llamado trisomía 21, tienen
tres copias del cromosoma 21.20
Si una copia de un par de cromosomas está ausente, el defecto se deno-
mina haploidía. Las deleciones en el cromosoma X son causa común de la
distrofia muscular de Duchenne.21
Los polimorfismos son cambios en la secuencia del ADN que no tienen
efecto biológico significativo. Estas variantes de la secuencia del ADN, en
ocasiones, modifican los procesos patológicos, pero por sí solas no bastan para
generar enfermedad. La secuencia del ADN humano es muy variable e incluye
polimorfismos de nucleótido único (SNP), polimorfismos de repetición de
microsatélites (repeticiones de 20-50 pb de secuencia CA o GT), polimorfis-
4 mos con número variable de repeticiones en tándem (VNTR; repeticiones de
50-100 pb de ADN) o inserciones-deleciones grandes.22
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GENES Y FENOTIPOS
La relación entre genes y fenotipos es compleja. Varios defectos genéticos
pueden dar lugar a un mismo fenotipo clínico (heterogeneidad genética) y
fenotipos distintos pueden ser consecuencia de un mismo defecto genético
(expresividad variable). La retinitis pigmentaria es un excelente ejemplo de
heterogeneidad genética, ya que puede heredarse como rasgo ligado al cromo-
soma X, autosómico dominante, autosómico recesivo o digénico, habiéndose
identificado más de 200 genes causales.23 Otros trastornos oculares genética-
mente heterogéneos comprenden las cataratas congénitas, el glaucoma y la
degeneración macular relacionada con la edad. Diferentes genes contribuyen
a un mismo fenotipo, porque afectan a diferentes pasos de una vía común. El
conocimiento del papel de cada gen en el proceso de enfermedad contribuye
a definir los mecanismos celulares implicados en esa enfermedad.
Para muchos genes, una única mutación que altera un sitio crítico en
la proteína da lugar a un fenotipo anómalo. En algunas enfermedades, los
fenotipos resultantes son sensiblemente similares, con independencia de la
naturaleza de la mutación. Por ejemplo, una amplia variedad de mutaciones
en el gen RB1 produce retinoblastoma. En cambio, otras enfermedades mues-
tran expresividad variable, en la que la mutación en una persona puede ser
responsable de enfermedades graves o leves, o de enfermedades no detecta-
bles clínicamente (penetrancia incompleta). Hay numerosos ejemplos de
enfermedad ocular con expresividad variable, como la atrofia óptica autosó-
mica dominante de Kjer,24 el síndrome de Axenfeld-Rieger25 y la aniridia.26
Diferentes mutaciones en un mismo gen también generan diferentes
fenotipos (heterogeneidad alélica). La heterogeneidad alélica es responsable de
los distintos fenotipos de distrofias estromales corneales dominantes causadas
por mutaciones en TGFB1/BIGH3.27 La expresión fenotípica de una mutación
puede depender de su localización en un gen. Esta expresividad variable
basada en la localización de la mutación se ejemplifica en las mutaciones en
el gen rds, que induce retinitis pigmentaria autosómica dominante típica o
distrofia macular dependiendo de la posición del defecto genético.28
PATRONES DE HERENCIA HUMANA
Los patrones más comunes de herencia humana son el autosómico dominan-
te, el autosómico recesivo, el recesivo ligado al cromosoma X y el mitocon-
drial. La figura 1.1.8 muestra ejemplos de estos cuatro patrones de herencia.
Otros menos habituales en la enfermedad humana son el dominante ligado
al cromosoma X, el digénico (poligénico), la seudodominancia y la impronta.
La figura 1.1.9 define la notación y los símbolos empleados en la elaboración
de árboles genealógicos.
Autosómico dominante
Una mutación causante de enfermedad existente solo en una de las dos copias
de genes presentes en un locus autosómico (heterocigótico) es una mutación
dominante. Por ejemplo, un paciente con retinitis pigmentaria dominante tendrá
un defecto en una copia de un gen de la retinitis pigmentaria heredado de un
progenitor que, en la mayoría de los casos, también está afectado por retinitis
pigmentaria. La otra copia de ese gen, el heredado del progenitor no afectado,
es normal (natural). Las personas afectadas tienen una probabilidad del 50% de
tener hermanos afectados y una probabilidad, también del 50%, de transmitir
el gen anómalo a su descendencia. El 50% de los hijos de una persona afectada
estarán igualmente afectados. En el caso de una enfermedad dominante, los
hombres y las mujeres transmiten y padecen la enfermedad en igual proporción.
