SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS:

I. DEFINICIÓN Y GENERALIDADES:
Los síndromes paraneoplásicos son un conjunto de trastornos que acompaña a los tumores
malignos y benignos pero que no están directamente relacionadas con los efectos de masa o
invasión. Esto se debe a que las células neoplásicas generan diversos péptidos que estimulan
respuestas hormonales, hematológicas, dermatológicas o neurológicas. Debido a esto,
cualquier manifestación clínica atípica en un paciente con cáncer nos debe hacer sospechar de
un síndrome paraneoplásico

II. SÍNDROMES ENDOCRINOS:

Surgen en su mayoría por la secreción de hormonas en zonas ectópicas, las cuales tienden a
causar una modificación cuantitativa y no un cambio en la expresión de los tejidos, así mismo
origina una alteración en la regulación hormonal (control retroalimentario deficiente) y la
modificación de péptidos (excreción de precursores no modificados)

La mayoría de estos cambios tienen una génesis genética, alterándose vías de expresión en las
primeras etapas de desarrollo, o por cambios en la metilación del ADN u otros factores que
rigen la diferenciación celular.

Estos síndromes al ser los más comunes podrían ser indicadores de la presencia de una
neoplasia oculta, es por lo que describimos los más frecuentes:

A. HIPERCALCEMIA CAUSADA POR PRODUCCIÓN ECTÓPICA DE PTHrP

(HIPERCALCEMIA HUMORAL POR CÁNCER)
Síndrome observable en el 20% de los pacientes cancerosos, apareciendo con más frecuencia
en neoplasias de pulmón, mama, cabeza y cuello, vías genitourinarias, esófago y piel, en el
mieloma múltiple y los linfomas.

Depende de la producción excesiva de PTHrP, la cual en las metástasis a hueso genera

osteólisis local e hipercalcemia, siendo el hueso un refuerzo de esta acción mediante la síntesis
de factores que intensidican su producción. La expresión de PTHrP se estimula a través de la
vía del puerco espín y de los factores de transcripción Gli que se activan en muchos cánceres.
Factores como el TGF- β estimula por su parte la activación de la vía Gli.

Dentro de otras causas que pueden provocar hipercalcemia humoral se encuentran los
linfomas que producen una enzima que transforma 25-hidrovitamina D en su forma activa,
1,25-dihidroxivitamina D, lo cual intensifica la absorción de calcio desde las vías
gastrointestinales.

El cuadro inicial típico consiste en el hallazgo, dentro de los estudios para cáncer, de
hipercalcemia, mas cuando las concentraciones son > 3,5 mmol/L aparecen manifestaciones
de fatiga, cambios en el estado psíquico, deshidratación o síntomas de nefrolitiasis.

Para poder diferenciarlo de un hiperparatiroidismo primario, se debe tener en cuenta la

presencia de un cáncer diagnosticado, hipercalcemia de comienzo reciente, hipercalciuria e
hipofosfatemia. Una característica importante es la aparición de alcalosis metabólica en lugar
de la acidosis hiperclorémica que se encuentra en los casos de hiperparatiroidismo primario,
otra manifestación para tener en cuenta son los niveles bajos de PTH.

Para tratar este síndrome se debe empezar con una restricción en la administración de calcio
exógeno. Se debe tratar de compensar las pérdidas de fósforo, para lo cual se administrará
fosforo oral hasta tener valores por encima de 1,0 mmol/L. Se debe administrar soluciones
salinas para diluir el calcio sérico y favorecer su eliminación por vía renal.

El uso de diuréticos como furosemida está restringido solo para casos de hipercalcemia
potencialmente letal. Se puede emplear también los bifosfonatos para reducir las
concentraciones de calcio, la desventaja es que esta disminución es notable a partir de 24-48h
de administración y llegando a suprimir la liberación de calcio durante varias semanas.

