FOSFOLPIDOS

ESFINGOLPIDOS
PLASMALGENOS
FOSFOLPIDOS y GLUCOLPIDOS
Metabolismo
Los "lpidos complejos" son molculas anfipticas con una cola
dual, compuestos o bien por 1,2-diacil-sn glicerol o por N-
acilesfingosina (ceramida) unidos a un grupo de cabeza polar
que puede ser un carbohidrato o un ster fosfato.
De aqu que existan dos categoras de fosfolpidos,
glicerofosfolpidos y esfingofosfolpidos, y dos categoras de
glucolpidos, los gliceroglucolpidos y los esfingoglucolpidos.
En esta seccin se describe la biosntesis de los lpidos
complejos a partir de sus componentes ms sencillos.
Estas sustancias se sintetizan en las membranas, la mayor
parte en la cara citoslica del retculo endoplsmico y son
transportadas desde all a sus destinos celulares finales.

Despus de que los triacilgliceroles han
sido emulsificados (solubilizados) por la
accin de las sales biliares, pueden ser
fcilmente digeridos por las Lipasas
intestinales, de las cuales la ms
importante es la Lipasa pancretica.
Los productos, monoacilgliceroles y cidos
grasos libres, son transportados al interior
de los enterocitos, convertidos estos a sus
derivados de Coenzima A y resintetizados a
triacilgliceroles.
Las nuevas molculas de triacilglicerol,
junto con otros lpidos recin sintetizados,
combinados con protenas, son
incorporados en quilomicrones.
Los quilomicrones son transportados por
exocitosis hacia los conductos linfticos y
transportados por la linfa hacia los tejidos
perifricos.
Digestin y Absorcin Intestinal de
Triacilgliceroles
El punto de partida de la ruta principal de sntesis del cido fosfatdico es el
-glicerol-3-fosfato, el cual proviene de la dihidroxiacetona fosfato, un
intermediario de la gluclisis, reaccin catalizada por la enzima Glicerol-3-
fosfato deshidrogenasa:
Otra va menos importante de obtencin de
glicerol-3-fosfato es por fosforilacin de
glicerol libre, gracias a la accin de la
Glicerol cinasa y al consumo de un ATP
El cido fosfatdico es la molcula a partir de
la cual se forman los fosfoglicridos, un tipo
de fosfolpidos que forman la arquitectura
bsica de las bicapas lipdicas de las
membranas celulares.
El cido fosfatdico, tambin conocido como
Diacil glicerol-fosfato, es un lpido compuesto
por un glicerol con sus tres grupos hidroxilo
esterificados, dos de ellos por cidos grasos,
uno saturado y (usualmente) otro insaturado,
y el tercero por un grupo fosfato.
La sntesis de cido fosfatdico implica dos pasos con adicin secuencial de
dos cidos grasos en los hidroxilos 1 y 2 del glicerol 3-fosfato, reacciones
catalizadas por las Aciltransferasas I y II; los cidos grasos son aportados
por acil (acido graso)-CoA
El grupo fosfato del cido fosfatdico puede
esterificarse a su vez con un alcohol o un amino-
alcohol, que ser considerado su grupo funcional.
Segn el alcohol unido al grupo fosfato se obtienen
diferentes fosfoglicridos:
Fosfatidilcolina (cido fosfatdico + colina),
Fosfatidilinositol (cido fosfatdico + inositol),
Fosfatidiletanolamina (cido fosfatdico +
etanolamina),
Fosfatidilserina (cido fosfatdico + serina), etc.