Los alelos dominantes verdaderos producen el mismo fenotipo en los esta-
dos heterocigótico y homocigótico. En humanos, la mayoría de los individuos
afectados por una enfermedad causada por un alelo dominante son heteroci-
góticos, aunque ocasionalmente se han descrito mutaciones homocigóticas.
En casos en los que un individuo homocigótico se ve afectado más gravemente
que uno heterocigótico, es más apropiado afirmar que la enfermedad se hereda
como rasgo semidominante. Por ejemplo, los alelos del gen PAX3, causante del
síndrome de Waardenburg, son semidominantes, al haberse descrito homo-
cigóticos con afectación más grave que la de sus familiares heterocigóticos.29
En ciertos árboles genealógicos con enfermedad autosómica dominante,
algunas personas portadoras del gen defectuoso no presentan el fenotipo
afectado. No obstante, estas personas sí pueden seguir transmitiendo el gen
de la enfermedad a su descendencia y tener hijos afectados. Este fenómeno
se llama penetrancia reducida. El gen responsable del retinoblastoma (RB1)
tiene una penetrancia de solo el 90%, lo que implica que el 10% de las per-
sonas que heredan una copia mutante del mismo no desarrollan el tumor.30
Autosómico recesivo
Las enfermedades que necesitan que ambas copias de un gen sean anó-
malas para desarrollarse se heredan como rasgos recesivos. Los portadores

heterocigóticos de genes mutantes suelen ser clínicamente normales. El
mismo defecto recesivo puede afectar a ambas copias del gen, en cuyo caso el
paciente es homocigótico. Es posible que defectos recesivos diferentes afecten a
las dos copias del gen, en cuyo caso es heterocigótico compuesto. En una familia
con una enfermedad recesiva, ambos progenitores son portadores no afectados,
teniendo cada uno un gen natural (alelo) y un gen mutante (alelo). Cada proge-
nitor tiene una probabilidad del 50% de transmitir el alelo defectuoso a un hijo.
Dado que un hijo debe recibir un alelo defectuoso de ambos progenitores, cada
niño tiene un 25% de probabilidades de estar afectado (50% × 50% = 25%), y el
50% de los miembros de la descendencia serán portadores de la enfermedad.
Si los progenitores están emparentados, pueden ser portadores de las mismas
mutaciones raras, siendo elevada la probabilidad de que la enfermedad recesiva
sea transmitida a la descendencia. Hombres y mujeres tienen las mismas
probabilidades de transmitir y heredar los alelos de la enfermedad.
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Recesivo ligado al cromosoma X
Las mutaciones del cromosoma X producen patrones de herencia específicos,
puesto que los hombres tienen solo una copia del cromosoma X y las mujeres
tienen dos. La mayoría de los defectos génicos ligados al cromosoma X se
heredan como rasgos recesivos ligados a dicho cromosoma. Las portadoras
femeninas no se ven afectadas, por tener una copia normal y una copia
defectuosa del gen asociado a la enfermedad. Los portadores masculinos se
ven afectados, porque solo tienen un cromosoma X defectuoso y no presentan
una copia normal que la compense. Todas las hijas de un hombre afectado
serán portadoras, ya que heredarán el cromosoma X defectuoso. En cambio,
ninguno de los hijos de un hombre afectado padecerá la enfermedad ni
será portador de ella, puesto que heredará el cromosoma Y. Cada hijo de
una mujer portadora tiene una probabilidad del 50% de heredar el gen de
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Figura 1.1.8  Patrones de herencia. Para árboles
genealógicos con un rasgo autosómico dominante,
el cuadro 1 muestra la herencia que se origina de una 1.1
generación previa, el cuadro 2 muestra la segregación
que se origina en la segunda generación del árbol
Fundamentos de genética humana
genealógico y el cuadro 3 muestra un aparente caso
«esporádico» que, en realidad, es una nueva mutación
que aparece en la generación más reciente. Esta mutación
tiene una probabilidad del 50% de ser transmitida a
la descendencia de la persona afectada. Para árboles
genealógicos con un rasgo autosómico recesivo, el cuadro 1
muestra un individuo aislado de la generación más
reciente (cuyos padres son portadores obligados del gen
mutante responsable de la alteración), el cuadro 2 incluye
a dos hermanos cuyo padre también está afectado
(para que los hermanos estén afectados la madre ha de
ser portadora obligada del gen mutante) y el cuadro 3
muestra un individuo afectado aislado de la generación
más reciente, fruto de un matrimonio consanguíneo
entre dos portadores obligados del gen mutante. Para
árboles genealógicos con un rasgo ligado al cromosoma X,
el cuadro 1 muestra un individuo afectado, cuya
enfermedad es causada por una nueva mutación en el
gen responsable de esta alteración, el cuadro 2 muestra
un individuo aislado que heredó una copia mutante
del gen de la madre (portadora obligada) y el cuadro 3
muestra la segregación de un rasgo ligado al cromosoma X
en un árbol genealógico multigeneracional (el 50% de
la descendencia masculina está afectada y sus madres
son portadoras obligadas de la enfermedad). Para árboles
genealógicos con un rasgo mitocondrial, la ilustración
muestra un extenso árbol genealógico multigeneracional,
en el que hombres y mujeres están afectados, pero solo
las mujeres tienen descendencia afectada.
