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com
Mecanismos Moleculares
de las acciones de los fármacos: de
receptores a efectores
Catherine Litalien y Pierre Beaulieu
PERLAS
• Los receptores juegan un papel central en la determinación de la naturaleza de los
efectos farmacológicos producidos por un fármaco.
• La mayoría de los fármacos y compuestos endógenos (p. ej.,
hormonas, neurotransmisores) ejercen su acción uniéndose a un
receptor o modulando un canal iónico.
• Las proteínas G son una superfamilia de proteínas que permiten la
transducción entre el receptor activado (por un agonista) y diferentes
efectores intracelulares, como enzimas o canales iónicos, que transmiten
señales de más de 1000 receptores. Los receptores acoplados a proteína
G representan el objetivo, directo o indirecto, de aproximadamente el
50% de todos los agentes terapéuticos actuales.
• La exposición continua de un receptor a un agonista a menudo da como
resultado una pérdida progresiva de la capacidad de respuesta del
receptor, con una respuesta mediada por receptor disminuida con el
tiempo. Se llamadesensibilización.
• El calcio tiene una importancia crítica como regulador de la función
celular. Ejerce su control sobre la función celular a través de su
capacidad para regular la actividad de muchas proteínas diferentes,
como canales, transportadores y factores de transcripción. En la
mayoría de los casos, una proteína fijadora de calcio sirve como
intermediario entre Ca2+y la proteína funcional regulada.
• El papel de la herencia en la variación individual de la respuesta a los
fármacos se reconoce cada vez más con la identificación de polimorfismos en
genes que codifican enzimas metabolizadoras de fármacos, dianas de
fármacos y proteínas involucradas en la transducción de señales. Los estudios
que evalúen los efectos de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) para
un gen determinado deberán considerar haplotipos específicos o una
combinación de haplotipos porque los SNP individuales pueden tener un
poder predictivo bajo como locus farmacogenéticos.
Optimizar la respuesta a los medicamentos es una tarea desafiante que los
médicos enfrentan a diario. Esto es particularmente cierto para aquellos que
atienden a pacientes en estado crítico, en quienes se reconocen más
comúnmente muchos factores que influyen en la respuesta a los medicamentos.
Capítulo 117 VII
Estos incluyen absorción reducida, distribución variable de fármacos,
disminución del metabolismo y eliminación, así como alteraciones en los
receptores de fármacos, mecanismos de señalización y efectores.1-3En los
últimos años, los avances en farmacología molecular han arrojado más luz
sobre los procesos que transducen señales extracelulares en mensajes
intracelulares que controlan la función celular. Esto ha llevado a la
elucidación de múltiples puntos en los que puede ocurrir la modulación de
la transducción de señales, ya sea por agentes farmacológicos o
enfermedades. Además, ha habido un reconocimiento continuo del papel
de la herencia en la variación individual de la respuesta a fármacos con la
identificación de polimorfismos en genes que codifican enzimas
metabolizadoras de fármacos, dianas de fármacos (p. ej., receptores,
enzimas) y proteínas involucradas en la transducción de señales.4-6
Este capítulo proporciona una descripción detallada de cómo funcionan
los medicamentos a nivel molecular y cómo este complejo sistema está
influenciado por factores genéticos, cambios en el desarrollo, procesos de
enfermedades y el medio ambiente (Figura 117-1). En última instancia, el
objetivo es ayudar a los médicos de cuidados intensivos pediátricos a
adaptar mejor la farmacoterapia que utilizan: es decir, elegir el fármaco
correcto, o la combinación de fármacos, para el paciente adecuado para
lograr la máxima eficacia con una toxicidad mínima o nula. Este capítulo no
aborda las vías de señalización implicadas en las enfermedades per se.
Blancos para la acción de las drogas
El paso inicial en la cascada de eventos bioquímicos que dan como resultado la
acción del fármaco consiste principalmente en la unión de los fármacos a dianas
celulares específicas. Estos se pueden dividir en términos generales en cuatro
categorías: (1) receptores, (2) canales iónicos, (3) enzimas y (4) proteínas
transportadoras (Figura 117-2). La gran mayoría de los fármacos importantes
actúan sobre uno de estos tipos de proteínas.
Receptores
Los receptores son el objetivo farmacológico más frecuente. Se pueden
definir como los elementos sensores en el sistema de comunicación
química que coordinan la función de todas las diferentes células del
cuerpo, siendo los mensajeros químicos las diversas hormonas,
neurotransmisores, otros mediadores o fármacos. ligandos
1553
1554 Sección VII—Riesgos Ambientales, Trauma, Farmacología y Anestesia
Disposición de drogas
Desarrollo
Genético
factores
Blancos de drogas y
mecanismos de señalización
Figura 117-1.Relaciones entre factores genéticos, desarrollo, enfermedades y medio ambiente y eficacia y toxicidad de fármacos.
(p. ej., hormonas, fármacos) que se unen a los receptores se
denominan agonistassi su unión produce el efecto esperado y se
denominanantagonistassi la unión detiene o disminuye la actividad
inducida por un agonista.7La administración de un antagonista del
receptor en ausencia de un agonista no produce ningún efecto
porque los antagonistas se unen a los receptores pero no los activan.
Se dice que un antagonista essuperablecuando se puede restablecer
la respuesta máxima al agonista elevando la concentración del
agonista (desplazamiento paralelo de la curva dosis-respuesta del
agonista hacia la derecha). Asimismo, se dice que un antagonista es
insuperablecuando incluso altas concentraciones del agonista no son
capaces de provocar la máxima respuesta esperada del agonista (
Figura 117-3,A). Los términoscompetitivoyno competitivono describen
un comportamiento farmacológico per se; más bien, se refieren al
sitio de unión del receptor del antagonista con respecto al del
agonista. Un antagonista competitivo se une al mismo sitio que el
agonista en el receptor, mientras que un antagonista no competitivo
tiene su propio sitio de unión separado del agonista y hace que el
receptor sea refractario al agonista. Ambas cosascompetitivo yno
competitivoLos antagonistas pueden serinsuperable.
La duración de la acción de uninsuperableEl antagonista depende
principalmente de la síntesis de nuevos receptores, que puede tardar
varios días. Esto puede tener consecuencias clínicamente importantes. Por
ejemplo, la fenoxibenzamina, uninsuperableα-El antagonista de los
receptores adrenérgicos que a veces se usa en los procedimientos de
Norwood en etapa I para equilibrar las circulaciones pulmonar y sistémica,
puede producir hipotensión sintomática en algunos pacientes. La
atenuación o reversión de la disminución de la resistencia vascular
sistémica que produce puede no lograrse con un agonista de los
receptores adrenérgicos α como la dopamina (dosis alta) o la
norepinefrina, según la dosis de fenoxibenzamina administrada. En tales
circunstancias, el uso de un agente presor que no actúe a través del
receptor α-adrenérgico, como la vasopresina, que se une a V1
los receptores de las células del músculo liso, deben ser considerados.8
Los agonistas parciales son ligandos que se unen al mismo receptor que los
agonistas completos, pero tienen una capacidad intrínseca menor para producir
una respuesta tan fuerte como los agonistas completos, a pesar de la ocupación
total del receptor.Figura 117-3,B). Se desconoce el mecanismo exacto que explica
la respuesta máxima atenuada que se observa con los agonistas parciales. La
administración simultánea de un agonista parcial y un agonista completo
previene la respuesta máxima que generalmente se observa con el agonista
completo solo porque los agonistas parciales tienen la capacidad de ocupar
Ambiente
Eficacia del fármaco
Enfermedades y toxicidad
Co-medicamentos
Nutrición
la población receptora (Figura 117-3,C). Finalmente, los agonistas inversos
son ligandos que reducen el nivel de activación constitutiva que se
encuentra en algunos sistemas receptores.Figura 117-3,D).9
Los receptores juegan un papel central en la determinación de la naturaleza
de los efectos farmacológicos que produce un fármaco. En primer lugar, los
receptores se unen con solo uno o un número limitado de ligandos
estructuralmente relacionados, lo que garantiza que el efecto final observado en
un entorno normal ocurra solo en respuesta a estímulos definidos. En segundo
lugar, para una dosis o concentración determinada de un fármaco, la afinidad
del fármaco para unirse al receptor y el número total de receptores disponibles
influyen directamente en el efecto máximo que puede producir un fármaco. En
tercer lugar, los fármacos difieren en su actividad intrínseca con respecto a sus
receptores (p. ej., agonista parcial frente a agonista completo). Por lo tanto, la
magnitud de la respuesta a cualquier fármaco es proporcional tanto al grado de
ocupación del receptor como a la actividad intrínseca del propio receptor, lo que
da como resultado diferentes relaciones de dosis o concentración para
diferentes agonistas.
canales iónicos
Los canales iónicos son máquinas moleculares que sirven como
principales dispositivos integradores y reguladores para el control de
la excitabilidad celular. Se han descrito diferentes tipos de canales
iónicos: canales que responden a estímulos eléctricos (canales iónicos
dependientes de voltaje), mecánicos o químicos (canales iónicos
activados por ligando); canales iónicos controlados por mecanismos
de fosforilación/desfosforilación; y canales iónicos controlados por
proteína G. La mayoría de los canales iónicos son del tipo dependiente
de voltaje y consisten principalmente en Na+, k+y Ca2+canales Los
fármacos pueden afectar la función del canal iónico directamente al
unirse a la proteína del canal y alterar su función o indirectamente a
través de proteínas G y otros intermediarios. La lidocaína es un buen
ejemplo de un fármaco que afecta directamente al Na dependiente de
voltaje.+canales bloqueando el canal y por lo tanto Na+
ingreso a la celda. Los receptores vinculados a canales (canales iónicos controlados por
ligandos) se analizan a continuación.
Enzimas
Las enzimas son una clase especializada de proteínas responsables de catalizar
reacciones químicas dentro de la célula y, por lo tanto, son dianas farmacológicas
ideales. La mayoría de los fármacos que alteran la actividad de las enzimas son
 capitulo 117—Mecanismos moleculares de las acciones de los fármacos: de receptores a efectores 1555

