CAPÍTULO XVIII

METABOLISMO DE LIPIDOS
COMPLEJOS

CONCEPTO DE LÍPIDOS COMPLEJOS:

Llamaremos “lípidos complejos” a los fosfolípidos y esfingolípidos. Son

lípidos polares, anfipáticos. Los fosfolípidos tienen como alcohol el glicerol
(un alcohol de 3 carbonos) y son saponificables (al romperse pueden formar
jabones), en cambio los esfingolípidos tienen como alcohol la esfingosina (un
dihidro-amino-alcohol de 18 carbonos), no son saponificables. Tanto los
fosfolípidos como los esfingolípidos son componentes muy importantes de las
membranas celulares.
Fosfolípidos (fosfoglicéridos) de importancia médica:

Llamados también glicerofosfolípidos, son los lípidos principales de las

membranas celulares. El fosfolípido más sencillo es el ácido fosfatídico,
compuesto por: glicerol, dos ácidos grasos y un fosfato. El resto de
fosfolípidos tienen adicionado al fosfato un alcohol (colina, etanolamina, serina o
inositol). El ácido graso unido al carbono 1 del glicerol generalmente es un ácido
graso de cadena larga saturado, en cambio el ácido graso unido al carbono 2 del
glicerol generalmente es un ácido graso de cadena larga poliinsaturado (oleico,
linoleico, linolénico o araquidónico).

El ácido fosfatídico es básicamente un compuesto intermedio en la síntesis de

fosfolípidos y no se encuentra en gran cantidad en los tejidos. La cardiolipina,
un fosfolípido formado por la unión de dos ácidos fosfatídicos unidos por un
puente de glicerol (difosfatidilglicerol) se encuentra en las membranas de las
mitocondrias. La cardiolipina es un antígeno que es reconocido por los
anticuerpos producidos contra la bacteria treponema pallidum productora de la
sífilis, por eso la cardiolipina es utilizada para la prueba de VDRL (Venereal
Disease Research Laboratory) que se utiliza para diagnóstico de sífilis.

Dipalmitoil-fosfatidilcolina: este glicerofosfolípido está compuesto por glicerol,

dos ácidos palmíticos, fosfato y colina. Es el glicerofosfolípido componente
esencial del “surfactante”, un compuesto lipoproteíco producido por las células
epiteliales pulmonares de tipo II, que tiene por función “reducir la tensión
superficial de los alveolos” y evitar que los alveolos sufran atelectasia. Los
niños prematuros que nacen con deficiencia de surfactante sufren de un síndrome
de dificultad respiratoria aguda. Actualmente ya se puede administrar, a estos
niños, surfactante natural o sintético por instilación intratraqueal.

Fosfatidilinositol: es un glicerofosfolípido minoritario, componente muy

importante de diversas membranas celulares. Esta formado por glicerol, dos
ácidos grasos, fosfato e inositol. En el carbono 2 del glicerol tiene generalmente
ácido araquidónico que es hidrolizado por una enzima “fosfolipasa A2”, cuando
está enzima libera el ácido araquidónico por acción de la enzima ciclooxigenasa
se inicia la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos. Cuando el
fosfatidilinositol se fosforila se convierte en fosfatidil inositol 4,5 bifosfato
(PIP2), este compuesto es hidrolizado por la enzima “fosfolipasa C” y convertido
en inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG), ambos compuestos
funcionan como segundos mensajeros en la acción de varias hormonas.
Síntesis y catabolismo de fosfoglicéridos:

Todos los fosfoglicéridos están formados por glicerol + dos ácidos grasos +
fosfato + alcohol que puede ser colina, etanolamina, serina o inositol. Su
síntesis se inicia cuando se unen una molécula de 1,2-diacilglicerol + CDP
(citidin difosfato), el compuesto formado CDP-diacilglicerol se puede decir que
es el diacilglicerol activado que se puede unir a cualquier alcohol fosforilado
(fosforil colina, fosforil etanolamina, fosforil serina o fosforil inositol), todo
catalizado por diversas cinasas y esto da origen a los diferentes
glicerofosfolípidos: fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina y
fosfatidilinositol. La fosfatidilcolina llamada también lecitina y la
fosfatidiletanolamina llamada cefalina, ambos glicerofosfolípidos son los más
abundantes en la sangre y los tejidos, representan alrededor del 75 % de
todos los fosfoglicéridos.