la enfermedad. Si un hijo hereda el gen defectuoso, estará afectado, y si lo
hace una hija será portadora. Una importante característica de los trastornos
recesivos ligados al cromosoma X es que los hombres nunca transmiten la
enfermedad directamente a sus hijos varones (transmisión hombre-hombre).
En general, las mujeres portadoras del gen de una enfermedad ligada al
cromosoma X no presentan evidencia clínica de esta. Sin embargo, en algunas
enfermedades ligadas al cromosoma X, en mujeres portadoras es posible hallar
ciertas manifestaciones clínicas leves. Por ejemplo, en la retinosquisis ligada
al cromosoma X, los hombres se ven afectados gravemente, mientras que las
mujeres portadoras padecen un deterioro visual poco significativo, aunque con
anomalía retiniana clínicamente detectable.31 La expresión fenotípica leve del
gen de la enfermedad puede deberse al proceso de lionización. Con objeto de
que los hombres (con un cromosoma X) y las mujeres (con dos cromosomas
X) tengan los mismos niveles de expresión de genes ligados al cromosoma X,
las células femeninas expresan genes solo de uno de sus dos cromosomas X.
La decisión de qué cromosoma X es expresado se toma en una fase temprana
de la embriogenia, y la línea de las células de la descendencia sigue fielmente
esa pauta. Como consecuencia de ello, las mujeres son mosaicos genéticos,
con algunas células de cada tejido que expresan el cromosoma X derivado por
vía materna y el resto que expresan el derivado por vía paterna. Cuando uno
de los cromosomas X porta un gen anómalo, la proporción de células que
expresan el gen mutante o el normal puede variar.
Las mujeres también se ven afectadas por una enfermedad recesiva ligada
al cromosoma X si su padre está afectado y su madre es portadora coincidente
de una mutación en el gen de esa enfermedad. En este caso, el 50% de las
hijas estarán afectadas, ya que ese es el porcentaje de las que heredarán el
cromosoma X de la madre portadora del gen de la enfermedad, y todas las
hijas heredarán el cromosoma X del padre portador de dicho gen. Dado que 5
la mayoría de los trastornos ligados al cromosoma X son infrecuentes, la

1 Este patrón de herencia es similar al recesivo ligado al cromosoma X, excepto
Genética
Figura 1.1.9  Notación básica de un árbol genealógico. Se definen los símbolos
típicamente utilizados en la elaboración de los árboles genealógicos.
cantidad de portadores de genes de esas enfermedades en la población general
es escasa, y la probabilidad de que una mujer portadora se empareje con un
hombre afectado por esa misma enfermedad es también bastante baja.
Herencia mitocondrial
Las mitocondrias son pequeños orgánulos localizados en el citoplasma de
las células. Su función es generar ATP para la célula y son más abundantes
en células con elevados requerimientos energéticos, como las musculares
y las nerviosas. Las mitocondrias tienen su propio pequeño cromosoma,
con 16.569 pb de ADN, que codifican 13 proteínas mitocondriales, 2 ARN
ribosómicos y 22 ARNt. Las mutaciones en genes localizados en el cromo-
soma mitocondrial causan diversas enfermedades, como la atrofia óptica
hereditaria de Leber32 y el síndrome de Kearns-Sayre.33 Estas mutaciones
son heredadas solo por la madre, ya que virtualmente todas las mitocon-
drias humanas derivan del óvulo materno. Los padres no transmiten mitocondrias
a su descendencia.