El cido fosfatdico es tambin el punto de partida para la sntesis de
triacilgliceroles (triglicridos).
Los fosfolpidos poseen una
cabeza hidroflica (polar) y una
cola hidrfoba.
Existe una gran diversidad de
fosfolpidos basada
fundamentalmente en dos
aspectos: la naturaleza de los
cidos grasos que forman la
parte hidrfoba y el tipo del
componente que forma la
cabeza polar.
El ejemplificado es llamado
Fosfatidil-colina.
Ntese que uno de los dos
cidos grasos es insaturado
(torcido) y que la cabeza es
una molcula de colina unida
al residuo del cido fosfatdico.
Las enzimas que sintetizan el cido fosfatdico tienen una
preferencia general por los cidos grasos saturados en C(1) y por
los insaturados en C(2). Pero esta preferencia general no puede
justificar porque ~80 % del fosfatidilinositol cerebral posee un
grupo estearolo (18:0) en C(1) y un grupo araquidonilo (20:4) en
C(2) y tampoco porque ~40 % de la fosfatidilcolina de los
pulmones posea grupos palmitolo (16:0) en ambas posiciones.
(esta ltima sustancia es el componente principal del surfactante
que impide el colapso de los pulmones cuando se expele el aire; su
deficiencia es la responsable del sndrome de la deficiencia
respiratoria de los nios prematuros).
William Lands demostr que esta especificidad de cadena lateral es
consecuencia de reacciones de "remodelado" en las que grupos acilo
especficos de glicerolpidos individuales son intercambiados por
fosfolipasas y aciltransferasas especficas.
El siguiente paso en la sntesis de los fosfolpidos es la
adicin del grupo funcional o cabeza funcional.
Esto se realiza por la formacin de un enlace
fosfodister, es decir, la unin de dos alcoholes
(grupos OH) a travs de una molcula de fosfato.
Existen 3 maneras de hacer esto:
1. Activando el diacil-glicerol (DAG) por la fijacin de un
nucletido de citidina,
Diacilglicerol-3-fosfato + CTP CDP-DAG + PPi
1. Activando el grupo de cabeza por el mismo mecanismo
de fijar un nucletido de citidina
2. Por intercambio o modificacin de los grupos de cabeza
Diacilglcero Fosfolpidos
Biosntesis
El 1,2-diacil-sn-glicerol, precursor de los triacilgliceroles, es tambin el
precursor de ciertos glicerofosfolpidos.
Los steres fosfato activados de los grupos de cabeza polares reaccionan
con el grupo C(3)-OH del 1,2-diacil-sn-glicerol para formar el enlace
fosfodister del fosfolpido.
El mecanismo de la formacin del ster fosfato activado es el mismo para
los grupos de las cabezas polares de etanolamina y de colina
1. El ATP fosforila, en primer lugar, al grupo OH de la colina o de la etanolamina.
2. El grupo fosforilo de la fosfoetanolamina o de la fosfocolina resultantes
reacciona a continuacin con el CTP desplazando PPi para formar los
derivados CDP correspondientes, los cuales son steres fosfato activados del
grupo que se ceder para formar la cabeza polar.
3. Finalmente, el grupo C(3)-OH del 1,2-diacil-glicerol ataca al grupo fosforilo de
la CDP-etanolamina o de la CDP-colina activadas, desplazando CMP para
rendir el glicerofosfolpido correspondiente.
El hgado convierte tambin la fosfatidil-
etanolamina en fosfatidil-colina al trimetilar su
grupo amino, empleando S-Adenosil-Metionina
como dador de metilo.
La fosfatidil-serina tambin se puede sintetiza a
partir de fosfatidil-etanolamina por reaccin de
intercambio de un grupo de cabeza catalizada
por la fosfatidil-etanolamina: serina
transferasa en la que el grupo OH de la serina
ataca al grupo fosforilo dador.
El grupo de cabeza original se elimina despus
formando fosfatidil-serina.
Cardiolipina
La cardiolipina es un lpido que se encuentra de forma exclusiva en la
membrana bacteriana o en la membrana mitocondrial interna dnde
constituye alrededor del 20% de la composicin lipdica de la membrana.
Una de las principales funciones de la cardiolipina es que sin su
presencia en la membrana mitocondrial interna, una gran cantidad de
enzimas de la fosforilacin oxidativa no podran desarrollar su funcin
correspondiente.
Durante el proceso de la apoptosis, o muerte celular programada, se dan
una serie de reacciones qumicas entre la cardiolipina y el citocromo c
que desencadenan el proceso de la muerte celular.
La reaccin ms importante del proceso consiste en que el citocromo c
acta como un enzima peroxidasa interactuando especficamente con la
cardiolipina para oxidarla. Como resultado de esta reaccin la
cardiolipina se desplaza a la membrana mitocondrial externa donde crea
un poro en la membrana que permite que el citocromo c salga al exterior
de la mitocondria.
Sntesis de Cardiolipina
A partir del CDP-Diacilglicerol (CDP-DAG) se sintetiza tambin Cardiolipina
El CDP-Diacilglicerol reacciona con glicerol-3-fosfato para formar un intermediario
importante el Fosfatidilglicerol
Dos fosfatidilgliceroles se enlazan con un glicerol central para formar la estructura
caracterstica de la cardiolipina.
Se requiere una nueva molcula de CDP-DAG
Fosfolipasas
Las enzimas capaces de hidrolizar los glicerolpidos
son las fosfolipasas.
Se distinguen varios tipos de fosfolipasas (figura):
La fosfolipasa A
1
(PLA
1
): Rompe el enlace que conecta al
cido graso en posicin sn-1 con el glicerol. Genera un
lisoglicerolpido y un cido graso
La fosfolipasa A
2
(PLA
2
): Rompe el enlace que conecta al
cido graso en posicin sn-2 con el glicerol. Genera un
lisoglicerolpido y un cido graso
La fosfolipasa C (PLC): Genera diacilglicerol por un lado y la
cabeza polar (con el fosfato) por otro
La fosfolipasa D (PLD): Genera cido fosfatdico por un
lado y la cabeza polar (sin el fosfato) por otro