Los diversos glicerofosfolípidos son catabolizados por 4 diferentes fosfolipasas.

El ácido graso esterificado al carbono 1 del glicerol es hidrolizado por una
enzima “fosfolipasa A1. El ácido graso esterificado al carbono 2 del glicerol es
hidrolizado por una enzima “fosfolipasa A2”, en este carbono está unido
generalmente un ácido graso poliinsaturado de cadena larga, como por ejemplo el
ácido araquidónico, esta enzima es inhibida por los glucocortidoides quienes
impiden que se libere el ácido araquidónico y por lo tanto inhiben la síntesis de
los diferentes eicosanoides (prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos etc). El
grupo fosfato es separado del diacilglicerol por una enzima “fosfolipasa C” y el
alcohol (colina, etanolamina etc) es separada por la enzima “fosfolipasa D”.

Esfingolípidos: fueron descubiertos hace más de 100 años por el químico

Johann Thudicum quien pensó que eran tan enigmáticos como la esfinge y
por eso les puso el nombre de “esfingolípidos”. Estan formados por la unión del
alcohol esfingosina a un ácido graso de cadena larga lo cual forma el compuesto
llamado ceramida al que puede unírsele otro grupo químico que puede ser:
fosforilcolina o un carbohidrato, como veremos a continuación. Los
esfingolípidos que tienen fosforilcolina forman la esfingomielina y los que se
unen a carbohidratos forman diversos glucolípidos . Todos los esfingolípidos
son componentes importantes de las membranas celulares donde desempeñan
diversas funciones (receptores, grupos sanguíneos etc), también favorecen la
transmisión del impulso nervioso (formación de mielina). Los esfingolípidos son
degradados en los lisosomas por diversas enzimas hexoglucosidasas lisosómicas
específicas, el defecto genético de alguna de estas enzimas produce la enfermedad
conocida como esfingolipidosis.
GRUPOS SANGUÍNEOS:

Los grupos sanguíneos clásicos conocidos como sistema: A, B, AB y O esta

formado por glucoesfingolípidos que forman los determinantes antigénicos
en la membrana de los glóbulos rojos. Son antígenos conocidos desde el año
1900 cuando fueron descubiertos por Landsteiner. La mayoría de personas
sintetizan una molécula llamada “H” en la membrana de sus glóbulos rojos, la
molécula H esta formada por el oligosacárido “N-acetil-glucosamina-
galactosa y fucosa” (la fucosa se forma cuando el hidroxilo del carbono 6 de la
galactosa es substituido por un hidrógeno), este oligosacárido está unido a una
ceramida o a una proteína de la membrana. Las personas con grupo sanguíneo
A tienen en la membrana del eritrocito el antígeno A (aglutinógeno A) el cual
tiene como carbohidrato final “N-acetil-galactosamina”, unido a la galactosa
del oligosacárido “H” y en su plasma tienen los anticuerpos “B”. Las
personas con grupo sanguíneo B tienen en la membrana del eritrocito el
antígeno B (aglutinógeno B) el cual tiene como carbohidrato final una
molécula de “galactosa”, unida a la galactosa del oligosacárido “H” y en su
plasma tienen los anticuerpos A. Las personas con grupo sanguíneo AB,
tienen los dos carbohidratos finales y en su plasma no tienen ninguno de los
dos anticuerpos (A y B), las personas con grupo sanguíneo O, no tienen
ningún antígeno en la membrana del eritrocito por lo tanto en su plasma
tienen los anticuerpos A y B (a los anticuerpos A y B, también se les llama
aglutininas).