El número de mitocondrias contenido por las células es variable y, cuando
las células se dividen, las mitocondrias se distribuyen de forma aleatoria.
En consecuencia, diversas células pueden contener cantidades variables de
mitocondrias y, si una fracción de ellas contiene un gen mutado, diferentes
células tendrán proporciones variables de mitocondrias sanas o mutantes. La
distribución de las mitocondrias mutantes se denomina heteroplasmia, y su
proporción varía entre células y también con la edad. Las diferencias en las pro-
porciones relativas de mitocondrias mutantes explican en parte la gravedad
variable observada en las enfermedades mitocondriales y la variación en su
edad de inicio.
Seudodominancia
Este término describe un aparente patrón de herencia dominante debido a
defectos recesivos en un gen de enfermedad. La situación se presenta cuando
un progenitor afectado por una enfermedad recesiva (dos copias anómalas
del gen de la enfermedad) tiene un cónyuge portador de una copia anóma-
la del gen de la enfermedad. Los hijos de esta pareja heredarán siempre una
copia del gen defectuoso del progenitor afectado y tendrán una probabilidad
del 50% de heredar la copia del gen defectuoso del progenitor portador no
afectado. Como promedio, la mitad de los hijos heredarán dos copias del
gen defectuoso y estarán afectados. El árbol genealógico se asemeja a uno
dominante, debido a la aparente transmisión directa de la enfermedad del
progenitor afectado a los hijos afectados y al hecho de que el 50% de los hijos
padecerán la enfermedad. La transmisión seudodominante es inhabitual, ya
6 que pocas personas son portadoras asintomáticas de un determinado gen
recesivo.
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Herencia dominante ligada al cromosoma X
por el hecho de que todas las mujeres que son portadoras de un gen anómalo
en el cromosoma X tienden a estar afectadas. Todos los integrantes de la des-
cendencia masculina también están afectados. La incontinencia pigmentaria
probablemente se hereda como rasgo dominante ligado al cromosoma X. Las
mujeres afectadas presentan cicatrices atróficas irregularmente pigmentadas
en el tronco y las extremidades, junto con avascularidad congénita en la retina
periférica y neovascularización retiniana secundaria.34 Este y otros trastornos
dominantes ligados al cromosoma X se registran casi siempre en mujeres, y
es probable que los defectos génicos en el cromosoma X causantes de estas
enfermedades sean letales para los embriones varones.
Herencia digénica y poligénica
La herencia digénica se produce cuando un paciente presenta defectos hetero­
cigóticos en dos genes diferentes, y la combinación de los defectos de esos
dos genes provoca enfermedad. Los individuos con una mutación en uno solo
de esos genes son normales. La herencia digénica es distinta de la recesiva,
porque las dos mutaciones afectan a diferentes genes de enfermedad.
En algunas familias con retinitis pigmentaria, el análisis de mutaciones del gen
de la periferina y del gen ROM1 reveló que las personas afectadas albergan muta-
ciones específicas en ambos genes. Quienes presentaban una mutación
solo en una copia de uno de esos genes no estaban afectados por la enferme-
dad.35 En ciertas familias con síndrome de Bardet-Biedl (SBB) se ha descrito
herencia trialélica. En estos árboles genealógicos, las personas afectadas
son portadoras de tres mutaciones en uno o dos de los genes del SBB (se
han identificado hasta 12 genes del SBB),36 y las no afectadas solo presentan
dos alelos anómalos. En determinadas familias, se ha propuesto que el SBB
puede no ser una enfermedad recesiva monogénica, sino un rasgo complejo
que requiere al menos tres alelos mutantes para manifestar el fenotipo. Ello
constituiría un ejemplo de herencia trialélica.37
Si la expresión de un rasgo heredable o la predisposición a ella se ven
influidas por una combinación de alelos en tres o más locus, la herencia
es poligénica. Dada la complejidad propia de este modelo, las alteraciones
causadas por múltiples alelos no muestran un patrón de herencia simple.