Se valora la aplicación de diálisis en una hipercalcemia grave, cuando las otras opciones no son
factibles. Cuando el causante es un linfoma, se debe emplear la corticoterapia.

B. VASOPRESINA ECTÓPICA: SIADH DE ORIGEN CANCEROSO

El síndrome de secreción inadecuada de ADH producido por causa ectópica está presente en el
50% de los sujetos con cáncer microcítico de pulmón, también tiene relación con neoplasias de
cabeza y cuello, de vías genitourinarias, gastrointestinales o de ovarios.
En un principio este cuadro cursa de manera asintomática debido a las respuestas
compensadoras que modifican el osmostato que regula la sed y progresivamente va dando
lugar a una adipsia. El consumo de líquidos por vía oral o intravenosa puede empeorar la
hiponatremia que se origina en ese síndrome y llevar a la aparición de síntomas como
debilidad, letargo, nausea, confusión, depresión del estado psíquico, incluso en los casos
graves convulsiones esto debido a el edema que se genera a nivel del SNC.

En los análisis de laboratorio se encontrará la hiponatremia y la presencia de una menor

osmolalidad sérica pudiendo acompañarse de un ligero aumento de la osmolalidad urinaria,
salvo que exista depresión volumétrica, la excreción de sodio por orina es normal.

Debido a que los síntomas más resaltantes de la hiponatremia surgirán luego de varias
semanas, ante un hallazgo fortuito se recomienda iniciar una corrección en forma gradual a
menos que ocurra una alteración del estado de conciencia. Debe tratarse el cáncer subyacente
para poder reducir los niveles de vasopresina. Es necesario restringir la ingesta de líquidos para
ayudar a la corrección de la hiponatremia.

Algunos fármacos como la demeclociclina pueden ser de utilidad al inhibir la acción de la

vasopresina en los túbulos renales distales; el conivaptán, un antagonista de los receptores V2
también puede mejorar el cuadro. En una hiponatremia grave, se debe administrar suero
normal o hipertónico (3%) junto con furosemida para estimular la liberación de agua libre.

Hay que tener en cuenta que la corrección del sodio se debe hacer de manera lenta y
progresiva para evitar la mielinólisis protuberancial central.

C. SÍNDROME DE CUSHING CAUSADO POR LA PRODUCCIÓN ECTÓPICA DE

ACTH:
La producción ectópica de ACTH es causante del 10-20% de casos de síndrome de Cushing,
frecuentemente está asociado con el cáncer microcítico de pulmón (>50%), carcinoma del timo
(15%), tumores de las células insulares del páncreas (10%), carcinoide bronquial (10%), otros
carcinoides (5%) y los feocromocitomas (2%).

Esta mayor producción se da a partir de una mayor expresión del gen de la POMC
(proopiomelanocortina), debido a que los tumores no poseen las enzimas adecuadas para
procesarla de la manera correcta, entonces se liberan fragmentos de péptidos precursores y
en una menor cantidad ACTH activa totalmente procesada. Por otro lado, hay tumores que
secretan CRH y cuando los niveles de esta hormona son muy elevados, pueden provocar una
hiperplasia corticotrópica hipofisaria.

Clínicamente se presenta con expresión característica de los sindromes de Cushing, presencia

de grasa en distribución centrípeda, estrías rojo-vinosas, hiperpigmentación, fragilidad de la
piel, equimosis, cara de luna llena, el aumento de peso es en menor cantidad debido a la
caquexia producida por el cáncer que actúa en contra. También se observa retención de
líquidos, hipertensión, hipopotasemia, alcalosis metabólica, intolerancia a la glucosa, y a esto
se le puede agregar una posible psicosis por esteroides.