Si una persona dona sangre debe dársela a otra persona con el mismo tipo de
sangre, en el caso de que sea necesario poner sangre de otro tipo hay que recordar
que el grupo sanguíneo AB es receptor universal porque no tiene anticuerpos
en su plasma y puede recibir glóbulos rojos (células empacadas), de personas con
grupos sanguíneos A, B, AB o grupo sanguíneo O, sin embargo no pueden recibir
sin peligro de hemólisis plasma de estos mismos grupos sanguíneos, debido a que
en en el plasma existen los anticuerpos A o B que pueden causar hemólisis. Las
personas que tienen grupo sanguíneo “O” son donadores universales porque en
la membrana de sus eritrocitos no tienen ningún antígeno y por lo tanto sus
glóbulos rojos pueden transfundirse a personas con grupos sanguíneos: A, B, AB
o grupo sanguíneo O, pero su plasma no puede transfundirse con la misma
libertad ya que tiene anticuerpos A y B y pueden causar hemólisis.
Esfingomielina: es el único esfingolípido que tiene fósforo. Su estructura está
formada por esfingosina que como dijimos es un dihidroalcohol de 18 carbonos
que tiene un grupo amino en el carbono 17, en este grupo amino se esterifica un
ácido graso de cadena larga dando lugar al compuesto llamado “ceramida”, a la
ceramida se le une un fosfato y al fosfato se le une una molécula de colina. La
estructura formada por la unión de esfingosina, ácido graso, fosfato y colina
se llama “esfingomielina”. Este fosfolípido se encuentra en grandes cantidades
en el cerebro y tejido nervioso, representa hasta el 30 % de la membrana de los
eritrocitos, forma la vaina de mielina de muchas fibras nerviosas, lo cual da
protección y aislamiento a estas fibras nerviosas.

Glucoesfingolípidos: son esfingolípidos formados por ceramida y uno o más

azúcares (glucosa o galactosa). Los dos glucoesfingolípidos más sencillos son
galactosilceramida y glucosilceramida, ambos llamados “cerebrosidos”. De tal
manera que la estructura de un cerebrósido es bien sencilla porque solo está
formada por: esfingosina + ácido graso + un monosocárido (glucosa o galactosa).

Galactosilcermida o galactocerebrósido:

Esta formado por la unión de una ceramida más galactosa. Es el glucolípido que
más se encuentra en el cerebro, es un componente muy importante de las vainas
de mielina. Cuando un grupo sulfato se une a uno de los hidroxilos de la
galactosa del glucolípido galactosilceramida, se forma un sulfátido.

Glucosilceramida o glucocerebrósido:

Esta formado por la unión de una ceramida más glucosa. El glucolípido

“glucosilceramida” puede unirse a otros carbohidratos complejos y formar otros
glucolípidos conocidos como globósidos y gangliósidos.

Globósidos:

Son glucolípidos formados generalmente por ceramida más glucosa y galactosa

(un oligosacárido) y en algunos casos se les puede adicionar N-
acetilgalactosamina,

Gangliósidos:

Son los glucolípidos más complejos porque además de todo lo que tiene un
globósido se les adiciona una o varias moléculas de ácido N-
acetilneuraminico (NANA, un aminoazúcar acetilado). Este ácido N-
acetilneuramínico también es conocido como ácido siálico. Se encuentran
principalmente en las células ganglionares (ganglios del sistema nervioso central
y periférico). Para nombrarlos generalmente se usa solo la letra “G” de
gangliósido y luego se le agrega la letra “M=mono, D=di T=tri”, según el número
de moléculas de ácido siálico que tengan. Por ejemplo en la enfermedad
hereditaria llamada “enfermedad de Tay-Sachs”, los niños nacen con deficiencia
en la síntesis de la enzima “hexosaminidasa A”, por lo tanto no pueden
desintegrar correctamente el gangliósido GM2, este gangliósido que solo tiene una
molécula de NANA, se queda acumulado en el cerebro y otros sitios del sistema
nervioso, lo cual ocasiona retraso mental, ceguera, debilidad muscular,
convulsiones. La toxina del cólera interacciona con el gangliósido GM1.
APLICACIÓN CLÍNICA

ESFINGOLIPIDOSIS

Comprenden un grupo de enfermedades de origen genético, en las cuales

los esfingolípidos no pueden ser catabolizados por deficiencia genética de
alguna enzima necesaria para degradarlos, entonces el esfingolípido
empieza a acumularse en diversos tejidos, la acumulación de estos
compuestos altera la función de la célula la cual al final se destruye. Hay
alrededor de 10 de estas enfermedades conocidas. De estas enfermedades
las más conocidas son: enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Nieman
Pick, enfermedad de Gaucher y enfermedad de Fabry, las cuales se
describirán a continuación. Son enfermedades autosómicas recesivas por
error en un solo gen.