RECEPTORES
canal iónico
Directo
apertura/cierre
agonista
Enzima
Transducción activación/inhibición
mecanismos
canal iónico
modulación

transcripción de ADN

Sin efecto
Antagonista
Agonista endógeno o
exógeno bloqueado

CANALES DE IONES

bloqueador Penetración
obstruido

modulador aumentado o disminuido

probabilidad de apertura

ENZIMAS

inhibidor reacción normal

inhibido

Falso Metabolito anormal

sustrato producido

PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS

Normal
transporte

Transporte
inhibidor o obstruido

Agonista/sustrato normal sustrato falso

Antagonista/inhibidor producto anormal

Figura 117-2.Blancos para la acción de las drogas.(Modificado de Rang HP, Dale MM, Ritter JM, et al:La farmacología de Rang y Dale,ed. 6, Filadelfia, 2007, Churchill
Livingstone.)

análogos de sustrato de enzimas que inhiben su actividad de forma

reversible (p. ej., inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
que actúan sobre la peptidil dipeptidasa) o de forma irreversible (p. ej.,
ácido acetilsalicílico que actúa sobre la ciclooxigenasa). Los medicamentos
también pueden impedir el funcionamiento normal de las enzimas. El
fluorouracilo, un fármaco contra el cáncer, es un buen ejemplo de dicho
fármaco; se convierte en un nucleótido anormal que inhibe la timidilato
sintetasa, bloqueando así la síntesis de ADN.
Proteínas transportadoras
Varios elementos biológicos, como iones y moléculas orgánicas pequeñas, no
son lo suficientemente solubles en lípidos para atravesar la membrana
plasmática y requieren una proteína transportadora para ser transportados. En
la mayoría de los casos, el transporte de moléculas orgánicas va acoplado al
transporte de iones (normalmente Na+), ya sea en la misma dirección (simport) o
en la dirección opuesta (antiport). El portador
1556 Sección VII—Riesgos Ambientales, Trauma, Farmacología y Anestesia

100 100

% de respuesta máxima

% de respuesta máxima
50 50

0 0
10−10 10−8 10−6 10−10 10−8 10−6
Concentración de agonista (M) Concentración de agonista
A B completo o agonista parcial (M)
agonista
Agonista + antagonista superable Agonista completo

Agonista + antagonista insuperable Agonista parcial

100 100
% de respuesta máxima

activación del receptor (%)

Cambio en el nivel de
50
50 Nivel constitutivo de
activación del receptor
0

0 −50
10−10 10−8 10−6 10−10 10−8 10−6
C Concentración de agonista parcial (M) D Concentración de ligando (M)

Agonista completo agonista

Agonista parcial Agonista inverso
Respuesta total

Figura 117-3.A,Curvas de concentración-respuesta para un agonista en ausencia o presencia de un antagonista superable o insuperable.
B,A concentraciones similares, un agonista parcial produce una respuesta más baja que un agonista total.C,Patrón de respuesta observado durante el tratamiento
simultáneo con una concentración única de un agonista completo y una concentración creciente de un agonista parcial.D,Cuando existe un nivel apreciable de
activación de un receptor en ausencia de un agonista (activación constitutiva), la presencia de un agonista inverso disminuye el grado de activación del receptor.
METRO, mol/L.(A,Modificado de Brunton LL, Lazo JS, Parker KL:Las bases farmacológicas de la terapéutica de Goodman & Gilman.ed. 11, Nueva York, 2006, McGraw-
Hill.ByC,Modificado de Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ:Farmacología básica y clínica,ed. 11, Nueva York, 2009, McGraw-Hill.D,De Rang HP, Dale MM, Ritter JM, et al:
La farmacología de Rang y Dale,ed. 6, Filadelfia, 2007, Churchill Livingstone.)

las proteínas incorporan un sitio de reconocimiento que las hace específicas para
una especie permeante particular; estos sitios de reconocimiento también
pueden ser objetivos para fármacos cuyo efecto es bloquear el sistema de
transporte.25De hecho, algunos fármacos, como los glucósidos cardíacos (p. ej.,
digoxina), se unen a estas proteínas transportadoras e interfieren con el sistema
de transporte. La digoxina es un ejemplo típico de fármacos que producen su
efecto por inhibición de una bomba de iones: bloqueo del Na+/K+bomba de
ATPasa.
Tabla 117-1muestra los objetivos de algunos agentes farmacológicos
comúnmente utilizados en la unidad de cuidados intensivos pediátricos.
Tipo de receptor y regulación
Clasificación de los receptores
Se han descrito cuatro familias de receptores, tres tipos de receptores
de superficie celular y un receptor nuclear.Figura 117-4).
La mayor parte de la señalización transmembrana se logra mediante
unos pocos mecanismos moleculares, cada uno de los cuales se ha
adaptado para transducir muchas señales diferentes. Estas familias de
proteínas incluyen receptores de la superficie celular y receptores dentro
de la célula, así como enzimas y otros componentes que generan,
amplifican, coordinan y terminan la señalización posterior al receptor.
Receptores acoplados a proteína G.En 1994, Alfred G. Gilman y Martin
Rodbell recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por su
descubrimiento de las proteínas G y su papel en la transducción de señales
en las células.10Las proteínas G son una superfamilia de proteínas
propulsoras que permiten la transducción entre el receptor activado (por
un agonista) y diferentes efectores intracelulares como enzimas o canales
iónicos, retransmitiendo señales de más de 1000 receptores.11Receptores
acoplados a proteína G (GPCR), también conocidos comoreceptores
metabotrópicos, son de hecho el primer componente de la cascada de
amplificación celular (Figura 117-5). De hecho, la activación de enzimas
diana a través de GPCR conduce a la síntesis de numerosos segundos
mensajeros, que a su vez activan otras enzimas. La intervención del
sistema de segundo mensajero permite la diversidad de objetivos celulares
(ver más abajo). Los GPCR representan el objetivo, directo o indirecto, de
aproximadamente el 50% de todos los agentes terapéuticos actuales.12
Se definen tres familias principales de GPCR en función de su
secuencia de aminoácidos: la familia 1, la más grande, incluye
receptores para rodopsina, monoaminas (como los receptores β-
adrenérgicos), neuropéptidos, opioides y quimiocinas. La familia
2 está formada principalmente por receptores para péptidos de
gran peso molecular, como la calcitonina y la secretina. familia 3
 capitulo 117—Mecanismos moleculares de las acciones de los fármacos: de receptores a efectores 1557

Cuadro 117-1Objetivos de los fármacos comúnmente utilizados en niños críticamente enfermos

Droga Receptor agonista Antagonista

RECEPTORES

adenosina adenosina √
Atropina muscarínico √
bosentán hora del EsteA, hora del EsteB √
clonidina α2-adrenérgico √
D1 √
dopamina α- y β-adrenérgicos √
dobutamina β-adrenérgico √
epinefrina α- y β-adrenérgicos √
Glucorticoides glucocorticoide √
haloperidol D2 √
Insulina Insulina √
isoproterenol β-adrenérgico √
bloqueadores neuromusculares Nicotínico √
(despolarizantes y no despolarizantes)

Óxido nítrico Guanilato soluble √

ciclasa
norepinefrina α- y β-adrenérgicos √
opioides μ, δ, κ Opioide √ √
Fenoxibenzamina α-adrenérgico √
Fenilefrina α1-adrenérgico √
propranolol β-adrenérgico √
ranitidina H2 √
vasopresina V1, V2, V3 √
salbutamol β2-adrenérgico √
espironolactona mineralocorticoide √
CANALES DE IONES/RECEPTORES

adenosina California2+ √
amiodarona N / A+, k+, California2+ √
barbitúricos GABAACl dependiente− √
Benzodiazepinas GABAACl dependiente- √
flumazenil GABAACl dependiente− √
Ketamina Catión activado por glutamato (NMDA) √
lidocaína N / A+ √
ENZIMAS
Acetazolamida Anhídrido carbónico √
captopril Enzima convertidora de angiotensina (peptidil √
dipeptidasa)
milrinona Fosfodiesterasa III √
Fármacos anti-inflamatorios no esteroideos Ciclooxigenasa-1 y -2 √
Sildenafilo Fosfodiesterasa V √
PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS

Digoxina N / A+/K+-Bomba de ATPasa √

Diuréticos de asa N / A+/K+/cl−cotransportador √
omeprazol H+/K+-Bomba de ATPasa √
tiazidas N / A+/cl−cotransportador √
D, dopaminérgico;hora del Este, endotelina;GABA, ácido γ-aminobutírico;H, histamina;NMDA,norte-metilo-d-aspartato;V, vasopresina.
1558 Sección VII—Riesgos Ambientales, Trauma, Farmacología y Anestesia

1. proteína G acoplada 2. Canal vinculado 3. Ligado a enzimas 4. Receptores nucleares

receptores receptores receptores
(receptores metabotrópicos) (receptores ionotrópicos) (p. ej., ligado a quinasa)

iones iones

R mi R RE

NÚCLEO
GRAMO GRAMO

+o- +o-
Proteína
fosforilación R
Cambio Segundos mensajeros Hiperpolarización
en excitabilidad o
despolarización Gene
Gene
transcripción
transcripción

California2+liberar Proteína Otros

fosforilación Proteína Proteína
síntesis síntesis

efectos celulares efectos celulares efectos celulares efectos celulares

escala de tiempo Segundos milisegundos Horas Horas

Receptor de ACh muscarínico ACh nicotínica Crecimiento epidérmico Esteroide

receptor receptor de factores receptores
Ejemplos receptor de opioides
receptor NMDA
Receptores adrenérgicos α y β receptor de citoquinas
GABAAreceptor

= agonista

Figura 117-4.En forma clásica se describen cuatro familias de receptores: receptores acoplados a proteína G, receptores ligados a canales, receptores ligados a
enzimas y receptores nucleares.ACh, acetilcolina;mi, enzima;GRAMO, proteína G;GABA, ácido γ-aminobutírico;NMDA,norte-metilo-d-aspartato;R, receptor.(Modificado
de Rang HP, Dale MM, Ritter JM, et al:La farmacología de Rang y Dale,ed. 6, Filadelfia, 2007, Churchill Livingstone.)