Estos rasgos complejos también se ven influidos en ocasiones por factores
ambientales. Ejemplos de fenotipos propios del ámbito de la oftalmología con
patrón de herencia complejo, por implicación de múltiples genes y factores
ambientales, son la miopía,38 la degeneración macular relacionada con la
edad39 y el glaucoma de ángulo abierto de inicio adulto.40
Impronta
Algunas mutaciones dan lugar a rasgos autosómicos dominantes, trans-
mitidos por progenitores de ambos sexos, pero expresados solo cuando son
heredados de un progenitor de un sexo en particular. En familias con este tipo
de trastornos, los rasgos parecen ser transmitidos según un patrón autosómico
dominante por uno de los progenitores (bien el padre o bien la madre),
pero no por el otro. Ocasionalmente, una misma mutación da lugar a tras-
tornos diferentes, según el sexo del progenitor que transmite el rasgo. Estos
efectos del sexo del progenitor son manifestaciones de un fenómeno llamado
impronta. Aunque los mecanismos moleculares responsables de la impronta
no se conocen por completo, parecen asociados a patrones de metilación del
ADN que pueden marcar a ciertos genes en función de su origen parental.41
MECANISMOS MOLECULARES DE ENFERMEDAD
Autosómico dominante
Los trastornos heredados como rasgos autosómicos dominantes son con-
secuencia de mutaciones que solo se producen en una copia de un gen (es
decir, en individuos heterocigóticos). Generalmente, el origen parental de la
mutación no tiene importancia. Sin embargo, si el gen está sujeto a impronta,
las mutaciones en la copia materna o paterna del gen generan en ocasiones
fenotipos diferentes.
Haploinsuficiencia
En circunstancias normales, cada copia de un gen da lugar a un producto
proteínico. Cuando sobreviene una mutación de forma que una copia deja
de generar ese producto, la cantidad de proteínas en la célula se reduce a la
mitad. Las mutaciones que inducen reducción de la cantidad de proteínas
o inactivación de dichas proteínas se conocen como mutaciones de pérdida
de función. En muchos procesos celulares, esta reducción de la cantidad de
proteínas no tiene consecuencias, es decir, que el estado heterocigótico es
 normal, y las mutaciones pueden heredarse como rasgos recesivos (v. apar-
tado siguiente). No obstante, en otros procesos celulares es imprescindible
disponer de la cantidad completa de producto proteínico, que solo puede 1.1
proporcionarse si las dos copias de un determinado gen están activas. Las
enfermedades causadas por herencia de una única mutación que reduce el

Fundamentos de genética humana

nivel de proteínas a la mitad se heredan como rasgos dominantes.

Efecto dominante negativo de ganancia de función

Los trastornos autosómicos dominantes pueden deberse a proteínas mutantes
que ejercen un efecto perjudicial sobre el tejido normal. Las mutaciones
en una copia de un gen originan en ocasiones una proteína mutante que
se acumula como producto tóxico o que, de algún otro modo, interfiere en
la función celular normal. La proteína mutante también altera a veces la
función de las proteínas normales expresadas por la copia normal del gen,
eliminándose así la actividad de cualquier posible proteína normal. Es posible
que se registren mutaciones de ganancia de función con efecto dominante
negativo, ya que la nueva función de las proteínas interfiere en la función de
la copia normal del gen.

Autosómico recesivo y ligado al cromosoma X

Los trastornos recesivos son consecuencia de mutaciones presentes en las
copias tanto materna como paterna de un gen. Es característico que las muta-
ciones responsables de enfermedades recesivas induzcan pérdida de actividad
biológica, bien porque crean un producto proteínico defectuoso con activi-
dad biológica escasa o nula, o bien porque interfieren en la expresión normal del
gen (mutaciones reguladoras). La mayoría de las personas heterocigóticas
para los trastornos recesivos, tanto autosómicos como ligados al cromosoma
X, son clínicamente normales.

TERAPIA GÉNICA
Las mutaciones en la secuencia de ADN de un determinado gen generan a
veces un producto proteínico que no llega a formarse, que actúa de modo
deficiente o que ha adquirido una nueva función, perjudicial para la célula.