Se ha encontrado niveles elevados de 2-4 veces la cifra normal de cortisol en la orina y los
niveles de ACTH suelen ser > 100 pg/ml. Las pruebas de supresión de la ACTH o con
glucocorticoides son negativas

En estos pacientes es importante tener en cuenta que presentan mayor predisposición a

adquirir infecciones oportunistas por lo que se recomienda administrar profilaxis para P. carinii
o micosis. Se debe tratar el cáncer encontrado y observar si los niveles de ACTH disminuyan, si
a pesar de esto no se presentase mejoría se pasaría a valorar una suprarrenalectomía.
También se valora el uso de bloqueadores de la síntesis o acción de los corticoides, teniendo
en cuenta que se deben reponer los glucocorticoides para evitar una insuficiencia suprerrenal.

D. HIPOGLUCEMIA ONCOINDUCIDA POR PRODUCCIÓN EXCESIVA DE IGF-2

Tumores del mesénquima, hemangiopericitomas, neoplasias hepatocelulares, carcinomas
suprarrenales, etc., producen cantidades excesivas del precursor del factor de crecimiento de
tipo 2 insuliniforme, el cual se fija en los receptores de IGF-1 provocando acciones
insuliniformes como la aparición de hipoglucemia. De la misma forma actúa a nivel genético e
inhibe la secreción de la hormona del crecimiento y de la insulina.

La clínica es compatible con la hipoglucemia, por lo que se recomienda mantener una

alimentación frecuente y la administración intravenosa de glucosa particularmente durante el
sueño o el ayuno. La utilización de glucagón y glucocorticoides para intensificar la producción
de glucosa debe ser valorada para cada caso.
 E. GONADOTROPINA CORIÓNICA HUMANA
La producción ectópica de hCG es más frecuente en los tumores embrionarios testiculares, de
células germinativas, germinomas extragonadales, cáncer de pulmón, hepatoma, tumores de
los islotes pancreáticos y el cáncer trofoblástico.

Esta hormona provoca en los varones ginecomastia debido al aumento en la producción de

estrógenos. En las mujeres es asintomático.

El tratamiento se basa en tratar el tumor causante.

F. OSTEOMALACIA ONCÓGENA:
La osteomalacia oncógena se caracteriza por una notable reducción en la concentración de
fósforo y la eliminación renal de fosfatos. Este cuadro origina debilidad muscular, ostalgia y
osteomalacia. Concentraciones de PTH y calcio se encuentran entre los valores normales,
mientras que los de 1,25-dihidroxivitamina D disminuyen.

Dentro de su etiología encontramos a los tumores mesenquimatosos benignos,

hemangiopericitomas, fibromas o tumores de células gigantes, que tienden a aparecer en las
extremidades o en la cabeza. Se relaciona también con sarcomas, cáncer de próstata o de
pulmón.

El factor que inhibe la resorción de fosfato en los túbulos renales y la conversión de vit. D
inactiva a su forma activa, recibe el nombre de fosfatonina (FGF23). Por lo cual el tratamiento
está orientado a la extirpación del tumor y la administración de suplementos con fosfatos y vit.
D.

III. SÍNDROMES HEMATOLÓGICOS:

La gravedad con la que se presenten estos síndromes dependerá de la evolución del cáncer.

A. ERITROCITOSIS:
Surge por la producción ectópica de eritropoyetina, la que estimula la eritropoyesis en la
médula ósea, elevando el hematocrito (>52% en varones y 48% en mujeres). Relacionado con
el carcinoma de células renales (3%), hepatomas (10%) y hemagiomas cerebelosos (15%).
Es de carácter asintomático. Si se logra extirpar el tumor, se observa una depleción de la
eritrocitosis, sino fuese ese el caso, las flebotomías podrían controlar si llegará a presentarse
síntomas.

B. GRANULOCITOSIS:
30% de los pacientes con tumores sólidos presentan un recuento de granulocitos > 8 000
cél/uL. Dentro de los tumores asociados tenemos al cáncer de pulmón, ovario y vejiga, mama,
tumores del SNC, carcinoma renal, tumor de Hodgkin, los cuales producen el factor
estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF), el factor estimulante de las colonias de
granulocitos-macrófagos (GM-CSF) y la interleucina 6 (IL-6), quienes estarían involucrados en
este aumento.