Amplificación Amplificación Amplificación Amplificación

AR-β

αγ
β
C
PIB
GRCP

Activado acampar Proteína fosforilado productos

adenilato quinasa A enzimas
= agonista
ciclasa

CELULAR
EFECTOS
Figura 117-5.Cascada de amplificación celular. Después de unirse a un receptor acoplado a proteína G (GRCP), un ligando (agonista) activa una enzima diana (adenilato
ciclasa), que sintetiza un segundo mensajero (acampar). Este último luego activa otras enzimas (proteína quinasas) que fosforilan proteínas y median efectos celulares
específicos.β-ARKANSAS,β-receptor adrenérgico;PIB,difosfato de guanosina

tiene, entre otros, receptores para glutamato (metabotrópico), ácido
γ-aminobutíricoB(GABAB), y calcio extracelular. A pesar de estas
diferencias, las familias de GPCR comparten rasgos estructurales y
funcionales característicos. Todos los GPCR comparten una estructura
serpentina común que consta de siete dominios transmembrana con
tres extracelulares y tres intracelulares.
bucles Las regiones extracelulares participan en la unión de ligandos y las
regiones intracelulares participan principalmente en la señalización.13Estos
últimos están acoplados a una proteína reguladora de unión a
guaninanucleótido heterotrimérica (proteína G) ubicada en la porción
citoplásmica de la membrana celular y están formadas por tres
subunidades. Cada proteína G está compuesta por una subunidad α
 capitulo 117—Mecanismos moleculares de las acciones de los fármacos: de receptores a efectores 1559

Activación Basal
Unión agonista
R Intercambio de nucleótidos
mi
R αγ
mi PIB β R
γ α
β mi
αγ
PIB GTP Figura 117-6.Ciclo funcional de las proteínas G. El receptor (R) se
β
Pi activa después de la unión de un agonista. Difosfato de guanosina (
PIB PIB) unido a la proteína G es reemplazado por trifosfato de
Hidrólisis de GTP guanosina (GTP), y la subunidad α de la proteína G se disocia del
disociación de Gα complejo de la subunidad βγ. El complejo subunidad α/GTP se une
R a la enzima diana (mi) o canal iónico, mientras que el complejo de
mi de Gβγ
γ α la subunidad βγ estimula varios otros efectores corriente abajo. La
β R actividad GTPasa de la subunidad α aumenta cuando se une la
GTP mi enzima objetivo o el canal iónico, lo que conduce a la hidrólisis del
Enzima objetivo
γ α
β GTP unido a GDP, con lo cual la subunidad α se reúne con el
activación complejo de la subunidad βγ y el agonista se disocia del receptor.
= agonista GTP

que está débilmente unido a un dímero estrechamente asociado

formado por subunidades β y γ. La actividad de una proteína G Cuadro 117-2Ejemplos de GPCR con sus
trimérica está regulada por la unión e hidrólisis del trifosfato de Proteína G trimérica, enzima diana y/o canal
guanosina (GTP) por la subunidad α (Figura 117-6). iónico y segundos mensajeros
Cada una de las tres subunidades está codificada por un gen
Enzima/ion objetivo Segundo
separado seleccionado de al menos 20 genes α, seis β y 12 γ, GRCP Proteína G Canal mensajeros
respectivamente. La subunidad α es esencial en el acoplamiento
β1- y β2- GRAMOs ↑Adenilato ciclasa ↑acampar
“receptor-efector”. Varias subunidades α definen diferentes trímeros adrenérgico
de proteína G (Gs= proteína G estimulante, Gi= proteína G inhibitoria,
D1
Go= otra proteína G, etc.), cada una de las cuales regula un conjunto
distintivo de vías de señalización aguas abajo.Tabla 117-2muestra H2
algunos ejemplos de GPCR con su proteína G trimérica junto con sus V2
enzimas objetivo o canales iónicos y segundos mensajeros. Algunos
α2-adrenérgico GRAMOi ↓Adenilato ciclasa ↓acampar
receptores actúan a través de más de un tipo de trímero de proteína
G (p. ej., receptor opioide μ). Aproximadamente el 50% de los GPCR se METRO2,4

acoplan a Gi/GRAMOoproteínas, aproximadamente 25% acopladas a G mopioide

s, y aproximadamente la misma cantidad par a Gqproteinas14GRAMOs
A1
proteínas (hechas de αs-subunidades) pueden activar la adenilato
α1-adrenérgico ↑Fosfolipasa C ↑IP3, DAG,
ciclasa y son inhibidas por la toxina del cólera. En cambio, G.iproteínas GRAMOq/11

[California2+]i

(hechas de αi-subunidades) puede inhibir la adenilato ciclasa y abrir K+

canales y son inhibidos por la toxina pertussis. METRO1,3,5

Las proteínas G pequeñas son proteínas G monoméricas con un hora del EsteA,B

peso molecular de 20 a 40 kDa. Al igual que con las proteínas G A1

heterotriméricas, su actividad depende de la unión de GTP. Se han
H1
identificado más de 100 proteínas G pequeñas. Se clasifican en
diferentes familias: Ras, Rho, Rab, Rap, Ran y ARF. Desempeñan V1
papeles clave en numerosas funciones celulares, como la división mopioide GRAMOi/o
Abre K+canales
celular, la proliferación, la diferenciación, el tráfico de vesículas, la mopioide GRAMOo Cierra voltaje- ↓ [California2+]i