Las terapias de base génica pueden consistir en introducir un gen normal
en el tejido enfermo, reemplazar o incrementar la actividad de las proteínas
utilizando otras proteínas o moléculas pequeñas distintas, aminorar la expre-
sión génica anómala o aplicar técnicas de edición genómica para reparar
mutaciones. Los genes terapéuticos pueden aplicarse a tejidos específicos
utilizando virus modificados como vectores42 (fig. 1.1.10). Un ejemplo satis-
factorio de este planteamiento es la recuperación de la visión en un modelo
canino de amaurosis congénita de Leber utilizando un virus adenoasociado
como portador del gen normal (RPE65).43 Ensayos en humanos que aplicaron
un enfoque similar también recuperaron con éxito la visión de pacientes con
mutaciones en RPE65.44 Figura 1.1.10  Terapia génica que utiliza un retrovirus como vector. Un gen
Las enfermedades causadas por mutaciones que generan un producto terapéutico es manipulado genéticamente e introducido en el ADN del retrovirus, y
génico destructivo para la célula (mutaciones dominantes negativas o de reemplaza la mayor parte de las secuencias de ADN. El «virus recombinante» portador
ganancia de función) han de abordarse con un enfoque diferente. En estos del gen terapéutico se repliega en una «célula de empaquetamiento» especial, que
casos, se introducen en la célula genes u oligonucleótidos –en concreto, también contiene el virus normal que porta los genes necesarios para la replicación
moléculas antienlazantes– que reducen la expresión del gen mutado.45 La vírica. El virus recombinante replicado infecta el tejido humano enfermo, o «célula
edición génica empleando CRISPR/Cas9 (fig. 1.1.11) es otro planteamiento diana». El virus recombinante puede invadir el tejido enfermo, pero no replicarse
potencialmente útil de las mutaciones de ganancia o pérdida de función.46 ni destruir la célula. El virus recombinante inserta copias del gen terapéutico normal
Avances recientes han permitido obtener potentes vectores de terapia génica en el genoma del huésped y genera un producto proteínico normal.
in vivo para actuar sobre la retina.47 Por otra parte, están surgiendo nuevos
métodos para introducir genes terapéuticos en tejidos dañados, usando
mecanismos no víricos basados en la nanotecnología.48
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 1
Genética

Figura 1.1.11  Edición génica con CRISPR/Cas9. La unión CRISPR/Cas-ADN crea una rotura de ADN bicatenario (DSB), que puede repararse mediante unión de extremos
no homólogos (NHEJ) o reparación dirigida por homología (HDR). En este caso, la Cas9 nucleasa de Streptococcus pyogenes, con una secuencia de motivo adyacente
protoespaciador (PAM) «NGG», se dirige a la región que contiene la mutación BEST1 c929T > C (Ile310Thr). El ARN de guía es complementario de la cadena no PAM, y el sitio de
corte del ADN se halla a tres nucleótidos de distancia de la secuencia PAM. Es característico que las roturas de ADN se reparen por NHEJ, lo que produce inserciones y deleciones
de longitud variable. Los cortes en el ADN suelen repararse por HDR, utilizando una plantilla donante para incorporar las modificaciones genómicas precisas. (Adaptado de
Hung SS, McCaughey T, Swann O, et al. Genome engineering in ophthalmology: application of CRISPR/Cas to the treatment of eye disease. Prog Retin Eye Res 2016;53:1–20.)

BIBLIOGRAFÍA ESENCIAL
1000 Genomes Project Consortium. A map of human genome variation from population-scale
sequencing. Nature 2010;467:1061-73.
Bailey JN, Loomis SJ, Kang JH, et al. Genome-wide association analysis identifies TXNRD2,
ATXN2 and FOXC1 as susceptibility loci for primary open-angle glaucoma. Nat Genet
2016;48(2):189-94.
Baratz KH, Tosakulwong N, Ryu E, et al. E2-2 protein and Fuchs’s corneal dystrophy. N Engl J
Med 2010;363(11):1016-24.
Haines JL, Hauser MA, Schmidt S, et al. Complement factor H variant increases the risk of
age-related macular degeneration. Science 2005;308:419-21.
Han J, Thompson-Lowrey AJ, Reiss A, et al. OPA1 mutations and mitochondrial DNA haplotypes
in autosomal dominant optic atrophy. Genet Med 2006;8:217-25.
Hysi PG, Young TL, Mackey DA, et al. A genome-wide association study for myopia and refractive
error identifies a susceptibility locus at 15q25. Nat Genet 2010;42:902-5.
Maguire AM, Simonelli F, Pierce EA, et al. Safety and efficacy of gene transfer for Leber’s
congenital amaurosis. N Engl J Med 2008;358:2240-8.