Se debe descartar causas infecciosas, farmacológicas o traumáticas. No se presenta clínica y

cede al tratar el cáncer causante.

C. TROMBOCITOSIS:
Relacionada con la IL-6 y la trombopoyetina, quienes estimulan la formación de plaquetas. Se
presenta en un 35% de los pacientes y es de carácter asintomático. Se ha encontrado
trombocitosis en el 40% de los pacientes con cáncer pulmonar y digestivo, en 20% de los
canceres de mama, endometrio y ovario, y en el 10% de los linfomas. Es probable que su
aparición denote mal pronóstico.

D. EOSINOFILIA:
Aparece en cerca del 1% de los pacientes con cáncer. El tumor secreta IL-5, que estimula la
proliferación de eosinófilos. Los pacientes están asintomáticos. Se ha encontrado eosinofilia en
pacientes con cáncer de pulmón, linfomas, cáncer digestivo, renal y de mama. Cuando las
concentraciones son > 5 000 cél./uL se puede presentar disnea y sibilancias, incluso infiltrados
pulmonares, ante esto se recomienda el uso de corticoides. El tratamiento de elección se basa
en la extirpación del tumor.
 E. TROMBOFLEBITIS:
La trombosis profunda venosa y la embolia pulmonar con las complicaciones más frecuentes
en los pacientes con cáncer. Muchas veces suele ser la primera manifestación del cáncer, y
puede surgir por la inmovilización a la que se exponen estos pacientes, o por la predisposición
que causan los catéteres intravenosos crónicos. Otras teorías exponen que se originarían por la
liberación de sustancias pro-coagulantes, pero aún se desconoce las moléculas que estarían
implicadas en este proceso.

Los pacientes que expresan trombosis venosa profunda manifiestan dolor y edema de
miembros. Ante una embolia pulmonar se observan disnea, dolor precordial y síncope,
taquicardia, cianosis e hipotensión.

Se ha vinculado a estos cuadros los cánceres de pulmón, páncreas, tubo digestivo, mama,
ovario, tracto genitourinario, linfomas y tumores cerebrales.

El diagnostico se puede realizar con ecografía de compresión o eco-doppler, venografía. Se

puede apreciar una elevación del dímero D, pero las cifras son inferiores a las presentes en
pacientes sin cáncer. Ante una embolia pulmonar se debe actuar de manera rápida, valorando
el uso de radiografías de tórax, angiografía, etc.

Para tratar a estos pacientes se debe tener en cuenta el inicio de la anticoagulación.

IV. SÍNDROMES DERMATOLÓGICOS:

A. SÍNDROME DE BAZEX:
Se le conoce así a la acroqueratosis paraneoplásica, caracterizada por la aparición de placas
hiperqueratósicas, coloración rojo-violácea y de características psoriariformes. Posee una
distribución simétrica y aparece principalmente en las zonas acras (falanges de manos y pies,
cartílagos de nariz y orejas).

Síndrome asociado a cáncer epidermoides de cavidad oral, tracto respiratorio superior y

digestivo alto.
 B. PÉNFIGO:
Son lesiones mucocutáneas de apariencia vesicular o escamosa que tienden a surgir
mayormente en la región de la boca y que está relacionado con tumores de células B, cáncer
de timo, mama y piel.

C. ACANTOSIS NIGRICANS
Es la hiperpigmentación e hiperqueratosis que aparece en los pliegues cutáneos (axilas, cuello,
ingle, etc.) y aparece mayormente junto con neoplasias de estómago, mama y ovario.

D. ICTIOSIS ADQUIRIDA:
Caracterizada por la aparición de escamas romboidales, producto de una erupción seca de la
epidermis, se muestran como placas hiperqueratósicas hiperpigmentadas. Se relacionan con el
cáncer de mama, pulmón, vejiga y algunos linfomas.