reorganización del citoesqueleto y la expresión génica.15 Ca dependiente2+

Receptores vinculados a canales.También conocido comocanales
iónicos activados por ligandosoreceptores ionotrópicos,Los
receptores vinculados a canales median respuestas rápidas, lo que
afecta los flujos iónicos y el potencial de membrana. Estos receptores
poseen cuatro características distintas: (1) activación por un agonista
o inactivación por un antagonista; (2) flujo de iones a través de un
poro central; (3) selectividad iónica y (4) fluctuación entre estados
abierto, cerrado e inactivado. A grandes rasgos se han identificado
dos tipos: receptores de mediadores excitatorios y receptores de
mediadores inhibidores.
Receptores de mediadores excitadores (glutamato, aspartato y
acetilcolina), que comprenden elnorte-metilo-d-aspartato [NMDA]
(Figura 117-7,A) y los receptores nicotínicos de acetilcolina, son
receptores cuya activación provoca la despolarización de la célula,
dando lugar a la propagación del potencial de acción
canales
A, angiotensina;acampar, monofosfato de adenosina cíclico;D, dopaminérgico;
TROZO DE CUERO, diacilglicerol;hora del Este, endotelina;GRAMOs, proteína G estimulante;GRAMOi,
proteína G inhibidora;GRAMOo, otras proteínas G;GRCP, receptor acoplado a proteína G,H,
histamina; IP3, inositol 1,4,5-trifosfato;METRO,muscarínico;V, vasopresina.
y finalmente la secreción de un neuromediador y la contracción
muscular, por ejemplo. Estos receptores son permeables a cationes
monovalentes y divalentes, principalmente Na+, k+, California2+y
magnesio (Mg2+). La ketamina, un anestésico disociativo, es un
antagonista del receptor NMDA superable no competitivo que actúa
impidiendo la apertura de los canales iónicos por el glutamato.
Además, los posibles efectos neuroprotectores de la ketamina
parecen estar mediados por el bloqueo del receptor NMDA.
Receptores de mediadores inhibidores,cuya activación provoca
la hiperpolarización de la célula y por lo tanto disminuye
1560 Sección VII—Riesgos Ambientales, Trauma, Farmacología y Anestesia
receptor NMDA
Receptor Modulatorio
sitio sitio
NMDA Glicina
N / A+
antagonistas antagonistas
– CI–
–
California2+
Glutamato + + Glicina
magnesio2+ – +
–
Canal-
bloqueando las drogas
(por ejemplo, ketamina)
A k+
Figura 117-7.Dos miembros importantes de los receptores ligados a canales, el receptor NMDA (A) y el GABAAreceptor (B). Se muestran los principales sitios de acción
de los fármacos sobre estos receptores.GABA, ácido γ-aminobutírico;NMDA,norte-metilo-d-aspartato.(Modificado de Rang HP, Dale MM, Ritter JM, et al: La farmacología
de Rang y Dale,ed. 6, Filadelfia, 2007, Churchill Livingstone; y Nestler EJ, Hyman SE, Malenka RC:neurofarmacología molecular, Nueva York, 2001, McGraw-Hill.)
excitabilidad celular, son un grupo que incluye GABAA(Figura
117-7,B) y receptores de glicina. Estos canales iónicos activados
por ligandos son selectivos para aniones como el cloruro (Cl−) o
fósforo (PO3− 4). GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio
en el sistema nervioso central, y las drogas que potencian la inhibición
GABAérgica en el cerebro, como las benzodiazepinas y los
barbitúricos, producen sedación e hipnosis.7Los agonistas de
benzodiacepinas mejoran el Cl−la conductancia iónica inducida por
GABA al aumentar la frecuencia de los eventos de apertura de
canales, mientras que los barbitúricos parecen hacerlo al aumentar la
duración de las aperturas de canales activadas por GABA. Ambas
clases de agentes se unen a sitios en el GABAAmolécula que son
diferentes entre sí y también del sitio del receptor GABA.
Receptores ligados a enzimas.Los receptores ligados a enzimas
tienen un dominio de unión a ligando extracelular vinculado a un
dominio intracelular que posee una actividad catalítica intrínseca.
Este grupo grande y heterogéneo de receptores de membrana se
puede dividir en cuatro subfamilias según su actividad catalítica
(tirosina quinasa, guanilato ciclasa, tirosina fosfatasa y serina/
treonina quinasa). Las enzimas citosólicas que presentan una
actividad similar a la de los receptores ligados a enzimas también
se consideran pertenecientes a esta familia de receptores (p. ej.,
receptores solubles de guanilato ciclasa activados por óxido
nítrico [NO]).
Los receptores de tirosina quinasa incluyen receptores para
neurotrofina,dieciséisfactores de crecimiento (factor de crecimiento
epidérmico [EGF], factor de crecimiento derivado de plaquetas
[PDGF]), así como insulina y muchas otras hormonas tróficas. Estos
receptores pasan de un estado monomérico inactivo a un estado
dimérico activo tras la unión del agonista (dimerización). A esto le
sigue la autofosforilación del dominio intracelular de cada receptor y
la unión de proteínas del dominio SH2 que están fosforiladas.
Dependiendo del subtipo de receptor, las proteínas del dominio SH2
permiten que el receptor fosforilado active otras proteínas
funcionales, lo que eventualmente da como resultado la estimulación
de la transcripción génica, o son enzimas como las fosfolipasas, que
conducen a la formación de segundos mensajeros (ver más abajo).
Una vía importante implicada en los mecanismos de transducción
GABAAreceptor
Receptor Modulatorio
sitio sitios
GABA
Benzodiazepina
antagonistas
+
agonistas
–
Benzodiazepina
GABA + – antagonistas
– Benzodiazepina
agonistas inversos
barbitúricos
+
esteroides
B
de los receptores de tirosina quinasa incluyen la vía de la quinasa Ras/Raf/
proteína activada por mitógenos (MAP), que es importante en la división, el
crecimiento y la diferenciación celular.Figura 117-8).
A diferencia de los receptores de tirosina cinasa, los receptores de
citocinas no suelen poseer actividad cinasa intrínseca; en cambio, se
asocian con Janus quinasas citosólicas (JAK). Después de la
dimerización de los receptores que ocurre después de la unión de la
citocina, las JAK fosforilan los residuos de tirosina en el receptor, lo
que luego da como resultado la unión de otro conjunto de proteínas
llamadastransductores de señal y activadores de la transcripción(
STAT). Los STAT unidos luego son fosforilados por las JAK y se
dimerizan y disocian para migrar en el núcleo y activar la expresión
génica para regular diversos procesos biológicos que controlan la
síntesis y liberación de muchos mediadores inflamatorios, el
crecimiento, el desarrollo y la homeostasis.
Los receptores ligados a la guanilato ciclasa son únicos porque
sintetizan sus propios segundos mensajeros al unirse al agonista. Los
receptores del péptido natriurético, incluidos el péptido natriurético
auricular (ANP), el péptido natriurético cerebral (BNP) y los receptores
del péptido natriurético tipo C (CNP), pertenecen a esta familia.Figura
117-9). El NH extracelular2-terminal constituye el dominio vinculante.
Hay un segmento transmembrana corto cuya función es anclar la
proteína receptora a la membrana. El dominio intracelular está
formado por dos entidades diferentes: (1) un dominio de homología
de proteína quinasa cuya función es controlar y transmitir la
activación del receptor al dominio catalítico, y (2) un dominio catalítico
de guanilato ciclasa, también conocido comoguanilato ciclasa de
partículas,involucrado en la síntesis de monofosfato de guanosina
cíclico (cGMP) a partir de GTP.17Además de esta guanilato ciclasa en
partículas (la forma de membrana de la enzima), existe una forma
soluble intracelular. Es un heterodímero que consta de subunidades α
y β, ambas necesarias para la actividad enzimática, y se expresa en la
mayoría de los tejidos, aunque no de manera uniforme.18Es activado
por sustancias intermedias derivadas de la biosíntesis de eicosanoides
(prostaglandinas y leucotrienos) y por donadores de NO y NO como el
nitroprusato de sodio y la nitroglicerina (ver más adelante). Las
cascadas de señalización mediadas por guanilato ciclasas y cGMP
juegan un papel central en la regulación de diversas
 capitulo 117—Mecanismos moleculares de las acciones de los fármacos: de receptores a efectores 1561

Conformación
cambio tirosina Fosforilación
Factor de crecimiento
dimerización autofosforilación de Grb2

Dominio receptor

transmembrana MEMBRANA
αhélice
Ras
PAGS PAGS
Tirosina quinasa PAGSPAGS PAGS PIB Activación de RAS
dominio Grb2 Intercambio PIB/GTP
Ras
GTP
Activación
tirosina
Rafa
residuo
Fosforilación
mek
Grb2
QUINASA Fosforilación
Unión del dominio SH2 CASCADA Mapa
proteína (Grb2) quinasa
Fosforilación
Varios
transcripción
factores

NÚCLEO Gene
transcripción

Figura 117-8.Funcionamiento de los receptores ligados a quinasas. Los pasos principales son la dimerización del receptor, la autofosforilación y la fosforilación de
proteínas específicas. La ruta del factor de crecimiento se muestra con la cascada de cinasas que involucra la fosforilación sucesiva de muchas enzimas (Raf, Mek, Map
cinasa), lo que eventualmente conduce a la transcripción de genes.PIB, difosfato de guanosina;GTP, trifosfato de guanosina.(Modificado de Rang HP, Dale MM, Ritter
JM, et al:La farmacología de Rang y Dale,Filadelfia, ed. 6, 2007, Churchill Livingstone.)

ANPCR pGC procesos fisiopatológicos, incluida la motilidad del músculo liso

vascular, la homeostasis de líquidos y electrolitos intestinales y la
terminal amino
fototransducción retiniana.19