Thorleifsson G, Walters GB, Hewitt AW, et al. Common variants near CAV1 and CAV2 are
associated with primary open-angle glaucoma. Nat Genet 2010;42:906-9.
Wiggs JL, Yaspan BL, Hauser MA, et al. Common variants at 9p21 and 8q22 are associated
with increased susceptibility to optic nerve degeneration in glaucoma. PLoS Genet
2012;8(4):e1002654.
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 BIBLIOGRAFÍA
1. Watson JD, Crick FHC. Molecular structure of nucleic acids: a structure for deoxyribose
nucleic acid. Nature 1953;171:737-8.
2. Esteller M. Non-coding RNAs in human disease. Nat Rev Genet 2011;12(12):861-74.
3. Wolfsberg TG, McEntyre J, Schuler GD. Guide to the draft human genome. Nature
2001;409:824-6.
4. Murray JC, Buetow KH, Weber JL, et al. A comprehensive human linkage map with centi-
morgan density. Cooperative Human Linkage Center (CHLC). Science 1994;265:2049-54.
5. The International HapMap Consortium. The International HapMap Project. Nature
2003;426:789-96.
6. 1000 Genomes Project Consortium. A map of human genome variation from population-
scale sequencing. Nature 2010;28:1061-73.
7. Haines JL, Hauser MA, Schmidt S, et al. Complement factor H variant increases the risk
of age-related macular degeneration. Science 2005;308:419-21.
8. Seddon JM, Yu Y, Miller EC, et al. Rare variants in CFI, C3 and C9 are associated with high
risk of advanced age-related macular degeneration. Nat Genet 2013;45(11):1366-70.
9. Fritsche LG, Igl W, Bailey JN, et al. A large genome-wide association study of age-related
macular degeneration highlights contributions of rare and common variants. Nat Genet
2016;48(2):134-43.
10. Hysi PG, Young TL, Mackey DA, et al. A genome-wide association study for myopia and
refractive error identifies a susceptibility locus at 15q25. Nat Genet 2010;42:902-5.
11. Verhoeven VJ, Hysi PG, Wojciechowski R, et al. Genome-wide meta-analyses of multian-
cestry cohorts identify multiple new susceptibility loci for refractive error and myopia. Nat
Genet 2013;45(3):314-8.
12. Thorleifsson G, Walters GB, Hewitt AW, et al. Common variants near CAV1 and CAV2 are
associated with primary open-angle glaucoma. Nat Genet 2010;42:906-9.
13. Wiggs JL, Yaspan BL, Hauser MA, et al. Common variants at 9p21 and 8q22 are associa-
ted with increased susceptibility to optic nerve degeneration in glaucoma. PLoS Genet
2012;8(4):e1002654.
14. Bailey JN, Loomis SJ, Kang JH, et al. Genome-wide association analysis identifies TXNRD2,
ATXN2 and FOXC1 as susceptibility loci for primary open-angle glaucoma. Nat Genet
2016;48(2):189-94.
15. Baratz KH, Tosakulwong N, Ryu E, et al. E2-2 protein and Fuchs’s corneal dystrophy. N Engl
J Med 2010;363:1016-24.
16. Lindblad K, Schalling M. Expanded repeat sequences and disease. Semin Neurol 1999;19:289-99.
17. Lee JM, Ramos EM, Lee JH, et al. CAG repeat expansion in Huntington disease determines
age at onset in a fully dominant fashion. Neurology 2012;78:690-5.
18. Kato T, Kurahashi H, Emanuel BS. Chromosomal translocations and palindromic AT-rich
repeats. Curr Opin Genet Dev 2012;22(3):221-8.
19. Vladareanu AM, Müller-Tidow C, Bumbea H, et al. Molecular markers guide diagnosis and
treatment in Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative disorders (Review).
Oncol Rep 2010;23:595-604.
20. Roubertoux PL, Kerdelhue B. Trisomy 21: from chromosomes to mental retardation. Behav
Genet 2006;36:346-54.
21. Soltanzadeh P, Friez MJ, Dunn D, et al. Clinical and genetic characterization of manifesting
carriers of DMD mutations. Neuromuscul Disord 2010;20:499-504.