El cido araquidnico, un importante precursor de
algunas molculas de gran importancia fisiolgica,
conocidas como eicosanoides, se encuentra
habitualmente en la posicin 2 de los triglicridos o
sus derivados. Para cumplir su misin metablica
debe ser liberado por la actividad de la Fosfolipasa A
2
Esfingolpidos
Los esfingolpidos se dividen en 3 subclases, derivados de la
ceramida:
a) Esfingomielinas. Contienen un grupo fosfato, unido al grupo
hidroxilo 1 de la ceramida, que se esterifica con la colina
(fosfocolina) o con la etanolamina (fosfo-etanolamina) para
formar el grupo o "cabeza" polar de la molcula.
b) Glucoesfingolpidos (glucolpidos), carecen de fsforo; el
grupo hidroxilo 1 de la ceramida se une, mediante un enlace
glucosdico a un monosacrido o disacrido, que normalmente
se proyectan hacia afuera en la cara externa de la membrana
plasmtica. Se conocen diversos tipos
c) Sulftidos. Ceramida monosacridos sulfatos. En ellos uno de
los grupos hidroxilos de la hexosa est esterificado por un cido
sulfrico (steres de sulfato), presentan carcter altamente
cido y por eso los consideramos aparte.
Glucoesfingolpidos
Se conocen diversos tipos:
* Cerebrsidos. Los cerebrsidos tienen un nico azcar unido mediante
enlace -glucosdico al grupo hidroxilo de la ceramida; los que tienen
galactosa (galactocerebrsidos), se encuentran de manera caracterstica en
las membranas plasmticas de clulas del tejido nervioso, mientras que los
que contienen glucosa (glucocerebrsidos) se hallan en las membranas
plasmticas de clulas de tejidos no nerviosos. Los sulftidos poseen una
galactosa esterificada con sulfato en el carbono 3.

* Globsidos. Los globsidos son glucoesfingolpidos con oligosacridos
neutros unidos a la ceramida.

* Ganglisidos. Son los esfingolpidos ms complejos en virtud de contener
cabezas polares muy grandes formadas por unidades de oligosacridos
cargadas negativamente ya que poseen una o ms unidades de cido N-
acetilneuramnico o cido silico que tiene una carga negativa a pH 7. Estn
concentrados en gran cantidad en las clulas ganglionares del sistema
nervioso central, especialmente en las terminaciones nerviosas.
Ceramida/Esfingosina
Las molculas de los esfingolpidos presentan propiedades anfipticas,
es decir, tanto hidrfobas como hidrfilas, lo que les permite
desempear un papel importante en la formacin de membranas
biolgicas. Algunos de los glucoesfingolpidos se encuentran en la
superficie de los glbulos rojos de la sangre y el resto de clulas
actuando como antgenos y constituyendo los grupos sanguneos.