Receptores Nucleares.Los receptores nucleares pertenecen a una

extracelular familia de proteínas funcional y estructuralmente relacionadas.
dominio Regulan la expresión génica y no están asociados a una membrana.
Su principal mecanismo de acción se muestra enFigura 117-10. El
agonista, que debe ser soluble en lípidos, se difunde en la célula y se
transmembrana une al receptor nuclear ubicado en el citosol o en el núcleo. El
proteína de segmento complejo receptor activado por agonista luego se une a sitios de alta
afinidad en el ADN, elemento de respuesta hormonal (HRE), situado
Dominio quinasa en la región promotora de genes cuya transcripción puede luego ser
homología inducida o suprimida. Debido a que la transcripción de genes está en
su origen, estos efectos se desarrollan lentamente.
Los agonistas endógenos para estos receptores incluyen hormonas
esteroides y tiroideas, así como agentes como el ácido retinoico y la
vitamina D. Los fármacos más comúnmente utilizados que se dirigen
Guanilato ciclasa a estos receptores incluyen esteroides exógenos y agentes reductores
dominio catatílico de lípidos. Para muchos de estos receptores no se ha identificado la
Terminal carboxilo
hormona o vitamina correspondiente; Por lo tanto, estos receptores
se denominanreceptores nucleares huérfanos.
Figura 117-9.Estructura molecular de los receptores de péptidos natriuréticos.
Izquierda, receptor del péptido C natriurético auricular (ANPCR) es un receptor de Regulación de receptores
aclaramiento que no posee los dominios quinasa y guanilato ciclasa. Desempeña un
papel en el catabolismo de los péptidos natriuréticos.Derecha, Receptor típico de La exposición continua de un receptor a un agonista a menudo da como
guanilato ciclasa de partículas (pGC) (receptor ANP-A o -B) se muestra con su dominio resultado una pérdida progresiva de la capacidad de respuesta del
de unión a proteína dimérico extracelular. El dominio intracelular consta de un dominio
receptor, con una respuesta mediada por receptor disminuida con el
de homología de proteína quinasa y un dominio catalítico de guanilato ciclasa.
tiempo. Se llama desensibilización(o taquifilaxia) y se clasifica en dos
formas. La desensibilización homóloga es un proceso en el que sólo
1562 Sección VII—Riesgos Ambientales, Trauma, Farmacología y Anestesia
Célula diana
NÚCLEO
ADN EDH
Activado
RremiCCmimipagspagsttoorr
receptor
Represión
Receptor
Inducción
ARNm
Proteínas + o –
Celular
efectos
CITOSOL
= ligando
el receptor activado se “apaga” o se desensibiliza, mientras que la
desensibilización heteróloga (cruzada) se refiere a procesos en los
que la activación de un tipo de receptor puede resultar en la
desensibilización de otros tipos de receptores. La interacción del
receptor con un antagonista previene la aparición de
desensibilización.
En general, la desensibilización ocurre de tres maneras (Figura
117-11,A): (1) inactivación o desacoplamiento del receptor, que suele
ser el resultado de la fosforilación del receptor y se produce entre
segundos y minutos después de la exposición al agonista; (2)
secuestro del receptor en los endosomas (desde allí, el receptor se
recicla a la membrana celular); y (3) regulación a la baja, que se
caracteriza por endocitosis del receptor y destrucción en los lisosomas
con una pérdida neta de receptores en la célula (en la membrana
celular y dentro de la célula). Se desarrolla más lentamente que el
desacoplamiento, tardando de horas a días.20Además de la
degradación del receptor, la disminución de la síntesis del receptor
también contribuye a este proceso. La regulación a la baja es
responsable de la disminución de la capacidad de respuesta a la
infusión prolongada de catecolaminas exógenas que se observa con
frecuencia en la población de cuidados intensivos.21La
desensibilización suele ser reversible, en cuestión de minutos
(inactivación) a horas (secuestro/regulación a la baja) de la eliminación
del agonista según el receptor específico y el tipo de célula, la
concentración del agonista y la duración de la exposición al agonista.
La desensibilización homóloga de los GPCR resulta de estos
tres procesos distintos y coordinados (Figura 117-11, B).22
Comienza a los pocos segundos de la exposición al agonista y se
inicia por la fosforilación del receptor por parte de las quinasas
receptoras acopladas a proteína G (GRK) y las proteínas quinasas
dependientes de segundos mensajeros (proteína quinasa A [PKA]
y proteína quinasa C [PKC]). Una vez fosforilado, el receptor se
une con gran afinidad a los miembros de la familia del gen de la
arrestina, las arrestinas β. La unión de la arrestina β impide la
interacción entre el receptor y la proteína G, lo que lleva a la
terminación de la señalización por parte de los efectores de la
proteína G (desactivación o desacoplamiento del receptor). La
arrestina β unida al receptor también puede actuar como
proteína adaptadora para acoplar el receptor a fosas recubiertas
de clatrina, induciendo endocitosis mediada por receptor o
secuestro. Posteriormente, el receptor se recicla a la membrana
celular o se degrada (regulación a la baja del receptor).
Figura 117-10.Activación y acción de receptores nucleares, ubicados
en el citosol (p. ej., receptores de esteroides) o en el núcleo (p. ej.,
receptor de vitamina D).ADN, Ácido desoxirribonucleico; EDH,
elemento de respuesta hormonal.
de su agonista. En contraste con la desensibilización homóloga, la
desensibilización heteróloga de los GPCR ocurre cuando la
inhibición de un GPCR es inducida por la activación de otro GPCR.
Un mecanismo bien reconocido es la fosforilación de un GPCR por
proteínas quinasas dependientes de segundos mensajeros (PKA y
PKC) activadas por cualquier otro GPCR. Tal fosforilación del
receptor altera el acoplamiento receptor-proteína G y conduce a
la inactivación del receptor. Sin embargo, cada vez es más claro
que la fosforilación del receptor no es el mediador exclusivo de la
desensibilización heteróloga y que están involucrados eventos
aguas abajo.23
Como GPCR, los receptores ligados a canales y ligados a enzimas se
desensibilizan después de una exposición prolongada o repetida al
agonista. Los receptores ligados a canales son fosforilados por proteínas
cinasas dependientes de segundos mensajeros, mientras que los
receptores de tirosina cinasa se internalizan.
La regulación al alza se refiere al aumento de la sensibilidad del
receptor que se observa en el contexto de la falta de estimulación del
agonista o la presencia prolongada de un antagonista del receptor. Esto se
ejemplifica mejor con un fenómeno que se observa cuando un agente
bloqueante β-adrenérgico, como el propranolol, se administra durante un
período prolongado y se interrumpe abruptamente. Debido a que un
mayor número de receptores adrenérgicos β sensibilizados quedan
disponibles para la estimulación por agonistas endógenos, se observa
hipertensión de rebote.
Transducción de señales
Mecanismos: mensajeros y
efectores intracelulares
Después de la unión de un agonista a receptores como los GPCR o los
receptores ligados a enzimas, los mecanismos de transducción de
señales de la membrana involucran primero la producción de
segundos mensajeros como el monofosfato de adenosina cíclico
(cAMP), cGMP, ácido araquidónico y sus metabolitos, diacilglicerol
(DAG ), inositol 1,4,5-trifosfato (IP3), y Ca2+. Estos, a su vez, activan las
proteínas quinasas y las proteínas que se unen al calcio, lo que da
como resultado diferentes efectos biológicos.Figura 117-12). Por lo
tanto, primero se describe la síntesis y degradación de segundos
mensajeros intracelulares, seguida de una revisión del papel de las
proteínas cinasas y las proteínas fijadoras de calcio en los
mecanismos de transducción.
 capitulo 117—Mecanismos moleculares de las acciones de los fármacos: de receptores a efectores 1563

Receptor

endosoma
endosoma

lisosoma

RECEPTOR RECEPTOR RECEPTOR

INACTIVACIÓN SECUESTRO REGULACIÓN A LA BAJA

A = agonista Fosforilación y desacoplamiento

ordenador personal

ordenador personal

ordenador personal

ordenador personal
R

R
MEMBRANA

GRCP
GRAMO

GRAMO

GRAMO

GRAMO
mi mi PAGS mi
GRAMO GRAMO i GRAMO PAGSi
PAGSi

β-arrestina
β-arrestina

GRK β-arrestina
PAQUETE

endosomal clatrina
vesícula
endosomal
vesícula

Secuestro
GRCP

Resensibilización GRCP
PAGSi

β-arrestina β-arrestina
CITOPLASMA
lisosoma
GRCP

Receptor
PAGSi
degradación

B = agonista PAGSi Fosfatasa Regulación a la baja

Figura 117-11.Desensibilización en respuesta a un agonista.A,Formas en que los receptores pueden volverse insensibles a un agonista.B,Desensibilización homóloga
de GPCR.mi, efectores de proteínas G;GRAMO, proteína G;GRCP, receptor acoplado a proteína G;GRK, receptor quinasa acoplado a proteína G;PAQUETE, proteínas
quinasas dependientes de segundos mensajeros.(A,Modificado de Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al: Molecular biology of the cell, ed 4, Londres, 2002, Garland
Science. B Modificado de Luttrell LM, Lefkowitz RJ: El papel de las beta-arrestinas en la terminación y transducción de señales del receptor acoplado a proteína G,ciencia
celular j115:455–465, 2002).

Segundos Mensajeros la función de muchas proteínas celulares diferentes al catalizar la

fosforilación de residuos de serina y treonina. Entonces, la
Monofosfato de adenosina cíclico fosforilación puede activar o inhibir las enzimas objetivo o los canales
Esta vía está involucrada en la transducción de señales iniciada por la iónicos.25Como se mencionó anteriormente, los receptores acoplados
unión de agonistas a GPCR. El AMPc se sintetiza a partir del trifosfato con GsLas proteínas estimulan la adenilato ciclasa y producen un
de adenosina (ATP) tras la acción de la adenilato ciclasa, que es una aumento de cAMP, mientras que los receptores acoplados con Gilas
glicoproteína transmembrana de la membrana celular. Hasta la fecha, proteínas inhiben la adenilato ciclasa y reducen el AMPc.
se han identificado nueve formas de adenilato ciclasa (tipos I a IX) La degradación de cAMP es catalizada por fosfodiesterasas que
mediante clonación molecular y varias han descrito características conducen a la producción de 5′-AMP, un producto inactivo. Las
que son hipotéticas.24El AMPc regula muchos aspectos de la función fosfodiesterasas son una familia compleja de enzimas divididas
celular (división y diferenciación celular, transporte de iones, etc.) en 11 grupos según el mecanismo de regulación, la selectividad
mediante un mecanismo común que implica la activación de por el sustrato (cAMP y/o cGMP), la localización preferencial y la
proteínas quinasas. Estos, a su vez, regulan sensibilidad a varios inhibidores.26en forma crítica
1564 Sección VII—Riesgos Ambientales, Trauma, Farmacología y Anestesia

Receptores proteínas G

Objetivo guanilato adenilato Fosfolipasa C

enzimas ciclasa ciclasa

lipasa DAG
Segundo
mensajeros cGMP acampar IP3 TROZO DE CUERO Automóvil club británico

prostaglandinas
↑[California2+]i
leucotrienos

ACV ti a educar Publicado como

Proteína paquete PKA calcio encontrar
metro
PKC
bisexual hormonas locales
quinasas
ei s
relaciones
Antiguo
públicas
Testamento
norte

Efectores enzimas, transporte Contractible Ion

proteínas, etc proteinas canales

Figura 117-12.Mecanismos de transducción de la señalización de membrana.Automóvil club británico, Ácido araquidónico;acampar, monofosfato de adenosina cíclico;
cGMP, monofosfato de guanosina cíclico;TROZO DE CUERO, diacilglicerol;IP3,inositol 1,4,5-trifosfato;PKA, proteína quinasa A;PKC, proteína quinasa C;paquete, proteína
quinasa G. (Modificado de Rang HP, Dale MM, Ritter JM, et al:La farmacología de Rang y Dale,Filadelfia, ed. 6, 2007, Churchill Livingstone.)