E. ERITEMA GYRATUM REPENS:

Se presentan lesiones pruriginosas, descamativas, eritomatosas, de forma concéntrica, las
cuales aparecen frecuentemente en el tronco y la región proximal de los miembros.
Observadas en pacientes con cáncer de pulmón, esófago o mama.

F. FLUSHING:
Este signo de enrojecimiento o rubefacción de la cabeza y cuello está íntimamente relacionado
con el síndrome carcinoide. Este síndrome se caracteriza por que su sintomatología es
provocada por la liberación de sustancias como serotonina, histamina, bradicinina,
prostaglandinas, etc.

En el siguiente cuadro se señalan las principales manifestaciones clínicas:

 V. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS:
Son síndromes vinculados con canceres que pueden afectar cualquier parte del sistema
nervioso. En el 60% de los casos, se manifiestan antes de diagnosticarse el cáncer. Se ha
demostrado que estas manifestaciones están mediadas por respuestas inmunitarias
desencadenadas por diversos anticuerpos, de los cuales tenemos:

Debido a su patogenia humoral y celular, muchos de estos síndromes son resistentes al

tratamiento. Es necesario señalar que la mayoría de estos casos se presentan en paralelo con
el cáncer microcítico de pulmón.

Para su mejor estudio se los ha clasificado de la siguiente manera:

 A. ENCEFALOMIELITIS:
Comprende un cuadro inflamatorio de estructuras del SNC, siendo más frecuentes las
afecciones de las raíces dorsales y del sistema límbico. Las primeras producirán síntomas
sensoriales principalmente en manos, pies y cara; mientras que las otras destacan por
alteraciones en la conducta, pérdidas de memoria y convulsiones, además de provocar
disfunción hipotalámica reflejada en la aparición de hiperemia y somnolencia. Se ha
encontrado en cáncer de pulmón, seminomas, timomas y cáncer de mama.

B. DEGENERACIÓN CEREBELOSA:
Este trastorno está relacionado con cáncer microcítico de pulmón, de mama, ovario y linfoma
de Hodgkin y suele ser antecedido de pródromos que incluyen:

 Mareos
 Oscilopsia
 Visión borrosa
 Diplopía
 Nauseas
 Vómitos
Días o semanas después aparecen disartria, ataxia de la marcha y de las extremidades,
disfagia, Babinski positivo o neuropatía leve.

C. OPSOCLONÍA-MIOCLONÍA:
Trastorno del movimiento extraocular que se caracteriza por sacudidas caóticas involuntarias,
que se producen en todas las direcciones de la mirada, acompañándose de mioclonos o
ataxias. Estudios sugieren que surge por la desinhibición del núcleo fastigial del cerebelo.

Los tumores que lo originan son los de pulmón y mama en los adultos, y el neuroblastoma en
los niños. Puede cursar con hipotonía, ataxia, cambios conductuales e irratibilidad.

D. SÍNDROME DEL HOMBRE RÍGIDO:

Este síndrome se caracteriza por rigidez e hipertonía muscular progresiva acompañados de
espasmos dolorosos que tienen su origen en estímulos auditivos, sensoriales o emocionales.
Aparece en personas diagnosticadas con cáncer microcítico de pulmón y de mama.

Los síntomas tienden a mejorar con el sueño o los anestésicos generales, suelen ser de
predominio de miembros inferiores, aunque también afecta tronco y miembros superiores. En
los estudios electromiográficos se observa una actividad continua de la unidad motora.

Estos síndromes mejoran con el tratamiento dirigido hacia la neoplasia asociada a ellos. Los
que involucran a los nervios periféricos se manifiestan principalmente con afectación motora,
sin embargo, se han observado síntomas de alteraciones sensitivas y mixtas.

VI. BIBLIOGRAFÍA
1. Harrison, Principios de medicina interna, 18° edición, Edit. Mc Graw Hill, Vol. 1, Cap. 53, 100 y
101.