Los esfingolpidos tienen importancia biolgica por el papel de
sealizacin celular que desempean. As, por ejemplo, la ceramida es
ampliamente conocida por inducir apoptosis en las clulas. Si la
ceramida es degradada por ceramidasas, se obtiene esfingosina, que si a
su vez es fosforilada da lugar a esfingosina-1-fosfato, la cual tiene un
efecto totalmente antagnico a la ceramida al inducir la proliferacin y
la mitosis celular. Por eso, el equilibrio entre ceramida y esfingosina-1-
fosfato es importante para el control de la muerte y la supervivencia de
la clula.
Esfingosina
La Esfingosina (2-amino-4-octadeceno-1,3-diol) es un amino-alcohol formado por 18
carbonos, que forman una cadena hidrocarbonada insaturada. Al unirse a un cido
graso mediante el grupo amino, forma las ceramidas, base estructural de los distintos
tipos de esfingolpidos, un tipo de lpidos de membrana, entre los que destaca la
Esfingomielina.
El tipo de esfingolpido derivado, depende del sustituyente del alcohol primario de la
esfingosina.
.
Los carbonos 1, 2 y 3 de esta molcula son portadores de grupos
funcionales (-OH, NH
2
, -OH) y cuando un cido graso saturado o
insaturado de cadena larga se une al carbono 2 por medio de un
enlace amida se obtiene una ceramida, la cual es la unidad
estructural fundamental de todos los esfingolpidos.
Biosntesis de Ceramida
(N-acilesfingosina)
La biosntesis de N-acilesfingosina transcurre en cuatro
reacciones, a partir de los precursores palmitoil-CoA y
serina
1. La 3-cetoesfinganina sintasa es un enzima dependiente del
fosfato de piridoxal, que cataliza la condensacin de palmitoil-
CoA con serina rindiendo 3-cetoesfinganina
2. La 3-cetoesfinganina reductasa cataliza la reduccin del grupo
ceto, dependiente del NADPH, de la 3-cetoesfinganina para
formar esfinganina (dihidroesfingosina).
3. La dihidroceramida se forma por transferencia de un grupo
acilo desde un acil-CoA al grupo 2-amino de la esfinganina para
formar un enlace amida.
4. La dihidroceramida reductasa convierte a la dihidroceramida
en ceramida por una reaccin de oxidacin dependiente de
FAD.
Sntesis de Esfingosina
La Esfingosina se sintetiza por la condensacin de Palmitoil-CoA y
Serina, lo cual origina Deshidroesfingosina.
La Deshidroesfingosina es posteriormente reducida por el NADPH a
Dihidroesfingosina, y finalmente oxidada por el FAD a Esfingosina,
La Esfingosina puede ser fosforilada por accin de dos quinasas, la Esfingosina
quinasa tipo 1 y la Esfingosina quinasa tipo 2, lo que conduce a la formacin
de la Esfingosina-1-fosfato, un potente lpido sealizador implicado en
diversos procesos celulares.
El cido graso es aadido por medio de su
derivado de CoA, formando un grupo amida
Los grupos acilo predominantes en la esfingomielina son
los grupos palmitoilo (16:0) y estearoilo (18:0). Los
cidos grasos de cadena ms larga, tales como el cido
nervnico (24:1) y el cido behnico (22:0) se encuentran
con alguna frecuencia en las esfingomielinas.
Esfingo-Fosfolpidos
Solamente uno de los fosfolpidos principales contiene
ceramida (N-acilesfingosina) como su cola hidrofbica:
la esfingomielina (N-acil-esfingosina fosfocolina, un
importante lpido estructural de la membrana de la
clula nerviosa.
La molcula se sintetiza a partir de la N-acilesfingosina y
la CDP-colina. Una ruta alternativa de la sntesis de la
esfingomielina se produce por donacin del grupo de
fosfocolina de la fosfatidilcolina a la N-acilesfingosina.
Los grupos acilo predominantes en la esfingomielina
son los grupos palmitoilo (16:0) y estearoilo (18:0).
Plasmalgenos
Los plasmalgenos son fosfolpidos ter de glicerol.
Existen dos tipos,
ter alquilo (O-CH2), Alquil-Acil-Fosfolpidos
ter alquenilo (O-CH=CH), Plasmalgenos propiamente
dichos
La dihidroxiacetona fosfato sirve como precursora del
glicerol para la sntesis de fosfolpidos ter de glicerol.
Se han identificado tres clases principales de
plasmalgenos: colina, etanolamina, y serina.
El plasmalgeno etanolamina es prevalente en la mielina.
El plasmalgeno colina es abundante en el tejido cardiaco.