22. Little PF. Structure and function of the human genome. Genome Res 2005;15:1759-66.
23. Daiger SP, Sullivan LS, Bowne SJ. Genes and mutations causing retinitis pigmentosa. Clin
Genet 2013;84(2):132-41.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 11, 2021.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
24. Han J, Thompson-Lowrey AJ, Reiss A, et al. OPA1 mutations and mitochondrial DNA
haplotypes in autosomal dominant optic atrophy. Genet Med 2006;8:217-25.
25. Hjalt TA, Semina EV. Current molecular understanding of Axenfeld–Rieger syndrome.
Expert Rev Mol Med 2005;7:1-17.
1.1
26. Vincent MC, Gallai R, Olivier D, et al. Variable phenotype related to a novel PAX 6 mutation
(IVS4 + 5G > C) in a family presenting congenital nystagmus and foveal hypoplasia. Am J
Fundamentos de genética humana
Ophthalmol 2004;138:1016-21.
27. Schmedt T, Silva MM, Ziaei A, et al. Molecular bases of corneal endothelial dystrophies. Exp
Eye Res 2012;95:24-34.
28. Stuck MW, Conley SM, Naash MI. RDS functional domains and dysfunction in disease.
Adv Exp Med Biol 2016;854:217-22.
29. Wollnik B, Tukel T, Uyguner O, et al. Homozygous and heterozygous inheritance of PAX3
mutations causes different types of Waardenburg syndrome. Am J Med Genet A 2003;122:
42-5.
30. Harbour JW. Molecular basis of low-penetrance retinoblastoma. Arch Ophthalmol
2001;119:1699-704.
31. Sikkink SK, Biswas S, Parry NR, et al. X-linked retinoschisis: an update. J Med Genet
2007;44:225-32.
32. Newman NJ. Hereditary optic neuropathies: from the mitochondria to the optic nerve. Am
J Ophthalmol 2005;140:517-23.
33. Schmiedel J, Jackson S, Schafer J, et al. Mitochondrial cytopathies. J Neurol 2003;250:
267-77.
34. Shields CL, Eagle RC Jr, Shah RM, et al. Multifocal hypopigmented retinal pigment epithelial
lesions in incontinentia pigmenti. Retina 2006;26:328-33.
35. Kajiwara K, Berson EL, Dryja TP. Digenic retinitis pigmentosa due to mutations at the
unlinked peripherin/RDS and ROM1 loci. Science 1994;264:1604-8.
36. Sheffield VC. The blind leading the obese: the molecular pathophysiology of a human obesity
syndrome. Trans Am Clin Climatol Assoc 2010;121:172-81.
37. Eichers ER, Lewis RA, Katsanis N, et al. Triallelic inheritance: a bridge between Mendelian
and multifactorial traits. Ann Med 2004;36:262-72.
38. Hornbeak DM, Young TL. Myopia genetics: a review of current research and emerging
trends. Curr Opin Ophthalmol 2009;20:356-62.
39. Deangelis MM, Silveira AC, Carr EA, et al. Genetics of age-related macular degeneration:
current concepts, future directions. Semin Ophthalmol 2011;26:77-93.
40. Wiggs JL, Pasquale LR. Genetics of glaucoma. Hum Mol Genet 2017;26(R1):R21-7.
41. Lewis A, Reik W. How imprinting centres work. Cytogenet Genome Res 2006;113:81-9.
42. Bennett J, Chung DC, Maguire A. Gene delivery to the retina: from mouse to man. Methods
Enzymol 2012;507:255-74.
43. Acland GM, Aguirre GD, Ray J, et al. Gene therapy restores vision in a canine model of
childhood blindness. Nat Genet 2001;28:92-5.
44. Maguire AM, Simonelli F, Pierce EA, et al. Safety and efficacy of gene transfer for Leber’s
congenital amaurosis. N Engl J Med 2008;358:2240-8.
45. Pelletier R, Caron SO, Puymirat J. RNA based gene therapy for dominantly inherited
diseases. Curr Gene Ther 2006;6:131-46.
46. Hung SS, McCaughey T, Swann O, et al. Genome engineering in ophthalmology: application
of CRISPR/Cas to the treatment of eye disease. Prog Retin Eye Res 2016;53:1-20.
47. Zinn E, Pacouret S, Khaychuk V, et al. In silico reconstruction of the viral evolutionary
lineage yields a potent gene therapy vector. Cell Rep 2015;12(6):1056-68.
48. Vasir JK, Labhasetwar V. Polymeric nanoparticles for gene delivery. Expert Opin Drug Deliv
2006;3:325-44.
8.e1