Enfermedad de Tay-Sachs: es talvez la esfingolipidosis mejor

conocida, se presenta más en judíos Ashkenazi. Los niños afectados no
pueden sintetizar la enzima “hexosaminidasa A” lo que hace que se
acumule el glucolípido “gangliósido GM2”. Estos niños aparentan ser
sanos al nacer y asi pasan desapercibidos durante los primeros seis meses
de vida. Es a la edad de 6 meses cuando empiezan a presentar dificultad
para alimentarse asi como mayor debilidad muscular. El desarrollo
muscular en esta segunda mitad del primer año de vida parece deternerse,
el niño inicia sordera y pérdida visual. Al iniciar el segundo año de vida,
sus dificultades para alimentarse empeoran, aparecen convulsiones,
ceguera, e infecciones respiratorias superiores (como complicaciones).
Los niños más afectados no sobreviven más de 3 años de edad, algunos
menos afectados viven más años. El diagnóstico se establece por la
historia clínica y la presencia de una “mancha rojo cereza” en el centro de
la mácula que se ve al hacer fondo de ojo. Se confirma el Dx por los
niveles reducidos de la enzima hexosaminidasa A en el suero del paciente.

Enfermedad de Nieman Pick: es otra de las esfingolipidosis que puede

dar síntomas a muy temprana edad. Esta esfingolipidosis se debe a la
deficiencia en la síntesis de la enzima “esfingomielinasa”, de tal
manera que el esfingolípido acumulado en los tejidos es la
“esfingomielina”. Esta enfermedad igual que la de Tay-Sachs se presenta
más en judíos Ashkenazi y también estos niños presentan una “mancha
rojo cereza” en la mácula que se observa al hacer el fondo de ojo, lo que
ayuda a establecer el diagnóstico. La esfingomielina acumulada en el
hígado y bazo hace crecer estos órganos (hepatoesplenomegalia). Además
como los fagocitos se comen la esfingomielina en exceso, se transforman
en “células espumosas”, las cuales se encuentran principalmente en la
médula ósea. Hay dos variedades, hay algunos niños que tienen un gran
deterioro de su sistema nervioso y fallecen antes de los 4 años de vida y
algunos otros que no son afectados en su sistema nervioso y viven más
tiempo. El diagnóstico se confirma por la deficiencia de la enzima
“esfingomielinasa” en el suero del paciente.

Enfermedad de Gaucher: es la esfingolipidosis más común, y también

se presenta más en judíos Ashkenazi. Las personas afectadas tienen
deficiencia de la enzima “beta-glucosidasa”, llamada también
“glucocerebrosidasa”, por lo que acumulan en diversos tejidos el
esfingolípido “glucocerebrósido”. Se presentan dos formas de esta
enfermedad: una forma infantil o tipo II y otra forma del adulto o tipo I.
Es más común la tipo I o del adulto, algunas personas afectadas se les
hacen diagnóstico después de sufrir una fractura (ya que sus huesos suelen
ser afectados por la acumulación del glucocerebrósido). Las personas
afectadas presentan hepatomegalia, esplenomegalia (el bazo puede crecer
hasta 10 veces su tamaño), tienen anemia y trombocitopenia y
osteoporosis que se manifiesta por dolor en las articulaciones, tronco y
frecuentes fracturas patológicas, la osteoporosis es el síntoma más
frecuente. En el tipo II que es la forma infantil, los niños afectados a los 6
meses de edad inician regresión de su desarrollo, deterioro neurológico,
espasticidad muscular y convulsiones, además de hepatoesplenomegalia,
anemia, leucopenia, estrabismo, trismus, dorsiflexión y convulsiones; la
sobrevida no es mayor de 3 años para la forma infantil. El diagnóstico se
confirma por la deficiencia de la enzima “-glucosidasa” en fibroblastos y
leucocitos cultivados. En una biopsia de ganglio linfático, hígado, bazo
o médula osea se puede observar las “CELULAS DE GAUCHER”,
estas células son macrófagos con núcleo excéntrico y con un
citoplasma que se observa como “papel arrugado”. Actualmente existe
terapia génica con la enzima “-glucosidasa” o “cerebrosidasa”, fabricada
con la técnica del DNA recombinante y aplicada por vía intravenosa.