niños enfermos, la milrinona, utilizada por su efecto inotrópico positivo y

sus propiedades vasodilatadoras, es un inhibidor de la fosfodiesterasa
selectivo para la isoenzima tipo III.
Monofosfato de guanosina cíclica
Como se discutió anteriormente, la guanilato ciclasa es parte de la porción
citosólica de algunos receptores transmembrana (forma de membrana),
pero también existe como una enzima citosólica (forma soluble) activada
por varias moléculas, incluido el NO. La estimulación de la guanilato ciclasa
da como resultado la acumulación de cGMP. Este segundo mensajero
luego regula cascadas de señalización complejas a través de efectores
inmediatos aguas abajo, incluidas las proteínas quinasas dependientes de
cGMP (p. ej., proteína quinasa G [PKG]), fosfodiesterasas reguladas por
cGMP (principalmente tipo II y III) y canales iónicos controlados por
nucleótidos cíclicos (células de la retina), que eventualmente conduce a
una variedad de efectos fisiológicos.27Por ejemplo, el NO pasa fácilmente a
través de la membrana de la célula diana y activa la guanilato ciclasa
soluble en el músculo liso vascular, lo que da como resultado una mayor
producción de cGMP con la regulación de varios objetivos aguas abajo,
como las proteínas quinasas y los canales iónicos, lo que culmina en la
vasodilatación.
Al igual que con cAMP, la degradación de cGMP en GMP inactivo es
catalizada por fosfodiesterasas. En las células del músculo liso vascular
pulmonar y del pene, la fosfodiesterasa tipo V es responsable de la
degradación de cGMP; la inhibición de esta enzima da como resultado una
acumulación de cGMP en el citosol con relajación del músculo liso y
vasodilatación. Como tal, los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo V (p. ej.,
sildenafil) son ampliamente reconocidos como eficaces para el tratamiento
de la disfunción eréctil en los hombres y se ha demostrado que inducen
vasodilatación pulmonar tanto en niños como en adultos y son parte de las
nuevas estrategias disponibles para el tratamiento de la disfunción eréctil
en los hombres. hipertensión pulmonar.28-30
Ácido araquidónico y sus metabolitos
El ácido araquidónico y sus metabolitos (prostaglandinas y
leucotrienos) ahora se consideran mensajeros intracelulares.31El ácido
araquidónico es un componente de los fosfolípidos de membrana
liberados en un proceso de un solo paso, después de la fosfolipasa A2
(EPL2) acción, o un proceso de dos pasos, después de las acciones de la
fosfolipasa C y la lipasa DAG. El ácido araquidónico luego es metabolizado
por la ciclooxigenasa (COX) y la 5-lipoxigenasa, lo que resulta en la síntesis
de prostaglandinas y leucotrienos, respectivamente. Estos mensajeros
intracelulares juegan un papel importante en la regulación de la
transducción de señales implicadas en el dolor y las respuestas
inflamatorias. Los corticosteroides inhiben PLA2actividad, mientras que los
antiinflamatorios no esteroideos inhiben la actividad de la COX.
Diacilglicerol e Inositol Trifosfato
La fosfolipasa C es la enzima diana de algunos GPCR
(fosfolipasa C-β), así como de receptores ligados a enzimas
como los receptores de tirosina cinasa (fosfolipasa C-γ). Divide
el fosfatidilinositol, un fosfolípido unido a la membrana, en
DAG e IP.3, los cuales funcionan como segundos mensajeros.
La función más importante de DAG es activar la PKC unida a la
membrana, que cataliza la fosforilación de una variedad de
proteínas intracelulares. IP3se une y abre una IP3Ca cerrada2+
canal de liberación en la membrana del retículo
endoplásmico, lo que resulta en un aumento del Ca
intracelular libre2+concentración ([Ca2+]i).
Iones de calcio
[California2+]ies críticamente importante como regulador de la función
celular. De hecho, un aumento en [Ca2+]ies la vía de señalización de
mensajeros intracelulares más importante conocida en biología
 capitulo 117—Mecanismos moleculares de las acciones de los fármacos: de receptores a efectores 1565

California2+
Catecolaminas
controlado por voltaje N / A+ California2+ California2+

Ca tipo L2+-canal
Célula cardiaca
AR-β atp NCX atp
membrana A
C
GRAMOs

Inhibidores de PDE III PAGS Digoxina

k+ N / A+

PDEIII California2+

atp acampar inducida por calcio

California2+liberación (CIRC)
PKA
RS
PAGS

RyR2
TNL
PAGS
actina
California2+ California2+

TNC
miosina PAGS
PLB
California2+

atp
Levosimendán California2+

CA SR2+atpPlaza bursátil norteamericana

Figura 117-13.Acoplamiento excitación-contracción cardíaca y dianas moleculares de agentes terapéuticos con efectos inotrópicos y lusitrópicos positivos. (Nota:En
condiciones fisiológicas, NCX actúa principalmente en el Ca2+modo de extrusión; sin embargo, si el Na intracelular+concentración es elevada, como es el caso de la
digoxina, puede actuar en el Ca2+modo de afluencia).C.A., Adenilato ciclasa;atp, trifosfato de adenosina; β-ARKANSAS, receptor β-adrenérgico,acampar, monofosfato de
adenosina cíclico;GRAMOs, proteína G estimulante;NCX, N / A+/California2+intercambiador;PAGS, fósforo;PDE, fosfodiesterasa;PKA, proteína quinasa A;PLB;
fosfolambam;RyR2, receptor cardíaco/isoforma 2 de rianodina;RS, retículo sarcoplásmico;TNI, troponina I;TNC; troponina c(Modificado de Toller GT, Stranz, C:
Levosimendán, un nuevo agente inotrópico y vasodilatador,anestesiología104:556–569, 2006).