Plasmalgenos
Las membranas eucariticas contienen cantidades
significativas de otros dos tipos de glicerofosfolpidos:
1. Plasmalgenos, que contienen una cadena
hidrocarbonada unida al C(1) del glicerol, mediante un
enlace de ter vinlico.
2. Alquil-acil glicerofosfolpidos, en los que un sustituyente
en C(1) est unido por la va de un enlace ter.
Plasmalgeno
PAF
Factor Activador de Plaquetas
Se ha identificado un plasmalgeno ter alquilo (1-O-1'-enil-2-
acetil-sn-glicero-3-fosfato) como un mediador biolgico
extremadamente poderoso capaz de inducir respuestas celulares a
concentraciones tan bajas como 10
11
M.
Esta molcula se llama, factor activador de plaquetas, PAF.
El PAF funciona como un mediador de la hipersensibilidad,
reacciones de inflamacin aguda y shock anafilctico.
Se sinteriza PAF en respuesta a la formacin de complejos
antgeno-IgE en la superficie de basfilos, neutrfilos, eosinfilos,
macrfagos y monocitos.
La sntesis y liberacin de PAF a partir de las clulas lleva a
agregacin plaquetaria y a la secrecin de serotonina de las
plaquetas.
El PAF tambin produce respuestas en el hgado, corazn, msculo
liso, msculo uterino y los pulmones.

Plasmalgenos. Sntesis
La ruta en la que se forman los plasmalgenos de etanolamina y los
alquilacil glicerofosfolpidos implica varias reacciones:
1. Cambio del grupo acilo de la 1-acil-dihidroxiacetona fosfato por un
alcohol.
2. Reduccin de la cetona, a 1-aIquil-sn-gliceroI-3-fosfato.
3. Acilacin del grupo resultante C(2)-OH por acilCoA.
4. Hidrlisis del grupo fosforilo para rendir un alquilacilglicerol.
5. Ataque por el nuevo grupo OH del alquilacilglicerol sobre la CDP-
etanolamina para dar 1-aIquil-2acil-sn-glicerofosfoetanoIamina.
6. Introduccin de un enlace doble en el grupo alquilo para formar el
pIasmalgeno por una desaturasa que tiene los mismos requerimientos
de cofactor que las desaturasas de cido graso.
Recurdese que la relacin precursor-producto entre el alquilacilglicero-
fosfolpido y el plasmalgeno se estableci por estudios que emplearon
[
l4
C]etanolamina
Plasmalgenos
Alrededor del 20 % de los glicerofosfolpidos de los
mamferos son plasmalgenos.
El porcentaje exacto vara de especie a especie y entre
los tejidos dentro de un mismo organismo.
Aunque los plasmalgenos solamente constituyen el 0,8
% de los fosfolpidos en el hgado humano, llegan a
constituir el 23 % en el tejido nervioso humano.
El 59 % de los glicero-fosfolpidos de etanolamina del
corazn humano son plasmalgenos
Los alquil-acilglicero fosfolpidos son menos abundantes
que los plasmalgenos; por ejemplo, solamente el 13,6 %
de los glicero-fosfolpidos de etanolamina del corazn son
alquil-acil-glicero fosfolpidos.
Sin embargo, en los eritrocitos bovinos, el 75 % de los
glicero-fosfolpidos de etanolamina son del tipo alquil-
aclico
Plasmalgenos. Funcin
Los plasmalgenos funcionan en general, como el
componente del cual se produce la liberacin de cido
araquidnico por la accin de la fosfolipasa A2 y por lo
tanto son el origen de importantes molculas sealadoras
que se derivan del araquidnico, tales como las
prostaglandinas.
Algunos plasmalgenos presentan funciones bien
definidas, como el ya mencionado PAF.
El doble enlace caracterstico de los plasmalgenos los
hace mas sensibles a la oxidacin que otros lpidos de las
membranas, este hecho puede ayudar a la proteccin ce
las clulas contra el llamado estrs oxidativo.
Se ha observado una disminucin significativa en la
concentracin de plasmalgenos en algunos transtornos
neurolgicos, tales como la enfermedad de Alzheimer.