Enfermedad de Fabry: enfermedad genética recesiva ligada a X. es una

esfingolipidosis que generalmente se hace diagnóstico durante la
adolescencia o cuando la persona ya es adulto. Estas personas afectadas
tienen deficiencia de la enzima “alfa-galactosidasa A” por lo tanto
acumulan “globósidos” (globotriosilseramida), los cuales se acumulan
principalmente en riñones, corazón, endotelio de vasos sanguíneos,
cerebro y nervios periféricos. Las personas afectadas inician sus
síntomas alrededor de los 10 años de edad, se quejan de dolor en pies y
miembros inferiores, presentan proteinuria inicial que puede progresar en
muchos años a insuficiencia renal, sufren además de insuficiencia
cardiaca e infarto cardíaco y accidente cerebro vascular, presentan un
exantema cutáneo de color púrpura alrededor del ombligo, nalgas, periné
y escroto y un angioqueratoma (telangiectasis) El diagnóstico se confirma
por la deficiencia sérica de la enzima “-galactosidasa A”. Actualmente
existe terapia génica para esta enfermedad.

RESUMEN DEL CAPÍTULO:

Los lípidos complejos son llamados así porque están formados por
diversos componentes (ácidos grasos, glicerol o esfingosina, alcohol y
grupo fosfato). Todos forman parte de las membranas celulares
donde no solo ayudan a formar la estructura de la membrana sino que
permiten que funcione adecuadamente, además también funcionan
como receptores de diversos ligandos. Entre los lípidos complejos
están los fosfolípidos y los esfingolípidos.

Los fosfolípidos, tienen como alcohol el glicerol, de allí que también se

llamen glicerofosfolípidos, comprende a: fosfatidilcolina, llamada
también lecitina, fosfatidiletanolamina, llamada también cefalina,
fosfatidilserina y fosfatidilinositol. Entre estos fosfolípidos los más
abundantes son la lecitina y la cefalina. Otros fosfolípidos que
desempeñan funciones especiales están la cardiolipina
(difosfatidilglicerol), que se encuentra en las membranas
mitocondriales, es un antígeno reconocido por anticuerpos
producidos contra la bacteria que produce la sífilis, de allí que se
utilice la cardiolipina en una prueba llamada VDRL para diagnóstico
de sífilis. El fosfolípido dipalmitoil-fosfatidilcolina es un componente
esencial del surfactante un compuesto lipoproteico que reduce la
tensión superficial de los alveolos en los niños recién nacidos. Cuando
un niño nace muy prematuramente le hace falta surfactante y puede
sufrir del síndrome de dificultad respiratoria. Otros fosfolípidos como
el fosfatidilinositol, da origen a dos lípidos muy importantes: inositol
1,4,5-trifosfato y diacilglicerol que funcionan como segundos
mensajeros en la acción hormonal. Todos los fosfolípidos son
degradados por enzimas específicas llamadas fosfolipasas.

Los esfingolípidos tienen como alcohol la esfingosina, pueden

fosforilarse y formar la esfingomielina (que es el único esfingolípido
fosforilado). Pueden unirse a carbohidratos y formar los glucolípidos
que funcionan como receptores de diversos ligandos y en los glóbulos
rojos forman los antígenos de los grupos sanguíneos. La
esfingomielina se encuentra principalmente en todos los nervios
mielinizados y favorece la transmisión del impulso nervioso. Los
esfingolípidos son degradados por enzimas lisosómicas específicas, la
deficiencia de alguna de estas enzimas produce una enfemedad
conocida como esfingolipidosis, como la enfermedad de Tay Sachs,
enfermedad de Nieman Pick, enfermedad de Gaucher, enfermedad de
Fabry y otras más. La unión del alcohol esfingosina a un ácido graso
forma la ceramida que va a ser la base sobre la cual se forman todos
los esfingolípidos. Si a la ceramida se le une un carbohidrato como
glucosa o galactosa forman un glucolípido, llamado glucocerebrósido y
si a la ceramida se le une fosfocolina forma la esfingomielina. Los
glucocerebrósidos pueden unirse a otros carbohidratos complejos y
formar los globósidos y gangliósidos que funcionan como receptores
de diversos ligandos.