Proteínas de unión al calcio

sistemas cuando [Ca2+]iestá en su valor inicial, pocas proteínas tienen
una afinidad suficiente para unirse a Ca2+. Una vez que ocurre la
señalización de membrana, un aumento en [Ca2+]iresultados,
derivados del espacio extracelular o de la luz del retículo
endoplásmico, y permite la unión de proteínas a Ca2+. Finalmente,
esta unión puede desencadenar contracción, secreción, una
modificación en la regulación del metabolismo o varios otros efectos
dependiendo del tipo de célula involucrada. Para mantener un reposo
bajo [Ca2+]i, California2+es permanentemente expulsado del citosol al
compartimento extracelular o al retículo endoplásmico a través de un
Ca2+-ATPasa y Na+/California2+
intercambiador
Fosforilación de Proteínas
Muchas señales mediadas por receptores producen variaciones en la
concentración de segundos mensajeros, como cAMP, cGMP, ácido
araquidónico, DAG, IP3y Ca2+, como se discutió anteriormente. Estos
pueden entonces modificar la actividad de otras proteínas, principalmente
proteínas quinasas y proteínas fijadoras de calcio.
Proteínas Quinasas
Las proteínas quinasas son enzimas ubicadas en el citoplasma que
fosforilan proteínas. Las principales proteínas quinasas consisten en
PKA, PKG y PKC.32así como tirosil proteína quinasas (parte de los
receptores de tirosina quinasa). Se distinguen entre sí por los
diferentes segundos mensajeros intracelulares implicados en su
regulación y por los sustratos selectivos que utilizan. Todos ellos
tienen un sitio de unión para Mg.2+-ATP (donador de fosfato) y para
sustrato proteico así como varios sitios reguladores. La fosforilación
de estas proteínas es de corta duración porque las proteínas
fosfatasas desfosforilan rápidamente las proteínas previamente
fosforiladas por las proteínas quinasas, lo que termina la señal
intracelular.
El calcio ejerce su control en la función celular en virtud de su capacidad
para regular la actividad de muchas proteínas diferentes, como canales,
transportadores y factores de transcripción. En la mayoría de los casos,
una proteína fijadora de calcio sirve como intermediario entre Ca2+y la
proteína funcional regulada. Las proteínas fijadoras de calcio representan
un gran grupo de proteínas citosólicas e incluyen las familias de
calmodulina y anexina (o lipocortina).
Múltiples objetivos farmacológicos
Dentro de un sistema de
órganos: el miocardio
Comprender los mecanismos moleculares detrás de los agentes
terapéuticos que aumentan la contractilidad y aceleran la relajación
dentro del miocardio, el acoplamiento excitación-contracción
cardíaca, donde Ca2+es el segundo mensajero esencial, debe ser
revisado (Figura 117-13).33Durante la fase de despolarización del
potencial de acción cardiaco, el Ca2+entra en la célula a través del Ca
tipo L dependiente de voltaje2+canales California2+la entrada
desencadena Ca2+liberación desde el retículo sarcoplásmico (RS) a
través de un canal iónico de la membrana del SR: el receptor cardíaco/
isoforma 2 de rianodina (RyR2). Este proceso se conoce comoCa
inducido por calcio2+liberar(CICR). La combinación de Ca2+afluencia y
liberación aumenta [Ca2+]i, permitiendo Ca2+unión a la troponina C
(TnC), que permite el puente cruzado entre la actina y la miosina y, en
última instancia, la contracción. Para que ocurra la relajación [Ca2+]i
debe disminuir, permitiendo Ca2+para disociarse de TnC. Esto
requiere Ca2+transporte fuera del citosol por cuatro vías: SR Ca2+
-ATPasa (la principal), Na sarcolemal+/California2+intercambiador
sarcolemal Ca2+- ATPasa y Ca mitocondrial2+unipuerto CA SR2+-La
actividad ATPasa es modulada por fosfolamban, un inhibidor
endógeno. Bajo condiciones fisiológicas, no hay ganancia o pérdida
neta de Ca celular2+con cada ciclo de contracción-relajación.
1566 Sección VII—Riesgos Ambientales, Trauma, Farmacología y Anestesia
Hay dos formas principales de aumentar farmacológicamente la
fuerza de la contracción cardíaca (verFigura 117-13)33,34: (1)
aumentando la cantidad de [Ca2+]idisponible para unirse a TnC o (2)
aumentando la sensibilidad de los miofilamentos al Ca2+. 1.
Catecolaminas e inhibidores de la fosfodiesterasa tipo III (inhibidores
de la PDEIII).β-La estimulación de los receptores adrenérgicos por
las catecolaminas activa una proteína de unión a GTP (Gs), que
estimula la adenilato ciclasa para producir AMPc, mientras que los
inhibidores de PDEIII (p. ej., milrinona) evitan la degradación de
AMPc. El aumento resultante en el AMPc activa la PKA, que, a su
vez, fosforila los objetivos intracelulares, incluido el Ca tipo L
dependiente de voltaje.2+canales, RyR2, fosfolamban y troponina I
(TnI). Fosforilación de Ca tipo L dependiente de voltaje2+canales
mejora Ca2+entrada al citosol con aumento subsiguiente de CICR
desde el RS y contracción (efecto inotrópico positivo de
catecolaminas e inhibidores de PDEIII). Por el contrario, la
fosforilación de fosfolamban activa SR Ca2+-ATPasa con aumento
de Ca2+transporte desde el citosol de regreso al RS y por lo tanto
promueve la relajación (efecto lusitrópico positivo de las
catecolaminas y los inhibidores de la PDEIII). Esta acción también
contribuye a la ganancia general en el acoplamiento de excitación-
contracción cardíaca al aumentar el SR Ca2+contenido disponible
para la próxima contracción. Sin embargo, tal aumento de la carga
del RS con Ca2+puede ser un factor clave en el desarrollo de Ca2+
-Arritmias mediadas.35El efecto lusitrópico de las catecolaminas y
los inhibidores de la PDEIII también está mediado por la
fosforilación de TnI, que disminuye la afinidad de los
miofilamentos por el Ca2+.
2.Digoxina.La digoxina aumenta la contractilidad miocárdica,
aunque modestamente, al inhibir el Na+/K+-Bomba de ATPasa
con un aumento leve resultante en Na intracelular+. Este
aumento de Na+posteriormente inhibe la extrusión de Ca2+del
citosol fuera de la célula por el sarcolema Na+/California2+
intercambiador California2+no extruido del citosol se almacena
en RS y permite una mayor liberación de Ca2+durante la
próxima contracción.
3.California2+sensibilizadoresMás recientemente, CA2+Se han
desarrollado sensibilizadores (p. ej., levosimendan), una nueva
clase de agentes inotrópicos. Mejoran la contractilidad cardíaca al
unirse a TnC y estabilizar su interacción con Ca2+, lo que da como
resultado una interacción prolongada de los filamentos de actina-
miosina. Una posible limitación de algunos Ca2+sensibilizadores
está empeorando la función diastólica debido a la facilitación de
puentes cruzados en el Ca diastólico2+concentraciones Sin
embargo, este no parece ser el caso de levosimendan porque su
unión a TnC depende de [Ca2+]i(es decir, cuando [Ca2+]iaumenta
durante la sístole, facilita la interacción actina-miosina, y cuando
[Ca2+]idisminuye durante la diástole,,no es asi). Un posible efecto
beneficioso de estos agentes en comparación con las
catecolaminas y los inhibidores de la PDEIII proviene del hecho de
que no aumentan [Ca2+]iy, como tales, tienen efectos neutrales
sobre la demanda de oxígeno del miocardio y el ritmo cardíaco.34
Respuesta a fármacos y
polimorfismos genéticos
El mismo medicamento, a una dosis dada, puede producir diferentes
respuestas en diferentes pacientes en cuanto a eficacia y toxicidad. Esto se
denominavariabilidad interindividual.Se estima que los factores genéticos
pueden representar del 20% al 95% de la variabilidad en la disposición y los
efectos del fármaco.36La mayoría de las variaciones genéticas involucran
polimorfismos de un solo nucleótido (SNP);
es decir, el intercambio de un solo nucleótido en la secuencia de ADN.
También pueden tener lugar pequeñas inserciones y deleciones,
repeticiones en tándem de número variable, deleciones de genes y
duplicaciones de genes. Según dónde se produzcan los SNP, es posible que
no produzcan ningún cambio en la secuencia de aminoácidos de la
proteína (polimorfismo silencioso o SNP sinónimo) o un cambio en la
secuencia de aminoácidos codificada (SNP no sinónimo) que puede no
tener consecuencias funcionales o puede dar lugar a cambios en la
secuencia de aminoácidos. función de la proteína. Esto último puede tener
importantes implicaciones clínicas y/o terapéuticas. Además, dado que los
genes a menudo presentan muchos SNP, se reconoce cada vez más que
los SNP únicos no pueden predecir las respuestas a los fármacos, mientras
que las combinaciones de SNP en un cromosoma determinado (haplotipo
específico) son clínicamente más importantes y pueden determinar mejor
los efectos de los fármacos.37
Cada persona tiene dos alelos para cada gen, uno de cada padre. Una
forma del alelo que es el alelo de tipo salvaje dominante (alelo funcional)
de un padre puede expresarse más que el alelo mutante recesivo (alelo
con función reducida o alelo no funcional) del otro padre. Dos alelos
idénticos dan como resultado un rasgo homocigoto dominante o recesivo
de ese gen, mientras que una combinación de dos alelos diferentes
conduce a un rasgo heterocigoto. Así, una proteína particular, como una
enzima o un receptor, codificada por un gen con polimorfismo, puede
expresarse en diferentes cantidades. Por lo tanto, es fácil comprender que
la respuesta a un fármaco puede verse alterada por polimorfismos
genéticos que se producen en genes que codifican enzimas
metabolizadoras de fármacos, dianas de fármacos (p. ej., receptores,
enzimas), transportadores de fármacos y/o proteínas implicadas en la
transducción de señales.38Un ejemplo de cómo las variantes genéticas en
múltiples genes podrían afectar la dosis del fármaco o la selección del
tratamiento farmacológico se muestra en Figura 117-14.
Polimorfismos genéticos y disposición
de fármacos
Muchas enzimas principales involucradas en el metabolismo de fármacos de fase I y fase II tienen
polimorfismos conocidos que conducen a diferencias fenotípicas (es decir, alteración clínicamente
significativa en las actividades de las enzimas metabolizadoras de fármacos).36Para una enzima
metabolizadora de fármacos polimórfica específica, los individuos homocigotos para el alelo de tipo
salvaje muestran una actividad enzimática normal (metabolizadores extensivos), los individuos
heterocigotos pueden tener una actividad enzimática reducida (metabolizadores intermedios/extensivos
heterocigotos) y los individuos homocigotos con el alelo mutante tienen una actividad enzimática baja.
actividad (metabolizadores lentos). Para algunas enzimas (p. ej., CYP2D6), los individuos tienen un
metabolismo ultrarrápido como resultado de la duplicación de genes de alelos funcionales
(metabolizadores ultrarrápidos). Las consecuencias clínicas de tales polimorfismos pueden ser cuatro: (1)
los metabolizadores lentos pueden tener un efecto farmacológico potenciado, ya sea terapéutico o
tóxico, como resultado de concentraciones plasmáticas más altas de un fármaco determinado; (2) los
metabolizadores lentos pueden experimentar una disminución del efecto del fármaco como resultado de
la incapacidad de un profármaco para convertirse en el metabolito activo debido a la baja actividad
enzimática; (3) los metabolizadores ultrarrápidos pueden experimentar una disminución del efecto del
fármaco como resultado de concentraciones plasmáticas marcadamente más bajas de un fármaco
determinado; y (4) los metabolizadores ultrarrápidos pueden experimentar un efecto farmacológico
potenciado por una conversión excesiva de un profármaco en el metabolito activo como resultado de
una actividad enzimática supranormal. La codeína es un buen ejemplo del impacto clínico del
polimorfismo CYP2D6. CYP2D6 cataliza y (4) los metabolizadores ultrarrápidos pueden experimentar un
efecto farmacológico potenciado por una conversión excesiva de un profármaco en el metabolito activo
como resultado de una actividad enzimática supranormal. La codeína es un buen ejemplo del impacto
clínico del polimorfismo CYP2D6. CYP2D6 cataliza y (4) los metabolizadores ultrarrápidos pueden
experimentar un efecto farmacológico potenciado por una conversión excesiva de un profármaco en el
metabolito activo como resultado de una actividad enzimática supranormal. La codeína es un buen
ejemplo del impacto clínico del polimorfismo CYP2D6. CYP2D6 cataliza
 capitulo 117—Mecanismos moleculares de las acciones de los fármacos: de receptores a efectores 1567

Genotipo: peso/peso Variante/WT v/v Ningún cambio

en dosis
o droga

Droga
metabolismo:

Dosis

Droga
receptor:

Metabolismo: Bueno Intermedio Pobre Dosis

Receptor
Bueno Intermedio Pobre
sensibilidad:

Dosis

Alternativa
droga

Figura 117-14.Genotipos de pacientes y modificaciones del tratamiento. Se ilustra la forma más simple de respuesta farmacológica poligénica, en la que los genes que codifican la
vía predominante para la inactivación de fármacos y el receptor principal para los efectos farmacológicos exhiben polimorfismo genético que tiene consecuencias funcionales. Con
fines ilustrativos, se supone que ambos se heredan como rasgos codominantes autosómicos, con la forma variante de cada gen (V) que codifica una proteína que no es funcional o
es menos sensible a la medicación prescrita. Por lo tanto, aquellos que heredan alelos de tipo salvaje (peso) tienen la mayor tasa de metabolismo (inactivación del fármaco) y, por lo
tanto, requieren la dosis estándar para alcanzar concentraciones óptimas, suponiendo que comprenden la mayoría de los pacientes (es decir, fueron la población estudiada al
establecer la dosis estándar). Este ejemplo también supone que los receptores de fármacos codificados por el alelo variante responden menos al tratamiento y que los pacientes
heterocigotos para el gen del receptor se beneficiarían de la exposición a concentraciones más altas del fármaco y que aquellos que son homocigotos para el alelo variante del
receptor serán refractarios a cualquier concentración. del medicamento(Modificado de Johnson JA, Evans WE: Diagnóstico molecular como herramienta predictiva: genética de la
eficacia y toxicidad de fármacos,Tendencias Mol Med8:300–305, 2002).

la biotransformación de codeína en morfina, el compuesto activo. Los
metabolizadores lentos de CYP2D6 tienen un mayor riesgo de
experimentar una analgesia inadecuada por no convertir la codeína en
morfina, mientras que los metabolizadores ultrarrápidos de CYP2D6
pueden tener un mayor riesgo de efectos adversos relacionados con los
opioides como resultado de una mayor formación de morfina a partir de la
codeína.39,40
Polimorfismos genéticos y dianas farmacológicas y
mecanismos de señalización
Más recientemente, se han identificado polimorfismos genéticos en los
mecanismos de señalización que involucran GPCR y enzimas.41-43Estos
polimorfismos pueden resultar en una disminución o aumento de la
eficacia del agonista y pueden influir en la respuesta al fármaco. También
se ha demostrado que las mutaciones en las proteínas G causan ciertas
enfermedades.44La variación genética que ocurre en los genes de β1- los
receptores adrenérgicos es un buen ejemplo de cómo los polimorfismos
en el objetivo del fármaco y los genes de transducción de señales pueden alterar
los efectos del fármaco. Estos polimorfismos pueden afectar potencialmente la
respuesta farmacológica de los medicamentos comúnmente utilizados en la
unidad de cuidados intensivos pediátricos, como las catecolaminas, y se analizan
más adelante.
Como se mencionó anteriormente, el β1-el receptor adrenérgico
está acoplado al estimulador Gs, que media las respuestas
cronotrópicas e inotrópicas a las catecolaminas mediante un aumento
del AMPc. Dos SNP no sinónimos (una sustitución de serina [Ser] por
glicina [Gly] en el codón 49 y una sustitución de arginina [Arg] por
glicina [Gly] en el codón 389) ocurren en el gen que codifica el gen β.1
-receptor adrenérgico.4Los estudios in vitro sugieren que ambos
polimorfismos tienen consecuencias funcionales con la forma Gly49
del receptor, lo que da como resultado una mayor regulación a la baja
promovida por el agonista que la forma Ser49 y la forma Arg389 del
receptor, lo que da como resultado una tasa basal ligeramente mayor
y dos o tres veces mayor estimulada por el agonista. actividad de
adenilato ciclasa que la forma Gly389. Recientes en vivo
1568 Sección VII—Riesgos Ambientales, Trauma, Farmacología y Anestesia
los estudios han demostrado que estos polimorfismos, ya sea como SNP
único o como haplotipo, son determinantes importantes de la respuesta
antihipertensiva al bloqueo de los receptores adrenérgicos β. Los
individuos homocigotos para Arg en el codón 389 experimentan una
disminución significativamente mayor de la presión arterial en respuesta al
atenolol y al metoprolol en comparación con los que portan el alelo
variante.45,46La hipótesis subyacente es que los pacientes hipertensos que
son homocigotos para Arg389 tienen hipertensión mediada
predominantemente a través del sistema nervioso adrenérgico y, por lo
tanto, tienen una mayor respuesta antihipertensiva a los bloqueadores de
los receptores β-adrenérgicos.
De interés específico para el cuidado de pacientes en estado crítico, un
estudio in vitro utilizando tejido miocárdico humano aislado que expresa
variantes del receptor del polimorfismo Arg389Gly mostró una potencia
inotrópica significativamente mayor a la norepinefrina en tejido de
individuos homocigotos para Arg en el codón 389 en comparación con
individuos homocigotos para Gly en el codón 389. Los niveles de cAMP
tisular también fueron mayores en el primer grupo, mientras que la
actividad de la proteína quinasa dependiente de cAMP fue la misma en
ambas variantes.47
Respuesta y desarrollo de medicamentos
Desde el nacimiento hasta la pubertad, ocurren cambios dramáticos en el
desarrollo que pueden tener un profundo impacto en la disposición y
acción de las drogas. La mayoría de los estudios han evaluado el efecto de
la edad sobre la farmacocinética, revelando diferencias clínicamente
importantes en comparación con los adultos.48,49La ontogénesis de
importantes enzimas metabolizadoras de fármacos, las enzimas del
citocromo P450, es un buen ejemplo de cómo el desarrollo afecta la
disposición del fármaco y cómo la edad es un factor determinante
importante para seleccionar las dosis apropiadas (capítulo 110 y cuadro
117-3). Aunque también se espera que los cambios en el desarrollo afecten
a los diferentes actores involucrados en la farmacodinámica, actualmente
se dispone de pocos datos sobre la ontogénesis de objetivos
farmacológicos específicos, los mecanismos de transducción de señales y
los mensajeros intracelulares. Hasta la fecha, los estudios en humanos se
han ocupado principalmente de la expresión de los receptores (y no de su
función), principalmente en el cerebro, y han encontrado diferencias
relacionadas con la edad en términos de densidad de receptores y
regiones del cerebro donde se expresan los receptores.50-52Se desconocen
las consecuencias exactas de todas estas diferencias, pero se especula que
pueden desempeñar un papel en la maduración de los órganos, así como
en la fisiopatología de las enfermedades y la respuesta a los fármacos.
Respuesta a fármacos y enfermedad
Aunque existe una vasta literatura sobre los efectos de las enfermedades
en la farmacocinética de los medicamentos, se dispone de datos limitados
sobre los cambios farmacodinámicos que ocurren como consecuencia de
la enfermedad. De particular interés para la población en estado crítico es
la hiporreactividad del miocardio a las catecolaminas observada durante la
sepsis. La sepsis, que se asocia con niveles elevados de catecolaminas
circulantes, induce una interrupción en varios niveles de la cascada de
señalización β-adrenérgica.Figura 117-15).3Los mecanismos postulados,
principalmente derivados de estudios en animales, incluyen la inactivación
de las catecolaminas por superóxido, disminución de la densidad del
receptor β-adrenérgico, disminución de las proteínas G estimulantes (Gs), y
aumento de las proteínas G inhibidoras (Gi) (β2-receptor adrenérgico
Catecolaminas
– superóxido
Célula cardiaca
βAR
membrana
g Soldado americano
+
+ –
–
atp
Septicemia Septicemia
– NO
C.A.
cGMP
acampar
+ paquete
–
PKA
+ + +
inotropía lusitropía Cronotropía
Figura 117-15.Alteraciones inducidas por sepsis en la cascada de señalización β-
adrenérgica.C.A., Adenilato ciclasa;atp, trifosfato de adenosina; βArkansas,
receptor β-adrenérgico,acampar, monofosfato de adenosina cíclico; cGMP,
monofosfato de guanosina cíclico;GRAMOi, proteína G inhibidora;GRAMOs,
proteína G estimulante;NO, óxido nítrico;PKA, proteína quinasa A;paquete,
proteína quinasa G.(Modificado de Rudiger A, Singer M: Mecanismos de
disfunción cardíaca inducida por sepsis,Crit Care Med35:1599–1608, 2007).
en rata, los cardiomiocitos ventriculares pueden acoplarse a Gi; se
desconoce si los receptores β-adrenérgicos cardíacos humanos pueden
hacer lo mismo53). Estos cambios dan como resultado una disminución de
la actividad de la adenilato ciclasa y niveles reducidos de AMPc. Además, el
NO liberado durante la sepsis activa la guanilato ciclasa soluble con
aumento de cGMP y activación de PKG, que a su vez inhibe la PKA. Estas
alteraciones finalmente conducen a una disminución de la contractilidad,
alteración de la relajación de los miocitos y reducción de la cronotropía.
Conclusión
Aunque el conocimiento de cómo funcionan los fármacos a nivel molecular
ha crecido enormemente durante la última década, la aclaración continua
de la fisiología normal de la transducción de señales y de los efectos de la
genética, el desarrollo y los estados patológicos sobre la integridad
funcional de los receptores, las vías de señalización y los efectores debe
mejorar y refinar las intervenciones farmacológicas administradas a niños
gravemente enfermos. Para optimizar la relación eficacia/toxicidad, tanto
los factores genéticos como los no genéticos, incluidos la edad del
paciente, el sexo, la función orgánica, el origen étnico, la terapia
concomitante, las interacciones farmacológicas, la naturaleza y la gravedad
de la enfermedad, las condiciones comórbidas y el uso de un dispositivo
extracorpóreo (p. , oxigenación por membrana extracorpórea) deben
tenerse en cuenta para la farmacoterapia individualizada en el ámbito de la
UCIP.
Las referencias están disponibles en línea en http://www.expertconsult.
com.